OPSUMIT 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - OPSUMIT 10 mg
Opsumit, en monoterapia o en combinación, está indicado para el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) en pacientes adultos clasificados como clase funcional (CF)II aIII de la Organización Mundial de la Salud(OMS).
Se ha demostrado su eficacia en una población con HAP, incluidos HAP idiopática o heredable, HAP asociada a trastornos del tejido conjuntivo e HAP asociada a cardiopatía congénita corregida simple (ver sección5.1).
El tratamiento debe ser iniciado y supervisado únicamente por un médico con experiencia en el tratamiento de la HAP.
Posología
La dosis recomendada es de 10mg una vez al día.
Poblaciones especiales
Edad avanzada
No se requieren ajustes de la dosis en pacientes mayores de 65años (ver sección5.2). Existe una experiencia clínica limitada en pacientes mayores de 75años. Por tanto, Opsumit se debe utilizar con precaución en esta población (ver sección4.4).
Insuficiencia hepática
Según los datos de farmacocinética, no se precisan ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa (ver las secciones4.4 y5.2). Sin embargo, no existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP e insuficiencia hepática moderada o severa. Opsumit no se debe iniciar en pacientes con insuficiencia hepática severa, o elevación clínicamente significativa de las aminotransferasas hepáticas (3veces por encima del Límite Superior de Normalidad(>3×LSN); ver las secciones4.3 y4.4).
Insuficiencia renal
Según los datos de farmacocinética, no se precisa ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes con HAP e insuficiencia renal severa. No se recomienda el uso de Opsumit en pacientes sometidos a diálisis (ver las secciones4.4 y5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de macitentan en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Los comprimidos recubiertos con película no se deben romper y se deben tragar enteros, con agua. Se deben tomar con o sin alimentos.
Opsumit se debe tomar cada día a la misma hora. Si el paciente olvida una dosis de Opsumit, deberá tomársela lo antes posible y tomar la siguiente dosis a la hora habitual. Se debe informar al paciente que no puede tomar una dosis doble si se ha olvidado de tomar una dosis.
- Hipersensibilidad al principio activo, a la soja o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Embarazo (ver la sección4.6).
- Mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables (ver las secciones4.4 y4.6).
- Lactancia (ver sección4.6).
- Pacientes con insuficiencia hepática severa (con o sin cirrosis) (ver sección4.2).
- Valores de aminotransferasas hepáticas (aspartato aminotransferasa(AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT)>3×LSN) (ver las secciones4.2 y4.4).
No se ha establecido el balance beneficio/riesgo de macitentan en pacientes con hipertensión arterial pulmonar en clase funcionalI de laOMS.
Función hepática
Las elevaciones en las aminotransferasas hepáticas (AST,ALT) se han asociado aHAP y a los antagonistas de los receptores de la endotelina(AREs). No se debe iniciar tratamiento con Opsumit en pacientes con insuficiencia hepática severa o niveles elevados de aminotransferasas (>3×LSN) (ver las secciones4.2 y4.3) y no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Se debe realizar una determinación de los niveles de enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento con Opsumit.
Se debe monitorizar los signos de lesión hepática de los pacientes y se recomienda controlar mensualmente laALT y laAST. En caso de que se produzcan elevaciones clínicamente relevantes e inexplicables de aminotransferasas, o si las elevaciones se acompañan de un aumento en la bilirrubina>2×LSN, o de síntomas clínicos de daño hepático (p.ej.,ictericia), se debe suspender el tratamiento con Opsumit.
Podrá considerarse la reanudación del tratamiento con Opsumit una vez los niveles de enzimas hepáticas hayan retornado al intervalo normal en pacientes que no han experimentado síntomas clínicos de daño hepático. Se recomienda el asesoramiento de un hepatólogo.
