OYAVAS 25 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupofarmacoterapéutico: agentes antineoplásicos e inmunomoduladores, agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco, código ATC: L01FG01

Oyavas es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

Bevacizumab se une al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor clave de la vasculogénesis y la angiogénesis, inhibiendo de este modo la unión del VEGF a sus receptores, Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), en la superficie de las células endoteliales. La neutralización de la actividad biológica del VEGF produce la regresión de la vascularización de los tumores, normaliza la vasculatura tumoral residual e inhibe la formación de nueva vasculatura tumoral, inhibiendo de este modo el crecimiento tumoral.

Efectos farmacodinámicos

La administración de bevacizumab o del anticuerpo murino correspondiente en ratones inmunodeficientes (nude) xenotrasplantados (modelos de cáncer) dio como resultado una amplia actividad antitumoral sobre varios tipos de cáncer humano, incluyendo colon, mama, páncreas y próstata. Se inhibió la progresión de la enfermedad metastásica y se redujo la permeabilidad microvascular.

Eficacia clínica y seguridad

Carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm)

La seguridad y la eficacia de la dosis recomendada (5mg/kg de peso corporal cada dossemanas) en carcinoma metastásico de colon o recto fueron estudiadas en tres ensayos clínicos aleatorizados controlados con comparador activo, en combinación con una quimioterapia de primera línea basada en fluoropirimidinas. Bevacizumab se combinó con dos regímenes quimioterápicos:

• AVF2107g: una pautasemanal de irinotecán/5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (IFL) durante un total de 4semanas de cada ciclo de 6semanas (régimen de Saltz).
• AVF0780g: en combinación con 5-fluorouracilo en bolo/ácido folínico (5-FU/FA) durante un total de 6semanas de cada ciclo de 8semanas (régimen de Roswell Park).
• AVF2192g: en combinación con 5-FU en bolo/FA durante un total de 6semanas de cada ciclo de 8semanas (régimen de Roswell Park) enpacientes que no eran candidatos óptimos para un tratamiento de primera línea con irinotecán.

Se llevaron a cabo tres ensayos adicionales con bevacizumab enpacientes con CRCm: en primera línea (NO16966), en segunda línea sin tratamiento previo con bevacizumab (E3200) y en segunda línea con tratamiento previo con bevacizumab tras progresión de la enfermedad en la primera línea (ML18147). En estos estudios, bevacizumab se administró en combinación con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino) y fluoropirimidina/irinotecán y fluoropirimidina/oxaliplatino, en los siguientes regímenes posológicos:

• NO16966: bevacizumab a una dosis de 7,5mg/kg de peso corporal cada 3semanas en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX) o 5mg/kg de bevacizumab cada 2semanas en combinación con ácido folínico+5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4).
• E3200: bevacizumab a una dosis de 10mg/kg de peso corporal cada 2semanas en combinación con ácido folínico y 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4) enpacientes no tratados previamente con bevacizumab.
• ML18147: bevacizumab a una dosis de 5,0mg/kg de peso corporal cada 2semanas o bevacizumab a una dosis de 7,5mg/kg de peso corporal cada 3semanas en combinación con fluoropirimidina/irinotecán o fluoropirimidina/oxaliplatino enpacientes con progresión de la enfermedad tras el tratamiento con bevacizumab en primera línea. El uso del régimen de tratamiento que contenía irinotecán u oxaliplatino se cambió dependiendo de que la primera línea utilizada fuera con oxaliplatino o irinotecán.

AVF2107g

Ensayo clínico de fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con comparador activo, en el que se investigó bevacizumab en combinación con IFL para el tratamiento en primera línea de cáncer colorrectal metastásico. Se aleatorizaron 813pacientes para que recibieran tratamiento con IFL+placebo (Grupo1) o IFL+bevacizumab (5mg/kg cada 2semanas, Grupo2). Un tercer grupode 110pacientes recibió 5-FU en bolo/FA+bevacizumab (Grupo3). Tal y como estaba planificado, se interrumpió la inclusión depacientes en el Grupo3 una vez se determinó y se consideró aceptable la seguridad de bevacizumab con el régimen de IFL. Todos los tratamientos se administraron hasta la progresión de la enfermedad. La media de edad fue de 59,4años. En la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) el 56,6% de lospacientes tenía una puntuación de 0, el 43% tenía un ECOG 1 y el 0,4% un ECOG 2. Previamente, el 15,5% habían recibido radioterapia y el 28,4% quimioterapia.

La variable primaria de eficacia del ensayo fue la supervivencia global. La adición de bevacizumb a IFL dio lugar a un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta global (ver Tabla4). El beneficio clínico, medido como supervivencia global, se observó en todos los subgrupos pre-especificados depacientes, incluyendo aquellos definidos según la edad, el sexo, el estado funcional, la localización del tumor primario, el número de órganos afectados y la duración de la enfermedad metastásica.

Los resultados de eficacia de bevacizumab en combinación con quimioterapia con IFL se muestran en la Tabla4.

Tabla4. Resultados de eficacia del ensayo AVF2107g

a5mg/kg cada 2semanas.

bCon respecto al grupo de control.

Entre los 110pacientes aleatorizados al Grupo3 (5-FU/FA+bevacizumab), antes de la cancelación de este grupo, la mediana de la supervivencia global fue de 18,3meses y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 8,8meses.

AVF2192g

Ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego controlado con comparador activo, en el que se evaluaron la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con 5-FU/FA como tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico enpacientes que no eran candidatos óptimos para el tratamiento en primera línea con irinotecán. Se aleatorizaron ciento cincopacientes en el grupode 5-FU/FA+placebo y 104pacientes en el grupode 5-FU/FA+bevacizumab (5mg/kg cada 2semanas). Todos los tratamientos se administraron hasta la progresión de la enfermedad. La adición de bevacizumab en una dosis de 5mg/kg cada dossemanas a 5-FU/FA aumentó la tasa de respuesta objetiva, prolongó significativamente la supervivencia libre de progresión y mostró una tendencia a una supervivencia más larga si se compara con el tratamiento con 5-FU/FA solo.

AVF0780g

Ensayo clínico de fase II, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en el que se investigó bevacizumab en combinación con 5-FU/FA para el tratamiento en primera línea del cáncer colorrectal metastásico. La mediana de edad fue de 64años. El 19% de lospacientes habían recibido quimioterapia y el 14% radioterapia previa. Se aleatorizaron 71pacientes para que recibieran tratamiento con 5-FU en bolo/FA o 5-FU/FA+bevacizumab (5mg/kg cada 2semanas). Un tercer grupode 33pacientes recibió 5-FU en bolo/FA+bevacizumab (10mg/kg cada 2semanas). Lospacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad. Las variables principales del ensayo fueron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión. La adición de bevacizumab en una dosis de 5mg/kg cada dossemanas a 5-FU/FA aumentó la tasa de respuesta objetiva, prolongó la supervivencia libre de progresión y mostró una tendencia a una supervivencia más larga si se compara con el tratamiento con 5-FU/FA solo (ver Tabla5). Estos datos de eficacia son concordantes con los resultados obtenidos en el ensayo AVF2107g.

Los datos de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g en los que se investigó bevacizumab en combinación con 5-FU/FA se resumen en la Tabla5.

Tabla5. Resultados de eficacia de los ensayos AVF0780g y AVF2192g

a5mg/kg cada 2semanas.

b10mg/kg cada 2semanas.

cCon respecto al grupo de control.

NA=no alcanzado

NO16966

Ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego (para bevacizumab), en el que se investigó bevacizumab a una dosis de 7,5mg/kg en combinación con capecitabina oral y oxaliplatino intravenoso (XELOX), administrado en una pauta de 3semanas; o bevacizumab a una dosis de 5mg/kg en combinación con ácido folínico con 5-fluorouracilo en bolo, seguido de una perfusión de 5-fluorouracilo con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4), administrado en una pauta de 2semanas. El ensayo tuvo dos fases: una fase inicial abierta de dos grupos (Parte I) en la que lospacientes fueron aleatorizados en dos grupos diferentes de tratamiento (XELOX y FOLFOX-4) y una fase posterior con un diseño factorial 2 x 2 de 4 grupos (Parte II) en la que lospacientes fueron aleatorizados a cuatro grupos de tratamiento (XELOX+placebo, FOLFOX-4+placebo, XELOX+bevacizumab, FOLFOX-4+bevacizumab). En la Parte II la asignación del tratamiento fue doble ciego con respecto a bevacizumab.

Se aleatorizaron aproximadamente 350pacientes a cada uno de los 4 grupos de la Parte II del ensayo clínico.

