MYOZYME 50 MG POLVO CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del tracto alimentario y del metabolismo, enzimas. Código ATC: A16AB07.

Enfermedad de Pompe

La enfermedad de Pompe es una miopatía metabólica rara, progresiva y letal, con una incidencia global aproximada de 1de cada 40.000nacimientos. Otros nombres para la enfermedad de Pompe son enfermedad de depósito de glucógeno tipo II, deficiencia de maltasa ácida y glucogenosis tipo II. La enfermedad de Pompe se incluye dentro de los trastornos de depósito lisosomal, ya que está provocada por una deficiencia de hidrolasa lisosómica, ?-glucosidasa ácida (GAA) que degrada el glucógeno lisosomal a glucosa. La deficiencia de esta enzima provoca la acumulación de glucógeno en diversos tejidos, especialmente el músculo cardiaco, respiratorio y esquelético, lo que provoca el desarrollo de una cardiomiopatía hipertrófica y una debilidad muscular progresiva, incluyendo una alteración de la función respiratoria.

La manifestación clínica de la enfermedad de Pompe se puede describir como un espectro de síntomas que abarca desde una forma de inicio infantil que progresa rápidamente (aparición de los síntomas típicos de la enfermedad de Pompe durante el primer año de vida y con una esperanza de vida muy corta) hasta una forma de inicio tardío que progresa más lentamente.

La forma infantil de la enfermedad de Pompe se caracteriza por el enorme depósito de glucógeno en el corazón y el músculo esquelético, lo que siempre da como resultado una cardiomiopatía progresiva, debilidad muscular generalizada e hipotonía. El desarrollo motor se suele interrumpir, o si se alcanza alguna función motora reseñable, se pierde posteriormente. La muerte suele ocurrir debido a una insuficiencia cardiaca y/o respiratoria antes de alcanzar un año de edad.

En un estudio retrospectivo de la evolución natural de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Pompe infantil (n=168), la media de edad en el momento de la aparición de los síntomas era de 2meses, y la media de edad de la muerte era de 9meses. Los índices de supervivencia de Kaplan-Meier a los 12, 24y 36meses de edad eran de 26%, 9% y 7% respectivamente.

Se ha descrito una forma de inicio infantil de la enfermedad de Pompe atípica y que progresa más lentamente. Se caracteriza por una miocardiopatía menos grave y, consiguientemente, por una supervivencia más prolongada.

La enfermedad de Pompe de inicio tardío se manifiesta durante, la infancia, la niñez, la adolescencia o incluso durante la edad adulta, y progresa de forma mucho menos rápida que la forma infantil. Normalmente, se caracteriza por la presencia de suficiente actividad residual de la GAA para impedir el desarrollo de una miocardiopatía; sin embargo, se ha descrito afectación cardiaca hasta en un 4%, aproximadamente, de los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

Los pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío suelen presentar miopatía progresiva, predominantemente de los músculos proximales en las cinturas pélvica y escapular, y grados variables de afectación respiratoria, que a la larga evoluciona hacia una discapacidad profunda y/o la necesidad de asistencia respiratoria. El tiempo de progresión de la enfermedad es extremadamente variable e imprevisible; algunos pacientes experimentan un rápido deterioro de la función muscular esquelética y respiratoria, lo que provoca una pérdida de la deambulación e insuficiencia respiratoria, otros evolucionan con menor rapidez, y aún hay otros que presentan una disociación en la progresión de la afectación muscular esquelética y respiratoria.

Mecanismo de acción

Se piensa que Myozyme restablecerá la actividad de la GAA lisosómica lo que dará como resultado la estabilización o el restablecimiento de la función cardiaca y del músculo esquelético (incluyendo los músculos respiratorios). Es improbable que se produzca la absorción de alglucosidasa alfa en el sistema nervioso central debido al efecto de la barrera hematoencefálica y al tamaño molecular de la enzima.

