OPDUALAG 240 MG/80 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
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RCP - OPDUALAG 240 MG/80 MG
Opdualag está indicado para el tratamiento de primera línea del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) en adultos y adolescentes a partir de 12años de edad con expresión de PD‑L1 <1% en las células tumorales.
El tratamiento se debe iniciar y supervisar por médicos con experiencia en el tratamiento del cáncer.
Los pacientes en tratamiento con Opdualag deben recibir la tarjeta de información para el paciente y deben ser informados sobre los riesgos de Opdualag (ver también el prospecto de este medicamento).
Prueba de PD‑L1
Se debe seleccionar a los pacientes para el tratamiento con Opdualag en función de la expresión de PD‑L1 en el tumor confirmada mediante un test validado (ver las secciones 4.4 y 5.1).
Posología
La dosis recomendada para adultos y adolescentes a partir de 12 años de edad es de 480 mg de nivolumab y de 160 mg de relatlimab cada 4 semanas administrados como una perfusión intravenosa durante 30 minutos. Se ha establecido esta dosis para pacientes adolescentes que pesen al menos 30 kg (ver sección 5.2).
El tratamiento con Opdualag se debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta que el paciente no tolere el tratamiento. No se recomienda el aumento ni la reducción de la dosis. Puede que sea necesario el retraso o la suspensión de la administración de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Las directrices para la suspensión permanente o temporal de alguna dosis se describen en la Tabla 1. Las directrices detalladas para el manejo de las reacciones adversas inmuno‑relacionadas se describen en la sección 4.4.
Tabla 1: Modificaciones del tratamiento recomendadas para Opdualag
| Reacción adversa inmuno‑relacionada | Gravedad | Modificación del tratamiento |
| Neumonitis inmuno‑relacionada | Neumonitis de Grado 2 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan, mejoren las anomalías radiográficas y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado |
| Neumonitis de Grado 3 o 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Colitis inmuno‑relacionada | Diarrea o colitis de Grado 2 o 3 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado |
| Diarrea o colitis de Grado 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Hepatitis inmuno‑relacionada | Aumentos de la aspartato aminotransferasa (AST) o la alanina aminotransferasa (ALT) a más de 3 y hasta 5 veces el límite superior de normalidad (LSN) o Aumentos de la bilirrubina total a más de 1,5 y hasta 3 veces el LSN | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los valores de laboratorio disminuyan hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides, si fuese necesario, haya finalizado |
| Aumentos de AST o ALT a más de 5 veces el LSN independientemente del valor basal o Aumentos de la bilirrubina total a más de 3 veces el LSN o Aumento simultáneo de AST o ALT a más de 3 veces el LSN y de bilirrubina total a más de 2 veces el LSN | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Nefritis inmuno‑relacionada e insuficiencia renal | Elevación de creatinina de Grado 2 o 3 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que el valor de creatinina disminuya hasta el valor basal y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado |
| Elevación de creatinina de Grado 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Endocrinopatías inmuno‑relacionadas | Hipotiroidismo, hipertiroidismo, hipofisitis sintomáticos de Grado 2 o 3 Insuficiencia suprarrenal de Grado 2 Diabetes de Grado 3 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides (si fuese necesario para los síntomas de inflamación aguda) haya finalizado. Se debe continuar el tratamiento en presencia de tratamiento hormonal de sustitucióna hasta que los síntomas desaparezcan |
| Hipotiroidismo de Grado 4 Hipertiroidismo de Grado 4 Hipofisitis de Grado 4 Insuficiencia suprarrenal de Grado 3 o 4 Diabetes de Grado 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Reacciones adversas cutáneas inmuno‑relacionadas | Erupción de Grado 3 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizado |
| Sospecha de Síndrome de Stevens‑Johnson (SSJ) o necrólisis epidérmica tóxica (NET) | Suspender temporalmente la(s) dosis | |
| Erupción de Grado 4 SSJ/NET confirmado | Suspender de forma permanente el tratamiento (ver sección 4.4) | |
| Miocarditis inmuno‑relacionada | Miocarditis de Grado 2 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizadob |
| Miocarditis de Grado 3 o 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Otras reacciones adversas inmuno‑relacionadas | Grado 3 (la primera vez que ocurre) | Suspender temporalmente la(s) dosis |
| Grado 4 o Grado 3 recurrente; Grado 2 o 3 persistente a pesar de la modificación del tratamiento; imposibilidad de reducir la dosis de corticosteroides hasta 10 mg de prednisona o equivalente por día | Suspender de forma permanente el tratamiento | |
| Síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravisc | Síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado 2 | Suspender temporalmente la(s) dosis hasta que los síntomas se resuelvan y el tratamiento con corticosteroides haya finalizadob |
| Síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado 3 o 4 | Suspender de forma permanente el tratamiento |
Nota: Los grados de toxicidad se determinan de acuerdo con los criterios de terminología común para acontecimientos adversos del National Cancer Institute, versión 5.0 (NCI-CTCAE v5).
- La recomendación para el uso de tratamiento hormonal de sustitución se incluye en la sección 4.4.
- No se conoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con Opdualag en pacientes que hayan experimentado previamente miocarditis inmuno‑relacionada.
- Se presenta como una superposición de dos o tres de estas afecciones. Para evaluar la modificación recomendada del tratamiento con Opdualag, se debe tener en cuenta el grado según CTCAE más grave de entre los acontecimientos por separado.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Opdualag en niños menores de 12 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) (ver sección 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.
Insuficiencia hepática
No es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección 5.2). Los datos de pacientes con insuficiencia hepática grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.
Forma de administración
Opdualag se utiliza solo por vía intravenosa. Se debe administrar como una perfusión intravenosa durante un periodo de 30 minutos.
Opdualag no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso.
Opdualag se puede utilizar sin diluir o se puede diluir con una solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9 mg/ml (0,9%) o una solución inyectable de glucosa a una concentración de 50 mg/ml (5%) (ver sección 6.6).
Para consultar las instrucciones de preparación y manejo del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Evaluación del estado de PD‑L1
Cuando se evalúe el estado de PD‑L1 en el tumor, es importante que se utilice una metodología correctamente validada y robusta.
Reacciones adversas inmuno‑relacionadas
Con la administración de nivolumab en combinación con relatlimab, se pueden producir reacciones adversas inmuno‑relacionadas que requieren un manejo adecuado, incluido el inicio de la administración de corticosteroides y modificaciones del tratamiento (ver sección 4.2).