Tabla6. Regímenes de tratamiento en el ensayo NO16966 (CCRm)

La variable primaria de eficacia del ensayo fue la duración de la supervivencia libre de progresión. En este ensayo hubo dos objetivos principales: demostrar que XELOX era no inferior a FOLFOX-4 y demostrar que bevacizumab en combinación con FOLFOX-4 o XELOX era superior a la quimioterapia sola. Se cumplieron los dos objetivos principales:

• En la comparación global se demostró la no inferioridad de los grupos que contenían XELOX frente a los que contenían FOLFOX-4 en la población depacientes incluidos por protocolo en términos de supervivencia libre de progresión y supervivencia global

• En la comparación global se demostró la superioridad de los grupos que contenían bevacizumab frente a los grupos que contenían quimioterapia sola en la población por intención de tratar en términos de supervivencia libre de progresión (Tabla7)

Los análisis secundarios de supervivencia libre de progresión, en base a la evaluación de la respuesta durante el tratamiento, confirmaron el beneficio clínico significativamente superior para lospacientes tratados con bevacizumab (los análisis se muestran en la Tabla7), en consonancia con el beneficio estadísticamente significativo observado en el análisis agrupado.

Tabla7. Resultados principales de eficacia del análisis de superioridad (población por intención de tratar [ITT], ensayo NO16966)

* Análisis de la supervivencia global en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2007

** Análisis principal en la fecha de corte de datos clínicos: 31 de enero de 2006

a Con respecto al grupo de control.

En el subgrupode tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 8,6meses en lospacientes tratados con placebo y de 9,4meses en los tratados con bevacizumab, Cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio, HR) =0,89, ICdel97,5% =[0,73;1,08]; valor de p=0,1871, siendo los resultados correspondientes en el subgrupode tratamiento con XELOX de 7,4 frente a 9,3meses, HR=0,77, ICdel97,5%=[0,63;0,94]; valor de p=0,0026.

En el subgrupode tratamiento con FOLFOX, la mediana de la supervivencia global fue de 20,3meses en lospacientes tratados con placebo y de 21,2meses en los tratados con bevacizumab, HR=0,94, ICdel97,5%=[0,75;1,16]; valor de p=0,4937, siendo los resultados correspondientes en el subgrupode tratamiento con XELOX de 19,2frente a 21,4meses, HR=0,84, ICdel97,5%=[0,68;1,04]; valor de p=0,0698.

ECOG E3200

En este ensayo clínico de fase III, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo se investigó enpacientes con cáncer colorrectal avanzado tratados previamente (segunda línea) la administración de bevacizumab a una dosis de 10mg/kg en combinación con ácido folínico con 5-fluorouracilo en bolo y después 5-fluorouracilo en perfusión con oxaliplatino intravenoso (FOLFOX-4), administrado en una pauta de 2semanas. En los grupos con quimioterapia se utilizó un régimen de FOLFOX-4 con la misma pauta y dosis que se muestra en la Tabla6 para el ensayo NO16966.

La variable primaria de eficacia del ensayo fue la supervivencia global, que se definió como el tiempo que transcurre desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. Se aleatorizaron 829pacientes (de los cuales 292 recibieron FOLFOX-4, 293 bevacizumab+FOLFOX-4 y 244 bevacizumab en monoterapia). La adición de bevacizumab a FOLFOX-4 dio como resultado una prolongación de la supervivencia estadísticamente significativa. También se observaron mejoras estadísticamente significativas en la supervivencia libre de progresión y en la tasa de respuesta objetiva (ver Tabla8).

Tabla8. Resultados de eficacia del ensayo E3200

a10mg/kg cada 2semanas.

bCon respecto al grupo de control.

No se observaron diferencias significativas en la duración de la supervivencia global entre lospacientes que recibieron bevacizumab en monoterapia y lospacientes tratados con FOLFOX-4. La supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva fueron inferiores en el grupode bevacizumab en mo?noterapia comparado con el grupode FOLFOX-4.

ML18147

En este ensayo de fase III aleatorizado, controlado, abierto, enpacientes con CCRm que habían progresado con un régimen de tratamiento con bevacizumab en primera línea se investigó bevacizumab a una dosis de 5,0mg/kg cada 2semanas o 7,5mg/kg cada 3semanas en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina comparado con quimioterapia sola basada en fluoropirimidina.

Pacientes con CCRm confirmado histológicamente y con progresión de la enfermedad fueron aleatorizados en una proporción 1:1 en los 3meses tras la suspensión del tratamiento con bevacizumab en primera línea para recibir quimioterapia basada en fluoropirimidina/oxaliplatino o en fluoropirimidina/irinotecán (la quimioterapia se cambiaba dependiendo de la quimioterapia en primera línea) con o sin bevacizumab. El tratamiento se administró hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La variable primaria del ensayo fue supervivencia global definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa.

Se aleatorizaron un total de 820pacientes. Añadir bevacizumab a la quimioterapia basada en fluoropirimidina dio como resultado una prolongación de la supervivencia estadísticamente significativa en lospacientes con CCRm que habían progresado con un régimen de tratamiento que contenía bevacizumab en primera línea (ITT [población por intención de tratar] =819) (ver Tabla9).

Tabla9. Resultados de eficacia del estudio ML18147 (población por intención de tratar)

a5,0mg/kg cada 2semanas o 7,5mg/kg cada 3semanas.

También se observó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión. La tasa de respuesta objetiva fue baja en ambos grupos de tratamiento y la diferencia no fue significativa.

En el ensayo E3200 se utilizó una dosis equivalente de bevacizumab de 5mg/kg/semana enpacientes no tratados previamente con bevacizumab, mientras que en el ensayo ML18147 se utilizó una dosis equivalente de bevacizumab de 2,5mg/kg/semana enpacientes tratados previamente con bevacizumab. La comparación entre los ensayos clínicos de los datos de eficacia y seguridad está limitada por las diferencias entre estos ensayos, más notables en poblaciones depacientes expuestas previamente a bevacizumab y a regímenes de quimioterapia. Ambas dosis equivalentes de bevacizumab, de 5mg/kg/semana y 2,5mg/kg/semana, proporcionaron un beneficio estadísticamente significativo en lo que respecta a la SG (HR 0,751 en el ensayo E3200; HR 0,81 en el ensayo ML18147) y a la SLP (HR 0,518 en el ensayo E3200; HR 0,68 en el ensayo ML18147). En términos de seguridad, hubo una mayor incidencia global de acontecimientos adversos de grado3-5 en el ensayo E3200 que en el ensayo ML18147.

Cáncer de mama metastásico (CMm)

Se diseñaron dos grandes ensayos de fase III con el fin de investigar el efecto del tratamiento con bevacizumab en combinación con dos agentes quimioterápicos de forma individual, medido mediante la variable primaria de la SLP. En ambos ensayos se observó una mejoría clínica y estadísticamente significativa en SLP.

A continuación, se resumen los resultados de la SLP para los agentes quimioterápicos de forma individual incluidos en la indicación:

A continuación, se proporcionan los detalles de cada ensayo y sus resultados.

ECOG E2100

El ensayo E2100 fue un multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado con comparador activo, en el que se evaluó bevacizumab en combinación con paclitaxel para el tratamiento del cáncer de mama metastásico o localmente recidivante enpacientes que no habían recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica y localmente recidivante. Lospacientes fueron aleatorizados para recibir paclitaxel solo (90mg/m2 intravenoso durante 1hora una vez a lasemana, tressemanas de cada cuatro) o en combinación con bevacizumab (10mg/kg en perfusión intravenosa cada dossemanas). Se permitió que lospacientes hubieran recibido tratamiento hormonal previo contra la enfermedad metastásica. El tratamiento adyuvante con taxanos se permitió solo en aquellos casos en que se hubiera completado al menos 12meses antes de la incorporación al ensayo. De los 722pacientes del ensayo, la mayoría eranpacientes con tumores HER2 negativos (90%), salvo un pequeño número con estado de HER2 desconocido (8%) o HER2 positivo (2%), que habían sido tratados previamente con trastuzumab o no se consideraron candidatos para trastuzumab. Además, el 65% de lospacientes habían recibido quimioterapia en adyuvancia, incluyendo un 19% con tratamiento previo con taxanos y un 49% con tratamiento previo con antraciclinas Se excluyeron aquellospacientes con metástasis en el sistema nervioso central, incluyendo los tratados previamente o con lesiones cerebrales resecadas.

En el ensayo E2100, lospacientes se trataron hasta la progresión de la enfermedad. En aquellas situaciones en que se requirió la interrupción temprana de la quimioterapia, el tratamiento continuó con bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. Las características de lospacientes fueron similares entre los grupos del ensayo. La variable primaria del ensayo fue la supervivencia libre de progresión (SLP), basada en la evaluación por los investigadores del ensayo de la progresión de la enfermedad. Además, también se realizó una revisión independiente de la variable primaria. En la Tabla10 se recogen los resultados de este ensayo.

Tabla10. Resultados de eficacia del ensayo E2100

* Análisis principal

El beneficio clínico de bevacizumab, medido mediante la SLP, se observó en todos los subgrupos preespecificados en el ensayo (incluyendo el intervalo libre de enfermedad, el número de localizaciones metastásicas, la quimioterapia adyuvante previa y el estado de los receptores de estrógenos [RE]).