Concentración de hemoglobina
La reducción en la concentración de hemoglobina se ha asociado con los antagonistas del receptor de la endotelina (AREs) incluido macitentan (ver sección4.8). En estudios controlados con placebo, las reducciones relacionadas con macitentan en la concentración de hemoglobina no fueron progresivas, se estabilizaron después de las primeras 4‑12semanas de tratamiento y permanecieron estables durante el tratamiento crónico. Se han notificado casos de anemia que precisaron transfusiones de sangre con macitentan y otrosAREs. No se recomienda el inicio de Opsumit en pacientes con anemia severa. Se recomienda medir las concentraciones de hemoglobina antes del inicio del tratamiento y repetir las determinaciones durante el tratamiento según esté clínicamente indicado.
Enfermedad venooclusiva pulmonar
Se han notificado casos de edema pulmonar con vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se han utilizado en pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. En consecuencia, si se producen signos de edema pulmonar con la administración de macitentan en pacientes conHAP, se debe considerar la posibilidad de que exista una enfermedad venooclusiva pulmonar.
Uso en mujeres en edad fértil
El tratamiento con Opsumit sólo se debe iniciar en mujeres en edad fértil cuando se ha descartado el embarazo, se les ha aconsejado adecuadamente sobre métodos anticonceptivos y se utilice un método anticonceptivo fiable (ver secciones4.3 y4.6). Las mujeres no se deben quedar embarazadas hasta después de 1mes de suspender el tratamiento con Opsumit. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Opsumit para facilitar la detección precoz del embarazo.
Uso concomitante con inductores potentes delCYP3A4
En presencia de inductores potentes delCYP3A4 puede producirse una reducción de la eficacia de macitentan. Se debe evitar la combinación de macitentan con inductores potentes delCYP3A4 (p.ej.,rifampicina, hierba de SanJuan, carbamazepina y fenitoína) (ver sección4.5).
Uso concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4
Se debe tener precaución cuando macitentan se administra de forma concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4 (p.ej.,itraconazol, ketoconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona, ritonavir y saquinavir) (ver sección4.5).
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal pueden presentar un mayor riesgo de hipotensión y anemia durante el tratamiento con macitentan. Por tanto, se debe considerar el control de la presión arterial y la hemoglobina. No existe experiencia clínica con el uso de macitentan en pacientes conHAP e insuficiencia renal severa. Se recomienda precaución en esta población. No hay experiencia en el uso de macitentan en pacientes sometidos a diálisis, por lo que no se recomienda el uso de Opsumit en esta población (ver las secciones4.2 y5.2).
Edad avanzada
Existe una experiencia clínica limitada con macitentan en pacientes mayores de 75años, por lo que Opsumit se debe utilizar con precaución en esta población (ver sección4.2).
Excipientes
Opsumit contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.
Opsumit contiene lecitina de soja. En caso de hipersensibilidad a la soja, no se debe utilizar Opsumit (ver sección4.3).
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, es esencialmente "exento de sodio".
Estudiosin vitro
Las enzimas CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 del citocromoP450 intervienen en el metabolismo de macitentan y la formación de sus metabolitos (ver sección5.2). Macitentan y su metabolito activo no tienen efectos inhibidores o inductores clínicamente relevantes en las enzimas del citocromoP450.
Macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de los transportadores de la captación hepática o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluidos los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1yOATP1B3). Macitentan y su metabolito activo no son sustratos relevantes de OATP1B1 yOATP1B3 penetrando en el hígado mediante difusión pasiva.
Macitentan y su metabolito activo no son inhibidores de las bombas de eflujo hepático o renal a concentraciones clínicamente relevantes, incluidas la proteína de resistencia a multifármacos (P‑gp, MDR‑1) y los transportadores de expulsión de toxinas y multifármacos (MATE1yMATE2‑K). Macitentan no es un sustrato de la P‑gp/MDR‑1.
A concentraciones clínicamente relevantes, macitentan y su metabolito activo no interactúan con proteínas implicadas en el transporte de sales biliares hepáticas, es decir, la bomba de exportación de sales biliares(BSEP) y el polipéptido cotransportador de sodio taurocolato(NTCP).
