MAVIRET 100 MG/40 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - MAVIRET 100 MG/40 MG
El tratamiento con Maviret lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con infección por el VHC.
Posología
Adultos, adolescentes de 12 años de edad en adelante, o niños que pesen como mínimo 45kg
La dosis recomendada de Maviret es de 300mg/120mg (tres comprimidos de 100mg/40mg) administrados por vía oral una vez al día en una única toma junto con alimentos (ver sección5.2).
La duración recomendada del tratamiento con Maviret para los pacientes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y con hepatopatía compensada (con o sin cirrosis) se presentan en la Tabla1 y en la Tabla2.
Tabla 1: Duración recomendada del tratamiento con Maviret para pacientes no tratados previamente contra el VHC
| Genotipo | Duración recomendada del tratamiento | |
| Sin cirrosis | Con cirrosis | |
| GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 | 8semanas | 8semanas |
Tabla 2: Duración recomendada del tratamiento con Maviret para pacientes que presentaron fracaso terapéutico con pegINF+ribavirina+/-sofosbuvir, o sofosbuvir+ribavirina
| Genotipo | Duración recomendada del tratamiento | |
| Sin cirrosis | Con cirrosis | |
| GT 1, 2, 4‑6 | 8semanas | 12semanas |
| GT 3 | 16semanas | 16semanas |
Para los pacientes con fracaso al tratamiento previo con un inhibidor de la proteasa NS3/4A y/o un inhibidor de NS5A, ver sección4.4.
Dosis omitidas
Si se omite una dosis de Maviret, la dosis prescrita se puede tomar en las 18 horas posteriores al momento en que estaba prevista. Si han transcurrido más de 18 horas desde la hora habitual de administración de Maviret, el paciente no se debe tomar la dosis omitida, sino esperar a tomar la siguiente dosis a su hora habitual. Se debe indicar a los pacientes que no tomen una dosis doble.
En caso de vómitos en las 3horas posteriores a la administración, se debe tomar otra dosis de Maviret. Si el vómito se produce cuando han pasado más de 3horas después de la administración, no es necesario tomar otra dosis de Maviret.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes de edad avanzada (ver las secciones5.1 y 5.2).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal, ni siquiera a los pacientes en diálisis (ver las secciones5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-PughA). Maviret no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-PughB) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-PughC) (ver las secciones4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes receptores de trasplante hepático o renal
Se ha evaluado un tratamiento de 12semanas de duración y se recomienda en receptores de un trasplante hepático o renal con o sin cirrosis (ver sección5.1). Se debe considerar una duración del tratamiento de 16semanas en los pacientes con infección por el VHC con genotipo3 que hayan recibido tratamiento previo con pegINF + ribavirina +/-sofosbuvir, o sofosbuvir + ribavirina.
Pacientes co-infectados por el VHC/VIH-1
Se deben seguir las recomendaciones posológicas de las Tablas1 y 2. Para consultar las recomendaciones de la administración junto con antivirales contra el VIH, ver sección4.5.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de Maviret en niños menores de 3 años o por debajo de 12kg no se ha establecido y no hay datos disponibles.
La formulación de Maviret gránulos recubiertos está destinada a niños de 3 a menos de 12 años de edad que pesen de 12 a menos de 45 kg. Consulte la Ficha Técnica de Maviret gránulos recubiertos en sobre para las instrucciones de dosificación basadas en el peso corporal. Dado que las formulaciones tienen diferentes perfiles farmacocinéticos, los comprimidos y los gránulos recubiertos no son intercambiables. Por lo tanto, se requiere un ciclo completo de tratamiento con la misma formulación (ver la sección 5.2).
Forma de administración
Para uso oral.
Se debe indicar a los pacientes que deben tomarse los comprimidos junto con alimentos y tragarlos enteros, sin masticar, triturar ni romper, ya que puede afectar a la biodisponibilidad de los fármacos (ver sección5.2).
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver las secciones4.2, 4.4 y 5.2).
Uso concomitante con medicamentos que contienen atazanavir, atorvastatina, simvastatina, dabigatrán etexilato, productos con etinilestradiol e inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p.ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) (ver sección4.5).
Reactivación del virus de la hepatitis B
Se han notificado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB), algunos de ellos mortales, durante o después del tratamiento con antivirales de acción directa. Se debe hacer un análisis de detección del VHB a todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. Los pacientes co-infectados por VHB/VHC tienen riesgo de sufrir una reactivación y, por lo tanto, se les debe vigilar y tratar de acuerdo a las guías clínicas actuales.
Insuficiencia hepática
Maviret no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-PughB) y está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-PughC) (ver las secciones4.2, 4.3 y 5.2).
