BEXSERO SUSPENSION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: vacunas meningocócicas, código ATC: J07AH09

Mecanismo de acción

La inmunización con Bexsero está pensada para estimular la producción de anticuerpos bactericidas que reconocen alos antígenos de vacuna NHBA, NadA, fHbp, yPorA P1.4(el antígeno inmunodominante presente en el componente de OMV) yque se espera que protejan frente ala enfermedad meningocócica invasiva (IMD, por sus siglas en inglés). Como estos antígenos se expresan de forma variada en diferentes cepas, los meningococos que los expresan en niveles suficientes son susceptibles de eliminación por los anticuerpos provocados por la vacuna. El sistema de tipificación del antígeno meningocócico (MATS) se desarrolló para relacionar perfiles de antígenos de distintas cepas de bacterias meningocócicas del grupo B con la eliminación de las cepas en el ensayo bactericida en suero con complemento humano (hSBA). Un estudio de aproximadamente1.000cepas aisladas diferentes de bacterias meningocócicas invasivas del grupo B durante2007‑2008en5países europeos mostró que, dependiendo del país de origen, entre el73% yel87% de las cepas aisladas de bacterias meningocócicas del grupo B tenían un perfil de antígeno de MATS adecuado que podía ser cubierto por la vacuna. En general, el78% (IC 95%: de63 ‑ 90) de aproximadamente 1.000cepas estudiadas resultó potencialmente susceptible alos anticuerpos inducidos por la vacuna.

Eficacia clínica

La eficacia clínica de Bexsero no se ha evaluado mediante ensayos clínicos. La eficacia de la vacuna se ha deducido demostrando la inducción de respuestas de anticuerpos bactericidas en suero acada uno de los antígenos de la vacuna (ver sección de Inmunogenicidad). La efectividad y el impacto de la vacuna se han demostrado en entornos de vida real.

Impacto de la vacunación en la incidencia de la enfermedad

En septiembre de 2015 se introdujo Bexsero en el Programa Nacional de Inmunización (PNI) del Reino Unido, con una pauta de dos dosis en lactantes (a los 2 y a los 4 meses de edad) seguida de una dosis de recuerdo (a los 12 meses de edad). En este contexto, Salud Pública de Inglaterra (PHE, por sus siglas en inglés) llevó a cabo un estudio observacional de 3 años a nivel nacional cubriendo a toda la cohorte de nacimiento.

Tres años después del programa, se observó una reducción estadísticamente significativa del 75% [ratio de tasas de incidencia de 0,25 (IC 95%: 0,19 - 0,36)] en casos de EMI por MenB en lactantes elegibles para la vacunación, independientemente del estado de vacunación de los lactantes o de la predicción de cobertura frente a la cepa de meningococo del grupo B.

En el sur de Australia, más de 30 000 estudiantes de edades comprendidas entre los 16 y 19 años (procedentes del 91% de los institutos de educación secundaria de la región), recibieron dos dosis de Bexsero con un intervalo de uno a tres meses. En un análisis cronológico ininterrumpido se observó una reducción estadísticamente significativa del 71% (IC 95%:15 – 90) en casos de EMI por MenB durante los dos años de seguimiento (julio 2017 – junio 2019).

Inmunogenicidad

Las respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero acada uno de los antígenos de vacuna NadA, fHbp, NHBA yPorA P1.4se evaluaron mediante un grupo de cuatro cepas meningocócicas de referencia del grupo B. Se midieron los anticuerpos bactericidas frente aestas cepas mediante el ensayo bactericida en suero utilizando suero humano como fuente del complemento (hSBA). No hay datos disponibles de todas las pautas de vacunación que utilizan la cepa de referencia para NHBA.

La mayoría de los estudios de inmunogenicidad primaria se realizaron como ensayos clínicos aleatorizados, controlados ymulticéntricos. Se evaluó la inmunogenicidad en lactantes, niños, adolescentes yadultos.

Inmunogenicidad en lactantes yniños

En estudios con lactantes, los participantes recibieron tres dosis de Bexsero alos2,4y6o2,3y4meses de edad yuna dosis de recuerdo en el segundo año de vida, apartir delos12meses de edad. Se obtuvieron sueros antes de la vacunación, un mes después de la tercera vacunación (ver Tabla2) yun mes después de la vacunación con dosis de recuerdo (ver Tabla3). Enun estudio de extensión, se evaluó la persistencia de la respuesta inmune un año después de la dosis de recuerdo (ver Tabla3). En otro ensayo clínico se ha evaluado la inmunogenicidad en lactantes de 2 meses a 5 meses de edad tras dos o tres dosis seguidas de una dosis de recuerdo. También se ha documentado la inmunogenicidad tras dos dosis en otro estudio en lactantes de6a8meses de edad en el momento de la inclusión (ver Tabla4).

