LUPKYNIS 7,9 MG CAPSULAS BLANDAS
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RCP - LUPKYNIS 7,9 MG
Lupkynis está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con nefritis lúpica (NL) activa de clase III, IV o V (incluidas las clases mixtas III/V y IV/V) en combinación con micofenolato de mofetilo.
El tratamiento con Lupkynis debe ser iniciado y supervisado por un médico cualificado con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica.
Posología
La dosis recomendada es de 23,7mg (tres cápsulas blandas de 7,9mg) dos veces al día.
Se recomienda que Lupkynis se administre de forma continua lo más cerca posible a una pauta cada 12horas y con un mínimo de 8horas entre cada dosis. Si se omite una dosis, se debe tomar tan pronto como sea posible dentro de las 4horas siguientes a la de la dosis omitida; más allá del plazo de 4horas, la siguiente dosis normal se debe tomar a la hora habitual programada. La siguiente dosis no se debe duplicar.
Lupkynis se debe utilizar en combinación con micofenolato de mofetilo.
Los médicos deben evaluar la eficacia del tratamiento en un punto temporal de al menos 24semanas y hacer un análisis apropiado del riesgo-beneficio para la continuación del tratamiento.
Ajuste de la dosis en función de la TFGe
Se recomienda establecer una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de referencia antes de iniciar el tratamiento con voclosporina, y evaluar cada dos semanas durante el primer mes y, a partir de entonces, cada cuatro semanas.
Se requieren ajustes de la dosis para aquellas personas cuya TFGe se confirme reducida (es decir, dos evaluaciones consecutivas en 48horas) y por debajo de 60ml/minuto/1,73m2. Si la TFGe sigue siendo≥60ml/minuto/1,73m2 no es necesario modificar la dosis (ver tabla1).
Tabla1: Ajustes recomendados de la dosis en función de la TFGe
| Disminución confirmada de la TFGe con respecto al valor inicial1 | Recomendación |
| ≥30% de reducción | Suspender la administración de voclosporina. Reiniciar el tratamiento tras la recuperación de la TFGe con una dosis de 7,9mg (1cápsula) dos veces al día y aumentar la dosis según la tolerabilidad de la función renal. |
| >20% y<30% de reducción | Reducir la dosis de voclosporina en 7,9mg (1cápsula) dos veces al día. Volver a hacer la prueba en dos semanas; si la disminución de la TFGe no se ha recuperado, volver a reducir la dosis en 7,9mg (una cápsula) dos veces al día. |
| ≤20% de reducción | Mantener la dosis actual y supervisar. |
1 Si la TFGe sigue siendo≥60ml/minuto/1,73m2 no es necesario adoptar medidas.
Se recomienda reevaluar a los pacientes que requieran una reducción de la dosis para determinar la recuperación de la TFGe en un plazo de dos semanas. Para aquellos pacientes a quienes se les disminuyó la dosis debido a la reducción de la TFGe, se debe considerar el aumento de la dosis en 7,9mg dos veces al día por cada medición de la TFGe que sea≥80% del valor inicial; no se debe superar la dosis inicial.
Administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A4
Cuando se administra Lupkynis de forma concomitante con inhibidores moderados del citocromo P450 (CYP)3A4 (p.ej., verapamilo, fluconazol o diltiazem), la dosis diaria se debe reducir a 15,8mg por la mañana y 7,9mg por la noche (ver sección4.5).
Deterioro hepático
En pacientes con deterioro hepático leve y moderado (clasesA y B de Child‑Pugh, respectivamente), la dosis inicial recomendada es de 15,8mg dos veces al día. No se ha evaluado el efecto de voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (claseC de Child‑Pugh), por lo que no se recomienda su uso en esta población de pacientes (ver las secciones4.4 y 5.2).
Deterioro renal
Se recomienda una cuidadosa supervisión de la función renal (ver tabla1 y sección4.4). Se dispone de datos limitados sobre el uso de Lupkynis en pacientes con una TFGe basal de 30 a<45ml/minuto/1,73m2. Únicamente se recomienda utilizar Lupkynis en estos pacientes si el beneficio supera el riesgo, y a una dosis inicial de 23,7mg dos veces al día.
Lupkynis no se ha estudiado en pacientes con deterioro renal grave (TFGe<30ml/minuto/1,73m2) y no se recomienda en estos pacientes a menos que el beneficio supere el riesgo. Si se utiliza, la dosis inicial recomendada es de 15,8mg dos veces al día (ver sección5.2).
Pacientes de edad avanzada
Los datos son limitados en pacientes mayores de 65años de edad con nefritis lúpica (NL), y no se dispone de datos en pacientes mayores de 75años. Lupkynis no está recomendado en pacientes mayores de 75años (ver sección5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Lupkynis en niños y adolescentes de 5 a 18años. No se dispone de datos.
El uso de Lupkynis en niños menores de 5años para la indicación de nefritis lúpica no es apropiado.