Estudiosin vivo
Inductores potentes delCYP3A4: El tratamiento concomitante con rifampicina 600mg diarios, un inductor potente delCYP3A4, redujo la exposición en el estado estacionario a macitentan en un79%, pero no afectó a la exposición al metabolito activo. Se debe considerar la reducción de la eficacia de macitentan en presencia de un inductor potente delCYP3A4 como la rifampicina. Se debe evitar la combinación de macitentan con inductores potentes delCYP3A4 (ver sección4.4).
Ketoconazol: En presencia de ketoconazol 400mg una vez al día, un inhibidor potente delCYP3A4, la exposición a macitentan se incrementó en 2veces, aproximadamente. El aumento previsto fue de manera aproximada 3veces en presencia de ketoconazol 200mg dos veces al día con un modelo farmacocinético basado en la fisiología(FCBF). Se deben considerar las incertidumbres de dicho modelado. La exposición al metabolito activo de macitentan se redujo en un26%. Se debe tener precaución cuando macitentan se administre de forma concomitante con inhibidores potentes delCYP3A4 (ver sección4.4).
Warfarina: Macitentan administrado como dosis múltiples de 10mg una vez al día no tuvo efectos sobre la exposición a S‑warfarina (sustrato delCYP2C9) o R-warfarina (sustrato delCYP3A4) después de una dosis única de 25mg de warfarina. El efecto farmacodinámico de warfarina en el cociente normalizado internacional(INR) no se vio afectado por macitentan. La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo no se vieron afectados por el efecto de la warfarina.
Sildenafilo: En el estado estacionario, la exposición a sildenafilo 20mg tres veces al día se incrementó en un 15% durante la administración concomitante de macitentan 10mg una vez al día. Sildenafilo, un sustrato del CYP3A4, no afectó a la farmacocinética de macitentan, mientras que se produjo una reducción del15% en la exposición al metabolito activo de macitentan. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes. En un ensayo controlado con placebo en pacientes conHAP, se demostró la eficacia y la seguridad de macitentan en combinación con sildenafilo.
CiclosporinaA: El tratamiento concomitante con ciclosporinaA 100mg dosveces al día, un inhibidor combinado delCYP3A4 yOATP, no alteró de forma clínicamente relevante la exposición en equilibrio a macitentan y su metabolito activo.
Anticonceptivos hormonales: Una dosis diaria de 10mg de macitentan no afectó a la farmacocinética de un anticonceptivo oral (1mgdenoretisterona y35µgdeetinilestradiol).
Medicamentos que son sustratos de la proteína de resistencia en cáncer de mama(BCRP): Macitentan 10mg una vez al día no afectó a la farmacocinética de un medicamento que es sustrato de la BCRP (riociguat 1mg; rosuvastatina 10mg).
Población pediátrica
Los estudios de interacción se han realizado solo en adultos.
Uso en mujeres en edad fértil/Contracepción en hombre y mujeres
El tratamiento con Opsumit solo se debe iniciar en mujeres en edad fértil cuando se haya confirmado la ausencia de embarazo, se haya proporcionado asesoramiento adecuado sobre la anticoncepción y se utilicen métodos anticonceptivos fiables (ver las secciones4.3 y4.4). Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el mes posterior a la suspensión de Opsumit. Se recomienda realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento con Opsumit para una detección temprana de embarazo.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de macitentan en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). El riesgo potencial en humanos aún se desconoce. Opsumit está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos fiables (ver sección 4.3).
Lactancia
Se desconoce si macitentan se excreta en la leche materna. En ratas, macitentan y sus metabolitos se excretan en la leche durante la lactancia (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo para los lactantes. Opsumit está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).
Fertilidad masculina
Se observó atrofia tubular testicular en animales macho después del tratamiento con macitentan (ver sección5.3). Se desconoce la relevancia de este hallazgo para los humanos, aunque no puede descartarse un deterioro de la espermatogénesis.
La influencia de macitentan sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, pueden ocurrir efectos no deseados (como cefalea, hipotensión) que pueden influir sobre la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia son nasofaringitis(14%), cefalea(13,6%) y anemia(13,2%, ver sección4.4). La mayoría de las reacciones adversas que se produjeron fueron de intensidad leve a moderada.