Se pueden producir reacciones adversas inmuno‑relacionadas que afectan a más de un sistema del organismo simultáneamente.
Se debe monitorizar a los pacientes de forma continuada (como mínimo hasta 5 meses después de la última dosis), ya que se puede producir una reacción adversa con Opdualag en cualquier momento durante o después de la suspensión del tratamiento.
En el caso de sospechas de reacciones adversas inmuno‑relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y administrar corticosteroides. Si se emplea inmunosupresión con corticosteroides para tratar una reacción adversa, se debe iniciar una reducción progresiva de la dosis de al menos1mes de duración tras la mejoría. Una disminución rápida de la dosis puede provocar empeoramiento o recurrencia de la reacción adversa. Se debe añadir tratamiento inmunosupresor no corticosteroideo si se observa empeoramiento o no se produce mejoría a pesar del uso de corticosteroides.
En pacientes con enfermedades autoinmunes (EAI) preexistentes, los datos obtenidos en estudios observacionales sugieren que el riesgo de reacciones adversas inmuno-mediadas tras el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario puede ser mayor en comparación con el riesgo de pacientes sin EAI preexistentes. Además, los brotes de las EAI subyacentes fueron frecuentes, aunque la mayoría fueron leves y manejables. Sin embargo, los datos específicos para la combinación de nivolumab y relatlimab son escasos.
No se debe reanudar el tratamiento con Opdualag mientras el paciente esté recibiendo dosis inmunosupresoras de corticosteroides u otro tratamiento inmunosupresor. Se pueden utilizar antibióticos profilácticos para prevenir la aparición de infecciones oportunistas en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.
Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag si se produce cualquier reacción adversa inmuno‑relacionada grave recurrente y ante cualquier reacción adversa inmuno‑relacionada que pueda ser potencialmente mortal.
Neumonitis inmuno‑relacionada
Se ha observado neumonitis grave o enfermedad pulmonar intersticial, incluyendo un caso mortal, con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis, tales como cambios radiográficos (p. ej., opacidades focales en vidrio esmerilado, infiltrados en parches), disnea e hipoxia. Se deben descartar etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad.
En el caso de neumonitis de Grado 3 o 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de neumonitis de Grado 2 (sintomática), se debe suspender temporalmente la administración de Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, la dosis de corticosteroides se debe aumentar hasta una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
Colitis inmuno‑relacionada
Se ha observado diarrea o colitis grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar diarrea y síntomas adicionales de colitis, como dolor abdominal y presencia de moco y/o sangre en las heces. Se ha notificado infección/reactivación de la infección por citomegalovirus (CMV) en pacientes con colitis inmuno‑relacionada refractaria a corticosteroides. Se deben descartar etiologías infecciosas y otras relacionadas con la diarrea, por lo tanto, se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas y otros exámenes adicionales. Si se confirma el diagnóstico de colitis inmuno‑relacionada refractaria a corticosteroides, se debe considerar la adición de un agente inmunosupresor alternativo al tratamiento con corticosteroides, o la sustitución del tratamiento con corticosteroides.
Para diarrea o colitis de Grado 4, se debe suspender permanentemente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag en casos de diarrea o colitis de Grado 3 e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
En el caso de diarrea o colitis de Grado 2, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag. Si persiste la diarrea o la colitis, se debe manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
Hepatitis inmuno‑relacionada
Se ha observado hepatitis grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis, tales como elevaciones de transaminasas y bilirrubina total. Se deben descartar etiologías infecciosas y relacionadas con la enfermedad.
En el caso de aumentos de AST o ALT a más de 5 veces el LSN, independientemente del valor basal, aumentos de bilirrubina total a más de 3 veces el LSN, o aumento simultáneo de AST o ALT a más de 3 veces el LSN y de bilirrubina total a más de 2 veces el LSN, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso de aumentos de AST/ALT a más de 3 y hasta 5 veces el LSN, o aumentos de la bilirrubina total a más de 1,5 y hasta 3 veces el LSN, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag. Si las elevaciones en estos parámetros de laboratorio persisten, se deben manejar con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
Nefritis e insuficiencia renal inmuno‑relacionadas
Se han observado nefritis e insuficiencia renal grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de nefritis o insuficiencia renal. La mayoría de los pacientes presentan un aumento asintomático de la creatinina sérica. Se deben descartar etiologías relacionadas con la enfermedad.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag e iniciar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
En el caso del aumento de la creatinina sérica de Grado 2 o 3, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 0,5 a 1 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
Endocrinopatías inmuno‑relacionadas
Se han observado endocrinopatías graves, incluyendo hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal secundaria), hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo) y diabetes mellitus con nivolumab en combinación con relatlimab. Se han observado casos de cetoacidosis diabética con nivolumab en monoterapia y se podrían producir potencialmente con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8).
Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas clínicos de endocrinopatías y para detectar hiperglucemias y cambios en la función tiroidea (al comienzo del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica). Los pacientes pueden presentar fatiga, cefalea, cambios en el estado mental, dolor abdominal, hábitos intestinales inusuales e hipotensión o síntomas no específicos que pueden parecerse a otras causas como metástasis cerebrales u otra enfermedad subyacente. A menos que se haya identificado otra etiología alternativa, los signos y síntomas de endocrinopatías se deben considerar inmuno‑relacionados.
Disfunción tiroidea
En el caso de hipotiroidismo sintomático, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución con hormona tiroidea si fuese necesario. En el caso de hipertiroidismo sintomático, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento antitiroideo si fuese necesario. Si se sospecha de inflamación aguda del tiroides, también se debe considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. La monitorización de la función tiroidea se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag por hipertiroidismo o hipotiroidismo que puedan resultar potencialmente mortales (Grado 4).
Insuficiencia suprarrenal
Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag por insuficiencia suprarrenal grave (Grado 3) o potencialmente mortal (Grado 4). En el caso de insuficiencia suprarrenal sintomática de Grado 2, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento fisiológico de sustitución con corticosteroides si fuese necesario. La monitorización de la función suprarrenal y de los niveles hormonales se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución con corticosteroides adecuado.
Hipofisitis
Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag en caso de hipofisitis que pueda resultar potencialmente mortal (Grado 4). En el caso de hipofisitis sintomática de Grado 2 o 3, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución hormonal si fuese necesario. Si se sospecha inflamación aguda de la glándula pituitaria, también se debe considerar el tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides, si es necesario. La monitorización de la función de la hipófisis y de los niveles hormonales se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución hormonal adecuado.
