Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de  la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos de 18 años de edad o mayores con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 < 50 copias/ml en su terapia antirretrovírica combinada actual  durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido una insuficiencia virológica en ninguna terapia antirretrovírica previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretrovírico (ver secciones 5.1).

La demostración del beneficio de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se basa principalmente en los datos de 48 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretrovírica combinada cambiaron a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 5.1). Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes que no habían recibido tratamiento previo ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para respaldar la combinación de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y otros fármacos antirretrovíricos.

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en el plazo de  12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan más de 12 horas y es prácticamente la hora de la siguiente dosis, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir  disoproxilo Mylan, debe tomar otro comprimido. Si vomita más de 1 hora después de tomar Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, no es necesario que tome otra dosis.

Se recomienda la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.8).

Se prevé que la exposición (AUC) a tenofovir será aproximadamente un 30% inferior después de la administración de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxilo si se toma con alimentos (ver sección 5.1).

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver sección 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

Ajuste de la dosis

Si se administra Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan concomitantemente con rifampicina a pacientes con un peso igual o superior a 50 kg, se puede plantear la posibilidad de administrar de forma adicional 200 mg/día (800 mg total) de efavirenz (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan debe administrarse con precaución a los  pacientes de edad avanzada (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no pueden conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado la farmacocinética de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática leve (Child-Pugh- Turcotte [CPT], Clase A) pueden tratarse con la dosis de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan recomendada en condiciones normales (ver secciones 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen signos de agudización de la hepatitis (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en niños menores de 18 años (ver sección 5.2).

Forma de administración

Los comprimidos de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan deben tragarse enteros, con agua, una vez al día.

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C), (ver sección 5.2).

Administración concomitante con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina). La competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles reacciones adversas graves o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria), (ver sección 4.5).

La administración concomitante de elbasvir y grazoprevir debido a las importantes reducciones previstas de las concentraciones plasmáticas de elbasvir y grazoprevir. Este efecto se produce como  consecuencia de la inducción de CYP3A4 o P-gp por parte de efavirenz y puede dar lugar a una pérdida del efecto terapéutico de elbasvir con grazoprevir (ver sección 4.5).

Administración concomitante con voriconazol. Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan es un medicamento de combinación a dosis  fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse (ver sección 4.5).

Administración concomitante con medicamentos a base de plantas que contengan hierba de san Juan (Hypericum perforatum) debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver sección 4.5).

Administración a pacientes con:

• antecedentes familiares de muerte súbita o de prolongación congénita del intervalo QTc en electrocardiogramas, o con cualquier otra afección que se sepa que prolonga el intervalo QTc.
• antecedentes de arritmias cardiacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente importante o  con insuficiencia cardiaca congestiva acompañada por fracción de eyección del ventrículo izquierdo disminuida.
• alteraciones graves del equilibrio hidroelectrolítico, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Administración concomitante con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc (proarritmia).

Estos medicamentos incluyen:

• antiarrítmicos de las clases IA y III,
• neurolépticos, antidepresivos,
• ciertos antibióticos incluidos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos,
• ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol),
• cisaprida,
• flecainida,
• ciertos antimaláricos,
• metadona (ver las secciones 5.1).

Administración concomitante con otros medicamentos

Como combinación fija, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los mismos principios activos, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.5). Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil ni con medicamentos  que contengan tenofovir alafenamida.

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y didanosina (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, puesto que se prevé que las concentraciones plasmáticas de velpatasvir y voxilaprevir disminuyan tras la administración concomitante con efavirenz, lo cual reduce el efecto terapéutico de sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.5).

No se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en combinación con otros antirretrovíricos.

No se recomienda el uso concomitante de extractos de Ginkgo biloba (ver sección 4.5).

Cambio desde un régimen antirretrovírico que contiene un inhibidor de la proteasa (IP)

Los datos disponibles actualmente muestran una tendencia a que, en los pacientes con régimen antirretrovírico que contiene un inhibidor de la proteasa, el cambio a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede dar lugar a una reducción de la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1). Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si aumenta la carga vírica y por si se producen reacciones adversas, ya que el perfil de seguridad de efavirenz difiere del de los inhibidores de la proteasa.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o cualquier otro antirretrovírico pueden continuar padeciendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos  expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Efecto de los alimentos

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede incrementar la  exposición a efavirenz (ver sección 4.8). Se recomienda la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Enfermedad hepática

La farmacocinética, seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se han establecido en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver sección 5.2).

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluida la hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretrovírica combinada (TARC) y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si existen signos de empeoramiento  de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas que superen 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo frente a los posibles riesgos de toxicidad  hepática importante. En estos pacientes, se debe plantear la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento (ver sección 4.8).