Eficacia clínica y seguridad

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia: ensayo clínico en pacientes de 6meses o menos

En un ensayo clínico piloto, aleatorio, abierto de control histórico se evaluó la seguridad y la eficacia de Myozyme en 18pacientes con la forma infantil de la enfermedad, no ventilados, con edades no superiores a los 6 al inicio del tratamiento. La cohorte histórica no tratada se ajustó a la población del estudio piloto, la cual procedía de un estudio retrospectivo de la evolución natural de la enfermedad (n=42) en pacientes con enfermedad de Pompe infantil. Los pacientes fueron elegidos al azar para recibir 20mg/kg o 40mg/kg una vez cada dos semanas, durante un periodo de 52semanas. Después de un mínimo de 52semanas, 16de estos 18pacientes se incluyeron en un estudio de extensión para recibir tratamiento continuado a la misma dosis durante un total de hasta tres años (150semanas).

La variable primaria fue la proporción de pacientes que seguían vivos y sin ventilación asistida invasiva. Sin embargo, al no haber registro de la supervivencia sin ventilación asistida en la cohorte histórica sin tratar, no es posible la valoración comparativa. Después de 52semanas de tratamiento, los 18pacientes tratados con Myozyme seguían vivos y 15de estos 18pacientes seguían vivos sin ventilación asistida invasiva mientras que 1de los 42pacientes de la cohorte histórica sin tratar seguía vivo a los 18meses. Dos pacientes murieron, por lo que no entraron en el estudio de extensión. Después de 104semanas de tratamiento, los 16pacientes que se incluyeron en el estudio de extensión seguían vivos y 10de ellos no necesitaban ventilación asistida invasiva. Al final del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 60y 150semanas; periodo medio de seguimiento de 119semanas) 14de 16pacientes seguían vivos y 9de 16seguían vivos y sin ventilación asistida invasiva. Un paciente más murió después de concluir el estudio y otro después de retirarse del estudio.

La comparación de las curvas de supervivencia desde el momento del diagnóstico versus la cohorte histórica sin tratar se realizó mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Los pacientes tratados con Myozyme presentaron una supervivencia más prolongada en comparación con la supervivencia en una cohorte histórica no tratada (ver Tabla2).

Tabla2: Resultados de la variable de supervivencia utilizando el modelo de regresión de Cox.

Los índices ecocardiográficos de la miocardiopatía mejoraron debido a una disminución de la masa ventricular izquierda (MVI). Tras 52semanas de tratamiento, la MVI disminuía respecto al valor inicial en los 14pacientes de los que se disponía de datos, estando dicha disminución dentro de los límites normales en 3de los 14pacientes. Después del primer año (64hasta 130semanas) de tratamiento, la MVI disminuía adicionalmente en 8pacientes. A las 104semanas de tratamiento, se disponía de las evaluaciones de la MVI de 8pacientes, de los cuales 5disminuían hasta estar dentro de los límites normales.

Como quedó reflejado en los valores equivalentes para la edad de la función motora de la Escala Motora Infantil de Alberta (AIMS), siete de los 18pacientes consiguieron una mejora en el desarrollo motor durante el estudio y caminaban sin ayuda en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 52y 130semanas; periodo medio de seguimiento de 94semanas). Cuatro pacientes más consiguieron una mejora en el desarrollo motor durante el estudio y se sentaban sin ayuda en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 78y 130semanas; periodo medio de seguimiento de 110semanas), aunque no hacían un uso funcional de las piernas. Los 7pacientes restantes no consiguieron mejoras motoras clínicamente significativas ni eran capaces de mantener las mejoras motoras conseguidas, mostrando movimientos motores muy limitados en la última evaluación del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 52y 142semanas; periodo medio de seguimiento de 103semanas).

Después de 52semanas de tratamiento, 14de 18pacientes (77,8%) habían mantenido o mejorado los percentiles de peso por edad (por encima del percentil 3), 14de 15pacientes (93,3%) estaban por encima del percentil 3para la estatura y 12de 15pacientes (80,0%) estaban por encima del percentil 3para el perímetro craneal. En el segundo año de tratamiento, 15de 17pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles de peso por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 78y 142semanas; periodo medio de seguimiento de 111semanas), 10de 16pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles de estatura por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 90y 130semanas; periodo medio de seguimiento de 113semanas) y 11de 15pacientes habían mejorado adicionalmente los percentiles del perímetro craneal por edad (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 90y 130semanas; periodo medio de seguimiento de 110semanas). A las 104semanas de tratamiento, los 13pacientes de los cuales se disponía de datos habían mantenido o mejorado los percentiles de peso por edad (por encima del percentil 3), los 12pacientes de los que se disponía de datos estaban por encima del percentil 3para la estatura y los 12pacientes de los que se disponía de datos estaban por encima del percentil 3para el perímetro craneal.