Diabetes mellitus
En el caso de diabetes sintomática, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag e iniciar tratamiento de sustitución con insulina si fuese necesario. La monitorización de la glucosa en sangre se debe continuar para asegurar que se ha utilizado el tratamiento de sustitución de insulina adecuado. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag en caso de diabetes que pueda resultar potencialmente mortal.
Reacciones adversas cutáneas inmuno‑relacionadas
Se ha observado erupción grave con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). Se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag si se produce erupción de Grado 3 y suspender de forma permanente en caso de erupciones de Grado 4. Las erupciones graves se deben manejar con dosis altas de corticosteroides equivalentes a dosis de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona.
Se han reportado casos de SSJ y NET, algunos de ellos con desenlace mortal, con Opdualag (ver sección 4.8). Si existe sospecha de síntomas o signos de SSJ o NET, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y se debe derivar al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma SSJ o NET con el uso de Opdualag, se recomienda la suspensión permanente del tratamiento (ver sección4.2).
Se debe actuar con precaución cuando se considere el uso de Opdualag en un paciente que haya experimentado previamente reacciones adversas cutáneas graves o potencialmente mortales tras un tratamiento previo con otros medicamentos anticancerígenos inmunoestimuladores.
Miocarditis inmuno‑relacionada
Se ha observado miocarditis inmuno‑relacionada grave con nivolumab en combinación con relatlimab. El diagnóstico de miocarditis requiere un alto índice de sospecha. Se debe evaluar a los pacientes con síntomas cardiacos o cardio‑pulmonares para detectar una posible miocarditis. Si se sospecha de miocarditis, se debe iniciar precozmente tratamiento con dosis altas de corticoesteroides (prednisona de 1 a 2 mg/kg/día o metilprednisolona de 1 a 2 mg/kg/día) y solicitar lo antes posible una consulta con cardiología para realizar las pruebas diagnósticas de acuerdo a las guías clínicas vigentes. Una vez establecido el diagnóstico de miocarditis, se debe suspender temporal o permanentemente el tratamiento con Opdualag como se describe a continuación.
En el caso de miocarditis de Grado 3 o 4, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y se debe iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona (ver sección 4.2).
Para miocarditis de Grado 2, se debe suspender temporalmente la administración de Opdualag e iniciar tratamiento con corticosteroides a una dosis equivalente de 1 a 2 mg/kg/día de metilprednisolona. Una vez que se produzca mejoría, se puede considerar reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe aumentar la dosis de corticosteroides a una dosis equivalente de 2 a 4 mg/kg/día de metilprednisolona y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag (ver sección 4.2).
Otras reacciones adversas inmuno‑relacionadas
Las siguientes reacciones adversas inmuno‑relacionadas clínicamente significativas se han notificado en pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab: uveítis, pancreatitis, gastritis, síndrome de Guillain‑Barré, miositis/rabdomiólisis, miastenia gravis, síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis, encefalitis, anemia hemolítica y síndrome de Vogt‑Koyanagi‑Harada (VKH).
Las siguientes reacciones adversas inmuno‑relacionadas adicionales clínicamente significativas se han notificado con nivolumab en monoterapia o nivolumab en combinación con otros agentes aprobados: desmielinización, neuropatía autoinmune (incluyendo parálisis del nervio facial y del nervio abducente), síndrome miasténico, meningitis aséptica, sarcoidosis, duodenitis, hipoparatiroidismo y cistitis no infecciosa.
En el caso de sospechas de reacciones adversas inmuno‑relacionadas, se debe realizar una evaluación adecuada para confirmar su etiología o excluir otras causas. En función de la gravedad de la reacción adversa, se debe suspender temporalmente el tratamiento con Opdualag y administrar corticosteroides. Una vez que se observe mejoría, se puede reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag si se produce cualquier reacción adversa inmuno‑relacionada grave recurrente y ante cualquier reacción adversa inmuno‑relacionada que pueda ser potencialmente mortal.
Se han notificado casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis (que se presenta como una superposición de dos o tres de estas afecciones), algunos con desenlace mortal, con nivolumab en combinación con relatlimab. Un reconocimiento temprano y un tratamiento agresivo son esenciales para controlar la morbilidad asociada y el riesgo de mortalidad.
En casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado 3 o 4, Opdualag se debe suspender de forma permanente (ver sección 4.2). Se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides según esté clínicamente indicado.
En casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis de Grado 2, se debe suspender temporalmente Opdualag y se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2). Una vez que se produzca mejoría, se puede considerar reiniciar el tratamiento con Opdualag tras la disminución gradual de la dosis de corticosteroides. Si se produce empeoramiento o no se observa mejoría a pesar del inicio del tratamiento con corticosteroides, se debe ajustar la dosis de corticosteroides según esté clínicamente indicado y suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag.
Otras advertencias y precauciones importantes, incluidos efectos de clase
Tras la comercialización se ha notificado el rechazo de trasplantes de órganos sólidos en pacientes tratados con inhibidores de PD‑1. El tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab puede aumentar el riesgo de rechazo en receptores de trasplantes de órganos sólidos. En estos pacientes se debe tener en cuenta el beneficio del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab frente al riesgo de un posible rechazo del órgano.
Se ha observado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) con nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con relatlimab y nivolumab en combinación con otros agentes, con la notificación de un acontecimiento mortal con nivolumab en combinación con relatlimab. Se debe tener precaución al administrar nivolumab en combinación con relatlimab. Si se confirma LHH, se debe suspender la administración de nivolumab en combinación con relatlimab y se debe iniciar el tratamiento para la LHH.
Se han notificado casos de inicio rápido y graves de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes tratados con nivolumab antes o después de un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (TPH), algunos de ellos con resultado mortal. El tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab puede aumentar el riesgo de EICH grave y de muerte en pacientes que tuvieron un TPH alogénico previo, principalmente en aquellos con antecedentes previos de EICH. En estos pacientes se debe valorar el beneficio del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab frente al posible riesgo.
Reacciones a la perfusión
Se han notificado reacciones graves a la perfusión en los ensayos clínicos de nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.8). En caso de una reacción a la perfusión grave o que pueda resultar potencialmente mortal, se debe suspender de forma permanente el tratamiento con Opdualag y administrar tratamiento médico adecuado. Los pacientes con reacciones a la perfusión leves o moderadas pueden recibir Opdualag con una estrecha monitorización y tratamiento preventivo de acuerdo a las guías locales de tratamiento profiláctico de las reacciones a la perfusión.
