KYNTHEUM 210 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA
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RCP - KYNTHEUM 210 MG
Kyntheum está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que sean candidatos a tratamiento sistémico.
Kyntheum se debe utilizar bajo la dirección y la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de la psoriasis.
Posología
La dosis recomendada es de210mg por inyección subcutánea en las semanas0,1y2, seguidos de210mg cada2semanas.
En los pacientes que no muestren una respuesta tras 12 a 16semanas de tratamiento, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes con una respuesta parcial al inicio, pueden mejorar posteriormente con un tratamiento continuado más allá de las 16semanas.
Pacientes de edad avanzada (mayores de65años)
No se recomienda ajustar la dosis para los pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Insuficiencia renal y hepática
No se ha estudiado Kyntheum en estas poblaciones de pacientes. No se puede hacer ninguna recomendación posológica.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Kyntheum en niños y adolescentes menores de18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Kyntheum se administra mediante inyección por vía subcutánea. Cada jeringa precargada es de un solo uso. Kyntheum no debe inyectarse en zonas en las que la piel es hipersensible, está irritada, enrojecida, indurada, engrosada, escamosa o afectada por psoriasis. No agitar las jeringas precargadas.
Siempre que hayan recibido antes formación adecuada sobre la técnica de inyección subcutánea, los pacientes podrán inyectarse Kyntheum cuando el médico lo considere oportuno. Se debe indicar a los pacientes que se inyecten la cantidad total de Kyntheum de acuerdo con las instrucciones que figuran en el prospecto. Al final del prospecto se incluyen las instrucciones de uso detalladas.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Enfermedad de Crohn activa.
Infecciones activas clínicamente importantes (por ejemplo, tuberculosis activa, ver sección4.4).
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Enfermedad intestinal inflamatoria (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa)
Se han notificado casos de aparición de enfermedades intestinales inflamatorias o exacerbaciones de estas con inhibidores de la IL‑17. Por lo tanto, no se recomienda brodalumab en pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria (ver sección4.8). Si un paciente desarrolla signos y síntomas de enfermedad intestinal inflamatoria o experimenta una exacerbación de una enfermedad intestinal inflamatoria preexistente, se debe suspender el tratamiento e iniciar un tratamiento médico adecuado.
Conducta e ideación suicida
Se han notificado casos de conducta e ideación suicida, incluso de suicidio consumado, en pacientes tratados con brodalumab. La mayoría de los pacientes con conducta suicida tenían antecedentes de depresión y/o conducta o ideación suicida. No se ha establecido la relación de causalidad entre el tratamiento con brodalumab y el aumento del riesgo de conducta e ideación suicida.
Conviene considerar la relación riesgo‑beneficio del tratamiento con brodalumab en los pacientes con antecedentes de depresión y/o conducta o ideación suicida y en los pacientes que desarrollen dichos síntomas. Se debe informar a los pacientes, cuidadores y familias de la necesidad de estar atentos a la aparición o el empeoramiento de la depresión, ideación suicida, ansiedad e inestabilidad emocional y de que deben ponerse en contacto con su médico en tal caso. Si un paciente experimenta nuevos síntomas de depresión, o un empeoramiento de los síntomas, y/o se identifica conducta o ideación suicida, se recomienda interrumpir el tratamiento.
Reacciones de hipersensibilidad
En el periodo poscomercialización se han notificado, en raras ocasiones, reacciones anafilácticas. Si aparecen reacciones anafilácticas u otras reacciones alérgicas graves, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con brodalumab e iniciar otro tratamiento alternativo.
Infecciones
Brodalumab puede aumentar el riesgo de infecciones.
En el periodo de12semanas de un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con psoriasis, se observaron infecciones graves en el0,5% de los pacientes tratados con brodalumab (versección4.8).
Se debe tener precaución cuando se valore el uso de brodalumab en pacientes con una infección crónica o antecedentes de infección recurrente. Es preciso informar a los pacientes de que deben acudir a su médico si experimentan signos o síntomas que indiquen infección. Debe hacerse un seguimiento riguroso de los pacientes que desarrollen una infección grave y no debe volverse a administrar brodalumab hasta que la infección se haya resuelto.