Los análisis de la eficacia no pusieron de manifiesto diferencias significativas entre los dos grupos que recibieron las dos dosis en relación con la supervivencia, supervivencia sin ventilación invasiva, supervivencia sin cualquier tipo de ventilación, disminución del MVI, mejorías en los parámetros de crecimiento y presencia de funciones motoras reseñables. Sobre la base de estos resultados, se recomienda la dosis de 20mg/kg cada dos semanas.

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia: ensayo clínico en pacientes de 6meses a 3,5años

Un segundo ensayo clínico abierto, también evaluó la seguridad y la eficacia de Myozyme en 21pacientes, predominantemente con una forma atípica de la enfermedad de Pompe infantil, cuya edad oscilaba entre los 6meses y los 3,5años al inicio del tratamiento. Los pacientes recibieron 20mg/kg de Myozyme una vez cada dos semanas, durante 52semanas, excepto 8pacientes, que recibieron 40mg/kg después de al menos 26semanas de tratamiento. Después de 52semanas todos los pacientes continuaron el tratamiento durante un total de hasta más de 3años (168semanas, con una media de 121semanas).

La variable primaria del estudio piloto era la proporción de pacientes que seguían vivos. Después de 52semanas de tratamiento, 16de 21pacientes (76,2%) tratados con Myozyme seguían vivos. Después de 104semanas de tratamiento, 14de 21pacientes (66,7%) seguían vivos y 1paciente seguía vivo, pero fue retirado del estudio. Estas proporciones se mantuvieron hasta el final del estudio (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 1y 168semanas; periodo medio de seguimiento de 109semanas). En la cohorte histórica sin tratar, 5de 47pacientes (10,6%) de los que se disponía de datos, seguían vivos a la edad de 30meses (2,5años).

La supervivencia de los pacientes tratados se comparó con la supervivencia en una cohorte histórica similar de sujetos no tratados mediante un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox (ver Tabla3).

Tabla3: Resultados de la variable de supervivencia utilizando el modelo de regresión de Cox.

Los datos adicionales relativos a la eficacia mostraron que de los 16pacientes sin ayuda de ventilación invasiva al inicio de la terapia, 7permanecieron así tras las 104semanas de tratamiento. Los 9pacientes restantes o murieron (5pacientes) o dependían de ventilación invasiva (4pacientes). Los 5pacientes que recibían ventilación invasiva al inicio de la terapia siguieron necesitando ventilación durante todo el estudio (4pacientes sobrevivieron más allá de la semana104y un paciente falleció).

Tras 52semanas de tratamiento, la MVI disminuía respecto al valor inicial en los 12pacientes de los que se disponía de datos, estando dicha disminución dentro de los límites normales en 6de los 12pacientes. Después del primer año (58hasta 168semanas) de tratamiento, la MVI disminuía adicionalmente en 9de los 12pacientes de los que se disponía de datos. A las 104semanas de tratamiento, se disponía de las evaluaciones de la MVI de 10pacientes, de los cuales 9disminuían dentro de los límites normales.

Después de 52semanas de tratamiento, 3de los 8pacientes de los que se disponía de datos consiguieron mejoras en la función motriz con respecto al inicio del tratamiento, como quedó reflejado por los valores sin procesar y los valores equivalentes para la edad con respecto al valor inicial en la AIMS. Seis de los 11pacientes de los que se disponía de datos continuaron consiguiendo mejoras en el desarrollo motor después de la semana52 (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 58y 168semanas; periodo medio de seguimiento de 121semanas), incluyendo 3pacientes ambulatorios y 3pacientes que, en la última visita del estudio, tenían sólo habilidades funcionales para sentarse. Los 5pacientes restantes no mostraron cambios significativos en el desarrollo motor después de la semana52 (con duraciones del tratamiento en pacientes individuales que oscilaban entre 104y 168semanas; periodo medio de seguimiento de 140semanas), incluidos 4pacientes sin habilidad motora significativa en ninguna de las posiciones evaluadas y 1paciente sólo con habilidad funcional para sentarse en la última visita del estudio.

La gran mayoría de pacientes con enfermedad de Pompe infantil, tratados con Myozyme, mostraron una mejoría de la función cardiaca, así como una estabilización o mejorías de los parámetros de crecimiento.