Forma de administración
Vía oral.
Las cápsulas blandas se deben tragar enteras y se pueden tomar con o sin alimentos.
Se recomienda no tomar Lupkynis con pomelo o zumo de pomelo (ver sección4.5).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
La administración concomitante de voclosporina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol o claritromicina) (ver sección4.5).
Linfomas y otros tumores malignos
Los inmunosupresores aumentan el riesgo de presentar linfomas y otros tumores malignos, especialmente de la piel. Se recomienda a los pacientes evitar o limitar la exposición sin protección a la luz solar y a los rayos ultravioleta.
Infecciones graves
Los inmunosupresores (incluyendo voclosporina) pueden aumentar el riesgo de presentar infecciones bacterianas, víricas, fúngicas y protozoarias, incluidas infecciones oportunistas que pueden ser graves o mortales (ver sección4.8). Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar infecciones durante el tratamiento con voclosporina. Si se produce una infección, se debe evaluar el beneficio de continuar con voclosporina teniendo en cuenta el riesgo de la administración continuada.
Toxicidad renal
Al igual que con otros inhibidores de la calcineurina, se han observado reacciones adversas de empeoramiento agudo de la función renal o disminuciones de la TFGe en pacientes tratados con voclosporina. En las primeras 4semanas de tratamiento con voclosporina, se han observado reducciones hemodinámicas de la TFGe (ver sección4.8). Esto se puede gestionar mediante ajustes de la dosis. Se recomienda monitorizar periódicamente los valores de TFGe (ver sección4.2).
Aplasia pura de la serie roja
Se han notificado casos de aplasia pura de la serie roja (APSR) en pacientes tratados con otros inhibidores de la calcineurina. Todos estos pacientes tenían factores de riesgo para la APSR como, por ejemplo, una infección por parvovirus B19, una enfermedad idiopática o tratamientos concomitantes asociados a la APSR. El mecanismo de la APSR debida a los inhibidores de la calcineurina no se ha aclarado. Si se diagnostica APSR, se debe considerar la suspensión definitiva del tratamiento con Lupkynis.
Hipercalemia
Se ha notificado hipercalemia, que puede ser grave y requerir tratamiento, con los inhibidores de la calcineurina, incluida voclosporina (ver sección4.8). El uso concomitante de medicamentos asociados a la hipercalemia (por ejemplo, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina [IECA] o antagonistas de los receptores de angiotensina [ARA]) pueden aumentar el riesgo de hipercalemia. Se recomienda controlar periódicamente los niveles de potasio sérico de los pacientes durante el tratamiento.
Hipertensión
Voclosporina puede causar hipertensión sistémica o empeorarla (ver sección4.8). La presión arterial se debe controlar cada dos semanas durante el primer mes después de iniciar el tratamiento con voclosporina y, posteriormente, según las indicaciones clínicas. En el caso de una presión arterial elevada clínicamente preocupante, se deben seguir las recomendaciones de la tabla2.
Tabla2: Recomendaciones para el tratamiento de la hipertensión
| Presión arterial | Recomendación |
| Presión sistólica>130 y≤165mmHg y Presión diastólica>80 y≤105mmHg | Se puede iniciar/ajustar el tratamiento antihipertensivo |
| Presión arterial>165/105mmHg con síntomas de hipertensión | Suspender la administración de voclosporina e iniciar/ajustar el tratamiento antihipertensivo |
Prolongación del intervaloQT
El uso de voclosporina en combinación con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervaloQT corregido (QTc) puede dar lugar a una prolongación del intervalo QT clínicamente significativa. Ciertas circunstancias pueden aumentar el riesgo de aparición de taquicardia helicoidal y/o muerte súbita en asociación con el uso de medicamentos que prolongan el intervaloQTc, incluida la bradicardia, hipocalemia o hipomagnesemia, el uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervaloQTc y la presencia de prolongación congénita del intervaloQT.
Neurotoxicidad
Los pacientes que reciben tratamientos inmunosupresores, incluida voclosporina, tienen un mayor riesgo de neurotoxicidad (ver sección4.8). Se debe supervisar a los pacientes para detectar la primera aparición o el empeoramiento de síntomas neurológicos como, por ejemplo, convulsiones, temblores o signos y síntomas indicativos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), y se debe considerar la reducción o la interrupción de la administración de voclosporina si se producen.
Deterioro hepático
No se ha estudiado voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (claseC de Child‑Pugh) y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población de pacientes.
Vacunación
Los inmunodepresores pueden afectar la respuesta a la vacunación, y la vacunación durante el tratamiento con voclosporina puede ser menos eficaz. Se debe evitar el uso de vacunas vivas atenuadas.
Uso concomitante con otros medicamentos
No se recomienda la administración concomitante de voclosporina con inductores moderados o potentes de CYP3A4 (ver sección4.5).
No se ha establecido la seguridad y eficacia de voclosporina en combinación con la ciclofosfamida.