No debe administrarse brodalumab a los pacientes con tuberculosis activa. Se debe considerar la administración de medicamentos antituberculosos antes del inicio del tratamiento en pacientes con tuberculosis latente.
Vacunas
Se recomienda que los pacientes hayan recibido todas las vacunas necesarias de acuerdo con el calendario de vacunación local antes de comenzar el tratamiento. No deben administrarse de forma concomitante vacunas elaboradas con microorganismos vivos y brodalumab (ver sección4.5). No se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas elaboradas con microorganismos vivos ni sobre el riesgo de infección o transmisión de infecciones tras la administración de vacunas elaboradas con microorganismos vivos en pacientes tratados con brodalumab.
Vacunación de niños pequeños
La vacunación de niños pequeños con vacunas elaboradas con microorganismos vivos después de la exposición a brodalumab durante el tercer trimestre de embarazo debe consultarse con un médico (ver también sección4.6).
Terapia inmunosupresora concomitante
No se ha evaluado la seguridad y eficacia de brodalumab en combinación con inmunosupresores, incluidos medicamentos biológicos o fototerapia.
No deben administrarse de forma concomitante vacunas elaboradas con microorganismos vivos y brodalumab (ver sección4.4).
La formación de las enzimas del CYP450puede verse alterada por niveles elevados de ciertas citocinas (p. ej., IL‑1, IL‑6, IL‑10, TNFα, IFN) durante una inflamación crónica. Aunque no se ha indicado la función de la interleucina (IL)‑17A y de la IL‑17RA en la regulación de las enzimas del CYP450, el efecto de brodalumab en la actividad del CYP3A4/3A5se evaluó en un estudio de interacción medicamento‑medicamento‑enfermedad.
En los pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave, una dosis única de210mg de brodalumab por vía subcutánea aumentó la exposición al midazolam, un sustrato del CYP3A4/3A5, en un24%. Vista la magnitud del cambio en la exposición al midazolam, no es necesario ajustar la dosis de los sustratos del CYP3A4/3A5si se administran junto con brodalumab.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos12semanas después del tratamiento.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de brodalumab en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Se sabe que la IgG2humana atraviesa la barrera placentaria y brodalumab es una IgG2humana, por lo tanto, cabe la posibilidad de que brodalumab se transmita de la madre al feto en desarrollo. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Kyntheum durante el embarazo.
Puesto que se desconoce el metabolismo de brodalumab en los lactantes, se debe consultar con un médico la relación beneficio riesgo de la exposición de los lactantes a las vacunas elaboradas con microorganismos vivos tras la exposición a Kyntheum durante el tercer trimestre de embarazo.
Lactancia
Se desconoce si brodalumab se excreta en la leche materna. Brodalumab es un anticuerpo monoclonal y se espera que esté presente al inicio de la producción de leche materna y a niveles bajos más adelante.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/no iniciar el tratamiento con Kyntheum tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre el efecto de brodalumab sobre la fertilidad humana. Los estudios realizados en animales no indicaron efectos en los órganos reproductivos masculinos y femeninos ni en el recuento, movilidad y morfología de los espermatozoides (ver sección5.3).
La influencia de Kyntheum sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron artralgia (4,6%), cefalea (4,3%), fatiga (2,6%), diarrea (2,2%) y dolor orofaríngeo (2,1%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y experiencia poscomercialización (Tabla1) se recogen de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada órgano y sistema, las reacciones adversas se ordenan por frecuencia, con las más frecuentes primero. Por otro lado, las categorías de frecuencia correspondientes a cada reacción adversa se basan en los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a<1/10), poco frecuentes (≥1/1.000a<1/100), raras (≥1/10.000a<1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se recogen en orden decreciente de gravedad para cada categoría de frecuencia.