Sin embargo, las respuestas motoras y respiratorias al tratamiento han sido más variables.

Los pacientes con enfermedad de Pompe infantil que mostraron mejorías motoras, preservaron mejor la función motora y un contenido menor de glucógeno en el músculo cuádriceps antes de iniciar el tratamiento. Cabe destacar que una gran proporción de pacientes, que mostraron mejores resultados motores, manifiestan una estabilidad o mejoría en los parámetros de crecimiento (peso), mientras que la mayoría de los pacientes, sin tener en cuenta sus resultados motores o sus características iniciales, revierten la miocardiopatía, según se observó en los cambios de la puntuación Z del MVI.

La totalidad de los datos sugiere que un diagnóstico y un tratamiento precoz en los primeros estadios de la enfermedad pueden ser fundamentales para conseguir los mejores resultados en estos pacientes con enfermedad de Pompe de inicio en la infancia.

Inducción de la tolerancia inmune en la IOPD

Se ha evaluado el uso de ITI y alglucosidasa alfa en 1 ensayo clínico y tras una revisión de la historia médica retrospectiva de pacientes sin tratamiento previo con terapia enzimática de sustitución (TES) al inicio del tratamiento y en 1 ensayo clínico de pacientes que ya estaban recibiendo alglucosidasa alfa en el momento de iniciar la ITI.

Una revisión de la historia médica retrospectiva en el Centro Duke identificó 21 pacientes con IOPD negativos para CRIM de los cuales 19 pacientes no habían recibido tratamiento previo con TES en el momento del inicio de la ITI. De los 21 pacientes, 16 sobrevivieron hasta el final de este estudio, con un tiempo medio desde el inicio de la TES hasta la última valoración de 44,6 meses (rango: 5,7 a 105,47); 5 pacientes murieron debido a insuficiencia respiratoria y la progresión de la enfermedad, todos ellos sin haber recibido tratamiento previo con TES al inicio del tratamiento de la TES + ITI. Los pacientes más jóvenes diagnosticados y tratados tempranamente y que recibieron ITI concomitantemente al inicio de la TES tuvieron una tendencia hacia una mejor tasa de supervivencia que los pacientes tratados con una pauta posológica similar a una edad posterior. Los datos del estudio demostraron que la ITI profiláctica previene o reduce la aparición de anticuerpos contra alglucosidasa alfa a lo largo del tiempo, lo que puede mantener el beneficio clínico de la TES y mejorar la supervivencia en pacientes con IOPD negativos para CRIM.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío: ensayo clínico pivotal

La seguridad y eficacia de Myozyme se analizaron en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 90pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con edades comprendidas entre 10y 70años al inicio del tratamiento y todos ellos sin experiencia previa en el tratamiento de sustitución enzimática. Los pacientes se asignaron aleatoriamente en una relación 2:1y recibieron 20mg/kg de Myozyme (n=60) o placebo (n=30) una vez cada dos semanas durante 78semanas (18meses).

Las variables de evaluación de eficacia co-primarias fueron la distancia recorrida (en metros) en 6minutos (prueba de marcha de 6minutos, PM6M) y el % del valor previsto de CVF (capacidad vital forzada) en posición sentada. Después de 78semanas, los pacientes tratados con Myozyme mostraban una mejora en la distancia recorrida según la PM6M y estabilización de la función pulmonar según el % del valor previsto de CVF en comparación con los pacientes tratados con placebo. La distancia recorrida en 6minutos aumentaba una media de 15metros en los pacientes tratados con Myozyme y disminuía una media de 7,5metros en los pacientes tratados con placebo, lo que indicaba un efecto del tratamiento de Myozyme estadísticamente significativo en comparación con el placebo (p=0,0283). El % del valor previsto de CVF cambió una media de 0,0en los pacientes tratados con Myozyme y disminuyó una media del 3% en los pacientes tratados con placebo, indicando un efecto del tratamiento estadísticamente significativo (p=0,0026). Los resultados se muestran en la Tabla4.