Pacientescon fracaso terapéutico previo con un inhibidor de NS5A y/o un inhibidor de la proteasa NS3/4A
En los estudios MAGELLAN-1 y B16-439 (sección5.1) se evaluó a pacientes con infección por el genotipo1 (y a un número muy reducido de pacientes con infección por el genotipo4) con un fracaso terapéutico previo que pueden conferir resistencia a glecaprevir/pibrentasvir. Tal y como se esperaba, el mayor riesgo de fracaso se observó en los pacientes expuestos a ambas clases. No se ha establecido un algoritmo de resistencias para predecir el riesgo de fracaso terapéutico en función de las resistencias basales. La acumulación de resistencias a las dos clases de inhibidores fue un resultado general en pacientes que fallaron con el tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir en el estudio MAGELLAN-1. No se dispone de datos relativos al tratamiento en pacientes con infección con los genotipos2, 3, 5 o 6. Maviret no está recomendado para el tratamiento de pacientes expuestos previamente a inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores NS5A.
Interacciones farmacológicas
No se recomienda la administración concomitante con varios de los medicamentos que se detallan en la sección4.5.
Uso en pacientes diabéticos
Tras iniciar el tratamiento con antivirales de acción directa contra el VHC los pacientes diabéticos pueden mejorar el control de la glucosa, lo que es posible que dé lugar a una hipoglucemia sintomática. Las concentraciones de glucosa de los pacientes diabéticos que inicien el tratamiento con antivirales de acción directa se deben controlar de manera rigurosa, en especial durante los 3 primeros meses, y cuando sea necesario se modificarán sus medicamentos para la diabetes. Se debe informar al médico responsable del tratamiento antidiabético del paciente cuando se inicie el tratamiento con antivirales de acción directa.
Lactosa
Maviret contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Posibilidad de que Maviret afecte a otros medicamentos
Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores de la glucoproteína-P (gp-P), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP) y del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/3. La administración conjunta con Maviret puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de la gp-P (p.ej., dabigatrán etexilato, digoxina), la BCRP (p.ej., rosuvastatina) o el OATP1B1/3 (p.ej., atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina). En la Tabla3 se presentan recomendaciones específicas sobre las interacciones con sustratos sensibles de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1/3. Es posible que sea necesario ajustar la dosis con otros sustratos de la gp-P, la BCRP o el OATP1B1/3.
Glecaprevir y pibrentasvir son inhibidores débiles del citocromoP450 (CYP)3A y la uridina glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 in vivo. No se han observado incrementos clínicamente relevantes de la exposición con sustratos sensibles del CYP3A (midazolam, felodipino) o de la UGT1A1 (raltegravir) cuando se administran junto con Maviret.
Tanto glecaprevir como pibrentasvir inhiben la bomba exportadora de sales biliares (BSEP) in vitro.
No se espera una inhibición significativa de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 o MATE2K.
Pacientes tratados con antagonistas de la vitaminaK
Puesto que el funcionamiento hepático puede variar durante el tratamiento con Maviret, se recomienda una supervisión estrecha de los valores del índice internacional normalizado (INR).
Posibilidad de que otros medicamentos afecten a Maviret
Uso con inductores potentes de gp-P/CYP3A
Los inductores potentes de la gp-P y el CYP3A (p.ej., rifampicina, carbamazepina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fenobarbital, fenitoína y primidona) podrían disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de glecaprevir o pibrentasvir y reducir el efecto terapéutico de Maviret o provocar una pérdida de la respuesta virológica. La administración concomitante de dichos medicamentos con Maviret está contraindicada (ver sección4.3).
La administración concomitante de Maviret con medicamentos que son inductores moderados de la gp-P o el CYP3A (p.ej., oxcarbazepina, eslicarbazepina, lumacaftor, crizotinib) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir. No se recomienda la administración concomitante con inductores moderados (ver sección4.4).
Glecaprevir y pibrentasvir son sustratos de los transportadores de salida gp-P y BCRP. Asimismo, glecaprevir es un sustrato de los transportadores hepáticos de captación OATP1B1/3. La administración conjunta de Maviret con medicamentos que inhiben la gp-P y la BCRP (p.ej., ciclosporina, cobicistat, dronedarona, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) puede ralentizar la eliminación de glecaprevir y pibrentasvir y de esta forma incrementar la exposición plasmática a los antivirales. Los medicamentos inhibidores de OATP1B1/3 (p.ej., elvitegravir, ciclosporina, darunavir, lopinavir) aumentan las concentraciones sistémicas de glecaprevir.