Tabla1: Lista de reacciones adversas en los ensayos clínicos y experiencia poscomercialización
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Influenza Tiñas (incluidas tiña del pie, tiña versicolor y tiña crural) |
| Poco frecuentes | Infecciones por cándida (incluidas infecciones orales, genitales y esofágicas) | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Poco frecuentes | Neutropenia |
| Trastornos del sistema inmunológico | Raras | Reacción anafiláctica |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes | Conjuntivitis |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Dolor orofaríngeo |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Diarrea Náuseas |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Artralgia Mialgia |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Fatiga Reacciones en la zona de inyección (incluidos eritema, dolor, prurito, hematomas y hemorragia en la zona de inyección) |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuencia no conocida | Pioderma gangrenoso |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Enfermedad intestinal inflamatoria
Se han notificado casos de aparición de enfermedades intestinales inflamatorias o exacerbaciones (incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa) con inhibidores de la IL‑17 (ver sección4.4).
Infecciones
En el periodo de12semanas de un ensayo clínico controlado con placebo en pacientes con psoriasis en placas, se observaron infecciones en el28,2% de los pacientes tratados con brodalumab frente al23,4% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las infecciones fueron nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior, faringitis, infecciones del tracto urinario, bronquitis, influenza y sinusitis, que no implicaron la suspensión del tratamiento. Se produjeron infecciones graves en el0,5% de los pacientes tratados con brodalumab y en el0,1% de los pacientes tratados con placebo. Se observó un mayor índice de infecciones por hongos, sobre todo infecciones leves por cándida de piel y mucosas, en los pacientes tratados con brodalumab comparado con los pacientes que recibieron placebo, un2,5% frente a un1,0% respectivamente.
En la semana52, el índice de infecciones por100paciente-años era de134,7para los pacientes tratados con brodalumab y de124,1para los pacientes tratados con ustekinumab. El índice de infecciones graves por100paciente-años era de2,4para los pacientes tratados con brodalumab y de1,2para los pacientes tratados con ustekinumab. En los ensayos clínicos, se observó un caso grave de meningitis criptocócica y un caso grave de infección por coccidioides (versección4.4).
Neutropenia
En los ensayos clínicos de12semanas controlados con placebo, se notificó neutropenia en el 0,9% de los pacientes tratados con brodalumab, frente al0,5% de los pacientes tratados con placebo. La mayoría de las neutropenias relacionadas con brodalumab fueron leves, transitorias y reversibles.
Se notificó neutropenia de grado 3 (<1,0 × 109/l a 0,5 × 109/l) en el0,5% de los pacientes tratados con brodalumab. No se notificaron casos en los pacientes que recibieron ustekinumab o placebo. No se notificó neutropenia de grado 4 (<0,5 × 109/l) en los pacientes tratados con brodalumab o placebo pero sí en el 0,2% de los pacientes que recibieron ustekinumab. Ninguna infección grave estuvo relacionada con la neutropenia.
Inmunogenicidad
Se desarrollaron anticuerpos frente a brodalumab en un2,2% (88/3935) de los pacientes tratados con brodalumab en ensayos clínicos de hasta 52semanas en psoriasis (el0,3% de los pacientes tenía anticuerpos antibrodalumab al inicio). De estos pacientes, ninguno desarrolló anticuerpos neutralizantes.
No hubo signos de alteración del perfil farmacocinético, de la respuesta clínica o del perfil de seguridad relacionados con el desarrollo de anticuerpos antibrodalumab.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En los ensayos clínicos se administraron dosis de hasta700mg por vía intravenosa sin que se produjera toxicidad limitante de la dosis. En caso de sobredosis, se recomienda hacer un seguimiento del paciente, a fin de detectar signos o síntomas de reacciones adversas e iniciar el tratamiento sintomático adecuado de forma inmediata.