Tabla4: Cambio respecto al valor inicial: criterios de valoración de la eficacia en el estudio controlado con placebo

Enfermedad de Pompe de inicio tardío: otros ensayos clínicos y análisis

Se desarrollaron cuatro estudios patrocinados por investigadores, independientes, abiertos de un solo grupo con Myozyme:

• Un estudio en los Países Bajos con 102 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con una mediana de seguimiento de 5 años (60 meses).
• Un estudio en Italia con 74 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con hasta 48 meses de seguimiento.
• Un estudio en Alemania con 38 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con 36 meses de seguimiento.
• Un estudio en los Países Bajos con 69 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío con una mediana de seguimiento de 23 meses.

Estos cuatro estudios con Myozyme sugirieron una estabilización o mejoría de la función motora y una estabilización de la función pulmonar, hasta 5 años en el estudio realizado en los Países Bajos con 102 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

En el estudio mencionado con 69 pacientes con Pompe de inicio tardío en los Países Bajos, el tratamiento con Myozyme mostró una mejoría en la fuerza muscular. Sin embargo, la función muscular solo mejoró en pacientes no dependientes de silla de ruedas y en aquellos con una debilidad muscular menos pronunciada.

La mejora en la fuerza muscular se confirmó hasta 5 años en el estudio realizado en los Países Bajos con 102 pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío.

En dos estudios adicionales abiertos con Myozyme con un seguimiento de 24 meses, diez pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío grave (incapacidad motora de moderada a grave y ventilación asistida) se mostró una respuesta variable en medidas de la función respiratoria y motora, principalmente en forma de una modesta mejoría (AGLU03105, AGLU04107).

Un estudio abierto evaluó la seguridad y la eficacia de Myozyme en 5pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, cuya edad oscilaba entre los 5y los 15años al iniciar el tratamiento (AGLU02804). Los pacientes recibieron 20mg/kg de Myozyme una vez cada dos semanas durante 26semanas. Todos los pacientes podían deambular libremente sin ayuda y ningún paciente, salvo uno, necesitó soporte de ventilación asistida (1paciente necesitó ventilación no invasiva nocturna). De los 3pacientes con afectación pulmonar significativa en el momento del examen del cribado basal, antes de iniciar el tratamiento (el porcentaje predicho de la capacidad vital máxima en posición sentada osciló entre un 58-67%), dos presentaron mejorías clínicamente significativas en la CVF (+11,5% y + 16,0%), en posición sentada hacia la semana26. La evaluación de la función motora arrojó resultados dispares.

Diez pacientes con enfermedad de Pompe en una etapa avanzada (i.e. en una silla de ruedas 10/10y con ventilación asistida 9/10), con edades comprendidas entre los 9y 54años, fueron tratados en programas de acceso expandido con alglucosidasa alfa 20-40mg/kg una vez cada dos semanas, durante varios periodos de 6meses a 2,5años. Los beneficios pulmonares observados en los pacientes incluían una mejoría clínicamente significativa de la CVF de un 35% en un paciente, así como reducciones significativas del número de horas necesarias de ayuda de un respirador en 2pacientes. En algunos pacientes se observaron los beneficios del tratamiento sobre la función motora, incluyendo la recuperación de las habilidades motoras perdidas. Solamente un paciente pudo dejar de utilizar la silla de ruedas. En este grupo de pacientes también se ha observado una respuesta variable con relación a la función motora.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío; resultados notificados por el paciente

Una encuesta de Pompe de la Asociación Internacional Pompe (IPA, por sus siglas en inglés)/Centro Médico Erasmus (Países Bajos) evaluó el impacto de Myozyme en resultados diferentes de pacientes recopilados anualmente:

• Myozyme redujo de manera significativa el riesgo de hacerse dependiente de la silla de ruedas: en cualquier momento durante el seguimiento, la dependencia de la silla de ruedas fue menos probable en los pacientes tratados con enfermedad de Pompe de inicio tardío (LOPD, por sus siglas en inglés) que en los pacientes no tratados (índice de riesgo: 0,36; IC del 95%: 0,17, 0,75 en un estudio de 198 pacientes aptos con una mediana de seguimiento de 5 años).En este estudio no se demostró ningún efecto en relación a la capacidad ventilatoria.

• Después de 3 años de tratamiento con Myozyme en 163 pacientes adultos, la puntuación media en la Escala de Gravedad de Fatiga (Fatigue Severity Scale, FSS) mejoró de manera significativa en 0,13 puntos por año (p <0,001), lo que indica que el tratamiento ayudó a reducir la fatiga en este estudio. Antes del tratamiento con Myozyme (mediana de seguimiento de 4 años), la puntuación media de la FSS se mantuvo estable en aproximadamente 5,3 puntos por año.