Pacientes excluidos del ensayo clínico pivotal de melanoma avanzado
Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requerían tratamiento sistémico con medicamentos inmunosupresores o corticosteroides a dosis moderadas o altas, melanoma uveal, metástasis leptomeníngeas o cerebrales activas o sin tratar y pacientes con antecedentes de miocarditis, niveles elevados de troponina >2 veces el LSN o una puntuación del estado funcional ECOG ≥ 2, fueron excluidos del ensayo clínico pivotal de nivolumab en combinación con relatlimab. En ausencia de datos, nivolumab en combinación con relatlimab se debe utilizar con precaución en estas poblaciones después de considerar de forma cuidadosa el potencial beneficio/riesgo para cada paciente individual.
Tarjeta de información para el paciente
El prescriptor debe discutir con el paciente los riesgos del tratamiento con Opdualag. Se le proporcionará al paciente la tarjeta de información para el paciente y se le indicará que la lleve consigo en todo momento.
Nivolumab y relatlimab son anticuerpos monoclonales humanos y, por tanto, no se han realizado estudios de interacciones. Dado que los anticuerpos monoclonales no se metabolizan por las enzimas del citocromoP450(CYP) u otras enzimas metabolizadoras de principios activos, no se prevé que ni la inhibición ni la inducción de estas enzimas por medicamentos administrados de forma conjunta afecte a la farmacocinética de relatlimab o nivolumab.
No se espera que nivolumab y relatlimab afecten a la farmacocinética de otros principios activos que son metabolizados por las enzimas del CYP, dada la falta de modulación significativa de citoquinas por nivolumab y relatlimab y, por tanto, la falta de efecto sobre la expresión de la enzima del citocromoP450.
Inmunosupresión sistémica
Se debe evitar la utilización de corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores, antes de comenzar tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab, debido a su potencial interferencia con la actividad farmacodinámica. Sin embargo, se pueden usar corticosteroides sistémicos y otros inmunosupresores después de comenzar el tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab para tratar las reacciones adversas inmuno‑relacionadas.
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
No se recomienda el uso de Opdualag en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo. Se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos al menos hasta los 5meses siguientes a la última dosis de Opdualag.
Embarazo
Existen datos limitados relativos al uso de nivolumab en combinación con relatlimab en mujeres embarazadas. En base a su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, nivolumab en combinación con relatlimab puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Los estudios en animales a los que se administró nivolumab han mostrado toxicidad embriofetal (ver sección5.3). Se sabe que la IgG4 humana atraviesa la barrera placentaria y nivolumab y relatlimab son IgG4; por tanto, nivolumab y relatlimab tienen el potencial de transmitirse de la madre al feto en desarrollo. No se recomienda utilizar Opdualag durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces, a menos que el beneficio clínico supere el posible riesgo.
Lactancia
Se desconoce si nivolumab y/o relatlimab se excretan en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento y que disminuyen a concentraciones bajas poco después; en consecuencia, no se puede excluir el riesgo para los lactantes durante este breve periodo. Después de este periodo, Opdualag se podría usar durante la lactancia en aquellos casos en los que sea clínicamente necesario.
Fertilidad
No se han realizado estudios que evalúen el efecto de nivolumab y/o relatlimab sobre la fertilidad. Por tanto, se desconoce el efecto de nivolumab y/o relatlimab sobre la fertilidad masculina y femenina.
La influencia de Opdualag sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debido a las posibles reacciones adversas como fatiga y mareo (ver sección4.8), se debe advertir a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas hasta que estén seguros de que Opdualag no les afecta de forma negativa.
Resumen del perfil de seguridad
Nivolumab en combinación con relatlimab se asocia con reacciones adversas inmuno‑relacionadas (ver más adelante “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”). Las directrices de manejo para estas reacciones adversas se describen en la sección 4.4.
Las reacciones adversas más frecuentes son fatiga (44%), dolor musculoesquelético (34%), erupción (30%), diarrea (30%), artralgia (29%), prurito (28%), cefalea (21%), náuseas (21%), tos (18%), hipotiroidismo (18%), disminución del apetito (16%), dolor abdominal (16%), vitíligo (14%), infección del tracto urinario (14%), pirexia (13%), estreñimiento (13%), infección del tracto respiratorio superior (12%), disnea (12%), vómitos (12%), mareo (10%) y edema (10%).
Las reacciones adversas graves más frecuentes son insuficiencia suprarrenal (1,4%), anemia (1,4%), diarrea (1,4%), colitis (1,1%), miocarditis (1,1%)e infección del tracto urinario (1,1%). La incidencia de reacciones adversas de Grado3‑5 en pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) fue del 47% para pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab y del 38% para pacientes tratados con nivolumab.