AVF3694g

El ensayo AVF3694g de fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia comparado con quimioterapia más placebo como tratamiento de primera línea parapacientes con cáncer de mama metastásico o localmente recurrente HER2 negativo.

La quimioterapia fue elegida a juicio del investigador antes de la aleatorización en una proporción 2:1 para recibir bevacizumab y quimioterapia o quimioterapia y placebo. Las quimioterapias elegidas que se administraron cada 3semanas incluyeron capecitabina, taxanos (paclitaxel unido a proteínas, docetaxel) y agentes basados en antraciclinas (doxorubicina/ ciclofosfamida, epirubicina/ ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/ doxorubicina/ ciclofosfamida, 5-fluorouracilo/ epirubicina/ ciclofosfamida). Bevacizumab o placebo fueron administrados a una dosis de 15mg/kg cada 3semanas.

Este ensayo incluyó una fase de tratamiento ciego, una fase opcional abierta tras progresión, y una fase de seguimiento de la supervivencia. Durante la fase de tratamiento ciego, lospacientes recibieron quimioterapia y el medicamento (bevacizumab o placebo) cada 3semanas hasta la progresión de la enfermedad, toxicidad limitante del tratamiento, o el fallecimiento. En caso de progresión de la enfermedad confirmada, lospacientes que entraron en la fase opcional abierta pudieron recibir bevacizumab junto a una amplia variedad de tratamientos de segunda línea abiertamente.

Se realizaron análisis estadísticos de forma independiente para 1)pacientes que recibieron capecitabina en combinación con bevacizumab o placebo; 2)pacientes que recibieron quimioterapia basada en taxanos o en antraciclinas en combinación con bevacizumab o placebo. La variable primaria del ensayo fue la SLP evaluada por el investigador. Adicionalmente, la variable primaria fue también evaluada por un Comité de revisión independiente (CRI).

En la Tabla11 se presentan los resultados de los análisis definidos en el protocolo final para la supervivencia libre de progresión y las tasas de respuesta para la cohorte de capecitabina analizados independientemente en el ensayo AVF3694g. También se presentan los resultados de un análisis de la supervivencia global exploratorio que incluye un seguimiento adicional de 7meses (aproximadamente el 46% de lospacientes habían fallecido). El porcentaje depacientes que recibieron bevacizumab en la fase abierta fue del 62,1% en el grupode capecitabina+placebo y del 49,9% en el grupode capecitabina+bevacizumab.

Tabla11. Resultados de eficacia para el ensayo AVF3694g: Capecitabinaa y bevacizumab/Placebo (Cap+bevacizumab/Pl)

a1.000mg/m2 ??administrados por vía oral dos veces aldía durante 14días cada 3semanas???

bEl análisis estratificado incluyó todos los acontecimientos de progresión y fallecimiento excepto aquellos donde el tratamiento fuera del protocolo se inició antes de que se confirmara la progresión de la enfermedad; los datos de estospacientes se censuraron en la última evaluación del tumor antes de comenzar el tratamiento fuera del protocolo.

Se realizó un análisis no estratificado de la SLP (evaluada por el investigador) que no censuró para el tratamiento fuera de protocolo antes de la progresión de la enfermedad. Los resultados de estos análisis fueron muy similares a los resultados del objetivo principal de la SLP.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)

Primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino

En los ensayos E4599 y BO17704 se investigaron la seguridad y eficacia de bevacizumab asociado a quimioterapia basada en platino, en el tratamiento en primera línea depacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) con un tipo histológico sin células escamosas. En el ensayo E4599 se ha demostrado un beneficio en la supervivencia global con una dosis de bevacizumab de 15mg/kg cada 3semanas. El ensayo BO17704 ha demostrado que tanto la dosis de 15mg/kg cada 3semanas como la de 7,5mg/kg cada 3semanas de bevacizumab aumentan la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta.

E4599

En el ensayo E4599 multicéntrico, abierto, aleatorizado y controlado con comparador activo se evaluó bevacizumab como tratamiento en primera línea depacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con derrame pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin predominio de células escamosas.

Lospacientes fueron aleatorizados para recibir quimioterapia basada en platino (PC [paclitaxel] 200mg/m2) y carboplatino AUC=6,0; ambos mediante perfusión intravenosa en eldía1 de cada ciclo de 3semanas hasta 6ciclos o PC en combinación con bevacizumab a una dosis de 15mg/kg mediante perfusión intravenosa eldía1 de cada ciclo de 3semanas. Tras la finalización de los seis ciclos de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel o tras la interrupción prematura de la quimioterapia, lospacientes en el grupode bevacizumab+carboplatino-paclitaxel continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia cada 3semanas hasta la progresión de la enfermedad. Se aleatorizaron 878pacientes a los dos grupos.

Durante el ensayo, de lospacientes que recibieron el tratamiento de estudio, el 32,2% (136/422) recibió entre 7-12 administraciones de bevacizumab y el 21,1% (89/422) de lospacientes recibió 13 o más administraciones de bevacizumab.

La variable primaria fue la duración de supervivencia. En la Tabla12 se presentan los resultados.

Tabla12. Resultados de eficacia del ensayo E4599

En un análisis exploratorio, el beneficio de bevacizumab en la supervivencia global fue menos pronunciado en el subgrupodepacientes que no tenían histología de adenocarcinoma.

BO17704

En el ensayo BO17704 de fase III aleatorizado, doble ciego de bevacizumab asociado a cisplatino y gemcitabina frente a placebo, cisplatino y gemcitabina se incluyeronpacientes con CPNM localmente avanzado (estadio IIIb con metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares o con derrame pericárdico o pleural maligno), metastásico o recidivante con un tipo histológico sin células escamosas, que no habían recibido quimioterapia previa. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión; las variables secundarias del ensayo incluyeron la duración de la supervivencia global.

Lospacientes fueron aleatorizados a la quimioterapia basada en platino, perfusión intravenosa de 80mg/m2 de cisplatino en eldía1 y perfusión intravenosa de 1250mg/m2 de gemcitabina en losdías1 y 8 de cada ciclo de 3semanas hasta 6 ciclos (CG) o CG en combinación con bevacizumab a una dosis de 7,5 o 15mg/kg mediante perfusión intravenosa eldía1 de cada ciclo de 3semanas. En los grupos que contenían bevacizumab, lospacientes podían recibir bevacizumab en monoterapia una vez cada 3semanas hasta la progresión de la enfermedad o hasta que la toxicidad no fuera tolerable. Los resultados del ensayo muestran que el 94% (277/296) de lospacientes incluidos seguían recibiendo bevacizumab en monoterapia en el ciclo7. Una alta proporción depacientes (aproximadamente el 62%) continuaron recibiendo diferentes tratamientos anticancerosos no especificados en el protocolo, lo cual podría tener impacto en el análisis de la supervivencia global.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla13.

Tabla13. Resultados de eficacia del ensayo BO17704

aPacientes con enfermedad diagnosticable al inicio

Primera línea de tratamiento para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras en EGFR en combinación con erlotinib

JO25567

En el estudio JO25567 de fase II aleatorizado, abierto, multicéntrico llevado a cabo en Japón se evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab utilizado en combinación con erlotinib enpacientes con CPNM no escamoso con mutaciones activadoras en EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21) que no han recibido tratamiento sistémico anterior por estadio IIIB/IV o enfermedad recurrente.

La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión (SLP) basada en la evaluación de un revisor independiente. Las variables secundarias incluyeron la supervivencia global, la tasa de respuesta, la tasa de control de la enfermedad, la duración de la respuesta y la seguridad.

El estado de la mutación EGFR se determinó para cadapaciente previamente a su selección y se aleatorizaron 154pacientes que recibieron tratamiento con erlotinib+bevacizumab (150mg diarios de erlotinib por vía oral +bevacizumab [15mg/kg intravenoso cada 3semanas]) o erlotinib en monoterapia (150mg diarios vía oral) hasta la progresión de la enfermedad (PE) o toxicidad inaceptable. En ausencia de PE, la interrupción de uno de los componentes del tratamiento en el grupode erlotinib+bevacizumab no dio lugar a la interrupción del otro componente del tratamiento como se especifica en el protocolo del estudio.

Los resultados de eficacia del estudio se muestran en la Tabla14.

Tabla14. Resultados de eficacia del estudio JO25567

#Se aleatorizó a un total de 154pacientes (estado funcional del ECOG 0 o 1). Sin embargo, dos de lospacientes aleatorizados interrumpieron el estudio antes de recibir algún tratamiento.

^Revisión independiente ciega (análisis primario definido por protocolo)

*Análisis exploratorio; en el análisis final de la SG con fecha de corte de los datos clínicos de 31 de octubre de 2017, el 59% de lospacientes habían fallecido.

IC, intervalo de confianza, HR, cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) no estratificado del análisis de regresión de Cox; NA, no alcanzado.

Cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm)

Bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a para el tratamiento en primera línea del cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (BO17705)

Se realizó un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de bevacizumab en combinación con interferón (IFN) alfa-2a frente a IFN alfa-2a en monoterapia como tratamiento en primera línea del CRm. Los 649pacientes aleatorizados (641 tratados) tenían un estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70%, no tenían metástasis en el sistema nervioso central y tenían una función orgánica aceptable. Lospacientes fueron nefrectomizados por carcinoma primario de células renales. Se administró 10mg/kg de bevacizumab cada 2semanas hasta la progresión de la enfermedad. Se administró IFN alfa-2a durante 52semanas o hasta la progresión de la enfermedad a una dosis inicial recomendada de 9MUI tres veces porsemana, permitiendo una reducción de la dosis a 3MUI tres veces porsemana en 2 etapas. Lospacientes fueron distribuidos según las características demográficas y la puntuación de Motzer, y los grupos de tratamiento demostraron estar bien equilibrados según los factores pronóstico.

La variable primaria fue la supervivencia global y dentro de las variables secundarias del ensayo se incluía la supervivencia libre de progresión. La adición de bevacizumab al IFN alfa-2a aumentó significativamente la SLP y la tasa de respuesta tumoral objetiva. Estos resultados se confirmaron a través de una revisión radiológica independiente. Sin embargo, el aumento de 2meses en la supervivencia global (variable primaria) no fue significativo (HR=0,91). Una alta proporción depacientes (aproximadamente el 63% con IFN/placebo y el 55% con bevacizumab/IFN) recibieron tras el ensayo, diferentes tratamientos anticancerosos no especificados, incluyendo agentes antineoplásicos, que podrían haber afectado al análisis de la supervivencia global.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla15.

Tabla15. Resultados de eficacia del ensayo BO17705

aInterferón alfa-2a 9MIU3 veces porsemana.

bBevacizumab 10mg/kg cada 2semanas.

Utilizando un modelo de regresión de Cox multivariante exploratorio con selección retrospectiva se observó que los siguientes factores pronósticos basales estaban estrechamente asociados con la supervivencia independiente del tratamiento: género, recuento de glóbulos blancos, plaquetas, pérdida de peso corporal en los 6meses anteriores a entrar en el ensayo, número de localizaciones metastásicas, suma del diámetro mayor de las lesiones diana, puntuación de Motzer. Cuando se realizó el ajuste de estos factores basales, el resultado fue un tratamiento con un índice de riesgo de 0,78 (ICdel95% [0,63;0,96], p=0,0219), lo que indicaba una reducción del riesgo de muerte del 22% para lospacientes del grupobevacizumab+IFN alfa 2a en comparación con los del grupoIFN alfa 2a.

En 97pacientes del grupoIFN alfa-2a y en 131pacientes del grupobevacizumab se redujo la dosis de IFN alfa-2a de 9MUI hasta 6 o 3MUI tres veces porsemana, según lo especificado en el protocolo. En base a los resultados de la tasa de supervivencia libre de progresión (sin eventos de SLP) a lo largo del tiempo, la reducción de la dosis de IFN alfa-2a no parecía afectar a la eficacia de la combinación de bevacizumab e IFN alfa-2a, tal y como se demostró por un análisis de subgrupos. Los 131pacientes en el grupode bevacizumab+IFN alfa-2a que redujeron y mantuvieron la dosis de IFN alfa-2a a 6 o 3MUI durante el ensayo presentaron resultados de la tasa de supervivencia libre de progresión (sin eventos de SLP) a los 6, 12 y 18meses del 73, 52 y 21%, respectivamente, en comparación con el 61, 43 y 17% de la población total de lospacientes que recibieron bevacizumab+IFN alfa-2a.

AVF2938

Se realizó un ensayo clínico de fase II, aleatorizado, doble ciego, en el que se investigó bevacizumab en dosis de 10mg/kg en una pauta cada 2semanas frente a la misma dosis de bevacizumab en combinación con 150mg de erlotinib diarios, enpacientes con carcinoma renal de células claras con metástasis. En este ensayo, un total de 104pacientes fueron aleatorizados para recibir tratamiento, 53 con bevacizumab dosis de 10mg/kg cada 2semanas +placebo y 51 con bevacizumab en dosis de 10mg/kg cada 2semanas en combinación con erlotinib en una dosis de 150mg diarios. El análisis de la variable primaria no mostró diferencias entre el grupode bevacizumab+placebo y el grupode bevacizumab+erlotinib (mediana de la SLP 8,5 frente a 9,9meses). Sietepacientes en cada grupomostraron una respuesta objetiva. La adición de erlotinib a bevacizumab no mostró una mejoría en la supervivencia global (SG) (cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] =1,764; p=0,1789), la duración de la respuesta objetiva (6,7 frente a 9,1meses) o el tiempo hasta la progresión de los síntomas (cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] =1,172; p=0,5076).

AVF0890

Se realizó un ensayo clínico de fase II aleatorizado para comparar la eficacia y seguridad de bevacizumab frente a placebo. Se aleatorizaron un total de 116pacientes para recibir bevacizumab en dosis de 3mg/kg cada 2semanas (n=39), 10mg/kg cada 2semanas; (n=37), o placebo (n=40). Un análisis provisional demostró que había un incremento significativo del tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupode 10mg/kg en comparación con el grupode placebo (cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] =2,55; p<0,001). Hubo una pequeña diferencia, al límite de la significación estadística, entre el tiempo hasta la progresión de la enfermedad en el grupode 3mg/kg y en el grupode placebo (cociente de riesgos instantáneos [hazard ratio] =1,26; p=0,053). Cuatropacientes mostraron una respuesta objetiva (parcial), y todos estos habían recibido la dosis de 10mg/kg de bevacizumab; la tasa de respuesta global (TRG) para la dosis de 10mg/kg fue del 10%.

Cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio y peritoneal primario

Tratamiento en primera línea de cáncer de ovario

Se ha estudiado la seguridad y la eficacia de bevacizumab en el tratamiento de primera línea enpacientes con cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario en dos ensayos fase III (GOG-0218 y BO17707) diseñados para evaluar el efecto de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel en comparación con un régimen de quimioterapia sola.

GOG-0218

El ensayo GOG-0218 fue un estudio de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de tres grupos, que evaluó el efecto de la adición de bevacizumab a un régimen de quimioterapia aprobado (carboplatino y paclitaxel) enpacientes con cáncer avanzado (estadios IIIB, IIIC y IV según la versión de 1988 de clasificación FIGO) de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario.

Se excluyeron del ensayo aquellaspacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab o tratamiento sistémico por cáncer de ovario (p.ej., quimioterapia, tratamiento con anticuerpos monoclonales, tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasas, o tratamiento hormonal) o radioterapia previa en el abdomen o la pelvis.

Se aleatorizaron en proporciones iguales un total de 1873pacientes a los siguientes tres grupos:

• Grupode CPP: cinco ciclos de placebo (comenzando en el ciclo2) en combinación con carboplatino (AUC6) y paclitaxel (175mg/m2) durante 6ciclos, seguidos de placebo solo, hasta un total de 15meses de tratamiento.
• Grupode CPB15: cinco ciclos de bevacizumab (15mg/kg cada tressemanas, comenzando en el ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC6) y paclitaxel (175mg/m2) durante 6ciclos, seguidos de placebo solo, hasta un total de 15meses de tratamiento.
• GrupoCPB15+: cinco ciclos de bevacizumab (15mg/kg cada tressemanas, comenzando en el ciclo 2) en combinación con carboplatino (AUC6) y paclitaxel (175mg/m2) durante 6ciclos, seguidos del uso continuado de bevacizumab en monoterapia (15mg/ kg cada tressemanas), hasta un total de 15meses de tratamiento.

La mayoría de lospacientes incluidos en el estudio fueron de raza blanca (87% en los tres grupos); la mediana de edad fue de 60años en los grupos de CPP y CPB15 y de 59años en el grupode CPB15+; y el 29% de lospacientes en los gruposCPP o CPB15 y el 26% de lospacientes en el grupode CPB15+ tenían más de 65años. En general, aproximadamente el 50% de lospacientes tenían al comienzo una puntuación del EF del GOG 0, el 43% tenían una puntuación del EF del GOG de 1, y el 7% una puntuación del EF del GOG de 2. La mayoría de lospacientes tenían cáncer de ovario epitelial (82% en los grupos de CPP y CPB15, 85% en el grupode CPB15+), seguido de cáncer peritoneal primario (16% en el grupode CPP, 15% en el grupoCPB15, 13% en el grupode CPB15+) y cáncer de trompa de Falopio (1% en el grupode CPP, 3% en el grupode CPB15, 2% en el grupode CPB15+). En la mayoría de lospacientes, el tipo histológico correspondía a adenocarcinoma seroso (85% en los grupos de CPP y CPB15, 86% en el grupode CPB15+). En general, aproximadamente el 34% de lospacientes tenían un estadio FIGO III tras una citorreducción óptima con enfermedad residual macroscópica, el 40% un estadio III con una citorreducción subóptima, y el 26% de lospacientes un estadio IV.