Tabla de reacciones adversas
La seguridad de macitentan se ha evaluado en un ensayo controlado con placebo a largo plazo en 742pacientes con HAP sintomática. La media de la duración del tratamiento fue de 103,9semanas en el grupo de macitentan 10mg, y de 85,3semanas en el grupo de placebo. En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas asociadas a macitentan obtenidas a partir de este estudio clínico.
Las frecuencias se definen de la siguiente manera:muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (de≥1/1.000 a<1/100), raras (de≥1/10.000 a<1/1.000), muy raras (<1/10.000); desconocida (no se puede estimar con los datos disponibles).
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Muy Frecuentes | Nasofaringitis |
| Muy Frecuentes | Bronquitis | |
| Frecuentes | Faringitis | |
| Frecuentes | Gripe | |
| Frecuentes | Infección urinaria | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy Frecuentes | Anemia, hemoglobina disminuida5 |
| Frecuentes | Leucopenia6 | |
| Frecuentes | Trombocitopenia7 | |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Aminotransferasas elevadas4 |
| Trastornos del sistema inmunológico | Raras | Reacciones de hipersensibilidad (p.ej.,angioedema, prurito, erupción)1 |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy Frecuentes | Cefalea |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipotensión2 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Congestión nasal1 |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Muy Frecuentes | Edema, retención de líquidos3 |
1 Información obtenida del análisis de datos acumulados de estudios controlados con placebo.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
2La hipotensión se ha asociado al uso deAREs incluido macitentan. En un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes conHAP, la hipotensión se notificó en el7,0% y el4,4% de los pacientes de macitentan 10mg y placebo, respectivamente. Estos datos corresponden a 3,5acontecimientos/100pacientes-año entre los tratados con macitentan 10mg frente a 2,7acontecimientos/100pacientes-año entre los tratados con placebo.
3Se ha asociado el edema/retención de líquidos al uso deAREs incluido macitentan. En un estudio doble ciego a largo plazo en pacientes conHAP, la incidencia deAA de edema en los grupos de macitentan 10mg y placebo fue 21,9% y 20,5%, respectivamente. En un estudio doble ciego en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, la incidencia deAA de edema periférico en los grupos de tratamiento con macitentan y placebo fue 11,8% y 6,8%, respectivamente. En dos ensayos clínicos doble ciego en pacientes con úlceras digitales asociadas a esclerosis sistémica, las incidencias deAA de edema periférico oscilaron en un rango de 13,4% a 16,1% en los grupos de macitentan 10mg y de 6,2% a 4,5% en los grupos placebo.
Anomalías analíticas
4Aminotransferasas hepáticas
La incidencia de elevaciones de aminotransferasas (ALT/AST)>3×LSN fue del3,4% con macitentan 10mg y del4,5% con placebo en un estudio doble ciego en pacientes con HAP. Se produjeron elevaciones>5×LSN en el2,5% de los pacientes de macitentan 10mg frente al2% de los pacientes con placebo.
5Hemoglobina
En un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentan 10mg se asoció a una reducción media en la hemoglobina frente a placebo de 1g/dl. Se notificó una reducción en la concentración de hemoglobina desde el inicio hasta menos de 10g/dl en el8,7% de los pacientes tratados con macitentan 10mg y en el3,4% de los pacientes tratados con placebo.
6Leucocitos
En un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentan 10mg se asoció a una reducción de 0,7×109/l en el recuento leucocitario medio respecto al inicio frente a la ausencia de cambio en los pacientes tratados con placebo.
7Trombocitos
En un estudio doble ciego en pacientes conHAP, macitentan 10mg se asoció a una reducción en el recuento medio de plaquetas de 17×109/l frente a una reducción media de 11×109/l en pacientes tratados con placebo.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad de macitentan en niños y adolescentes menores de 18años.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
Macitentan se ha administrado en una dosis única de hasta 600mg en sujetos sanos. Se observaron reacciones adversas de cefalea, náuseas y vómitos. En caso de sobredosis, se deben adoptar medidas habituales de soporte, según proceda. Debido al alto grado de unión a proteínas de macitentan, es improbable que la diálisis resulte efectiva.