Tabla de reacciones adversas
La seguridad de nivolumab en combinación con relatlimab se ha evaluado en 355 pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) (ensayo CA224047). Las reacciones adversas notificadas en el conjunto de datos de pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, con una mediana de seguimiento de 19,94 meses, se presentan en la Tabla 2. Las frecuencias indicadas anteriormente y en la Tabla 2 se basan en las frecuencias de acontecimientos adversos por todas las causas. Estas reacciones se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 2: Reacciones adversas en ensayos clínicos
| Infecciones e infestaciones | |
| Muy frecuentes | infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio superior |
| Frecuentes | foliculitis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Muy frecuentes | anemiaa, linfopeniaa, leucopeniaa , neutropeniaa |
| Frecuentes | trombocitopeniaa, eosinofilia |
| Poco frecuentes | anemia hemolítica |
| Trastornos endocrinos | |
| Muy frecuentes | hipotiroidismo |
| Frecuentes | insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, hipertiroidismo, tiroiditis |
| Poco frecuentes | hipopituitarismo, hipogonadismo |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Muy frecuentes | disminución del apetito |
| Frecuentes | diabetes mellitus, hipoglucemiaa, disminución de peso, hiperuricemia, hipoalbuminemia, deshidratación |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Frecuentes | estado confusional |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes | mareo, cefalea |
| Frecuentes | neuropatía periférica, disgeusia |
| Poco frecuentes | encefalitis, síndrome de Guillain‑Barré, neuritis óptica, miastenia gravis, síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravisc |
| Trastornos oculares | |
| Frecuentes | uveítis, alteración visual, ojo seco, aumento del lagrimeo |
| Poco frecuentes | enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, hiperemia ocular |
| Trastornos cardiacos | |
| Frecuentes | miocarditis |
| Poco frecuentes | derrame pericárdico |
| Trastornos vasculares | |
| Frecuentes | flebitis |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Muy frecuentes | disnea, tos |
| Frecuentes | neumonitisb, derrame pleural, congestión nasal |
| Poco frecuentes | asma |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy frecuentes | diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, entreñimiento |
| Frecuentes | colitis, pancreatitis, gastritis, disfagia, estomatitis, boca seca |
| Poco frecuentes | esofagitis |
| Raros | insuficiencia pancreática exocrina |
| Frecuencia no conocida | enfermedad celíaca |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Frecuentes | hepatitis |
| Poco frecuentes | colangitis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Muy frecuentes | erupción, vitíligo, prurito |
| Frecuentes | alopecia, queratosis liquenoide, psoriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, piel seca |
| Poco frecuentes | necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, penfigoide |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Muy frecuentes | dolor musculoesquelético, artralgia |
| Frecuentes | artritis, espasmos musculares, debilidad muscular |
| Poco frecuentes | miositis, síndrome de Sjögren, polimialgia reumática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuentes | fallo renal, proteinuria |
| Poco frecuentes | nefritis |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
| Poco frecuentes | azoospermia |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Muy frecuentes | edema, fatiga, pirexia |
| Frecuentes | síndrome pseudogripal, escalofríos |
| Raras | serositis |
| Exploraciones complementarias | |
| Muy frecuentes | aumento de la ASTa, aumento de la ALTa, hiponatremiaa, aumento de la creatininaa, aumento de la fosfatasa alcalinaa, hipocalcemiaa, hipomagnesemiaa hiperpotasemiaa, hipercalcemiaa, hipopotasemiaa, hipernatremiaa, aumento de la bilirrubinaa |
| Frecuentes | hipermagnesemiaa, aumento de la troponina, aumento de la gamma-glutamil transferasa, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, aumento de la lipasa, aumento de la amilasa, aumento de la proteína C reactiva |
| Poco frecuentes | aumento de la velocidad de sedimentación de glóbulos rojos |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | |
| Frecuentes | reacción relacionada con la perfusión |
- Las frecuencias de las exploraciones complementarias reflejan la proporción de pacientes que experimentaron empeoramiento de los valores basales de laboratorio.
- Se ha notificado un caso mortal en el ensayo clínico.
- Se han notificado casos de síndrome de superposición de miocarditis, miositis y miastenia gravis (que se presenta como una superposición de dos o tres de estas afeccio nes), algunos con desenlace mortal, con nivolumab en combinación con relatlimab (ver sección 4.4).
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neumonitis inmuno‑relacionada
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo neumonitis, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial e infiltración pulmonar en el 5,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,8%. Se produjeron acontecimientos mortales en el 0,28% de los pacientes. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 28 semanas (rango: 3,6‑94,4). La resolución se produjo en el 88,9% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,0 semanas (rango: 2,1‑133,0+). La neumonitis inmuno‑relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,7% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 55,6% de los pacientes con neumonitis inmuno‑relacionada.
Colitis inmuno‑relacionada
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo diarrea, colitis o defecación frecuente en el 18,3% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado3/4 fue del 2,3%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 16semanas (rango:0,1‑195,4). La resolución se produjo en el 89,1% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 7,3semanas (rango: 0,1‑289,1+). La colitis inmuno‑relacionada motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 2,5% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥40mg de prednisona al día o equivalente) en el 35,4% de los pacientes con colitis inmuno‑relacionada.
Hepatitis inmuno‑relacionada
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron anomalías en las pruebas de función hepática en el 14,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado3/4 fue del 4,2%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 11semanas (rango: 2,0‑191,9). La resolución se produjo en el 86,0% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 6,0semanas (rango: 1,0‑240,1+), la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab se produjo en el 2,3% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas en el 40,0% de los pacientes.
Nefritis e insuficiencia renal inmuno‑relacionadas
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo nefritis o insuficiencia renal en el 5,6% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado3/4 fue del 1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 24semanas (rango:1,9‑210,4). La resolución se produjo en el 85,0% de los pacientes con una mediana de tiempo hasta la resolución de 12,4semanas (rango: 0,9‑235,0+). La nefritis y la insuficiencia renal inmuno‑relacionada motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥40mg de prednisona al día o equivalente) en el 20,0% de los pacientes con nefritis e insuficiencia renal inmuno‑relacionadas.
Endocrinopatías inmuno‑relacionadas
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron endocrinopatías en el 29,0% de los pacientes.
Se produjeron trastornos de la función tiroidea, incluyendo hipotiroidismo o hipertiroidismo, en el 22,8% de los pacientes. No hubo casos de trastorno de la función tiroidea de Grado 3/4. Se produjo insuficiencia suprarrenal (incluyendo insuficiencia corticosuprarrenal aguda) en el 5,1% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de insuficiencia suprarrenal de Grado 3/4 fue del 1,4%. Se produjo hipopituitarismo en el 0,8% de los pacientes. No hubo casos de hipopituitarismo de Grado 3/4. Se produjo hipofisitis en el 1,1% de los pacientes. La incidencia de hipofisitis de Grado 3/4 fue del 0,3%. Se produjo diabetes mellitus (incluyendo diabetes mellitus tipo 1) en el 0,3% de los pacientes. La incidencia de diabetes mellitus de Grado 3/4 fue del 0,3%.
La mediana de tiempo hasta la aparición de estas endocrinopatías fue de 15 semanas (rango: 1,0‑230,4). La resolución se produjo en el 28,2% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,4 a 328,0+ semanas. Las endocrinopatías inmuno‑relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,1% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 6,8% de los pacientes con endocrinopatías inmuno‑relacionadas.
Reacciones adversas cutáneas inmuno‑relacionadas
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo erupción, incluyendo prurito y vitíligo, en el 46,8% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 1,4%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 8 semanas (rango: 0,1‑142,1). La resolución se produjo en el 47,0% de los pacientes. El tiempo hasta la resolución varió de 0,1 a 318,0+ semanas. Las reacciones adversas cutáneas inmuno‑relacionadas motivaron la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 0,3% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 4,2% de los pacientes con reacciones adversas cutáneas inmuno‑relacionadas.