La variable primaria fue la SLP evaluada por el investigador como progresión de la enfermedad y en base a las exploraciones radiológicas o a los niveles de CA-125, o al deterioro sintomático por protocolo. Además, se realizó un análisis preespecificado de los datos censurando para los eventos de progresión por CA-125, así como una revisión independiente de la SLP determinada por las exploraciones radiológicas.

El ensayo alcanzó su variable primaria de mejoría en la SLP. Lospacientes que recibieron bevacizumab en una dosis de 15mg/kg cada tressemanas en combinación con quimioterapia y que continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia (CPB15+) tuvieron una mejoría clínicamente y estadísticamente significativa de la SLP en comparación con lospacientes tratados solo con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) en el tratamiento de primera línea.

En lospacientes que solo recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia y que no continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia (CPB15), no se observó una mejoría clínicamente significativa.

Los resultados de este ensayo se presentan en la Tabla16.

Tabla16. Resultados de eficacia del ensayo GOG-0218

1Análisis de la SLP según se especifica en el protocolo GOG evaluada por el investigador (sin censurar para progresiones según el CA-125 ni para el tratamiento fuera de protocolo antes de progresión de la enfermedad) con los datos de la fecha de corte del 25 de febrero de 2010.

2Con respecto al grupode control; cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) estratificado.

3Valor de p de log-rank unliateral.

4Sujeto a un límite del valor de p de 0,0116.

5Pacientes con enfermedad medible al inicio.

6Análisis final de supervivencia global realizado cuando el 46,9% de lospacientes habían muerto.

Se llevaron a cabo análisis preespecificados de la SLP, todos ellos con fecha de corte de los datos clínicos del 29 de septiembre de 2009. Los resultados de estos análisis predefinidos fueron los siguientes:

• El análisis de la SLP evaluada por el investigador según se específica en el protocolo (sin censurar la progresión según el CA-125 ni para el tratamiento fuera del protocolo) muestra un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) estratificado de 0,71 (ICdel95%: 0,61-0,83, valor de p de log-rank unilateral <0,0001) cuando se compara CPB15+ con CPP, con una mediana de la SLP de 10,4meses en el grupode CPP y de 14,1meses en el grupode CPB15+.
• El análisis principal de la SLP evaluada por el investigador (censurando la progresión según el CA-125 y tratamiento fuera del protocolo) muestra un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) estratificado de 0,62 (ICdel95%: 0,52-0,75, valor de p de log-rank unilateral <0,0001) cuando se compara CPB15+ con CPP, con una mediana de la SLP de 12,0meses en el grupode CPP y de 18,2meses en el grupode CPB15+.
• El análisis de la SLP determinada por el comité de revisión independiente (censurando para el tratamiento fuera de protocolo) muestra un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) estratificado de 0,62 (ICdel95%: 0,50-0,77, valor de p de log-rank unilateral <0,0001) cuando se compara CPB15+ con CPP, con una mediana de la SLP de 13,1meses en el grupode CPP y de 19,1meses en el grupode CPB15+.

El análisis por subgrupos de la SLP según el estadio de la enfermedad y el gradode la citorreducción se presenta en la Tabla17. Estos resultados demuestran la robustez del análisis de la SLP que se muestra en la Tabla16.

Tabla17. Resultados de la SLP1 del ensayo GOG-0218 por estadio de la enfermedad y gradode la citorreducción

1Análisis de la SLP según se especifica en el protocolo GOG evaluada por el investigador (sin censurar para progresiones según el CA-125 ni para el tratamiento fuera de protocolo antes de progresión de la enfermedad) con los datos de la fecha de corte del 25 de febrero de 2010.

2Con enfermedad residual macroscópica.

3El 3,7% de todos lospacientes aleatorizados tenían estadio IIIB de la enfermedad.

4Con respecto al grupode control.

BO17707 (ICON7)

El ensayo BO17707 fue un estudio fase III, multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto y de dos grupos que evaluó el efecto de la adición de bevacizumab a carboplatino más paclitaxel tras cirugía, enpacientes con estadio FIGO I o IIA (Grado3 o solo histología celular clara; n=142), o estadio FIGO IIB-IV (todos los grados y todos los tipos de histología, n=1386) de cáncer de ovario epitelial, trompa de Falopio, o peritoneal primario (NCI-CTCAE v.3). Se utilizó la versión de 1988 de la clasificación FIGO en este ensayo.

Se excluyeron del ensayo aquellaspacientes que habían recibido tratamiento previo con bevacizumab o tratamiento sistémico por cáncer de ovario (p.ej., quimioterapia, tratamiento con anticuerpos monoclonales, tratamiento con inhibidores de tirosina-cinasas, o tratamiento hormonal) o radioterapia previa en el abdomen o la pelvis.

Se aleatorizaron en proporciones iguales un total de 1528pacientes en los siguientes dos grupos:

• Grupode CP: carboplatino (AUC6) y paclitaxel (175mg/m2) durante 6ciclos de 3semanas de duración.
• Grupode CPB7,5+: carboplatino (AUC6) y paclitaxel (175mg/m2) durante 6ciclos de 3semanas de duración más bevacizumab (7,5mg/kg cada tressemanas) hasta 12meses (el tratamiento con bevacizumab comenzó en el ciclo 2 de la quimioterapia si el tratamiento se inició en las 4semanas de la cirugía, o en el ciclo1 si el tratamiento se inició con más de cuatrosemanas después de la cirugía).

La mayoría de lospacientes incluidos en el estudio fueron de raza blanca (96%), la mediana de la edad fue de 57años en ambos grupos de tratamiento, el 25% de lospacientes tenía 65años o más en cada grupode tratamiento y aproximadamente el 50% de lospacientes tenían una puntuación de EF del ECOG 1; el 7% de lospacientes en cada grupode tratamiento tenían una puntuación de EF del ECOG 2. La mayoría de lospacientes tenían cáncer de ovario epitelial (87,7%) seguido de cáncer peritoneal primario (6,9%) y cáncer de trompa de Falopio (3,7%) o una mezcla de los tres tipos de cáncer (1,7%). La mayoría de lospacientes tenían estadio FIGO III (68% en ambos grupos) seguido de estadio FIGO IV (13% y 14%), estadio FIGO II (10% y 11%) y estadio FIGO I (9% y 7%). Al inicio del estudio, la mayoría de lospacientes en cada grupode tratamiento (74% y 71%) tenían tumores primarios poco diferenciados (Grado3). La incidencia de los subtipos histológicos de cáncer de ovario epitelial fue similar entre los grupos de tratamiento; el 69% de lospacientes en cada grupode tratamiento tenían histología de adenocarcinoma seroso.

La variable primaria fue la SLP evaluada por el investigador usando los criterios RECIST.

El ensayo alcanzó su variable primaria de mejoría en la SLP. Lospacientes que recibieron bevacizumab con una dosis de 7,5mg/kg cada tressemanas en combinación con quimioterapia y que continuaron recibiendo bevacizumab en monoterapia hasta 18 ciclos tuvieron una mejoría estadísticamente significativa de la SLP, en comparación con lospacientes tratados sólo con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) en primera línea.

Los resultados de este ensayo se presentan en la Tabla18.

Tabla18. Resultados de eficacia del ensayo BO17707 (ICON7)

1Enpacientes con enfermedad mensurable al inicio.

2Análisis de la SLP evaluado por el investigador con los datos de la fecha de corte del 30 de noviembre de 2010.

3El análisis final de la supervivencia global se realizó cuando el 46,7% de lospacientes había muerto con los datos de la fecha de corte del 31 de marzo de 2013.

El análisis principal de la SLP evaluada por el investigador en la fecha de corte de datos del 28 de febrero de 2010, muestra un cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) no estratificado de 0,79 (ICdel95%: 0,68-0,91, valor de p bilateral según la prueba de orden logarítmico 0,0010), con una mediana de la SLP de 16,0meses en el grupode CP y de 18,3meses en el grupode CPB7,5+.

El análisis por subgrupos de la SLP según el estadio de la enfermedad y el gradode la citorreducción se presenta en la Tabla19. Estos resultados demuestran la robustez del análisis principal de la SLP que se muestran en la Tabla18.

Tabla19. Resultados de SLP1 del ensayo BO17707 (ICON7) por estadio de la enfermedad y gradode la citorreducción

1Análisis de la SLP evaluada por el investigador con los datos de la fecha de corte del 30 de noviembre de 2010.

2Con o sin enfermedad residual macroscópica.

3El 5,8% de todos lospacientes aleatorizados tenían estadio IIIB de la enfermedad.

4Con respecto al grupode control.

Cáncer de ovario recurrente

La seguridad y la eficacia de bevacizumab en el tratamiento del cáncer de ovario epitelial recurrente, trompa de Falopio o peritoneal primario se evaluó en tres ensayos clínicos fase III (AVF4095g, MO22224 y GOG-0213) con diferentes poblaciones depacientes y regímenes de quimioterapia.