• Myozyme proporcionó mejorías y estabilización en la calidad de vida relacionada con la salud, con la participación de 174 pacientes adultos con un periodo de seguimiento medio de 4 años (rango de 0,5-8) tanto antes como durante el tratamiento.

Finalmente, en el estudio prospectivo de 5 años realizado en los Países Bajos con 102 pacientes adultos con LOPD, el impacto del tratamiento con Myozyme en las actividades de la vida diaria se midió mediante la Escala de actividad específica de Pompe construida por Rasch (Rasch-Built Pompe-Specific Activity, R-PACT). En comparación con el valor inicial, la puntuación R-PACT mejoró 3,6 puntos porcentuales (p=0,004) a los 5 años de tratamiento, lo que muestra un beneficio de Myozyme en estos pacientes.

Registro de Pompe

Se anima a los profesionales médicos o del sector sanitario a inscribir a pacientes a los que se les ha diagnosticado la enfermedad de Pompe en www.registrynxt.com. Los datos de los pacientes se recopilarán de forma anónima en este Registro. Los objetivos del “Registro Pompe” son aumentar la comprensión de la enfermedad de Pompe y controlar a los pacientes y su respuesta a la terapia enzimática de sustitución en función del tiempo, con el objetivo final de mejorar los resultados clínicos para estos pacientes.

Enfermedad de Pompe de inicio en la infancia

En un estudio piloto, que incluía a 18pacientes, la farmacocinética de alglucosidasa alfa se evaluó en 15pacientes con enfermedad de Pompe infantil (todos tenían menos de 6meses de edad al inicio del tratamiento) que recibieron dosis de 20mg/kg o 40mg/kg de alglucosidasa alfa en perfusión de unas 4a 6,5horas, respectivamente.

Distribución y eliminación

Después de la primera y de la sexta perfusión de Myozyme, la media de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) osciló entre 178,2y 263,7?g/ml para los grupos que recibieron dosis de 20mg/kg y 40mg/kg respectivamente. La media del área bajo la curva de la concentración plasmática vs. tiempo (ABC?) osciló entre 977,5y 1872,5?g?hora/ml para los grupos que recibieron dosis de 20mg/kg y 40mg/kg. La media del aclaramiento plasmático (Clp) fue de 21,4ml/hora/kg, y el volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss) fue de 66,2ml/kg para los dos grupos que recibieron dosis con baja variabilidad interindividual de un 15% y un 11%, respectivamente. El promedio de semivida de eliminación plasmática (t1/2) fue de 2,75horas para los dos grupos que recibieron dosis.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética era proporcional a la dosis y no cambió con el tiempo.

La farmacocinética de alglucosidasa alfa también se evaluó en un estudio distinto en 21pacientes con enfermedad de Pompe infantil (todos tenían entre 6meses y 3,5años al inicio del tratamiento) que recibieron dosis de 20mg/kg de alglucosidasa alfa. En 12pacientes, con datos disponibles, el ABC? y las Cmax eran aproximadamente equivalentes a los que se observaron para el grupo que recibió la dosis de 20mg/kg en el estudio piloto. El t½ de aproximadamente 2-3horas, también fue similar en este grupo de pacientes.

Enfermedad de Pompe de inicio tardío

La farmacocinética de alglucosidasa alfa se evaluó en un estudio en 5pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío, con edades comprendidas entre los 6y los 15años, que recibieron 20mg/kg de alglucosidasa alfa una vez cada dos semanas. No hubo ninguna diferencia en el perfil farmacocinético de alglucosidasa alfa en estos pacientes jóvenes de inicio tardío en comparación con los pacientes de inicio en la infancia.

Se estudió la farmacocinética de la alglucosidasa alfa en un análisis poblacional de 32pacientes con enfermedad de Pompe de inicio tardío de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo con edades comprendidas entre 21y 70años que recibieron 20mg/kg de Myozyme una vez cada dos semanas. El AUC? y la Cmáx eran similares en las visitas de las semanas 0, 12y 52, indicando que la farmacocinética de la alglucosidasa alfa no dependía del tiempo (Tabla5).