Miocarditis inmuno‑relacionada
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjo miocarditis en el 1,4% de los pacientes. La incidencia de acontecimientos de Grado 3/4 fue del 0,6%. La mediana de tiempo hasta su aparición fue de 4,1 semanas (rango: 2,1‑6,3). La resolución se produjo en el 100% de los pacientes, con una mediana de tiempo hasta la resolución de 3 semanas (rango: 1,9‑14,0). La miocarditis motivó la suspensión permanente del tratamiento con nivolumab en combinación con relatlimab en el 1,4% de los pacientes y requirió la administración de corticosteroides a dosis altas (≥ 40 mg de prednisona al día o equivalente) en el 100% de los pacientes con miocarditis inmuno‑relacionada.
Reacciones relacionadas con la perfusión
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, se produjeron reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión en el 7,3% de los pacientes. Se produjeron acontecimientos de Grado3/4 en el 0,3% de los pacientes.
Anomalías de laboratorio
En pacientes tratados con nivolumab en combinación con relatlimab, la proporción de pacientes que experimentaron un cambio desde el nivel basal hasta anomalías de laboratorio de Grado3o4 fue la siguiente: 3,8% para anemia, 5,3% para linfopenia, 0,6% para aumento de la fosfatasa alcalina, 2,9% para aumento de la AST, 3,5% para aumento de la ALT, 0,6% para aumento de la bilirrubina total, 1,5% para aumento de la creatinina, 1,5% para hiponatremia, 2,0% para hiperpotasemia, 0,6% para hipopotasemia, 0,9% para hipercalcemia, 0,9% para hipocalcemia; 1,8% para hipermagnesemia y 1,2% para hipomagnesemia.
Inmunogenicidad
En el ensayo CA224047, entre los pacientes evaluables para la presencia de anticuerpos anti‑medicamento, la incidencia de anticuerpos anti‑relatlimab y de anticuerpos neutralizantes frente a relatlimab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del 5,6% (17/301) y del 0,3% (1/301), respectivamente. La incidencia de anticuerpos anti‑nivolumab y de anticuerpos neutralizantes frente a nivolumab surgidos durante el tratamiento en el grupo de Opdualag fueron del 4,0% (12/299) y del 0,3% (1/299), respectivamente, lo que fue similar a lo observado en el grupo de nivolumab (6,7% [19/283] y 0,4% [1/283], respectivamente). No se observaron indicios de alteración del perfil farmacocinético, de la eficacia o de la seguridad con el desarrollo de anticuerpos anti‑nivolumab o anti‑relatlimab.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
En general, no se han notificado diferencias en la seguridad entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) y pacientes más jóvenes (ver sección 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - OPDUALAG 240 MG/80 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, códigoATC:L01FY02.
Mecanismo de acción
Opdualag es una combinación de dosis fija (CDF) de nivolumab, un inhibidor del receptor de muerte programada‑1 (anti‑PD‑1) y relatlimab, un inhibidor del gen de activación de linfocitos‑3 (anti‑LAG‑3).
La unión de los ligandos de PD‑1 (PD‑L1 y PD‑L2) al receptor PD‑1 que se encuentra en los linfocitosT, inhibe la proliferación de los linfocitosT y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce un incremento de la expresión de los ligandos de PD‑1 y la señalización a través de esta vía puede contribuir a la inhibición de la vigilancia inmunológica de tumores mediada por los linfocitosT activos. Nivolumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une al receptor PD‑1, bloquea la interacción con sus ligandos PD‑L1 y PD‑L2 y reduce la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de PD‑1, incluida la respuesta inmunológica antitumoral. En modelos de tumores de ratones singénicos, el bloqueo de la actividad de PD‑1 produjo una disminución del crecimiento del tumor.
Relatlimab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano que se une al receptor LAG‑3, bloquea su interacción con sus ligandos, incluido el MHCII, y reduce la inhibición de la respuesta inmunitaria mediada por la vía de LAG‑3. El antagonismo de esta vía favorece la proliferación de los linfocitosT y la secreción de citoquinas.
La combinación de nivolumab (anti‑PD‑1) y relatlimab (anti‑LAG‑3) da lugar a un aumento de la activación de linfocitosT en comparación con la actividad de cualquiera de los dos anticuerpos por sí solos. En modelos murinos de tumores singénicos, el bloqueo de LAG‑3 potencia la actividad antitumoral del bloqueo de PD‑1, inhibiendo el crecimiento tumoral y favoreciendo la regresión del tumor.
Eficacia clínica y seguridad
Ensayo de fase2/3 aleatorizado de nivolumab en combinación con relatlimab frente a nivolumab en pacientes con melanoma irresecable o metastásico que no han recibido tratamiento previo (CA224047)
La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con relatlimab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastásico que no han recibido tratamiento previo se evaluaron en un ensayo de fase2/3, aleatorizado y doble ciego (CA224047). En el ensayo se incluyeron pacientes con una puntuación del estado funcional ECOG de0o1 y melanoma en estadioIII (irresecable) o estadioIV confirmado histológicamente según el American Joint Committee on Cancer (AJCC), versión8. Los pacientes podían haber recibido previamente tratamiento adyuvante o neoadyuvante para el melanoma (se permitió tratamiento anti‑PD‑1, anti‑CTLA‑4 o BRAF‑MEK siempre que hubieran transcurrido al menos 6meses entre la última dosis del tratamiento y la fecha de la recurrencia; se permitió el tratamiento con interferón siempre que la última dosis se hubiera administrado al menos 6semanas antes de la aleatorización). Se excluyeron del estudio a los pacientes con enfermedad autoinmune activa, antecedentes de miocarditis, niveles elevados de troponina >2veces el LSN, o una puntuación del estado funcional ECOG ≥2, condiciones médicas que requerían tratamiento sistémico con medicamentos inmunosupresores o corticosteroides a dosis moderadas o altas, melanoma uveal y metástasis leptomeníngeas o cerebrales activas o sin tratar (ver sección4.4).
Se aleatorizaron un total de 714pacientes para recibir nivolumab en combinación con relatlimab (n=355) o nivolumab (n=359). Los pacientes del grupo de la combinación recibieron 480mg de nivolumab/160mg de relatlimab durante 60minutos cada 4semanas. Los pacientes del grupo de nivolumab recibieron 480mg de nivolumab cada 4semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PD‑L1 en el tumor (≥1% frente a <1%) usando el test PD‑L1 IHC 28‑8pharmDx y expresión de LAG‑3 (≥1% frente a <1%) determinada mediante un ensayo de IHC de LAG‑3 validado analíticamente, por estado de mutación BRAF V600 y por estadio M según el sistema de estadificación de la AJCC versión8 (M0/M1cualquiera[0] frente a M1cualquiera[1]). Los pacientes recibieron tratamiento hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones del tumor según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión1.1, se realizaron12semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada8semanas hasta la semana52 y posteriormente cada12semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión de tratamiento, lo que ocurriera más tarde. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión determinada por un comité de revisión central independiente y ciego (BICR, por sus siglas en inglés). Las variables secundarias de eficacia fueron la supervivencia global (SG) y la tasa de respuesta global (TRG) determinadas por el BICR. El orden de análisis estadístico jerárquico fue la SLP seguido de la SG y después la TRG. Las variables primarias y secundarias se evaluaron en la población con intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés). No se realizaron análisis formales de la TRG, puesto que la comparación formal de la SG no fue estadísticamente significativa.