En los pacientes tratados con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Acontecimientos hepáticos

También ha habido notificaciones poscomercialización de insuficiencia hepática en pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables (ver sección 4.8). Debe plantearse la posibilidad de realizar un control de las enzimas hepáticas en todos los pacientes, con independencia de que tengan disfunción hepática preexistente u otros factores de riesgo.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)

Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con TARC tienen un mayor riesgo de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de  la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antivírica concomitante para hepatitis B o C, consulte la ficha técnica o resumen de  las características del producto de estos medicamentos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver sección 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxilo tienen actividad anti- VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretrovírica para controlar la infección por el VIH. La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, debe efectuarse un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Si es adecuado, deberá garantizarse la reanudación del  tratamiento de la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación postratamiento de la hepatitis puede provocar una descompensación hepática.

Prolongación del intervalo QTc

Se ha observado prolongación del intervalo QTc con el uso de efavirenz (ver las secciones 5.1). En los pacientes con un riesgo elevado de Torsade de Pointes o que reciben medicamentos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes, se deben considerar alternativas a efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Síntomas psiquiátricos

Se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones poscomercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios, comportamiento de tipo psicótico y catatonía. Se debe aconsejar a los pacientes que, si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz y, si es así, para determinar si el riesgo de  continuación de la terapia supera los beneficios (ver sección 4.8).

Síntomas del sistema nervioso

Se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, entre otros: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración y sueños anormales. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (ver sección 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz suelen manifestarse durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Debe informarse a los pacientes de que, si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones

Se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivos que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver sección 4.5). Se debe tener precaución con cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxilo que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.5).

Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda tras el inicio de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en dosis altas o en administración múltiple en pacientes tratados con tenofovir disoproxilo con factores de riesgo para disfunción renal. Si se administra efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo  de forma concomitante con un AINE, se debe controlar adecuadamente la función renal.

Con el uso de tenofovir disoproxilo en la práctica clínica se han notificado insuficiencia renal, disfunción renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluido el  síndrome de Fanconi), (ver sección 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) tras dos a cuatro semanas de tratamiento, tras tres meses de tratamiento y cada tres a seis meses a partir de entonces en los pacientes sin factores de riesgo renal. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, es necesaria una monitorización más frecuente de la función renal.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluidos los niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver sección 4.8, tubulopatía proximal)  si el valor del fosfato sérico es <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye <50 ml/min en cualquier paciente que reciba efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Puesto que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina <50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

También debe considerarse la interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en caso de descenso progresivo de la función renal cuando no se haya identificado otra  causa. En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, o cuando sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo.

Efectos óseos

Las anormalidades óseas como la osteomalacia, la cual se puede manifestar como dolor de huesos persistente o que empeora, que rara vez pueden contribuir a fracturas, pueden estar relacionadas con la  tubulopatía renal proximal provocada por tenofovir disoproxilo (ver sección 4.8).

Tenofovir disoproxilo también puede causar una reducción de la densidad mineral ósea (DMO). En pacientes infectados por VIH, en un ensayo clínico controlado a 144 semanas (GS-99-903) que comparaba tenofovir disoproxilo con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes adultos que no habían recibido tratamiento antirretrovírico, se observó una pequeña disminución en la DMO de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxilo la disminución de la DMO de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la DMO de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o signos de anomalías óseas clínicamente  relevantes después de 144 semanas en este estudio.

En otros ensayos (prospectivos y transversales), las disminuciones más pronunciadas en la DMO se observaron en los pacientes tratados con tenofovir disoproxilo como parte de un régimen que contenía  un inhibidor de la proteasa potenciado. En general, en vista de las anormalidades óseas relacionadas con tenofovir disoproxilo y las limitaciones de los datos a largo plazo sobre los efectos de tenofovir disoproxilo en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar regímenes de tratamiento alternativos en los pacientes con osteoporosis que presenten un alto riesgo de fracturas.

Si existen sospechas de anomalías óseas o estas se detectan, se debe realizar la consulta adecuada.

Reacciones cutáneas

Se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos o los corticoesteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver sección 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre. La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovíricos de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (ITINN) es limitada.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se recomienda en pacientes que hayan sufrido una  reacción cutánea potencialmente mortal (p. ej., síndrome de Stevens-Johnson) tomando ITINN.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretrovírico se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposiciónin utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero o posparto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma poco frecuente trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente se desconoce si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretrovírico en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede  aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos  ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma  inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluido el uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se debe evitar en pacientes infectados por cepas de VIH- 1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver secciones 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de  edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten una disminución de la función hepática o la renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.2).