Distribución y eliminación

Tabla5: Farmacocinética de la alglucosidasa alfa después de una única dosis y después de 12y 52semanas de tratamiento.

Hubo evidencia limitada de que los anticuerpos IgG frente a la alglucosidasa alfa afectasen a la farmacocinética. En 5pacientes con resultados positivos para la prueba de inhibición de la captación celular de enzima, se observó un aclaramiento medio más alto, así como un AUC? medio y una Cmáx media más bajas. Sin embargo, no existía asociación aparente entre la inhibición de la captación de enzima y las variables co-primarias de eficacia (ver sección4.4).

Manitol (E421)

Dihidrógeno fosfato sódico monohidratado (E339)

Fosfato disódico heptahidratado (E339)

Polisorbato80 (E433)

En ausencia de estudios de incompatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

3años

Después de la dilución, se recomienda utilizar inmediatamente. Sin embargo, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 24horas, si se mantiene a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC y se conserva en un lugar protegido de la luz.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección6.3.

50mg de polvo en un vial (viales de vidrio de TipoI) con un tapón (butilo siliconizado) y un precinto (aluminio) con un capuchón (plástico). Se presenta en envases de 1, 10o 25viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Myozyme debe reconstituirse con agua para preparaciones inyectables, diluirse en una solución de cloruro sódico para inyección que contenga 9mg/ml (0,9%) y administrarse mediante perfusión intravenosa. La reconstitución y la dilución se deben realizar de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente respecto a las normas de asepsia.

Debido a la naturaleza proteínica del producto, se puede producir la formación de partículas en la solución reconstituida y en las bolsas de perfusión final. Por lo tanto, para la administración, se debe usar un filtro en línea de 0,2micras con baja unión de proteínas plasmáticas. Se demostró que el uso de un filtro en línea de 0,2micras elimina las partículas visibles y no tiene como resultado una pérdida aparente de proteínas o de actividad.

Calcule el número de viales necesarios para la reconstitución en función de la pauta posológica de cada paciente (mg/kg) y saque los viales necesarios de la nevera para que se estabilicen a temperatura ambiente (aproximadamente 30minutos). Cada vial de Myozyme es para un solo uso.

Utilice una técnica aséptica

Reconstitución

Reconstituya cada vial de Myozyme de 50mg con 10,3ml de agua para preparaciones inyectables. Añada el agua para preparaciones inyectables lentamente mediante goteo por el lado del vial y no directamente en el polvo liofilizado. Incline cada vial con cuidado y hágalo girar suavemente. No invierta, gire violentamente ni agite el vial. El volumen, una vez reconstituido, es de 10,5ml con un contenido de 5mg/ml, y la solución tiene una apariencia transparente, de incolora a amarillo pálido que pudiera contener partículas en forma de hebras finas y blancas o fibras traslúcidas. Haga una inspección inmediata de los viales reconstituidos para comprobar si la solución contiene partículas y si ha habido cambio de color. No utilice el vial si, al hacer la inspección inmediata, observa partículas extrañas distintas a las descritas anteriormente, o si la solución cambia de color. El pH de la solución reconstituida es aproximadamente de 6,2.

Después de la reconstitución, se recomienda diluir inmediatamente los viales (ver abajo).

Dilución

Al hacer la reconstitución como se indica anteriormente, la solución reconstituida en el vial contiene 5mg de alglucosidasa alfa por ml. El volumen reconstituido permite una extracción precisa de 10,0ml (igual a 50mg) de cada vial. La dilución posterior de la solución debe realizarse de la siguiente manera: extraiga la solución reconstituida lentamente de cada vial hasta que se obtenga el volumen para la dosis del paciente. La concentración final recomendada de alglucosidasa en las bolsas de perfusión oscila entre 0,5mg/ml y 4mg/ml. Retire el aire contenido en la bolsa de perfusión. Retire también un volumen equivalente de solución para inyección de cloruro sódico que contenga 9mg/ml (0,9%), que se reemplazará con el Myozyme reconstituido. Inyecte poco a poco el Myozyme reconstituido directamente en la solución para inyección de cloruro sódico que contenga 9mg/ml (0,9%). Remueva cuidadosamente la bolsa de perfusión para mezclar la solución diluida. No sacuda ni agite la bolsa de perfusión.

La solución para perfusión final se debe administrar inmediatamente después de la preparación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.