Propiedades farmacológicas - OPSUMIT 10 mg
Grupo farmacoterapéutico:antihipertensivos, antihipertensivos para la hipertensión arterial pulmonar códigoATC:C02KX04.
Mecanismo de acción
La endotelina (ET)‑1 y sus receptores (ETAyETB) median en diferentes efectos como vasoconstricción, fibrosis, proliferación, hipertrofia e inflamación. En condiciones de enfermedad como laHAP, el sistema local de laET está aumentado e interviene en la hipertrofia vascular y el daño orgánico.
Macitentan es un antagonista potente de los receptores de la endotelinaETA yETB, activo por vía oral y aproximadamente 100veces más selectivo paraETA comparado conETB invitro. Macitentan presenta gran afinidad y ocupación prolongada de los receptores deET en células del músculo liso de la arteria pulmonar humana. Esto previene la activación mediada por la endotelina de otros sistemas de segundos mensajeros que dan lugar a vasoconstricción y proliferación de células del músculo liso.
Eficacia clínica y seguridad
Eficacia en pacientes con hipertensión arterial pulmonar
Se llevó a cabo un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, basado en eventos y de fase3 (AC‑055‑302/SERAPHIN) en 742pacientes conHAP sintomática, aleatorizados a tresgrupos de tratamiento (placebo[N=250], 3mg [N=250] o 10mg [N=242] de macitentan una vez al día), para evaluar el efecto a largo plazo sobre la morbilidad o la mortalidad.
En el periodo basal, la mayoría de los pacientes incluidos(64%) estaban recibiendo tratamiento con una dosis estable de terapia específica para laHAP, como inhibidores de la fosfodiesterasa(61%) y/o prostanoides inhalados/orales(6%).
El criterio principal de valoración fue el tiempo hasta la primera incidencia de un evento de morbilidad o mortalidad, hasta el final del tratamiento doble ciego, definido como la muerte, o septostomía auricular, o trasplante de pulmón o inicio de prostanoides intravenosos (i.v.) o subcutáneos (s.c.), u otro empeoramiento de laHAP. Otro empeoramiento de laHAP se definió como la presencia de los tres componentes siguientes: una reducción mantenida en la distancia recorrida en 6minutos(TM6M) de al menos el15% respecto a basal, un deterioro de los síntomas deHAP (deterioro de laCF de laOMS o insuficiencia cardíaca derecha) y la necesidad de un nuevo tratamiento para laHAP. Todos los eventos fueron adjudicados y confirmados por un comité ciego de eventos clínicos independiente.
Se realizó un seguimiento de todos los pacientes hasta el final del estudio(FdE) para determinar el estado vital. ElFdE se declaró cuando se alcanzó el número predefinido de eventos del criterio de valoración principal. En el período entre el final del tratamiento(FdT) y elFdE, los pacientes pudieron recibir macitentan 10mg en régimen abierto o un tratamiento alternativo para laHAP. La mediana global de la duración del tratamiento doble ciego fue de 115semanas (hasta un máximo de 188semanas con macitentan).
La media de edad de todos los pacientes fue de 46años (rango de12 a 85años, incluidos 20pacientes menores de 18años, 706pacientes de entre18 y74años y 16pacientes de 75años o más) siendo la mayoría de los sujetos de raza blanca(55%) y mujeres(77%). Aproximadamente el52%, 46% y2% de los pacientes presentaban CFII, IIIyIV de laOMS, respectivamente.
LaHAP idiopática o heredable fue la etiología más frecuente de la población del estudio(57%), seguida deHAP debida a trastornos del tejido conjuntivo(31%), HAPasociada a cardiopatía congénita corregida simple(8%) eHAP asociada a otras etiologías (medicamentos y toxinas[3%] yVIH[1%]).
Criterios de valoración
El tratamiento con macitentan 10mg dio lugar a una reducción del riesgo del45% (hazard ratio[HR] 0,55; ICdel97,5%:0,39 a0,76; pde la prueba del logaritmo del rango<0,0001) del criterio de valoración compuesto de morbilidad y mortalidad hasta elFdT frente a placebo [Figura1 yTabla1]. El efecto terapéutico se estableció de forma precoz y se mantuvo.