Excipientes

Este medicamento contiene 7,5 mg de metabisulfito de sodio por dosis, que con muy poca frecuencia  puede causar reacciones de hipersensibilidad graves y broncoespasmo.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene 105,5 mg de lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar  este medicamento.

Como Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado solo en adultos.

Como combinación fija, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros medicamentos que contengan los principios activos emtricitabina o tenofovir disoproxilo. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe administrarse de forma conjunta con medicamentos que contengan efavirenz, a menos que se necesite para el ajuste de la dosis, p. ej., con rifampicina (ver sección 4.2). Debido a similitudes con emtricitabina, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina. Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar de forma concomitante con adefovir dipivoxil ni con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida.

Efavirenz es un inductor in vivo de CYP3A4, CYP2B6 y UGT1A1. Las sustancias que son sustratos de estas enzimas pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran de forma conjunta con efavirenz. Efavirenz puede ser un inductor de CYP2C19 y CYP2C9; no obstante, también se ha observado inhibición in vitro y el efecto neto de la administración concomitante con sustratos de estas enzimas no está claro (ver sección 5.2).

La administración conjunta de metamizol, que es un inductor de enzimas metabolizantes, como CYP2B6 y CYP3A4, con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede disminuir los niveles en  sangre de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con una posible disminución de la eficacia clínica. Por lo tanto, se requiere precaución si se administran metamizol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo de forma concomitante; la respuesta clínica o los niveles de los medicamentos deberán controlarse según corresponda.

La exposición a efavirenz puede aumentar al administrarse con medicamentos (por ejemplo, ritonavir) o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que inhiben la actividad de CYP3A4 o CYP2B6. Los compuestos o medicamentos a base de plantas (por ejemplo, los extractos de Ginkgo biloba y hierba de san Juan) que inducen estas enzimas pueden provocar una reducción de las concentraciones plasmáticas de efavirenz. El uso concomitante de hierba de san Juan está contraindicado (ver sección 4.4).

En estudios in vitro y ensayos clínicos de interacción farmacocinética se ha observado que el potencial  de interacciones mediadas por CYP, entre emtricitabina y tenofovir disoproxilo con otros medicamentos, es escaso.

Interacción con la prueba de cannabinoides

Efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han notificado resultados falsos positivos de  la prueba del cannabis en la orina con algunos métodos de examen en sujetos no infectados e infectados por el VIH que recibían efavirenz. En estos casos se recomiendan pruebas de confirmación  mediante un método más específico, como la cromatografía de gases/espectrometría de masas.

Contraindicaciones de uso concomitante

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (p. ej., ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina), ya que la inhibición de su metabolismo puede causar reacciones graves y potencialmente mortales (ver sección 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: está contraindicada la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con elbasvir/grazoprevir dado que puede causar una pérdida de respuesta virológica ante la combinación elbasvir/grazoprevir (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no deben coadministrarse (ver sección 4.3 y Tabla 1).

Hierba de san Juan (Hypericum perforatum): La administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y hierba de san Juan o medicamentos a base de plantas que contengan hierba de san Juan está contraindicada. El uso concomitante de hierba de san Juan puede reducir los niveles plasmáticos de efavirenz, ya que la hierba de san Juan induce las enzimas metabolizadoras del medicamento o las proteínas de transporte. Si un paciente ya está tomando hierba de san Juan, debe interrumpirse la toma y se deben comprobar los niveles víricos y, si es posible, los de efavirenz. Los niveles de efavirenz pueden aumentar cuando se deje de tomar hierba de san Juan. El  efecto inductor de la hierba de san Juan puede persistir durante al menos dos semanas después de haber suspendido el tratamiento (ver sección 4.3).

Medicamentos que prolongan el intervalo QT: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo está contraindicado con el uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QTc y podrían causar Torsade de Pointes, tales como: antiarrítmicos de las clases IA y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, incluidos algunos de las clases siguientes: macrólidos, fluoroquinolonas, antifúngicos imidazólicos y triazólicos, ciertos antihistamínicos no sedantes (terfenadina, astemizol), cisaprida, flecainida, ciertos antimaláricos y metadona (ver sección 4.3).

Uso concomitante no recomendado

Atazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la  dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver la Tabla 1).

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir  disoproxilo y didanosina (ver la Tabla 1).

Sofosbuvir/velpatasvir y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: no se recomienda la administración  concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección 4.4 y Tabla 1).