Excipientes
Etanol
Este medicamento contiene 21,6mg de alcohol (etanol) en cada cápsula blanda. Por lo tanto, una dosis de 23,7mg de Lupkynis contiene 64,8mg de etanol. La cantidad en cada dosis de 23,7mg de este medicamento equivale a menos de 2ml de cerveza o 1ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento no produce ningún efecto perceptible.
Sorbitol
Este medicamento contiene 28,7mg de sorbitol en cada cápsula blanda. Se debe tener en cuenta el efecto aditivo de los medicamentos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados de forma concomitante y la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta. El contenido de sorbitol en los medicamentos por vía oral puede afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos por vía oral que se administren de forma concomitante.
Lecitina de soja (posible residuo del proceso de fabricación)
Este medicamento puede contener trazas de lecitina de soja. Los pacientes que hayan experimentado reacciones anafilácticas a la soja o al cacahuete, no deben utilizar este medicamento.
Voclosporina se metaboliza por la CYP3A4 y es un inhibidor de la glicoproteínaP (gpP) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos (PTAO)1B1 y PTAO1B3.
Posibilidad de que otros medicamentos afecten a la exposición de voclosporina
Voclosporina se metaboliza por la CYP3A4. El uso concomitante de medicamentos o fitofármacos que se sabe que inhiben o inducen la CYP3A4 puede afectar al metabolismo de voclosporina y, por lo tanto, aumentar o disminuir los niveles de voclosporina en sangre.
Inhibidores de CYP3A4
La exposición a voclosporina fue 18,6veces mayor en presencia del inhibidor potente de CYP3A4 ketoconazol en comparación con la administración de voclosporina sola. Está contraindicada la administración concomitante de voclosporina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p.ej., ketoconazol, itraconazol o claritromicina) (ver sección4.3).
La exposición a voclosporina fue 2,71veces mayor en presencia del inhibidor moderado de CYP3A4 verapamilo en comparación con la administración de voclosporina sola. Reducir la dosis a 15,8mg por la mañana y 7,9mg por la noche cuando se administre de forma concomitante voclosporina con inhibidores moderados de CYP3A4 (p.ej., verapamilo, fluconazol, eritromicina, diltiazem, pomelo o zumo de pomelo, ver sección4.2).
Los inhibidores débiles de CYP3A4 pueden aumentar la exposición a voclosporina, pero no se ha realizado ningún estudio invivo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra concomitantemente voclosporina con inhibidores débiles de CYP3A4, pero se recomienda un control adicional de la TFGe cuando se inicia el tratamiento con un inhibidor débil de CYP3A4.
Inductores de CYP3A4
La exposición a voclosporina fue un 87% menor y la concentración máxima (Cmáx) fue un 68% menor en presencia del inductor potente de CYP3A4 rifampicina (600mg una vez al día durante 10días consecutivos) en comparación con la administración de voclosporina sola. También se espera que la administración concomitante de dosis múltiples de inductores moderados de CYP3A4 dé lugar a disminuciones clínicamente relevantes de la exposición a voclosporina.
No se recomienda la administración concomitante de inductores potentes y moderados de CYP3A4 (p.ej., carbamazepina, fenobarbital, rifampicina, hierba de San Juan o efavirenz) con voclosporina (ver sección4.4). Los inductores débiles de CYP3A4 también pueden dar lugar a una disminución de la exposición y posiblemente a una disminución del efecto, pero se desconoce la relevancia clínica.
Posibilidad de que voclosporina afecte a la exposición de otros medicamentos
Sustratos de la gpP
Voclosporina es un inhibidor de la glicoproteínaP (gpP). La administración concomitante de voclosporina con dosis múltiples de digoxina aumentó la Cmáx y el área bajo la curva (AUC) de la digoxina en 1,51veces y 1,25veces, respectivamente. Se debe tener precaución en caso de administración concomitante de voclosporina con sustratos sensibles de la gpP, especialmente aquellos con un índice terapéutico estrecho (p.ej., digoxina, dabigatrán etexilato o fexofenadina) en los que se debe controlar adecuadamente a los pacientes según se indica en el etiquetado del medicamento correspondiente.
Sustratos de PTAO1B1/PTAO1B3
La voclosporina es un inhibidor de los transportadores OATP1B1 y OATP1B3. En un estudio clínico, la administración concomitante de una dosis única de 40mg de simvastatina con 23,7mg d.v.d. de voclosporina aumentó la Cmáx y el AUC del metabolito activo ácido de simvastatina (un sustrato sensible de OATP1B1/OATP1B3) en 3,1 veces y 1,8 veces, respectivamente. En el mismo estudio, la exposición del fármaco original simvastatina (que también es un sustrato de la PRCM) no se vio afectada en términos de AUC, mientras que su Cmáx aumentó 1,6 veces, lo que podría atribuirse posiblemente a una interacción entre la PRCM intestinal y la voclosporina. Se debe supervisar a los pacientes para detectar acontecimientos adversos como la miopatía y la rabdomiólisis cuando se utilizan sustratos de PTAO1B1/PTAO1B3 (p.ej., simvastatina, atorvastatina, pravastatina o rosuvastatina) de forma concomitante con voclosporina.