Propiedades farmacológicas - KYNTHEUM 210 MG
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC12
Mecanismo de acción
Brodalumab es un anticuerpo monoclonal recombinante totalmente humano de tipo IgG2que se une con gran afinidad a la IL‑17RA y bloquea la actividad biológica de las citocinas proinflamatorias IL‑17A, IL‑17F, heterodímero IL‑17A/F, IL-17C e IL-17E (también conocida como IL‑25), por lo que inhibe la inflamación y los síntomas clínicos asociados con la psoriasis. IL‑17RA es una proteína que se expresa en la superficie celular y un componente necesario de los complejos receptores que utilizan numerosas citocinas de la familia de la IL‑17. Se ha descrito que, con la psoriasis, aumentan los niveles de las citocinas de la familia de la IL‑17. La IL‑17A, la IL‑17F y el heterodímero IL‑17A/F presentan efectos pleiotrópicos, incluida la inducción de los mediadores proinflamatorios, como IL‑6, GROα y G‑CSF de las células epiteliales, las células endoteliales y los fibroblastos que promueven la inflamación de los tejidos. Se ha demostrado que IL-17C induce respuestas similares a las de IL-17A e IL-17F en los queratinocitos. Al bloquear IL‑17RA se inhiben las respuestas inducidas por la citocina IL‑17 dando como resultado la normalización de la inflamación de la piel.
Efectos farmacodinámicos
Los niveles de expresión génica de IL‑17A, IL‑17C e IL‑17F están elevados en las placas de psoriasis. También están elevados en las placas de psoriasis los niveles de expresión de IL‑12B e IL‑23A, los genes de las dos subunidades de la IL‑23, un activador anterior de la expresión de IL‑17A e IL‑17F. Se ha demostrado que el tratamiento con brodalumab en los pacientes con psoriasis reduce los niveles de la IL‑17A y los marcadores de proliferación celular y grosor epidérmico en las biopsias de piel lesionada a niveles de biopsias de piel no lesionada hasta12semanas después del tratamiento.
Eficacia clínicay seguridad
La eficacia y la seguridad de brodalumab se evaluaron en tres ensayos clínicos de fase III multinacionales, aleatorizados, con doble enmascaramiento y controlados con placebo en4.373pacientes adultos con psoriasis en placas (AMAGINE‑1, AMAGINE‑2y AMAGINE‑3). Los ensayos AMAGINE‑2y AMAGINE‑3fueron también comparativos con un tratamiento activo (ustekinumab). Los tres ensayos incluyeron una fase de inducción controlada con placebo de12semanas, una fase con doble enmascaramiento de52semanas y una fase de extensión a largo plazo y abierta.
Los pacientes incluidos eran candidatos a tratamiento sistémico, como fototerapia y tratamientos sistémicos biológicos y no biológicos. Aproximadamente el21% de los pacientes tenía antecedentes de artritis psoriásica. Aproximadamente el30% de los pacientes había recibido un tratamiento biológico previo y el13% de los pacientes no había respondido al tratamiento biológico.
Los pacientes eran principalmente hombres (70%), blancos (91%) y con una edad media de45años (de18a86años); de estos, un6,4% tenía ≥65años y un0,3% tenía >75años. En todos los grupos de tratamiento, la puntuación inicial en el Índice de Gravedad y Extensión de la Psoriasis (PASI) era de entre9,4y72(mediana:17,4) y el área de superficie corporal (BSA) afectada al inicio era de entre10y97(mediana:21). La puntuación inicial en la escala Evaluación estática Global realizada por el Médico (sPGA) era de entre“3(moderada)” (58%) y “5(muy grave)” (5%).
AMAGINE‑1se realizó en661pacientes. El ensayo incluyó una fase de inducción con doble enmascaramiento y control con placebo de12semanas seguida de una fase de retirada y retratamiento, con doble enmascaramiento, de hasta52semanas. Los pacientes aleatorizados a brodalumab recibieron210mg o140mg en la semana0(día1), semana1y semana2, seguidos de la misma dosis cada2semanas. En la semana12, se volvió a aleatorizar a los pacientes que habían recibido brodalumab y habían alcanzado una puntuación satisfactoria (0o1) en la sPGA, para recibir placebo o continuar con brodalumab a su dosis de inducción. A partir de la semana12, se administraron210mg de brodalumab cada dos semanas a los pacientes a los que se había administrado placebo desde el inicio, así como a quienes no se ajustaban a los criterios de la segunda aleatorización. Por otro lado, se ofreció la repetición del tratamiento a partir de la semana16a los pacientes con reaparición de la enfermedad y un tratamiento de rescate tras12semanas de retratamiento.