Prazicuantel: no se recomienda el uso concomitante de efavirenz con prazicuantel debido a la disminución significativa de la concentración plasmática de prazicuantel, con riesgo de fracaso del tratamiento debido al aumento del metabolismo hepático por parte de efavirenz. En caso de que la combinación sea necesaria, se podría considerar aumentar la dosis de prazicuantel.

Medicamentos eliminados por vía renal: puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir u  otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos son aminoglicósidos, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver sección 4.4).

Otras interacciones

Las interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo o sus componentes individuales y  otros medicamentos se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como ‘↑’; la disminución, como ‘↓’; la ausencia de cambios, como ‘↔’; la administración cada 12 horas, como “cada 12 h”; la administración una vez al día, como “cada 24 h” y, una vez cada 8 horas, como “cada 8 h”). Si se dispone de intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 1: Interacciones entre efavirenz/emtricitabina/tenofovir o sus componentes individuales y otros medicamentos

1 El metabolito circulante predominante de sofosbuvir.

Estudios realizados con otros medicamentos

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos azólicos, como ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró de forma concomitante tenofovir disoproxilo con emtricitabina, o ribavirina.

Mujeres en edad fértil (ver más abajo y la sección 5.3)

Las mujeres que reciban efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo deben evitar quedar embarazadas. Antes de iniciar el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, las  mujeres en edad fértil deben someterse a un test de embarazo.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo, ver sección 4.5), mientras se recibe terapia con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de  suspender la toma de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Embarazo

Efavirenz: Ha habido siete notificaciones retrospectivas de hallazgos relacionados con anomalías congénitas del tubo neural, incluido el mielomeningocele, todos en madres expuestas a regímenes que contienen efavirenz (queda excluido cualquier comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz) en el primer trimestre. Se han notificado dos casos adicionales (1 prospectivo y 1 retrospectivo), incluidos acontecimientos relacionados con anomalías congénitas del tubo neural con el comprimido que contiene la combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxilo. No se ha establecido una relación causal de estos acontecimientos con el uso de efavirenz, y se desconoce el denominador. Debido a que las anomalías congénitas del tubo neural ocurren en las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (momento del cierre de los tubos neurales), este riesgo potencial afectaría a mujeres expuestas a efavirenz durante el primer trimestre de embarazo.

Desde julio de 2013, el Registro de embarazos con antirretrovíricos (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) ha recibido notificaciones prospectivas de 904 embarazos expuestos durante el primer trimestre a regímenes que contienen efavirenz, de los cuales 766 fueron nacidos vivos. Se notificó un caso de anomalía congénita del tubo neural, y la frecuencia y el patrón de los otros defectos congénitos  fueron similares a los observados en niños expuestos a regímenes que no contenían efavirenz, así como los observados en controles VIH negativos. La incidencia de las anomalías congénitas del tubo neural en la población general varía entre 0,5-1 caso por 1.000 recién nacidos vivos.

Se ha observado malformación en fetos de monos tratados con efavirenz (ver sección 5.3).

Emtricitabina y tenofovir disoproxilo: Existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1.000 embarazos) que indican que no se producen malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal asociadas con emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Los estudios realizados en animales  con emtricitabina y tenofovir disoproxilo no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo durante el embarazo a no ser que la  situación clínica de la mujer requiera tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Lactancia

Se ha observado que efavirenz, emtricitabina y tenofovir se excretan en la leche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de efavirenz, emtricitabina y tenofovir en recién nacidos/niños. No se puede excluir el riesgo en niños. Por tanto, efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no debe utilizarse durante la lactancia.

Se recomienda que las mujeres que conviven con el VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo en términos de fertilidad.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No  obstante, se han descrito mareo durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

La combinación de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo se ha estudiado en 460 pacientes en forma de comprimido de combinación a dosis fijas efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ensayo AI266073) o en forma productos componentes (ensayo GS-01-934). Las reacciones adversas fueron en general concordantes con las observadas en los ensayos previos de los componentes individuales. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en los pacientes tratados hasta un máximo de 48 semanas en el ensayo AI266073 fueron los trastornos psiquiátricos (16%), los trastornos del sistema nervioso (13%) y los trastornos gastrointestinales (7%).

Se han notificado reacciones cutáneas graves como síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme; reacciones adversas neuropsiquiátricas (lo cual incluye depresión grave, muerte por suicidio, comportamiento similar a una psicosis, convulsiones); acontecimientos hepáticos graves; pancreatitis y acidosis láctica (en ocasiones mortal).