Sustratos de la PRCM
La voclosporina inhibe la proteína de resistencia del cáncer de mama (PRCM) invitro. No se puede descartar una inhibición clínicamente relevante de la PRCM intestinal, y voclosporina puede aumentar la concentración de estos sustratos invivo. Vigilar el uso de sustratos de la PRCM en los que pequeños cambios de concentración pueden provocar una toxicidad grave (p.ej., rosuvastatina) cuando se utilizan de forma concomitante con voclosporina.
MFM
La administración concomitante de voclosporina con micofenolato de mofetilo (MFM) no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en las concentraciones sanguíneas de ácido micofenólico (AMF).
Sustratos de CYP3A4
Las administraciones múltiples de voclosporina por vía oral (0,4mg/kg dos veces al día) no tuvieron ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética del sustrato sensible del CYP3A4 midazolam.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300embarazos) relativos al uso de voclosporina en mujeres embarazadas. En los estudios en animales se ha observado toxicidad reproductiva (ver sección5.3).
No se recomienda utilizar Lupkynis durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
En un estudio realizado en 12participantes en periodo de lactancia, la dosis estimada más alta de voclosporina ingerida por un lactante alimentado exclusivamente mediante lactancia materna fue del 1,4% de la dosis materna en función del peso (ver sección5.2). No se conoce el efecto de voclosporina en recién nacidos/lactantes.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Lupkynis tras considerar el beneficio de la lactancia para el bebé y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de voclosporina en la fertilidad humana. En estudios realizados con animales, se observaron cambios relacionados con voclosporina en el aparato reproductor masculino (ver sección5.3).
La influencia de Lupkynis sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente con el uso de voclosporina son la disminución de la TFGe (26,2%) y la hipertensión (19,1%).
Las reacciones adversas graves notificadas más frecuentemente con el uso de voclosporina fueron las infecciones (10,1%), la lesión renal aguda (3%) y la hipertensión (1,9%).
En las 4primeras semanas de tratamiento con voclosporina, es habitual que se produzcan reducciones hemodinámicas de la TFGe, que posteriormente se estabilizan, incluso si se continúa con el tratamiento (ver sección4.4).
Tabla de reacciones adversas
En la tabla3 se resumen las reacciones adversas observadas en pacientes con nefritis lúpica (NL) que recibieron la dosis recomendada de voclosporina con una mediana de duración del tratamiento de 1año en dos estudios clínicos controlados con placebo y/o el uso posterior a la comercialización.
Todas las reacciones adversas se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas (SOC) y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a<1/100), raras (≥1/10000 a<1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla3: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Frecuencia no conocida |
| Infecciones e infestaciones | Infección del tracto respiratorio superior1 | Neumonía Influenza Herpes zóster Gastroenteritis Infección del tracto urinario | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | ||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipercalemia Apetito disminuido | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Crisis Temblor | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión2 | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | ||
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea Dolor abdominal3 | Náuseas Hiperplasia gingival4 Dispepsia Ulceración de la boca | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia Hipertricosis5 | ||
| Trastornos renales y urinarios | Tasa de filtración glomerular disminuida6,7 | Enfermedad renal aguda6 Lesión renal aguda6 | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga |
- Incluye los siguientes términos preferidos (PT): infección vírica de las vías respiratorias altas e infección bacteriana del tracto respiratorio superior
- Incluye los siguientes PT: presión arterial elevada, presión arterial diastólica elevada, hipertensión diastólica
- Incluye los siguientes PT: dolor en la zona superior del abdomen, molestia abdominal
- Incluye los siguientes PT: gingivitis, hemorragia gingival, hipertrofia gingival, hinchazón gingival
- Incluye los siguientes PT: hipertricosis, hirsutismo
- Incluye el PT deterioro renal
- Incluye el PT creatinina en sangre elevada
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Infecciones
La incidencia total de infecciones fue del 62,2% en el grupo de voclosporina y del 54,9% en el grupo placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes que recibieron voclosporina y con una frecuencia de al menos un 1% superior a la de los pacientes que recibieron placebo fueron la infección del tracto urinario, la infección vírica de las vías respiratorias altas, el herpes zóster y la gastroenteritis. Se produjeron infecciones graves en un 10,1% de los pacientes del grupo de voclosporina y en un 10,2% del grupo placebo; las más frecuentes fueron neumonía (voclosporina 4,1%, placebo 3,8%), gastroenteritis (voclosporina 1,5%, placebo 0,4%) e infección del tracto urinario (voclosporina 1,1%, placebo 0,4%). Se produjeron infecciones oportunistas graves en el 1,1% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 0,8% de los pacientes tratados con placebo. Se produjeron infecciones mortales en el 0,7% de los pacientes que recibieron voclosporina y en el 0,8% de los pacientes que recibieron placebo (ver sección4.4).