• AVF4095g evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con carboplatino y gemcitabina, seguido de bevacizumab en monoterapia enpacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino, trompa de Falopio o peritoneal primario.
• GOG-0213 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel, seguido de bevacizumab en monoterapia enpacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino, trompa de Falopio o peritoneal primario.
• MO22224 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con paclitaxel, topotecán, o doxorubicina liposomal pegilada enpacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente resistente a platino, trompa de Falopio o peritoneal primario.

AVF4095g

En un ensayo fase III, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (AVF4095g), se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento depacientes con cáncer de ovario epitelial sensible a platino y recurrente, de trompa de Falopio, o peritoneal primario que no habían recibido previamente quimioterapia o tratamiento previo con bevacizumab. El estudio comparó el efecto de añadir bevacizumab a la quimioterapia de carboplatino y gemcitabina y continuar el tratamiento con bevacizumab en monoterapia hasta progresión, frente a la combinación de carboplatino y gemcitabina.

En el estudio solo se incluyeronpacientes con carcinoma de ovario, peritoneal primario o trompa de Falopio confirmado histológicamente que habían recaído tras >6meses del tratamiento con quimioterapia basada en platino, que no habían recibido quimioterapia durante la recaída y que no habían recibido tratamiento previo con bevacizumab, otros inhibidores VEGF o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

Un total de 484pacientes con enfermedad mensurable fueron aleatorizados en proporciones 1:1 en los siguientes dos grupos:

• Carboplatino (AUC4,día1) y gemcitabina (1.000mg/m2en losdías1 y 8) y placebo de forma concurrente cada 3semanas durante 6 y hasta 10 ciclos, seguido de placebo solo (cada 3semanas) hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.
• Carboplatino (AUC4,día1) y gemcitabina (1.000mg/m2en losdías1 y 8) y bevacizumab de forma concurrente (15mg/kgdía1) cada 3semanas durante 6 y hasta 10ciclos, seguido de bevacizumab (15mg/kg cada 3semanas) en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión basada en la evaluación del investigador usando los criterios modificados RECIST 1.0. Otras variables adicionales fueron la respuesta objetiva, la duración de la respuesta, la supervivencia global y la seguridad. También se llevó a cabo una revisión independiente de la variable primaria.

Los resultados de este ensayo se presentan en la Tabla20.

Tabla20. Resultados de eficacia del ensayo AVF4095g

Los análisis de la SLP por subgrupos dependiendo de la recaída desde el último tratamiento con platino se presentan en la Tabla21.

Tabla21. Supervivencia libre de progresión clasificada por tiempo desde el último tratamiento con platino hasta recaída

GOG-0213

En un ensayo clínico de fase III, aleatorizado, controlado, abierto (GOG-0213), se estudió la seguridad y eficacia de bevacizumab en el tratamiento depacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente sensible a platino, trompa de Falopio y peritoneal primario, que no recibieron quimioterapia previa durante la recaída. No se excluyeronpacientes que habían sido tratadas previamente con tratamiento antiangiogénico. El ensayo evaluó el efecto de la adición de bevacizumab a carboplatino+paclitaxel y la continuación de bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable en comparación con carboplatino+paclitaxel solo.

Se aleatorizaron un total de 673pacientes en proporciones iguales a los dos grupos de tratamiento siguientes:

• Grupode CP: carboplatino (AUC5) y paclitaxel (175mg/m2intravenoso) cada 3semanas durante 6 y hasta 8 ciclos.
• Grupode CPB: carboplatino (AUC5) y paclitaxel (175mg/m2intravenoso) y bevacizumab concomitante (15mg/kg) cada 3semanas durante 6 y hasta 8 ciclos, seguido de bevacizumab (15mg/kg cada 3semanas) en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La mayoría de lospacientes, tanto en el grupode CP (80,4%) como en el grupode CPB (78,9%), eran de raza blanca. La mediana de edad era de 60años en el grupode CP y de 59,0años en el grupode CPB. La mayoría de lospacientes (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) tenían <65años de edad. Al inicio, la mayoría de lospacientes tenían un EF del GOG de 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) o 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Al inicio, se notificó un EF del GOG de 2 en el 0,9% depacientes en el grupode CP y un 1,2% depacientes en el grupode CPB.

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global (SG). La principal variable secundaria de eficacia fue la supervivencia libre de progresión (SLP). Los resultados se presentan en la Tabla22.

Tabla22. Resultados de eficacia1,2 del ensayo GOG-0213

1Análisis final

2Se determinaron valoraciones de tumor y evaluaciones de la respuesta por parte de los investigadores utilizando los criterios GOG RECIST (guía revisada RECIST (versión 1.1). Eur J Cancer. 2009; 45:228Y247).

a Se estimó el cociente de riesgos instantáneos (hazard ratio) a partir de modelos de riesgos proporcionales de Cox estratificados por la duración del intervalo libre de platino antes de la inclusión en este ensayo por CRDe (cuaderno de recogida de datos electrónico) y condición de la extirpación quirúrgica secundaria Sí/No (Sí=aleatorizado para someterse a citorreducción o aleatorizado para no someterse a citorreducción; No=no candidato o no aceptó la citorreducción).

bEstratificado por la duración del intervalo libre de tratamiento antes de la inclusión en este ensayo por el formulario de inscripción, y la condición de la extirpación quirúrgica secundaria Sí/No.

El ensayo cumplió su objetivo principal de mejoría de la SG. El tratamiento con 15mg/kg de bevacizumab cada 3semanas en combinación con quimioterapia (carboplatino y paclitaxel) durante 6 y hasta 8 ciclos, seguido de bevacizumab hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, dio como resultado una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la SG comparada con el tratamiento con carboplatino y paclitaxel solo, de acuerdo con los datos derivados de CRDe.

MO22224

El ensayo clínico MO22224 evaluó la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia en el cáncer de ovario epitelial recurrente, trompa de Falopio o peritoneal primario resistentes a platino. Este ensayo clínico fue diseñado como un estudio de fase III, abierto, aleatorizado y de dos grupos para la evaluación de bevacizumab más quimioterapia (QT+BV) frente a quimioterapia sola (QT).

En este ensayo clínico se inscribieron un total de 361pacientes a los cuales se les administró o bien quimioterapia (paclitaxel, topotecán o doxorubicina liposomal pegilada (DLP) sola o en combinación con bevacizumab:

Grupode QT (quimioterapia sola):

• Paclitaxel 80mg/m2como perfusión intravenosa durante 1 hora losdías 1, 8, 15, y 22 cada 4semanas.
• Topotecán 4mg/m2como perfusión intravenosa durante 30minutos losdías 1, 8, y 15 cada 4semanas. Alternativamente, se podía administrar una dosis de 1,25mg/m2durante 30minutos losdías 1-5 cada 3semanas.
• DLP 40mg/m2como una perfusión intravenosa de 1mg/min solo eldía 1 cada 4semanas. Después del ciclo 1, el medicamento se puede administrar como perfusión durante 1 hora.

Grupode QT+BV (quimioterapia más bevacizumab):

• La quimioterapia elegida se combinó con bevacizumab 10mg/kg intravenoso cada 2semanas (o bevacizumab 15mg/kg cada 3semanas si se usaba en combinación con topotecán 1,25mg/m2losdías 1-5 cada 3semanas).

Laspacientes seleccionadas tenían cáncer de ovario epitelial, de trompa de Falopio o peritoneal primario que progresaron dentro de los 6meses de tratamiento previo con platino consistente en un mínimo de 4 ciclos de tratamiento. Laspacientes debían tener una esperanza de vida ≥12semanas y ninguna radioterapia previa en la pelvis o el abdomen. La mayoría de laspacientes eran FIGO estadio IIIC o estadio IV. La mayoría de laspacientes en ambos grupos tenían una puntuación del EF del ECOG de 0 (QT: 56,4% frente a QT+BV: 61,2%). El porcentaje depacientes con una puntuación del EF del ECOG de 1 o ≥2 fue del 38,7% y de un 5,0% en el grupode QT, y 29,8% y 9,0% en el grupode QT+BV. Se dispone de información sobre la raza en el 29,3% de laspacientes y casi todas ellas eran blancas. La mediana de edad de laspacientes era de 61,0años (intervalo: 25-84). Un total de 16pacientes (4,4%) eran >75años. La tasa global de interrupción debido a acontecimientos adversos fue del 8,8% en el grupode QT y del 43,6% en el grupode QT+BV (principalmente debido a acontecimientos adversos de Grado2-3) y la mediana del tiempo de interrupción en el grupode QT+BV fue de 5,2meses comparado con los 2,4meses del grupode QT. La tasa de interrupción debida a acontecimientos adversos en el subgrupodepacientes >65años fue del 8,8% en el grupode QT y del 50,0% en el grupode QT+BV. El cociente de riesgos instantáneos (Hazard ratio) para la SLP fue de 0,47 (ICdel95%: 0,35;0,62) y de 0,45 (ICdel95%: 0,31;0,67) para los subgrupos de <65 y ≥65 respectivamente

La variable primaria fue la supervivencia libre de progresión, con variables secundarias que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia global. Los resultados se presentan en la Tabla23.