La eficacia de macitentan 10mg en el criterio de valoración principal fue consistente en todos los subgrupos de edad, sexo, origen étnico, región geográfica, etiología, uso en monoterapia o en combinación con otro tratamiento para laHAP yCF de laOMS (I/IIyIII/IV).
Figura1 Resultados de Kaplan-Meier del primer evento de morbilidad-mortalidad en SERAPHIN
Tabla1 Resumen de eventos de morbilidad-mortalidad
| Criterios de valoración y estadística | Pacientes con eventos | Comparación de tratamientos: macitentan 10mg frente a placebo | ||||
| Placebo (N=250) | Macitentan 10mg (N=242) | Reducción de riesgo absoluta | Reducción de riesgo relativo (IC del 97,5%) | CRI a (IC del 97,5%) | p de la prueba del logaritmo del rango | |
| Eventos de morbilidad-mortalidad b | 53% | 37% | 16% | 45% (24%; 61%) | 0,55 (0,39; 0,76) | <0,0001 |
| Muerte c n (%) | 19 (7,6%) | 14 (5,8%) | 2% | 36% (−42%; 71%) | 0,64 (0,29; 1,42) | 0,20 |
| Deterioro de la HAP n (%) | 93 (37,2%) | 59 (24,4%) | 13% | 49% (27%; 65%) | 0,51 (0,35; 0,73) | <0,0001 |
| Inicio de prostanoides i.v./s.c. n (%) | 6 (2,4%) | 1 (0,4%) | 2% | |||
| a = basado en el modelo de riesgos proporcionales de Cox | ||||||
| b = % de pacientes con un evento a los 36 meses = 100 × (1 – cálculo de KM) | ||||||
| c = muerte por cualquier causa hasta el FdT independientemente del deterioro previo | ||||||
El número de muertes por cualquier causa hasta elFdE con macitentan 10mg fue de 35frente a44 con placebo (CRI0,77; ICdel97,5%0,46 a1,28).
El riesgo de muerte u hospitalización relacionada con laHAP hasta elFdT se redujo en un 50% (HR0,50; ICdel97,5%0,34 a0,75; pde la prueba del logaritmo del rango<0,0001) en pacientes tratados con macitentan 10mg (50eventos) respecto a placebo (84eventos). A los 36meses, el44,6% de los pacientes tratados con placebo y el 29,4% de los tratados con macitentan 10mg (Reducción del Riesgo Absoluto=15,2%) habían sido hospitalizados porHAP o habían muerto por una causa relacionada con laHAP.
Criterios de valoración sintomáticos
La capacidad de realizar ejercicio se evaluó como variable secundaria. El tratamiento con macitentan 10mg a los 6meses dio lugar a un aumento medio corregido para placebo en elTM6M de 22metros (ICdel97,5%3a41; p=0,0078). La evaluación delTM6M en función de la clase funcional dio lugar a un aumento medio corregido para placebo entre basal y el mes6 en los pacientes con CFIII/IV de 37metros (ICdel97,5%5a69) y de 12metros en la CFI/II (ICdel97,5%?8a33). El aumento en elTM6M alcanzado con macitentan se mantuvo durante todo el estudio.
El tratamiento con macitentan 10mg a los 6meses dio lugar a una probabilidad un74% mayor de mejora de laCF de laOMS respecto a placebo (cociente de riesgo de1,74; ICdel97,5%1,10a2,74; p=0,0063).
Macitentan 10mg mejoró la calidad de vida según la evaluación del cuestionarioSF‑36.