En niños no vacunados previamente que también recibieron dos dosis en el segundo año de vida, se midió la persistencia de anticuerpos un año después de la segunda dosis (ver Tabla 4).

Inmunogenicidad en lactantes de2a5meses de edad

Primovacunación con tres dosis seguidas de una dosis de recuerdo

Los resultados sobre la inmunogenicidad un mes después de tres dosis de Bexsero administradas alos2,3,4y2,4,6meses de edad se resumen en la Tabla2. Las respuestas de los anticuerpos bactericidas un mes después de la tercera vacunación frente acepas meningocócicas de referencia fueron altas frente alos antígenos fHbp, NadA yPorA P1.4en ambas pautas de vacunación con Bexsero. Las respuestas bactericidas frente al antígeno NHBA fueron también altas en lactantes vacunados según la pauta de2,4y6meses, pero se observó que este antígeno era menos inmunogénico con la pauta de2,3y4meses. No se conocen las consecuencias clínicas de la reducción de inmunogenicidad del antígeno NHBA en esta pauta.

Tabla2. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero1mes después de la tercera dosis de Bexsero administrado alos2,3,4o2,4,6meses de edad

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:5.

** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

Los datos sobre la persistencia de los anticuerpos bactericidas8meses después de la vacunación con Bexsero alos2,3y4meses de edad y6meses después de la vacunación con Bexsero alos2,4y6meses de edad (antes de la dosis de recuerdo) ylos datos de la dosis de recuerdo tras una cuarta dosis de Bexsero administrada alos12meses de edad se resumen en la Tabla3. La persistencia de la respuesta inmune un año después de la dosis de recuerdo se presenta también en la Tabla3.

Tabla3. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras una dosis de recuerdo a los 12meses de edad después de la primovacunación administrada a los2,3y4o2,4y6meses deedad, ypersistencia del anticuerpo bactericida unañodespués de la dosis de recuerdo.

* el momento antes de la dosis de recuerdo representa la persistencia de anticuerpos bactericidas8meses después de la vacunación con Bexsero alos2,3y4meses de edad y6meses después de la vacunación con Bexsero alos2,4y6meses.

** % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:5.

*** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

En un estudio adicional en niños de4años de edad que recibieron la pauta completa de primovacunación y de recuerdo mientras eran lactantes, se observó un descenso en los títulos de anticuerpos frente a los antígenos PorA P1.4y fHbp (que alcanzaron el9%‑10% y el12%‑20% de los sujetos con hSBA ≥1:5, respectivamente). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional fue indicativo de memoria inmunológica, ya que el81%‑95% de los sujetos alcanzaron un hSBA ≥1:5para el antígeno PorAP1.4y el97%‑100% lo alcanzaron para el antígeno fHbp tras la vacunación adicional. No se ha establecido la importancia clínica de esta observación ni la necesidad de dosis de recuerdo adicionales para mantener la inmunidad protectora a largo plazo.

Primovacunación con dos dosis seguida de una dosis de recuerdo

En un ensayo clínico adicional de fase 3 se evaluó la inmunogenicidad tras dos dosis de vacunación primaria (a los 3 meses y medio y a los 5 meses de edad) o tras tres dosis de vacunación primaria (a los 2 meses y medio, 3 meses y medio y 5 meses de edad) de Bexsero seguidas de una dosis de recuerdo en lactantes que empezaron la vacunación entre los 2 y 5 meses de edad. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) oscilaron entre el 44% y el 100% un mes después de la segunda dosis, y entre el 55% y el 100% un mes después de la tercera dosis. Un mes tras la dosis de recuerdo administrada 6 meses después de la última dosis, los porcentajes de sujetos seropositivos oscilaron entre el 87% y el 100% para la pauta de dos dosis, y entre el 83% y el 100% para la pauta de tres dosis.

Se evaluó la persistencia de anticuerpos en un estudio de extensión en niños de 3 a 4 años de edad. Porcentajes comparables de sujetos fueron seropositivos a los 2-3 años después de haber sido previamente vacunados con dos dosis seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero (oscilando entre el 35% y el 91%) o con tres dosis seguidas de una dosis de recuerdo (oscilando entre el 36% y el 84%). En el mismo estudio, la respuesta a una dosis adicional administrada de 2 a 3 años después de la dosis de recuerdo fue indicativa de memoria inmunologica, tal y como lo demuestra una respuesta robusta de anticuerpos frente a todos los antígenos de Bexsero, que oscila entre el 81% y el 100% y entre el 70% y el 99%, respectivamente. Estas observaciones son consistentes con una adecuada respuesta de primovacunación de 2 dosis o de 3 dosis en la primera infancia seguidas de una dosis de recuerdo de Bexsero.