También se han notificado acontecimientos poco frecuentes de disfunción renal, insuficiencia renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluido el síndrome de Fanconi) que  a veces dan lugar a anomalías óseas (que con poca frecuencia contribuyen a las fracturas). Se recomienda controlar la función renal de los pacientes que reciben efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.4).

La interrupción del tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis (ver sección 4.4).

La administración de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo con alimentos puede aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas  (ver secciones 5.2).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia poscomercialización con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo y los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en terapia antirretrovírica de combinación se encuentran listadas en la Tabla 2 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos, frecuencia absoluta y los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que son atribuibles las reacciones adversas. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a< 1/100) o muy poco frecuentes (≥1/10.000 a < 1/1.000).

Reacciones adversas asociadas al uso de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo:

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo que se notificaron en el ensayo AI266073 (más de 48 semanas; n = 203), que no se han asociado con ninguno de los componentes individuales de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo, son:

Frecuentes:              -            anorexia

Poco frecuentes:      -           sequedad de boca

                                 -           habla incoherente

                                 -           aumento del apetito

                                 -           disminución de la libido

                                 -           mialgia

Tabla 2: Reacciones adversas asociadas con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo enumeradas según los componentes de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo a los que  son atribuibles las reacciones adversas

1 Cuando se administró emtricitabina a pacientes pediátricos, fue frecuente la anemia y fueron muy frecuentes las alteraciones de coloración de la piel (pigmentación aumentada).

2 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. Si no existe esta afección, no se  considera que esté causalmente asociada a tenofovir disoproxilo.

3 Para más detalles, ver sección 4.8 Descripción de determinadas reacciones adversas.

4 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxilo. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes tratados con efavirenz en los estudios clínicos (n = 3.969) o expuestos a emtricitabina en estudios clínicos aleatorizados controlados (n = 1.563) o expuestos a tenofovir disoproxilo en estudios clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de determinadas reacciones adversas

Erupción: en los estudios clínicos con efavirenz las erupciones consistieron generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se produjeron durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resolvió al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. Puede reiniciarse la toma de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos o corticoesteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo.

Síntomas psiquiátricos: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un mayor  riesgo de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 2.

Síntomas del sistema nervioso: Los síntomas del sistema nervioso son frecuentes con efavirenz, uno de los componentes de Efavirenz/Emtricitabina/Tenofovir disoproxilo Mylan. En los ensayos clínicos controlados de efavirenz, el 19% (grave 2%) de los pacientes experimentaron síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave y el 2% de los pacientes suspendió el tratamiento debido a estos síntomas. Generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento con efavirenz y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo se administra junto con las comidas pueden aparecer con mayor frecuencia debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática con efavirenz: insuficiencia hepática, incluidos casos de pacientes sin enfermedad hepática preexistente ni otros factores de riesgo identificables, como los indicados en las notificaciones poscomercialización, se caracterizaron a veces por un curso fulminante, que en algunos  casos progresó a trasplante o muerte.

Insuficiencia renal: Ya que efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo puede causar daño renal, se  recomienda controlar la función renal (ver secciones 4.4).

Acidosis láctica: Se han notificado casos de acidosis láctica con tenofovir disoproxilo solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes  con insuficiencia hepática grave (CPT, Clase C) (ver sección 4.3) o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo, lo que incluye desenlaces mortales.

Parámetros metabólicos: El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar  durante el tratamiento antirretrovírico (ver sección 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas  latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunitarios (como la enfermedad de Graves-Basedow y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo notificado hasta su aparición es  más variable y estos acontecimientos pueden surgir muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC.  Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No existen suficientes datos de seguridad disponibles en el caso de niños menores de 18 años de edad.

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no está recomendado en esta población (ver sección 4.2).

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada: efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. Es más probable que los pacientes de edad avanzada presenten  una disminución de la función hepática o la renal, por lo que debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia renal: Dado que tenofovir disoproxilo puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda un control cuidadoso de la función renal en cualquier paciente con insuficiencia renal leve  tratado con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxilo (ver secciones 5.2).

Pacientes coinfectados por VIH/VHB o por el VHC: En el ensayo GS-01-934, solo un reducido número de pacientes tenían coinfección por el VHB (n = 13) o el VHC (n = 26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxilo en pacientes coinfectados por el VIH/VHB o por el VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población de pacientes, la AST y la ALT se  elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Exacerbaciones de la hepatitis tras suspender el tratamiento: En pacientes infectados por el VIH y coinfectados con VHB, pueden aparecer signos clínicos y de laboratorio de hepatitis tras la suspensión  del tratamiento (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito un  aumento de los síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si existen signos de toxicidad (ver  sección 4.8) y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosis con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminarse  con diálisis peritoneal.