Toxicidad renal
Las reacciones adversas indicativas de toxicidad renal que se produjeron con una frecuencia≥1% mayor con voclosporina en comparación con placebo fueron la disminución de la TFGe (un 26,2% comparado con un 9,4%), la insuficiencia renal (un 5,6% comparado con un 2,6%), la lesión renal aguda (un 3,4% comparado con un 0,8%) y la hipercalemia (un 1,9% comparado con un 0,8%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 5,2% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 3,4% de los pacientes tratados con placebo.
Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la modificación de la dosis (reducción de la dosis o interrupción temporal) fueron la disminución de la TFGe (voclosporina 23,6%, placebo 6,8%), el deterioro renal (voclosporina 3,0%, placebo 0,8%) y la lesión renal aguda (voclosporina 0,7%, placebo 0%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la suspensión permanente del medicamento fueron la disminución de la TFGe (voclosporina 3,7%, placebo 1,9%) y el deterioro renal (voclosporina 1,9%, placebo 1,5%). Tras una disminución de la TFGe, la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 49días en los pacientes tratados con voclosporina, con una disminución de la TFGe ≥20%. De forma similar, en los pacientes con una disminución de la TFGe ≥30%, la mediana del tiempo hasta la recuperación fue de 102días con voclosporina.
Hipertensión
Se notificó hipertensión en el 19,1% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 8,6% de los pacientes tratados con placebo. La mayor incidencia de hipertensión se produjo en las primeras 4semanas de tratamiento con voclosporina y disminuyó a partir de entonces. La hipertensión fue intensa en el 1,1% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 0,8% de los pacientes tratados con placebo. Se produjo hipertensión grave en el 1,9% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 0,4% de los pacientes tratados con placebo.
Exposición prolongada (hasta 36meses)
El patrón de reacciones adversas con el tratamiento continuado (de 12 a 36meses) fue congruente con el observado en el primer año de tratamiento; sin embargo, la incidencia de la gran mayoría de los acontecimientos fue menor en los años posteriores. La incidencia total de infecciones fue del 49,1% en el grupo de voclosporina y del 43,0% en el grupo placebo. Las infecciones que se produjeron en al menos el 5% de los pacientes que recibieron voclosporina y con una frecuencia al menos de un 1% superior a la de los pacientes que recibieron placebo fueron la infección del tracto urinario, la infección del tracto respiratorio superior, la infección vírica de las vías respiratorias altas y la gastroenteritis. Se produjeron infecciones graves en un 6,9% de los pacientes del grupo de voclosporina y un 8,0% del grupo placebo; las más frecuentes fueron infección por coronavirus (voclosporina 1,7%, placebo 5,0%) y neumonía vírica (voclosporina 1,7%, placebo 0%). Las reacciones adversas indicativas de toxicidad renal que se produjeron con una frecuencia mayor con voclosporina en comparación con placebo fueron la disminución de la TFGe (un 10,3% comparado con un 5,0%) y el deterioro renal (un 3,4% comparado con un 2,0%). Se notificó hipertensión en el 8,6% de los pacientes tratados con voclosporina y en el 7,0% de los pacientes tratados con placebo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Se han notificado casos de sobredosis accidental con voclosporina; los síntomas incluyeron temblores y taquicardia. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la administración concomitante de ketoconazol y voclosporina dio lugar a un aumento de 18,6veces la exposición a voclosporina y se observaron aumentos de la creatinina sérica, disminuciones del magnesio sérico y aumentos de la presión arterial. Los síntomas de sobredosis con otros inhibidores de la calcineurina (pero que no se observan con voclosporina) incluyen cefalea, náuseas y vómitos, infecciones, urticaria, letargo, cambios en los niveles de electrolitos y aumento del nitrógeno ureico en sangre y de la alanina aminotransferasa.
No se dispone de un antídoto específico para el tratamiento con voclosporina. Si se produce una sobredosis, se deben tomar medidas generales de soporte y administrar un tratamiento sintomático, lo cual incluye la interrupción temporal del tratamiento con voclosporina y la evaluación de los niveles de nitrógeno ureico en sangre, creatinina sérica, TFGe y alanina aminotransferasa.
Propiedades farmacológicas - LUPKYNIS 7,9 MG
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, inhibidores de la calcineurina, código ATC: L04AD03
Mecanismo de acción
Voclosporina es un inmunosupresor inhibidor de la calcineurina que inhibe la calcineurina de forma dependiente de la dosis hasta una dosis máxima de 1,0mg/kg. La activación de los linfocitos implica un aumento de las concentraciones de calcio intracelular. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de calcio/calmodulina cuya actividad es necesaria para la inducción de la producción y proliferación de linfocinas en los linfocitosT. La actividad inmunosupresora se traduce en la inhibición de la proliferación de linfocitos, la producción de citocinas de linfocitosT y la expresión de antígenos de superficie para la activación de linfocitosT.