Inmunogenicidad en lactantes de6a11meses y en niños de12a23meses de edad

La inmunogenicidad tras dos dosis administradas con un intervalo de dos meses en niños de6a23meses se ha documentado en dos estudios cuyos resultados se resumen en la Tabla4. Frente acada uno de los antígenos de la vacuna, los índices de serorrespuesta ylas GMT de hSBA fueron altos ysimilares tras la serie de dos dosis en lactantes de6a8meses de edad yen niños de13a15meses de edad. Los datos sobre la persistencia de anticuerpos un año después de las dos dosis alos13y alos15meses de edad también se resumen en la Tabla4.

Tabla4. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero tras la vacunación con Bexsero alos6y8meses de edad o alos13y15meses de edad ypersistencia de anticuerpos bactericidas un año después de las dos dosis alos13y15meses de edad

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4(en el intervalo de6a11meses de edad) y hSBA≥1:5(en el intervalo de12a23meses de edad).

** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

Inmunogenicidad en niños de 2 a 10 años de edad

Se ha evaluado en un ensayo clínico de fase 3 inicial y en su extensión la inmunogenicidad tras dos dosis de Bexsero administradas con un intervalo de uno o dos meses en niños de 2 a 10 años de edad. En el ensayo clínico inicial, cuyos resultados se resumen en la Tabla 5, los participantes recibieron dos dosis de Bexsero con un intervalo de dos meses entre las dosis. Las tasas de serorespuesta y las GMTs de hSBA frente a cada uno de los antigenos de la vacuna fueron altas tras el esquema de dos dosis en niños (Tabla 5).

Tabla 5. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 2 meses

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4(frente a las cepas de referencia para los antígenos fHbp, NadA, PorA P1.4) yhSBA ≥1:5(frente a la cepa de referencia para el antígeno NHBA).

** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

En el ensayo clínico de extensión, en el que se administraron dos dosis de Bexsero con un mes de diferencia en niños no vacunados, un porcentaje alto de sujetos fueron seropositivos un mes después de la segunda dosis.. Además, se evaluó una respuesta inmune temprana tras la primera dosis. Los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de, al menos, 1:4) para las cepas oscilaron entre el 46% y el 95% un mes después de la primera dosis, y entre el 69% y el 100% un mes después de la segunda dosis (Tabla 6).

Tabla 6. Respuestas de los anticuerpos bactericidas en suero 1 mes después de la segunda dosis de Bexsero administrada a niños de 2 a 10 años de edad siguiendo un esquema de 0, 1 meses

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4(frente a las cepas de referencia para los antígenos fHbp, NadA, PorA P1.4) yhSBA ≥1:5(frente a la cepa de referencia para el antígeno NHBA).

** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

En el mismo ensayo clínico de extensión también se evaluó la persistencia de anticuerpos y la respuesta a una dosis de recuerdo en niños que recibieron la serie primaria de dos dosis a los 2 y a los 5 o a los 6 y a los 10 años de edad. Después de 24-36 meses, los porcentajes de sujetos seropositivos (es decir, que alcanzan un hSBA de al menos 1:4) disminuyeron, variando en función de las cepas desde el 21% al 74% en niños de 4 a 7 años de edad y desde el 47% al 86% en niños de 8 a 12 años de edad. La respuesta a una dosis de recuerdo administrada 24-36 meses después de la serie primaria indicó memoria inmunológica ya que los porcentajes de sujetos seropositivos variaron en función de las cepas desde el 93% al 100% en niños de 4 a 7 años de edad y desde el 96% al 100% en niños de 8 a 12 años de edad.

Inmunogenicidad en adolescentes (a partir de11años de edad) yadultos

Los adolescentes recibieron dos dosis de Bexsero con intervalos de uno, dos oseis meses entre dosis; estos datos se resumen en las Tablas7y8.

En los estudios con adultos, se obtuvieron datos tras dos dosis de Bexsero con un intervalo de uno odos meses entre dosis (ver Tabla9).

Las pautas de vacunación de dos dosis administradas con un intervalo de uno odos meses mostraron respuestas inmunes similares tanto en adultos como en adolescentes. También se observaron respuestas similares en adolescentes alos que se administraron dos dosis de Bexsero con un intervalo de seis meses.

Tabla7. Respuestas de anticuerpos bactericidas en suero en adolescentes un mes después de la administración de dos dosis de Bexsero según distintos esquemas de dos dosis y persistencia de anticuerpos bactericidas entre18y23meses después de la segunda dosis

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4.