Las características basales de la población con intención de tratar estaban equilibradas en los dos grupos. La mediana de edad fue 63años (rango:20‑94) con un 47%≥65años de edad yun 19% ≥75años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (97%) y varones (58%). El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (67%) o 1 (33%). En el momento de entrar en el estudio, la mayoría de los pacientes tenían una enfermedad en estadioIV según el AJCC (92%); el 38,9% tenía enfermedad M1c, el 2,4% tenía enfermedad M1d, el 8,7% había recibido tratamiento sistémico previo, el 36% tenía un nivel basal de LDH por encima del LSN. El 39% de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva, el 75% de los pacientes tenían expresión de LAG‑3≥1% y el 41% de los pacientes tenían expresión de PD‑L1≥1% en la membrana celular del tumor. Entre los pacientes con expresión cuantificable de PD‑L1 en el tumor, la distribución de los pacientes estaba equilibrada en los dos grupos de tratamiento. Las características demográficas y basales de la enfermedad en los pacientes con expresión de PD‑L1 <1% estaban generalmente equilibradas en los grupos de tratamiento.
En el análisis primario de la población con intención de tratar con una mediana de seguimiento de 13,21meses (rango: 0‑33,1meses), se observó una mejora estadísticamente significativa en la SLP, con una mediana de SLP de 10,12meses en el grupo de nivolumab en combinación con relatlimab en comparación con 4,63meses en el grupo de nivolumab (HR=0,75; IC95%:0,62;0,92; p=0,0055). En el momento del análisis final preespecificado de la SG en la población con intención de tratar, con una mediana de seguimiento de 19,3meses, la SG no fue estadísticamente significativa (HR=0,80; IC95%: 0,64, 1,01).
Los resultados clave de eficacia para el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 <1% en el tumor se resumen en la Tabla3.
Tabla3: Resultados de eficacia en pacientes con expresión de PD‑L1 <1% en las células tumorales (CA224047)
La curvas de Kaplan-Meier para la SLP con una mediana de seguimiento de 17,78 meses y de la SG con una mediana de seguimiento de 29,5 meses con expresión dePD-L1 <1% se muestran en las Figuras 1 y 2, respectivamente
Figura1: Curvas de Kaplan Meier de la SLP en pacientes con expresión de PD‑L1 <1% en las células tumorales (CA224047) – mediana de seguimiento de 17,78 meses.
Figura2: Curvas de Kaplan Meier de la SG en pacientes con expresión de PD‑L1 <1% en las células tumorales (CA224047) – mediana de seguimiento de 29,5 meses
La farmacocinética (FC) de relatlimab tras la administración de nivolumab en combinación con relatlimab se caracterizó en pacientes con diferentes tumores que habían recibido dosis de relatlimab de 20a800mg cada 2semanas y de 160a1440mg cada 4semanas en monoterapia o en combinación con dosis de nivolumab de 80o240mg cada 2semanas o de 480mg cada 4semanas.
Las concentraciones de relatlimab en estado estacionario alcanzaron a las 16semanas con una pauta de cada 4semanas y la acumulación sistémica fue de 1,9veces. La concentración media (Cmed) de relatlimab después de la primera dosis aumentó de forma proporcional a las dosis ≥160mg cada 4semanas.
Tabla4: Media geométrica (CV%) de las exposiciones de nivolumab y relatlimab en estado estacionario tras la administración de la combinación de dosis fija de 480mg de nivolumab y 160mg de relatlimab cada 4semanas
| Cmáx (μg/ml) | Cmín (μg/ml) | Cmed (μg/ml) | |
| Relatlimab | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Nivolumab | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Según los análisis de FC poblacional, se predijo que la perfusión de la CDF de nivolumab y relatlimab con una duración de 30min y 60min produciría exposiciones similares (diferencia <1%) de nivolumab y relatlimab.
En el ensayo CA224047, la media geométrica de la Cmín en estado estacionario en el grupo de nivolumab en combinación con relatlimab fue similar a la del grupo de nivolumab, con un cociente medio geométrico de 0,931 (IC95%:0,855‑1,013).
Distribución
El valor de la media geométrica (CV%) del volumen de distribución de nivolumab en estado estacionario es de 6,65l (19,2%) y el de relatlimab es de 6,65l (19,8%).
Biotransformación
Nivolumab y relatlimab son anticuerpos monoclonales (mAb, por sus siglas en inglés) IgG4 terapéuticos que se espera sean catabolizados en péptidos pequeños, aminoácidos e hidratos de carbono pequeños por los lisosomas o mediante endocitosis mediada por receptor.
Eliminación
El aclaramiento en estado estacionario de nivolumab es un 21,1% menor (media geométrica [CV%]: 7,57ml/h [40,1%]) que el aclaramiento después de la primera dosis (9,59ml/h [40,3%]) y la semivida terminal (t1/2) es de 26,5días (36,4%).
El aclaramiento en estado estacionario de relatlimab es un 9,7% menor (media geométrica [CV%]: 5,48ml/h [41,3%]) que el aclaramiento después de la primera dosis (6,06ml/h [38,9%]). Tras la administración de 160mg de relatlimab y de 480mg de nivolumab cada 4semanas, la media geométrica (CV%) de la semivida efectiva (t1/2) de relatlimab es de 26,2días (37%).
Poblaciones especiales
Un análisis de FC poblacional sugirió que los siguientes factores no tenían efectos clínicamente importantes sobre el aclaramiento de nivolumab y relatlimab: edad (rango: 17 a 92años), sexo (varones [1056] y mujeres [657]) o raza (caucásica [1655], afroamericana [167] y asiática [41]). El peso corporal (rango: 37 a 170kg) fue una covariable significativa en la FC de nivolumab y relatlimab, aunque no existe un impacto clínicamente relevante según el análisis de la respuesta a la exposición.