Efectos farmacodinámicos
Electrofisiología cardíaca
En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y sustancia activa (moxifloxacino 400mg) y de dosis única con diseño de estudio paralelo, se detectó un efecto de prolongación del intervaloQT dependiente de la dosis con voclosporina en el intervalo de dosis de 0,5mg/kg a 4,5mg/kg (hasta una cobertura de 9veces la exposición terapéutica). Se observó un efecto de prolongación del intervaloQT dependiente de la dosis, siendo el tiempo hasta el aumento máximo del intervaloQTc entre las 4 y las 6horas después de la administración de la dosis en los diferentes niveles de dosis. La media máxima del cambio corregido con placebo en el QTcF (QT corregido según la fórmula de Fridericia) con respecto al nivel basal después de las dosis de voclosporina de 0,5mg/kg, 1,5mg/kg, 3,0mg/kg y 4,5mg/kg fue de 6,4ms, 17,5ms, 25,7ms y 34,6ms, respectivamente.
En un estudio independiente, aleatorizado, controlado con placebo y de diseño cruzado llevado a cabo en 31sujetos sanos, se observó ausencia de grandes aumentos medios (es decir,>20ms) tras 7días de tratamiento con voclosporina a 0,3mg/kg, 0,5mg/kg y 1,5mg/kg dos veces al día (aproximadamente 6veces la cobertura de la exposición terapéutica). Se desconoce el mecanismo del efecto de prolongación del intervaloQT observado en los estudios de dosis única y de dosis múltiples.
Según los datos de los pacientes con nefritis lúpica (NL) que recibieron 23,7mg o 39,5mg de voclosporina dos veces al día, un análisis de regresión del cambio corregido con placebo en el QTcF con respecto al nivel basal mostró una pendiente negativa mínima (−0,065344ms/ng/ml), no estadísticamente diferente de una pendiente de 0 (p=0,1042).
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia de voclosporina se investigaron en dos ensayos clínicos controlados con placebo (AURORA1 y AURA‑LV) en pacientes con nefritis lúpica (NL) de claseIII o IV (solas o en combinación con la claseV) o de claseV pura. Todos los pacientes recibieron el estándar de tratamiento a base de MFM (2g/día) y corticosteroides (hasta un total de 1g de metilprednisolona intravenosa [i.v.]) durante los días1 y 2, seguido de una dosis oral inicial de corticosteroides de 25mg/día (o 20mg/día si el peso corporal era<45kg), que se redujo a 2,5mg/día en la semana16.
Los pacientes que completaron el estudio AURORA1 pudieron seguir en un estudio de continuación de 2años (AURORA2).
AURORA1, fase III
El estudio AURORA1 fue un estudio de faseIII, prospectivo, aleatorizado y con doble enmascaramiento que comparó 23,7mg (correspondientes a una dosis de 0,37mg/kg) dos veces al día de voclosporina (n=179) frente a placebo (n=178) durante un periodo de tratamiento de 52semanas. Las características demográficas de los pacientes del estudio estaban bien equilibradas en los dos grupos de tratamiento. La media de edad era de 33años (intervalo de 18 a 72años) y la mayoría de los pacientes eran mujeres (87,7%), de las cuales el 81,8% estaban en edad fértil.
La mayoría de los pacientes eran blancos (36,1%) o asiáticos (30,5%), y aproximadamente un tercio de la población del estudio era latinoamericana. La media del peso era de 66,5kg (intervalo de 36kg a 142kg). La mediana de tiempo desde el diagnóstico de lupus eritematoso sistémico (LES) era de 5,0años y la mediana de tiempo desde el diagnóstico de NL era de 2,0años.
Antes de incorporarse al estudio AURORA 1, la mayoría de los pacientes (98%) habían recibido tratamiento para la nefritis lúpica (NL) en el pasado, y aproximadamente el 55% de los pacientes tomaban MFM en el momento de la selección. La proporción de pacientes sin tratamiento de nefritis lúpica (NL) fue muy baja (2%).
Más pacientes en el grupo de voclosporina que en el de placebo alcanzaron el objetivo principal de respuesta renal (tabla4).
Tabla4: AURORA1 – Resumen de las variables clave de eficacia
| Voclosporina (n=179) n (%) | Placebo (n=178) n (%) | Oportunidad relativa en comparación con placebo (IC del 95%) | valor de p | |
| Respuesta renal completa en la semana52 | 73 (40,8) | 40 (22,5) | 2,65 (1,64, 4,27) | <0,001 |
| Respuesta renal completa en la semana24 | 58 (32,4) | 35 (19,7) | 2,23 (1,34, 3,72) | =0,002 |
| Respuesta renal parcial* en la semana24 | 126 (70,4) | 89 (50,0) | 2,43 (1,56, 3,79) | <0,001 |
| Respuesta renal parcial* en la semana52 | 125 (69,8) | 92 (51,7) | 2,26 (1,45, 3,51) | <0,001 |
* Respuesta renal parcial definida como una reducción del 50% del CPCo.