Tabla23. Resultados de eficacia del ensayo MO22224

Todos los análisis presentados en esta tablason análisis estratificados.

*El análisis primario se realizó con una fecha de corte del 14 de noviembre de 2011.

**Pacientes aleatorizados con enfermedad mensurable al inicio.

***El análisis final de supervivencia global se realizó cuando se observaron 266 muertes, que representan el 73,7% de laspacientes participantes.

El ensayo alcanzó su variable principal de mejoría en la SLP. Laspacientes con recurrencia resistentes a platino tratadas únicamente con quimioterapia (paclitaxel, topotecán o DLP) en comparación con laspacientes que recibieron bevacizumab en una dosis de 10mg/kg cada 2semanas (o 15mg/kg cada 3semanas si se usaba en combinación con topotecán 1,25mg/m2 losdías 1-5 cada 3semanas) en combinación con quimioterapia y que continuaron con bevacizumab hasta progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable tuvieron una mejoría estadísticamente significativa de la SLP. Los análisis exploratorios de la SLP y de SG en la cohorte con quimioterapia mostraron mejoría en todas las cohortes (paclitaxel, topotecán y DLP) con la adición de bevacizumab. Los resultados se resumen en la Tabla24.

Tabla24. Análisis exploratorio de la SLP y SG en la cohorte con quimioterapia

Cáncer de cérvix

GOG-0240

En el ensayo GOG-0240, de fase III aleatorizado, de cuatro grupos, abierto y multicéntrico se ha evaluado la eficacia y seguridad de bevacizumab en combinación con quimioterapia (paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán) en el tratamiento depacientes con carcinoma de cérvix persistente, recurrente o metastásico.

Un total de 452pacientes fueron aleatorizadas para recibir tanto:

• Paclitaxel 135mg/m2intravenoso durante 24horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2eldía 2, cada 3semanas; o

Paclitaxel 175mg/m2 intravenoso durante 3horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2 intravenoso eldía 2 (cada 3semanas); o

Paclitaxel 175mg/m2 intravenoso durante 3horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2 intravenoso eldía 1 (cada 3semanas)

• Paclitaxel 135mg/m2intravenoso durante 24horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2eldía 2 más bevacizumab 15mg/kg intravenoso en eldía 2 (cada 3semanas); o

Paclitaxel 175mg/m2 intravenoso durante 3horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2 intravenoso eldía 2 más bevacizumab 15mg/kg intravenoso en eldía 2 (cada 3semanas); o

Paclitaxel 175mg/m2 intravenoso durante 3horas eldía 1 y cisplatino 50mg/m2 intravenoso eldía 1 más bevacizumab 15mg/kg intravenoso en eldía 1 (cada 3semanas)

• Paclitaxel 175mg/m2intravenoso durante 3horas eldía 1 y topotecán 0,75mg/m2intravenoso durante 30minutos losdías 1-3 (cada 3semanas)

• Paclitaxel 175mg/m2intravenoso durante 3horas eldía 1 y topotecán 0,75mg/m2intravenoso durante 30minutos losdías 1-3 más bevacizumab 15mg/kg intravenoso en eldía 1 (cada 3semanas)

Laspacientes seleccionadas tenían carcinoma de células escamosas persistente, recurrente o metastásico, carcinoma adenoescamoso, o adenocarcinoma de cérvix que no fuese susceptible de tratamiento curativo con cirugía y/o radioterapia y que no hubieran recibido tratamiento previo con bevacizumab u otros inhibidores VEFG o agentes dirigidos frente a receptores VEGF.

La mediana de edad era de 46,0años (intervalo: 20-83) en el grupode quimioterapia sola y de 48 años (intervalo: 22-85) en el grupode quimioterapia+bevacizumab; y mayores de 65años un 9,3% de laspacientes del grupode quimioterapia sola y un 7,5% de laspacientes del grupode quimioterapia+bevacizumab.

De las 452pacientes aleatorizadas al inicio del estudio, la mayoría de laspacientes eran de raza blanca (80,0% en el grupode quimioterapia sola y el 75,3% en el grupode quimioterapia+bevacizumab), tenían carcinoma de células escamosas (67,1% en el grupode quimioterapia sola y 69,6% en el grupode quimioterapia+bevacizumab), tenían enfermedad persistente/recurrente (83,6% en el grupode quimioterapia sola y 82,8% en el grupode quimioterapia+bevacizumab), tenían 1-2 localizaciones metastásicas (72,0% en el grupode quimioterapia sola y 76,2% en el grupode quimioterapia+bevacizumab), tenían afectación de los ganglios linfáticos (50,2% en el grupode quimioterapia sola y 56,4% en el grupode quimioterapia+bevacizumab), y con un intervalo libre de platino ≥6meses (72,5% en el grupode quimioterapia sola y 64,4% en el grupode quimioterapia+bevacizumab).

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global. Las variables secundarias de eficacia incluían la supervivencia libre de progresión y la tasa de respuesta objetiva. Los resultados del análisis primario y del análisis de seguimiento se presentan para el tratamiento con bevacizumab y para el tratamiento de ensayo en la Tabla25 y en la Tabla26, respectivamente.

Tabla25. Resultados de eficacia del ensayo GOG-0240 del tratamiento con bevacizumab

1Estimaciones Kaplan-Meier

2Pacientes y porcentaje depacientes con una mejor respuesta global de RC o RP, porcentaje calculado enpacientes con enfermedad mensurable al inicio del estudio

3ICdel95% para una distribución binomial de la muestra utilizando el método de Pearson-Clopper

4ICdel95% aproximado para la diferencia entre dos tasas de respuesta utilizando el método de Hauck-Anderson

5log-rank test (estratificado)

6El análisis primario se realizó con una fecha de corte de 12 de diciembre de 2012 y se considera análisis final

7El análisis de seguimiento se realizó con una fecha de corte de 7 de marzo de 2014

8Se muestra el valor de p solo con propósito descriptivo

Tabla26. Resultados de supervivencia global del ensayo GOG-0240 por tratamiento de ensayo

1El análisis primario se realizó con una fecha de corte de 12 de diciembre de 2012 y se considera análisis final

2El análisis de seguimiento se realizó con una fecha de corte de 7 de marzo de 2014; todos los valores de p se muestran solo con propósito descriptivo.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con bevacizumab en los diferentes grupos de la población pediátrica, en carcinoma de mama, adenocarcinoma del colon y del recto, carcinoma de pulmón (carcinoma de células pequeñas y de células no pequeñas), carcinoma de riñón y de la pelvis renal (excluyendo nefroblastoma, nefroblastomatosis, sarcoma de células claras, nefroma mesoblástico, carcinoma de la médula renal y tumor rabdoide del riñón), carcinoma ovárico (excluyendo rabdomiosarcoma y tumores de células germinales), carcinoma de trompa de Falopio (excluyendo rabdomiosarcoma y tumores de células germinales) carcinoma peritoneal (excluyendo blastomas y sarcomas) y cérvix y carcinoma de cuerpo uterino.

Glioma de alto grado

En dos estudios previos con un total de 30niños de >3años con glioma de alto gradorecidivante o progresivo no se observó actividad antitumoral cuando fueron tratados con bevacizumab e irinotecán (CPT-11). No hay información suficiente para determinar la seguridad y la eficacia de bevacizumab en niños con glioma de alto gradorecién diagnosticado.

• En un estudio de un solo grupo(PBTC-022), 18 niños con glioma de alto gradono pontino recurrente o progresivo (incluyendo 8 con glioblastoma [GradoIV de la OMS], 9 con astrocitoma anaplásico [GradoIII] y 1 con oligodendroglioma anaplásico [GradoIII]) fueron tratados con bevacizumab (10mg/kg) dossemanas y luego con bevacizumab en combinación con CPT-11 (125-350mg/m2), una vez cada dossemanas hasta la progresión. No hubo respuestas radiológicas (parciales o totales) objetivas (criterios de MacDonald). La toxicidad y las reacciones adversas fueron hipertensión arterial y fatiga, así como isquemia del SNC con déficit neurológico agudo.

• En una serie retrospectiva realizada en una única institución, 12 niños con glioma de alto gradorecidivante o progresivo (3 con GradoIV de la OMS, 9 con GradoIII) fueron tratados consecutivamente (de 2005 a 2008) con bevacizumab (10mg/kg) e irinotecán (125mg/m2) cada 2semanas. Hubo 2 respuestas parciales y ninguna completa (criterios de MacDonald).

En el estudio de fase II aleatorizado (BO25041) un total de 121pacientes con edades entre ≥3años y <18años, con glioma supratentorial o infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado(GAG) recién diagnosticado, recibieron radioterapia (RT) postoperatoria y temozolomida (T) adyuvante con y sin bevacizumab: 10mg/kg cada 2semanas por vía intravenosa.