Población pediátrica
Los datos limitados sugieren que el aclaramiento y el volumen de distribución de nivolumab en sujetos adolescentes con tumores sólidos fueron un 36% y un 16% menores, respectivamente, que los de pacientes adultos de referencia. Se desconoce si ocurre lo mismo con los pacientes de melanoma y si el aclaramiento y el volumen de distribución de relatlimab también son menores en adolescentes que en adultos. Sin embargo, según las simulaciones de FC poblacional, se espera que la exposición de nivolumab y relatlimab en adolescentes que pesan al menos 30kg resulte en una seguridad y eficacia similar a la de adultos del mismo peso, a la misma dosis recomendada.
Insuficiencia renal
El efecto de la insuficiencia renal en el aclaramiento de nivolumab y relatlimab se evaluó mediante un análisis de FC poblacional en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con los pacientes con una función renal normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de nivolumab o relatlimab entre pacientes con insuficiencia renal y pacientes con una función renal normal.
Insuficiencia hepática
El efecto de la insuficiencia hepática en el aclaramiento de nivolumab y relatlimab se evaluó mediante un análisis de FC poblacional en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total [BT] menor o igual al límite superior de normalidad [LSN] y AST mayor que el LSN o BT 1 a 1,5veces mayor que el LSN y cualquier valor de AST) o insuficiencia hepática moderada (BT 1,5 a 3veces mayor que el LSN y cualquier valor de AST) en comparación con los pacientes con una función hepática normal. No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el aclaramiento de nivolumab o relatlimab entre pacientes con insuficiencia hepática y pacientes con una función hepática normal.
Inmunogenicidad
La baja tasa de incidencia observada de anticuerpos anti‑nivolumab surgidos durante el tratamiento y anticuerpos anti‑relatlimab surgidos durante el tratamiento no tuvieron efectos sobre la FC de nivolumab y relatlimab.
Datos farmacéuticos - OPDUALAG 240 MG/80 MG
Histidina
Hidrocloruro de histidina monohidrato
Sacarosa
Ácido pentético (ácido dietilentriaminopentaacético)
Polisorbato80 (E433)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Opdualag no se debe perfundir simultáneamente a través de la misma vía intravenosa con otros medicamentos.
Vial sin abrir
3años
Tras la preparación de la perfusión
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso desde el momento de la preparación, como se describe a continuación (los tiempos incluyen el período de administración):
| Preparación de la perfusión | Estabilidad física y química en uso | |
| Almacenamiento entre 2°C y 8°C protegida de la luz | Almacenamiento a temperatura ambiente (≤25°C) y expuesta a la luz ambiental | |
| Perfusión sin diluir o diluida con solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) | 30días | 24horas (del total de los 30días de almacenamiento) |
| Diluida con solución inyectable de glucosa 50mg/ml (5%) | 7días | 24horas (del total de 7días de almacenamiento) |
Desde un punto de vista microbiológico, la solución preparada para perfusión, con independencia del diluyente utilizado, se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento en uso y las condiciones previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24horas entre2°Cy8°C, a menos que la preparación se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas (ver sección6.6).
Conservar en nevera (entre2°C y8°C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Los viales sin abrir se pueden conservar a temperatura ambiente controlada (no superior a 25°C) durante un máximo de 72horas.
Para las condiciones de conservación tras la preparación de la perfusión, ver sección6.3.
Envase de un vial de 25ml (vidrio de TipoI), con un tapón (caucho de butilo revestido) y un sello de aluminio de tipo flip‑off de color amarillo. Cada vial contiene 21,3ml de solución, lo que incluye un sobrellenado de 1,3ml.
Opdualag se suministra en un vial de dosis única y no contiene ningún conservante. La preparación debe ser realizada por personal cualificado de acuerdo con la normativa de buenas prácticas, especialmente con respecto a la asepsia.
Opdualag se puede utilizar para la administración intravenosa:
- sin dilución, después de transferir a un recipiente para perfusión utilizando una jeringa estéril adecuada; o
- tras su dilución de acuerdo a las siguientes instrucciones:
- la concentración final de la perfusión debe oscilar entre 3mg/ml de nivolumab y 1mg/ml de relatlimab y 12mg/ml de nivolumab y 4mg/ml de relatlimab.
- el volumen total de la perfusión no debe superar los 160ml. Para pacientes cuyo peso sea menor de 40kg, el volumen total de la perfusión no debe superar los 4ml por kg de peso del paciente.
El concentrado de Opdualag se puede diluir con:
- solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de 9mg/ml (0,9%); o
- solución inyectable de glucosa a una concentración de50mg/ml (5%).
Preparación de la perfusión
- Inspeccionar el concentrado de Opdualag para la detección de partículas o cambios de color. No agitar el vial. Opdualag es una solución de transparente a opalescente, de incolora a ligeramente amarilla. Desechar el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas extrañas.
- Extraer el volumen necesario de concentrado de Opdualag empleando una jeringa estéril adecuada y transferir el concentrado a un envase estéril para administración intravenosa (acetato de etilvinilo [EVA], cloruro de polivinilo [PVC] o poliolefina).
- Si procede, diluir la solución de Opdualag con el volumen preciso de solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de9mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración de50mg/ml (5%). Para facilitar la preparación, el concentrado también se puede pasar directamente a una bolsa pre‑cargada que contiene el volumen adecuado de solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de9mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración de50mg/ml (5%).
- Mezclar suavemente la perfusión por rotación manual. No agitar.
Administración
La perfusión de Opdualag no se debe administrar en forma de inyección en bolo intravenoso.
Administrar la perfusión de Opdualag por vía intravenosa durante un periodo de 30minutos.
Se recomienda el uso de un equipo de perfusión y un filtro estéril en línea o adicional, no pirógeno y de baja unión a proteínas (tamaño de poro de0,2μm a1,2μm).
La perfusión de Opdualag es compatible con contenedores de EVA, PVC y poliolefina, equipos de perfusión de PVC y filtros en línea con membranas de polietersulfona (PES), nailon y fluoruro de polivinilideno (PVDF) con tamaños de poro de0,2µm a 1,2µm.
No administrar conjuntamente con otros medicamentos a través de la misma línea de perfusión.
Tras la administración de la dosis de Opdualag, purgar la vía con solución inyectable de cloruro sódico a una concentración de9mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa a una concentración de50mg/ml (5%).
Eliminación
No conservar la solución para perfusión no utilizada para un nuevo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.