AMAGINE‑2y AMAGINE‑3fueron dos ensayos idénticos controlados con placebo y ustekinumab realizados en1.831y1.881pacientes respectivamente. Ambos incluyeron una fase de inducción con doble enmascaramiento controlada con placebo y ustekinumab de12semanas, seguida de una fase de mantenimiento con doble enmascaramiento de52semanas. En la fase de inducción, se aleatorizó a los pacientes para recibir210mg o140mg de brodalumab en la semana0(día1), semana1y semana2, seguidos de la misma dosis cada2semanas. En las semanas0,4y16, los pacientes asignados a ustekinumab con un peso ≤100kg recibieron45mg del medicamento, mientras que los pacientes con un peso >100kg recibieron90mg. A continuación, recibieron la misma dosis cada12semanas. En la semana12, se volvió a aleatorizar a los pacientes que habían recibido brodalumab para recibir210mg cada2semanas,140mg cada2semanas,140mg cada4semanas o140mg cada8semanas durante la fase de mantenimiento. Los pacientes que habían recibido el placebo desde el inicio comenzaron a recibir210mg de brodalumab cada2semanas a partir de la semana12. En la semana12, los pacientes del grupo de ustekinumab siguieron recibiendo ustekinumab, pero comenzaron a recibir210mg de brodalumab cada2semanas a partir de la semana52. A partir de la semana16, se ofreció tratamiento de rescate a los pacientes con una respuesta inadecuada única ≥3en la sPGA o con una respuesta persistente de2en la sPGA durante al menos4semanas.
Tabla2: Resumen de los principales resultados de eficacia
| AMAGINE-1 | AMAGINE-2 y AMAGINE-3 | ||||
| Placebo | Brodalumab 210mg C2S | Placebo | Brodalumab 210mg C2S | Ustekinumab | |
| naleatorizados | 220 | 222 | 624 | 1.236 | 613 |
| ncompletado hasta semana12 | 209 | 212 | 601 | 1.205 | 594 |
| nen mantenimiento | 84 | 83 | NA | 339 | 590 |
| ncompletado hasta semana52 | 2 | 74 | NA | 236 | 300 |
| PASI | |||||
| PASIpuntuación inicial (media±DE) | 19,7±7,7 | 19,4±6,6 | 20,2±8,4 | 20,3±8,3 | 20,0±8,4 |
| PASI75 semana12 (%) | 3 | 83* | 7 | 86* | 70* |
| PASI75 semana52 (%) | 0 | 87* | NA | 65 | 48 |
| sPGA (%) | |||||
| sPGA0 o 1semana12 | 1 | 76* | 4 | 79* | 59* |
| sPGA0 o 1semana52 | 0 | 83* | NA | 65 | 45 |
| PSI | |||||
| PSIpuntuación inicial (media±DE) | 19,0±6,7 | 18,9±6,7 | 18,8±6,9 | 18,7±7,0 | 18,8±6,9 |
| PSIrespondedor semana12 (%) | 4 | 61* | 7 | 64* | 54* |
| C2S = cada 2 semanas. PSI = Inventario de Síntomas de la Psoriasis; PSI respondedor: puntuación total ≤8 sin ninguna puntuación individual >1; DE: desviación estándar. La imputación de pacientes no respondedores se utilizó para consignar los datos que faltaban. Debido a la segunda aleatorización a otras pautas posológicas estudiadas, el número de pacientes en n-en mantenimiento es considerablemente inferior al número de pacientes en n-aleatorizados en varios brazos. La fase de mantenimiento de los ensayos clínicos AMAGINE -2 y AMAGINE-3 no incluía placebo. *Valor de p frente al placebo correspondiente, ajustado según los factores de estratificación: <0,001. | |||||
En los ensayos de fase III, del20% al25% de los sujetos alcanzó una respuesta PASI75a las2semanas, en comparación con los grupos de placebo (0% a 0,6%) y de ustekinumab (3% a 3,5%).