** GMT = media geométrica del título.

En el estudio con adolescentes, las respuestas bactericidas después de las dos dosis de Bexsero se estratificaron según un hSBA inicial inferior a1:4o igual omayor a1:4. Los porcentajes oíndices de serorrespuesta en sujetos con, al menos, un aumento de4veces el título de hSBA con respecto al inicio hasta un mes después de la segunda dosis de Bexsero se resumen en la Tabla8. Después de la vacunación con Bexsero, un alto porcentaje de los pacientes eran seropositivos ysus títulos de hSBA aumentaron hasta4veces independientemente del estado previo ala vacunación.

Tabla8. Porcentaje de adolescentes con serorrespuesta yaumento de los títulos bactericidas de, al menos,4veces un mes después de las dos dosis de Bexsero administradas según distintos esquemas de dos dosis, estratificados según los títulos previos ala vacunación

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4.

Los datos de persistencia de anticuerpos para el ensayo clínico en adolescentes se obtuvieron mediante un ensayo clínico de extensión de fase 3. Aproximadamente, a los 7,5 años después de la serie primaria de dos dosis, los porcentajes de sujetos con hSBA ≥ 1:4 disminuyeron, variando en función de las cepas desde el 29% al 84%. La respuesta a una dosis de recuerdo administrada 7,5 años después de la serie primaria indicó memoria inmunológica ya que los porcentajes de sujetos que alcanzaron un hSBA ≥ 1:4 en función de las cepas variaron desde el 93% al 100%.

En el mismo ensayo clínico también se evaluaron los datos de persistencia de anticuerpos de un ensayo clínico inicial de fase 3 adicional en adolescentes. Aproximadamente 4 años después de la serie primaria de dos dosis, los porcentajes de sujetos con hSBA ≥ 1:5 generalmente disminuyeron del 68% - 100% después de la segunda dosis al 9% - 84%, en función de las cepas. La respuesta a una dosis de recuerdo administrada 4 años después de la serie primaria indicó memoria inmunológica ya que los porcentajes de sujetos con hSBA ≥ 1:5 variaron en función de las cepas desde el 92% al 100%.

Tabla9. Respuestas de anticuerpos bactericidas en suero en adultos después de la administración de dos dosis de Bexsero según distintos esquemas de dos dosis

* % seropositivo = porcentaje de sujetos que obtuvieron hSBA ≥1:4.

** GMT = media geométrica del título de anticuerpos.

No se ha evaluado la respuesta bactericida en suero al antígeno NHBA.

Inmunogenicidad en poblaciones especiales

Niños y adolescentes con deficiencias del complemento, asplenia, o disfución esplénica

En el ensayo clínico de fase 3, niños y adolescentes de 2 a 17 años de edad con deficiencias del complemento (40), asplenia o disfunción esplénica (107) y sujetos sanos de la misma edad (85) recibieron dos dosis de Bexsero con dos meses de diferencia. Un mes después de la serie de vacunación de 2 dosis, los porcentajes de sujetos con hSBA ≥ 1:5 en sujetos con deficiencias del complemento y con asplenia o disfunción esplénica fueron 87% y 97% para el antigeno fHbp, 95% y 100% para el antígeno NadA, 68% y 86% para el antígeno PorA P1.4, 73% y 94% para el antígeno NHBA, respectivamente, lo que indica una respuesta inmune en estos sujetos inmunocomprometidos. Los porcentajes de sujetos sanos con hSBA ≥ 1:5 fueron 98% para el antígeno fHbp, 99% para el antígeno NadA, 83% para el antígeno PorA P1.4 y 99% para el antígeno NHBA.

No procede.

Cloruro de sodio

Histidina

Sacarosa

Agua para preparaciones inyectables

Para los adsorbentes ver sección2.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

4años

Conservar en nevera (2 ?C –8 ?C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

0,5ml de suspensión en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con un tapón del émbolo (goma de butilo) ycon un capuchón de goma.

El capuchón y el tapón del émbolo de goma de la jeringa precargada están fabricados con caucho sintético.

Tamaños de envase de1y10, con o sin agujas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Durante el almacenamiento, puede observarse un depósito fino blanquecino en la suspensión que contiene la jeringa precargada.

Antes de su uso, la jeringa precargada debe agitarse bien para formar una suspensión homogénea.

La vacuna debe inspeccionarse visualmente por si hubiera partículas odecoloración antes de la administración. En caso de que se observaran partículas extrañas y/o alteración del aspecto físico, noadministre la vacuna. Si el envase contiene dos agujas de diferente longitud, elija la más adecuada para garantizar que la vacuna pueda administrarse por vía intramuscular.

Instrucciones para la jeringa precargada

Eliminación de residuos

La eliminación del medicamento no utilizado yde todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.