Notas: IC=intervalo de confianza; CPCo=cociente proteína/creatinina en orina
La proporción total de pacientes que alcanzaron cada uno de los criterios que componían la variable primaria, en la semana52, en el grupo de voclosporina comparado con el de placebo fue:
| - cociente proteína/creatinina en orina (CPCo)≤0,5mg/mg: | 45,3% en comparación con 23,0%; |
| con función renal normal y estable (definida como TFGe≥60ml/minuto/1,73m2 o sin disminución confirmada de la TFGe desde el inicio de>20%): | 82,1% en comparación con 75,8%; |
| - en presencia de dosis bajas sostenidas de corticosteroides (no más de 10mg durante≥3días consecutivos o durante≥7días en total durante las semanas 44 a 52): | 87,2% en comparación con 85,4%; |
| - y que no recibieron medicación de rescate para la NL: | 91,1% en comparación con 86,5%. |
Más pacientes en el grupo de voclosporina que en el de placebo alcanzaron una CPCo≤0,5mg/mg (64,8% comparado con 43,8%) y el tiempo hasta una CPCo≤0,5mg/mg fue significativamente más corto para el tratamiento con voclosporina (mediana de tiempo: 169días comparado con 372días para el tratamiento con placebo; cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR, por sus siglas en inglés) 2,02; IC del 95%: 1,51, 2,70; p<0,001).
Figura1: Curva de Kaplan-Meier del tiempo (días) hasta alcanzar un CPCo≤0,5mg/mg
El tiempo que se tardó en alcanzar una reducción del 50% de la CPCo fue significativamente más corto en el grupo de voclosporina que en el de placebo (CRI 2,05; IC del 95%: 1,62, 2,60; p<0,001). La mediana del tiempo hasta la reducción del 50% de la CPCo fue de 29días para voclosporina comparado con 63días para el placebo (figura2).
Figura2: Curva de Kaplan-Meier del tiempo (días) hasta la reducción del 50% de la CPCo desde el momento inicial
Más del 80% de los pacientes del estudio AURORA1 lograron una reducción de la dosis de corticosteroides orales a≤2,5mg/día en la semana24 y esta dosis se mantuvo en más del 75% de los pacientes en la semana52.
AURORA2, fase III
El estudio AURORA2 fue un estudio de continuación para evaluar la seguridad y la eficacia a largo plazo de voclosporina en los pacientes que completaron el tratamiento en el estudio AURORA1. Los pacientes siguieron recibiendo el mismo tratamiento y dosis de voclosporina (n=116) o de placebo (n=100) que al final del estudio AURORA1 y continuaron con el tratamiento otros 2años más. Más del 85% de los pacientes completaron el estudio (voclosporina: 87,1%; placebo 85,0%); el 79,3% de los pacientes tratados con voclosporina y el 73% de los pacientes tratados con placebo seguían en tratamiento al final del estudio.
La proporción de pacientes con respuesta renal en el mes36 fue del 33% (59/179) en el grupo de voclosporina y del 22% (39/178) en el grupo placebo (ITT, AURORA1) y del 51% (59/116) en el grupo de voclosporina y del 39% (39/100) en el grupo placebo (ITT, AURORA2).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Lupkynis en uno o más grupos de la población pediátrica en la nefritis lúpica (NL) (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
Tras la administración oral (23,7mg de voclosporina dos veces al día), la mediana del tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en sangre entera (Cmáx) es de 1,5horas (intervalo: de 0,75horas a 2horas). Con una pauta posológica de dos veces al día, el estado estacionario de voclosporina se alcanzó al cabo de 6días y voclosporina se acumula aproximadamente 2veces en relación con una dosis única. En estado de equilibrio estacionario, los valores medios de Cmáx en sangre entera y los mínimos antes de la dosis de voclosporina fueron de 120ng/ml (32% de CV) y 15,0ng/ml (49% de CV), respectivamente. Los datos invitro que investigan si voclosporina es un sustrato de los transportadores de expulsión gpP o PRCM no son concluyentes, pero no se esperan efectos clínicamente relevantes de los inhibidores de gpP/PRCM.
La administración concomitante de voclosporina con alimentos disminuyó tanto la velocidad como la extensión de la absorción. La Cmáx y el AUC de voclosporina se redujeron en un 53% y un 25% cuando se administró con alimentos ricos en grasas, y en un 29% y un 15% cuando se administró con alimentos bajos en grasas. Estos cambios no se consideraron clínicamente relevantes. Por lo tanto, voclosporina se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución
Voclosporina se une en un 97% a las proteínas plasmáticas. Voclosporina se distribuye ampliamente en los glóbulos rojos y la distribución entre la sangre entera y el plasma depende de la concentración y la temperatura. Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes dio como resultado un volumen aparente de distribución (Vss/F) de 2154litros.