El estudio no cumplió la variable primaria de demostrar una mejora significativa de la supervivencia libre de eventos (SLE) (evaluada por el Comité Central de Revisión Radiológica [CCRR]) cuando bevacizumab se añadió al grupode RT/T comparado con RT/T solo (HR=1,44; ICdel95%: 0,90;2,30). Estos resultados están en consonancia con los de diversos análisis de sensibilidad y en subgrupos clínicamente relevantes. Los resultados para todas las variables secundarias (SLE evaluada por el investigador, y TRO y SG) concuerdan en no mostrar mejoría asociada a la adición de bevacizumab al grupode RT/T comparado con el grupode RT/T solo.

La adición de bevacizumab a RT/T no demostró beneficio clínico en el estudio BO25041 en 60pacientes pediátricos evaluables con glioma supratentorial o infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado(GAG) recién diagnosticado (ver sección4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Sarcoma de tejidos blandos

En un estudio aleatorizado de fase II (BO20924) un total de 154pacientes con edades entre ≥6meses y <18años, con sarcoma metastásico de tejidos blandos, rabdomiosarcoma y distinto de rabdomiosarcoma recién diagnosticado, recibieron el tratamiento estándar (inducción IVADO/IVA +/- tratamiento local seguido de vinorelbina y ciclofosfamida en mantenimiento) con o sin bevacizumab (2,5mg/kg/semana) con una duración total de tratamiento de 18meses aproximadamente. En el momento del análisis primario final, la variable primaria de SLE no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento conforme un revisor independiente, con HR de 0,93 (ICdel95%: 0,61;1,41; valor de p=0,72). La diferencia en la TRO por un revisor independiente fue del 18% (IC: 0,6%, 35,3%) entre los dos grupos de tratamiento en los pocospacientes que presentaron tumor evaluable al inicio y tuvieron una respuesta confirmada antes de recibir cualquier tratamiento local: 27/75pacientes (36,0%, ICdel95%: 25,2%, 47,9%) en el grupode quimioterapia y 34/63pacientes (54,0%, ICdel95%: 40,9%, 66,6%) en el grupode BV + quimioterapia. Los análisis de Supervivencia Global (SG) final no mostraron un beneficio clínico significativo en la adicción de bevacizumab a quimioterapia en esta población de pacientes.

La adición de bevacizumab al tratamiento estándar no demostró beneficio clínico en el ensayo clínico BO20924, en 71pacientes pediátricos evaluables (desde los 6meses hasta menores de 18años de edad) con sarcoma metastásico de tejidos blandos, rabdomiosarcoma y no-rabdomiosarcoma (ver sección4.2 para información sobre el uso pediátrico).

La incidencia de reacciones adversas, incluyendo reacciones adversas y reacciones adversas graves de Grado≥3, fue similar entre los dos grupos de tratamiento. No se produjeron reacciones adversas que provocaran la muerte en ninguno de los grupos de tratamiento; todas las muertes fueron atribuidas a la progresión de la enfermedad. La adición de bevacizumab al tratamiento estándar multimodal fue tolerada en esta población pediátrica.

Los datos farmacocinéticos de bevacizumab provienen de 10ensayos clínicos realizados enpacientes con tumores sólidos. En todos los ensayos clínicos, bevacizumab se administró en perfusión intravenosa. El ritmo de perfusión se estableció en base a la tolerabilidad, con una duración de 90minutos para la administración inicial. La farmacocinética de bevacizumab fue lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10mg/kg.

Distribución

El valor medio del volumen central (Vc) fue de 2,73l para mujeres y 3,28l para hombres, los cuales están en el intervalo descrito para las IgG y otros anticuerpos monoclonales. Cuando bevacizumab se administró junto con agentes antineoplásicos, el valor medio del volumen periférico (Vp) fue de 1,69l para mujeres y 2,35l para hombres. Tras corregir en función del peso corporal, los hombres tuvieron un mayor Vc (+20%) que las mujeres.

Biotransformación

La evaluación del metabolismo de bevacizumab en conejos, tras la administración de una dosis única intravenosa de 125I-bevacizumab indicó que su perfil metabólico era similar al esperado para una IgG nativa que no se uniera al VEGF. El metabolismo y la eliminación de bevacizumab son similares a los de la IgG endógena, es decir, el catabolismo se produce principalmente por vía proteolítica en todo el organismo, incluyendo las células endoteliales, y no depende principalmente de la eliminación hepática y renal. La unión al receptor FcRn protege la IgG del metabolismo celular, lo que da lugar a una prolongada semivida de eliminación terminal.

Eliminación

El valor del aclaramiento es, por término medio, igual a 0,188 y 0,220l/día para mujeres y hombres respectivamente. Tras corregir en función del peso corporal, los hombres tenían el aclaramiento de bevacizumab más alto (+17%) que las mujeres. Según el modelo bicompartimental, la semivida de eliminación es de 18días para unapaciente femenina media y 20días para unpaciente masculino medio.

Valores bajos de albúmina y una alta carga tumoral son generalmente indicativos de la gravedad de la enfermedad. El aclaramiento de bevacizumab fue aproximadamente un 30% más rápido enpacientes con unos niveles bajos de albúmina sérica y un 7% más rápido enpacientes con una alta carga tumoral cuando se comparó con unpaciente con valores medios de albúmina y carga tumoral.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Se analizó la farmacocinética poblacional enpacientes adultos y pediátricos para determinar los efectos de las características demográficas. En adultos, los resultados mostraron que no existe una diferencia significativa en la farmacocinética de bevacizumab en relación con la edad.

Insuficiencia renal

No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de bevacizumab enpacientes con insuficiencia renal porque los riñones no son un órgano principal para el metabolismo o excreción de bevacizumab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos para investigar la farmacocinética de bevacizumab enpacientes con insuficiencia hepática porque el hígado no es un órgano principal para el metabolismo o excreción de bevacizumab.

Población pediátrica

La farmacocinética de bevacizumab fue evaluada en 152niños, adolescentes y adultos (de 7meses a 21años, de 5,9 a 125kg) a través de 4ensayos clínicos utilizando un modelo de farmacocinética poblacional. Los resultados farmacocinéticos muestran que el aclaramiento y el volumen de distribución de bevacizumab, son comparables entrepacientes pediátricos y adultos jóvenes, cuando son normalizados según el peso corporal, con una tendencia de exposición a la baja a medida que disminuye el peso corporal. No se asoció la edad con la farmacocinética de bevacizumab cuando se tuvo en cuenta el peso corporal.

La farmacocinética de bevacizumab fue bien caracterizada por el modelo de farmacocinética poblacional pediátrico para 70pacientes en el estudio BO20924 (de 1,4 a 17,6años; de 11,6 a 77,5kg) y 59pacientes en el estudio BO25041 (de 1 a 17años; de 11,2 a 82,3kg). En el estudio BO20924, la exposición a bevacizumab fue, generalmente, inferior a la de unpaciente adulto estándar con la misma dosis. En el estudio BO25041, la exposición a bevacizumab fue similar comparada a la de un adulto estándar con la misma dosis. En ambos estudios, la exposición a bevacizumb tendió a bajar a medida que disminuía el peso corporal.

Trehalosa dihidrato

Fosfato sódico monobásico monohidrato

Fosfato disódico

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.

Se ha observado que el perfil de degradación de bevacizumab depende de la concentración cuando se diluye con soluciones de glucosa (5%).

Vial sin abrir

30meses.

Medicamento diluido

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso entre 2 °C y 8 °C durante 30días más unas 48horas adicionales a una temperatura no superior a 30 °C una vez diluido con una solución inyectable de 9mg/ml (0,9%) de cloruro sódico. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24horas entre 2°C y 8 °C, a menos que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección6.3.

4ml de solución en un vial (vidrio tipo I) con tapón (goma clorobutílica) que contiene 100mg de bevacizumab.

16ml de solución en un vial (vidrio tipo I) con tapón (goma clorobutílica) que contiene 400mg de bevacizumab.

Envase de 1vial.

No agitar el vial.

Oyavas debe ser preparado por un profesional sanitario empleando técnicas asépticas para asegurar la esterilidad de la solución preparada. Debe de usarse una aguja y jeringa estéril para preparar Oyavas.

Se deberá extraer la cantidad necesaria de bevacizumab y diluir con solución inyectable de 9mg/ml de cloruro sódico (0,9%) hasta el volumen requerido para la administración. La concentración de la solución final de bevacizumab debe mantenerse dentro del intervalo de 1,4mg/ml a 16,5mg/ml. En la mayoría de las ocasiones la cantidad necesaria de Oyavas puede ser diluida con una solución de cloruro sódico de 9mg/ml (0.9%) para inyección hasta un volumen total de 100ml.

No se han observado incompatibilidades entre Oyavas y el equipo de perfusión o las bolsas de cloruro de polivinilo o poliolefina.

Los medicamentos de uso parenteral deben comprobarse visualmente antes de su administración para detectar la posible existencia de partículas o decoloración.

Oyavas es de un solo uso, debido a que el medicamento no contiene conservantes. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.