Figura1: PASI100 durante las fases de inducción y mantenimiento de brodalumab y ustekinumab (AMAGINE‑2y AMAGINE‑3en conjunto)
En los tres ensayos clínicos, la valoración de la edad, sexo, raza, uso previo de tratamientos sistémicos o fototerapia, uso previo de tratamientos biológicos y fracaso con un medicamento biológico no permitieron identificar diferencias entre estos subgrupos en todas las variables de respuesta a brodalumab [PASI75, PASI100, sPGA 0o1(respuesta satisfactoria) y sPGA0(blanqueamiento completo)].
Junto con las variables principales de eficacia, se observaron mejoras clínicamente significativas en el Índice de Gravedad de la Psoriasis en el Cuero Cabelludo (PSSI) en la semana12(AMAGINE-1) y en el Índice de Gravedad de la Psoriasis Ungueal (NAPSI) en las semanas12y52(AMAGINE-1, 2 y 3).
Calidad de vida/resultados comunicados por los pacientes
La Tabla2 recoge la proporción de pacientes que alcanzó puntuaciones de0(en absoluto) o1(leve) en todos los elementos (picor, quemazón, escozor, dolor, enrojecimiento, escamas, agrietamiento y descamación) del Inventario de Síntomas de la Psoriasis (PSI) en la semana12.
Los porcentajes de pacientes que alcanzaron puntuaciones de0o1en el Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) en la semana12 fueron del56%,61%y59%en el grupo de brodalumab (210mg) y del5%, 5%y7% en el grupo de placebo de los ensayos AMAGINE-1,2y3, respectivamente (valor de p ajustado<0,001) y del44% en el grupo de ustekinumab (AMAGINE-2y3).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con brodalumab en uno o más subgrupos de la población pediátrica para la psoriasis en placas (ver sección4.2para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
De acuerdo con el modelo farmacocinético poblacional, el factor de acumulación estimado tras20semanas de administración es de2,5. Tras una dosis única de210mg de brodalumab por vía subcutánea, la concentración máxima (Cmax) media en suero en los pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave fue de13,4µg/ml (desviación estándar [DE] =7,29µg/ml). La mediana del tiempo que tarda en alcanzarse la concentración máxima (Tmax) fue de3,0días (rango: de2,0a4,0días) y la media del área bajo la curva de concentración-tiempo hasta la última concentración cuantificable (AUClast) fue de111µg*día/ml (DE =64,4µg*día/ml). La biodisponibilidad subcutánea de brodalumab estimada según el modelo farmacocinético poblacional fue del55%.
Los parámetros farmacocinéticos observados en estado estacionario (semanas10‑12) fueron los siguientes: el promedio del área bajo la curva de concentración-tiempo durante un intervalo de dosificación en el estado estacionario (AUCT) fue de227,4µg*día/ml (DE =191,7µg*día/ml), que corresponde a una concentración media (Cav,ss) de 16,2µg/ml; el promedio de laCmax fue de20,9µg/ml (DE =17,0µg/ml); y el promedio de la concentración mínima en suero en la semana12(Cmin) fue de9,8µg/ml (DE =11,2µg/ml).
Distribución
De acuerdo con el modelo farmacocinético poblacional, el valor medio estimado del volumen de distribución en estado estacionario de brodalumab fue de aproximadamente7,24l.
Biotransformación
Como anticuerpo monoclonal humano de tipo IgG2, se espera que brodalumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos por vía catabólica, como ocurriría con la IgG endógena.
Eliminación
Tras la administración de210mg por vía subcutánea, brodalumab presenta una farmacocinética no lineal típica de un anticuerpo monoclonal que experimenta una disposición mediada por diana terapéutica.
El aclaramiento de brodalumab disminuye con el aumento de la dosis y la exposición aumenta de forma superior a la proporcional a la dosis. Con el triple de70mg a210mg de la dosis de brodalumab por vía subcutánea, la Cmax y el AUC0‑t de brodalumab en suero en estado estacionario se multiplicaron por aproximadamente18y25,respectivamente.