Criterios de valoración hemodinámicos
Se evaluaron los parámetros hemodinámicos en un subconjunto de pacientes (placebo[N=67], macitentan10mg[N=57]) después de 6meses de tratamiento. Los pacientes tratados con macitentan 10mg alcanzaron una reducción media del 36,5% (ICdel97,5%21,7a49,2%) en la resistencia vascular pulmonar y un aumento de0,58l/min/m2 (ICdel97,5%0,28a0,93l/min/m2) en el índice cardíaco en comparación con placebo.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con macitentan en todos los subconjuntos de la población pediátrica para laHAP (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
La farmacocinética de macitentan y su metabolito activo se han documentado principalmente en sujetos sanos. La exposición a macitentan en pacientes conHAP fue de forma aproximada 1,2veces superior que en sujetos sanos. La exposición al metabolito activo, que es de forma aproximada 5veces menos potente que macitentan, fue de forma aproximada 1,3veces superior respecto a los sujetos sanos. La farmacocinética de macitentan en los pacientes conHAP no se vio influenciada por la gravedad de la enfermedad.
Después de la administración repetida, la farmacocinética de macitentan es dosis-proporcional hasta los30mg, inclusive.
Absorción
Las concentraciones plasmáticas máximas de macitentan se alcanzan 8horas después de la administración, aproximadamente. A partir de entonces, las concentraciones plasmáticas de macitentan y su metabolito activo se reducen lentamente, con una semivida de eliminación aparente de aproximadamente 16horas y48horas, respectivamente.
En sujetos sanos, la exposición a macitentan y su metabolito activo permanece inalterada en presencia de alimentos y, por tanto, macitentan se puede tomar con o sin alimentos.
Distribución
Macitentan y su metabolito activo se unen de forma importante a las proteínas plasmáticas (>99%), principalmente a la albúmina y, en menor medida, a la alfa‑1‑glucoproteína ácida. Macitentan y su metabolito activoACT‑132577 se distribuyen bien en los tejidos tal como indica un volumen de distribución (Vss/F) aparente de aproximadamente50L y40L para macitentan yACT‑132577, respectivamente.
Biotransformación
Macitentan tiene cuatro vías metabólicas principales. La despropilación oxidativa de la sulfamida proporciona un metabolito farmacológicamente activo. Esta reacción depende del sistema del citocromoP450, principalmente CYP3A4 ( de forma aproximada el99%) con contribuciones mínimas de CYP2C8, CYP2C9 yCYP2C19. El metabolito activo circula en el plasma humano y puede contribuir al efecto farmacológico. Otras vías metabólicas proporcionan productos sin actividad farmacológica. Varios miembros de la familiaCYP2C, comoCYP2C8, CYP2C9 yCYP2C19, así comoCYP3A4, intervienen en la formación de estos metabolitos.
Eliminación
Macitentan solo se excreta después de un amplio metabolismo. La principal vía de excreción es a través de la orina, que representa de manera aproximada la eliminación del50% de la dosis.
Poblaciones especiales
No hay un efecto clínicamente relevante de la edad, el sexo o el origen étnico en la farmacocinética de macitentan y su metabolito activo.
Insuficiencia renal
La exposición a macitentan y su metabolito activo se incrementó en1,3y1,6veces, respectivamente, en pacientes con insuficiencia renal severa. Este aumento no se considera clínicamente relevante (ver las secciones4.2 y4.4).
Insuficiencia hepática
La exposición a macitentan se redujo en un21%, 34% y6% y, la del metabolito activo en un20%, 25%y25% en sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, respectivamente. Esta reducción no se considera clínicamente relevante (ver las secciones4.2 y4.4).
Datos farmacéuticos - OPSUMIT 10 mg
Núcleo del comprimido
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina (E460i)
Almidón glicolato de sodio tipoA
Povidona K-30
Estearato de magnesio (E572)
Polisorbato80 (E433)
Recubrimiento con película
Poli(alcohol vinilico) (E1203)
Dióxido de titanio (E171)
Talco (E553b)
Lecitina de soja (E322)
Goma xantana (E415)
Blísteres de PVC/PE/PVdC/aluminio blancos, opacos en cajas de15 o 30comprimidos recubiertos con película.
Frascos de polietileno blanco de alta densidad (PEAD) con cierre de seguridad a prueba de niños y desecante de gel de sílice. Las cajas contienen un frasco de 30comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.