Biotransformación
Voclosporina se metaboliza ampliamente, predominantemente por la CYP3A4 para formar metabolitos oxidativos. Voclosporina es el principal componente circulante tras una dosis única de [14C]-voclosporina. Se observó un metabolito principal en la sangre entera humana y representó el 16,7% de la exposición total. No se espera que el metabolito principal contribuya a la actividad farmacológica de voclosporina, ya que se ha informado de que es unas 8veces menos potente en un ensayo de proliferación de linfocitos y tiene una exposición menor que voclosporina.
Eliminación
La media del aclaramiento aparente en estado de equilibrio estacionario (CLss/F) tras la administración de 23,7mg de voclosporina dos veces al día es de 63,6l/h (37,5% de CV). La media de la semivida terminal (t½) en estado de equilibrio estacionario es de aproximadamente 30horas (intervalo: de 24,9horas a 36,5horas).
Después de la administración oral única de 70mg de [14C]-voclosporina, el 94,8% de la radiactividad se recuperó a las 168horas tras la dosis. El 92,7% se recuperó en las heces (incluido el 5% como voclosporina inalterada) y el 2,1% se recuperó en la orina (incluido el 0,25% como voclosporina inalterada).
Linealidad/No linealidad
En voluntarios sanos, se observó una no linealidad entre la dosis y la exposición en el extremo inferior del intervalo de dosis estudiado (de 0,25mg/kg a 1,5mg/kg dos veces al día), que tuvo un efecto relativamente menor en la farmacocinética. El factor de proporcionalidad de la dosis fue siempre inferior a 1,5. Esta no linealidad no se ha detectado en el intervalo de dosis estudiado en pacientes con NL.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En los estudios clínicos, la función renal se controló mediante la TFGe y las dosis se ajustaron basándose en un protocolo de ajuste de dosis predefinido. Los pacientes de NL inscritos tenían una TFGe basal>45ml/minuto/1,73m2. Los ajustes de la dosis tienen que seguir las recomendaciones indicadas en la tabla1.
Un estudio sobre el deterioro renal reveló que, tras la administración de dosis únicas y múltiples de voclosporina, la Cmáx y el AUC fueron similares en voluntarios con deterioro renal leve (aclaramiento de creatinina [CLCr] de 60ml/minuto a 89ml/minuto según la estimación de Cockcroft‑Gault) y moderado (CLCr de 30ml/minuto a 59ml/minuto) en comparación con voluntarios con una función renal normal (CLCr≥90ml/minuto). Tras la administración de una dosis única de voclosporina en voluntarios con deterioro renal grave (CLCr<30ml/minuto), la Cmáx y el AUC aumentaron 1,5 y 1,7veces, respectivamente. Se desconoce el efecto de la enfermedad renal terminal (ERT) con o sin hemodiálisis sobre la farmacocinética de voclosporina (ver sección4.2).
Insuficiencia hepática
Un estudio sobre el deterioro hepático comparó la exposición sistémica de voclosporina en pacientes con deterioro hepático leve o moderado (Child‑PughA y B, respectivamente) frente a testigos sanos con una función hepática normal. En pacientes con deterioro hepático leve y moderado, la Cmáx y el AUC0-48 de voclosporina aumentaron 1,5veces y aproximadamente 2veces, respectivamente (ver sección4.2). No se ha evaluado voclosporina en pacientes con deterioro hepático grave (Child‑PughC) y no se recomienda su uso en estos pacientes (ver sección4.4).
Edad, sexo, raza y peso corporal
Un análisis farmacocinético poblacional que evaluó los efectos de la edad, el sexo, la raza y el peso corporal no sugirió ningún impacto clínicamente significativo de estas covariables en las exposiciones a voclosporina.
Lactancia
Tras una dosis única de 23,7mg de voclosporina administrada a voluntarias en periodo de lactancia (ver sección4.6), se excretó un promedio de 0,00472mg de voclosporina en la leche materna en 48h, con excreción del 80% en un plazo de 12h. Los datos mostraron que el rango de exposición a voclosporina en la leche respecto a la sangre materna estuvo comprendido entre 0,42 y 0,95. Para una ingesta de leche materna de 200ml/kg/día, la dosis relativa más alta del lactante fue del 1,4% de la dosis materna ajustada en función del peso.
Datos farmacéuticos - LUPKYNIS 7,9 MG
Contenido de la cápsula
Etanol
Succinato de polietilenglicol de vitamina E (E307) (tocofersolán)
Polisorbato 40
Triglicéridos de cadena media
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Sorbitol
Glicerina
Agua purificada
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Aditivo de procesamiento
Lecitina de soja
Conservar por debajo de 25 ºC.
Conservar en el blíster original para protegerlo de la humedad.
Las cápsulas blandas están disponibles en blísteres de aluminio formados en frío, con soporte laminado y materiales de cierre termosellados entre sí. Cada blíster contiene 18cápsulas blandas. Cada estuche contiene 180 o 576cápsulas blandas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.