Tras la administración de una dosis única de210mg de brodalumab por vía subcutánea en pacientes con psoriasis en placas, el aclaramiento aparente (CL/F) es de2,95l/día.
El modelo farmacocinético poblacional anticipó que las concentraciones de brodalumab en suero serían inferiores al límite de cuantificación (0,05µg/ml)63días tras la interrupción de la administración en estado estacionario de210mg de brodalumab cada2semanas en el95% de los pacientes. No obstante, las concentraciones de brodalumab inferiores al LLOQ (límite inferior de cuantificación) se vincularon con una ocupación del receptor de la IL‑17de hasta el81%.
De acuerdo con modelo farmacocinético poblacional, la semivida de eliminación estimada de brodalumab es de10,9días en estado estacionario tras la administración de210mg por vía subcutánea cada dos semanas.
Impacto del peso en la farmacocinética
El modelo farmacocinético poblacional indicó que la exposición disminuye con el aumento de peso. No se recomienda ajustar la dosis.
Pacientes de edad avanzada
El modelo farmacocinético poblacional reveló que la edad no afecta a las propiedades farmacocinéticas de brodalumab. El análisis se basó en 259 (6%) pacientes de 65-74años de edad y en 14 (0,3%) pacientes con ≥75años de edad, de una población farmacocinética total de 4.271pacientes con psoriasis en placas.
Insuficiencia renal o hepática
No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se espera que la eliminación renal de brodalumab intacto, un anticuerpo monoclonal de tipo IgG, sea baja y de menor importancia. Se espera que brodalumab se elimine principalmente por catabolismo y que la insuficiencia hepática no afecte al aclaramiento.
Otras poblaciones
La farmacocinética de brodalumab fue similar entre los pacientes japoneses y los no japoneses con psoriasis.
Los análisis farmacocinéticos poblacionales indicaron que el sexo no afecta a la farmacocinética de brodalumab.
Relación(es) farmacocinéticas/farmacodinámica(s)
El modelo farmacocinético/farmacodinámico poblacional desarrollado a partir de todos los datos disponibles indicó que, con una dosis de210mg cada2semanas, se podría predecir que el90% de los pacientes mantendría una concentración mínima superior al valor de la CI90de1,51µg/ml. En un análisis descriptivo exploratorio no se observó una relación entre la exposición y la incidencia de infecciones e infestaciones graves, infecciones por cándida, infecciones víricas ni episodios de conducta e ideación suicida. Los análisis de la relación exposición-respuesta indican que las concentraciones de brodalumab más elevadas están relacionadas con una mejor respuesta en el PASI y la sPGA.
Datos farmacéuticos - KYNTHEUM 210 MG
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.
Conservar la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Kyntheum puede conservarse a temperatura ambiente (hasta25°C) en el embalaje exterior durante un plazo máximo de14días. Una vez haya sacado Kyntheum de la nevera y éste haya alcanzado la temperatura ambiente (hasta25°C), debe usarlo en un plazo máximo de14días o bien desecharlo.
1,5ml de solución en una jeringa precargada de vidrio de tipoI con una aguja de acero inoxidable de27G x ½”, cubierta por un protector elastomérico.
Kyntheum está disponible en envases unitarios que contienen 2 jeringas precargadas y en envases múltiples que contienen 6 (3 envases de 2) jeringas precargadas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
Para evitar molestias en la zona de inyección, es preciso esperar a que la jeringa precargada alcance la temperatura ambiente, durante al menos 30 minutos, antes de inyectar la solución. La jeringa precargada no debe calentarse de ningún otro modo. La jeringa precargada no debe agitarse. El protector de la aguja de la jeringa precargada no debe retirarse mientras ésta alcanza la temperatura ambiente.
Antes de la administración, es preciso inspeccionar visualmente Kyntheum para asegurarse de que la solución no se ha decolorado ni contiene partículas. Este medicamento no debe usarse si la solución está turbia, ha perdido color o contiene grumos, copos o partículas.
La jeringa precargada no debe usarse si se ha caído sobre una superficie dura.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.