Interacciones farmacológicas establecidas y otras posibles
En la Tabla3 se presenta el cociente de las medias por mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90%) del efecto sobre la concentración de Maviret y algunos medicamentos concomitantes frecuentes. La dirección de la flecha indica el sentido de la variación de la exposición (Cmáx, AUC y Cmín) a glecaprevir, a pibrentasvir y al medicamento concomitante: ↑=incremento (superior al 25%), ↓=disminución (superior al 20%), ↔=variación nula (disminución inferior o igual al 20% o incremento inferior o igual al 25%)). No se trata de una lista exclusiva. Todos los estudios de interacciones se realizaron en adultos.
Tabla3: Interacciones entre Maviret y otros medicamentos
| Medicamento por áreas terapéuticas/ posible mecanismo de interacción | Efecto sobre la concentración del medicamento | Cmáx | AUC | Cmín | Comentarios clínicos | |||
| ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA-II | ||||||||
| Losartán 50mg dosis única | ↑ losartán | 2,51 (2,00, 3,15) | 1,56 (1,28, 1,89) | -- | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| ↑ ácido carboxílico de losartán | 2,18 (1,88, 2,53) | ↔ | -- | |||||
| Valsartán 80mg dosis única (Inhibición de OATP1B1/3) | ↑ valsartán | 1,36 (1,17, 1,58) | 1,31 (1,16, 1,49) | -- | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| ANTIARRÍTMICOS | ||||||||
| Digoxina 0,5mg dosis única (Inhibición de gp-P) | ↑ digoxina | 1,72 (1,45, 2,04) | 1,48 (1,40, 1,57) | -- | Se recomienda proceder con precaución y vigilar la concentración terapéutica de digoxina. | |||
| ANTICOAGULANTES | ||||||||
| Dabigatrán etexilato 150mg dosis única (Inhibición de gp-P) | ↑ dabigatrán | 2,05 (1,72, 2,44) | 2,38 (2,11, 2,70) | -- | La administración concomitante está contraindicada (ver sección4.3). | |||
| ANTICONVULSIVOS | ||||||||
| Carbamazepina 200mg dos veces al día (Inducción de gp-P/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,33 (0,27, 0,41) | 0,34 (0,28, 0,40) | -- | La administración concomitante puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y está contraindicada (ver sección4.3). | |||
| ↓ pibrentasvir | 0,50 (0,42, 0,59) | 0,49 (0,43, 0,55) | -- | |||||
| Fenitoína, fenobarbital, primidona | No estudiado. Esperado: ↓ glecaprevir y ↓ pibrentasvir | |||||||
| ANTIMICOBACTERIANOS | ||||||||
| Rifampicina 600mg dosis única (Inhibición de OATP1B1/3) | ↑ glecaprevir | 6,52 (5,06, 8,41) | 8,55 (7,01, 10,4) | -- | La administración concomitante está contraindicada (ver sección4.3). | |||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |||||
| Rifampicina 600mg una vez al díaa (Inducción de gp-P/BCRP/CYP3A) | ↓ glecaprevir | 0,14 (0,11, 0,19) | 0,12 (0,09, 0,15) | -- | ||||
| ↓ pibrentasvir | 0,17 (0,14, 0,20) | 0,13 (0,11, 0,15) | -- | |||||
| MEDICAMENTOS CONETINILESTRADIOL | ||||||||
| Etinilestradiol (EE)/norgestimato 35µg/250µg una vez al día | ↑ EE | 1,31 (1,24, 1,38) | 1,28 (1,23, 1,32) | 1,38 (1,25, 1,52) | La administración concomitante de Maviret con productos que contienen etinilestradiol está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección4.3). No es necesario ajustar la dosis cuando se utilizan levonorgestrel, noretisterona o norgestimato como anticonceptivos gestagénicos. | |||
| ↑ norelgestromina | ↔ | 1,44 (1,34, 1,54) | 1,45 (1,33, 1,58) | |||||
| ↑ norgestrel | 1,54 (1,34, 1,76) | 1,63 (1,50, 1,76) | 1,75 (1,62, 1,89) | |||||
| EE/levonorgestrel 20µg/100µg una vez al día | ↑ EE | 1,30 (1,18, 1,44) | 1,40 (1,33, 1,48) | 1,56 (1,41, 1,72) | ||||
| ↑ norgestrel | 1,37 (1,23, 1,52) | 1,68 (1,57, 1,80) | 1,77 (1,58, 1,98) | |||||
| MEDICAMENTOS A BASE DEPLANTAS | ||||||||
| Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (Inducción de gp-P/CYP3A) | No estudiado. Esperado: ↓ glecaprevir y ↓ pibrentasvir | La administración concomitante puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y está contraindicada (ver sección4.3). | ||||||
| FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VIH | ||||||||
| Atazanavir + ritonavir 300/100mg una vez al díab | ↑ glecaprevir | ≥4,06 (3,15, 5,23) | ≥6,53 (5,24, 8,14) | ≥14,3 (9,85, 20,7) | La administración concomitante con atazanavir está contraindicada debido al riesgo de elevaciones de la ALT (ver sección4.3). | |||
| ↑ pibrentasvir | ≥1,29 (1,15, 1,45) | ≥1,64 (1,48, 1,82) | ≥2,29 (1,95, 2,68) | |||||
| Darunavir + ritonavir 800/100mg una vez al día | ↑ glecaprevir | 3,09 (2,26, 4,20) | 4,97 (3,62, 6,84) | 8,24 (4,40, 15,4) | No se recomienda la administración concomitante con darunavir. | |||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,66 (1,25, 2,21) | |||||
| Efavirenz/ emtricitabina/ tenofovir disoproxil fumarato 600/200/300mg una vez al día | ↑ tenofovir | ↔ | 1,29 (1,23, 1,35) | 1,38 (1,31, 1,46) | La administración concomitante con efavirenz puede reducir el efecto terapéutico de Maviret y no está recomendada. No se esperan interacciones de importancia clínica con tenofovir disoproxil fumarato. | |||
| El efecto de efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato sobre glecaprevir y pibrentasvir no se cuantificó directamente en este estudio, pero la exposición a glecaprevir y pibrentasvir fue significativamente menor que en los controles históricos. | ||||||||
| Elvitegravir /cobicistat/ emtricitabina/ tenofovir alafenamida (Inhibición de gp-P, BCRP y OATP por cobicistat, inhibición de OATP por elvitegravir) | ↔ tenofovir | ↔ | ↔ | ↔ | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| ↑ glecaprevir | 2,50 (2,08, 3,00) | 3,05 (2,55, 3,64) | 4,58 (3,15, 6,65) | |||||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,57 (1,39, 1,76) | 1,89 (1,63, 2,19) | |||||
| Lopinavir/ritonavir 400/100mg dos veces al día | ↑ glecaprevir | 2,55 (1,84, 3,52) | 4,38 (3,02, 6,36) | 18,6 (10,4, 33,5) | No se recomienda la administración concomitante. | |||
| ↑ pibrentasvir | 1,40 (1,17, 1,67) | 2,46 (2,07, 2,92) | 5,24 (4,18, 6,58) | |||||
| Raltegravir 400mg dos veces al día (Inhibición de UGT1A1) | ↑ raltegravir | 1,34 (0,89, 1,98) | 1,47 (1,15, 1,87) | 2,64 (1,42, 4,91) | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VHC | ||||||||
| Sofosbuvir 400mg dosis única (Inhibición de gp-P/BCRP) | ↑ sofosbuvir | 1,66 (1,23, 2,22) | 2,25 (1,86, 2,72) | -- | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| ↑ GS-331007 | ↔ | ↔ | 1,85 (1,67, 2,04) | |||||
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | |||||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |||||
| INHIBIDORES DE LA HMG-COA REDUCTASA | ||||||||
| Atorvastatina 10mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP, CYP3A) | ↑ atorvastatina | 22,0 (16,4, 29,5) | 8,28 (6,06, 11,3) | -- | La administración conjunta con atorvastatina y simvastatina está contraindicada (ver sección4.3). | |||
| Simvastatina 5mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP) | ↑ simvastatina | 1,99 (1,60, 2,48) | 2,32 (1,93, 2,79) | -- | ||||
| ↑ ácido de simvastatina | 10,7 (7,88, 14,6) | 4,48 (3,11, 6,46) | -- | |||||
| Lovastatina 10mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, gp-P, BCRP) | ↑ lovastatina | ↔ | 1,70 (1,40, 2,06) | -- | No se recomienda la administración concomitante. Si se utiliza, la dosis de lovastatina no debe sobrepasar los 20mg/día y se debe controlar a los pacientes. | |||
| ↑ ácido de lovastatina | 5,73 (4,65, 7,07) | 4,10 (3,45, 4,87) | -- | |||||
| Pravastatina 10mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3) | ↑ pravastatina | 2,23 (1,87, 2,65) | 2,30 (1,91, 2,76) | -- | Se recomienda precaución. La dosis de pravastatina no debe exceder los 20mg/día y la de rosuvastatina, los 5mg/día. | |||
| Rosuvastatina 5mg una vez al día (Inhibición de OATP1B1/3, BCRP) | ↑ rosuvastatina | 5,62 (4,80, 6,59) | 2,15 (1,88, 2,46) | -- | ||||
| Fluvastatina, pitavastatina | No estudiado. Esperado: ↑ fluvastatina y ↑ pitavastatina | Las interacciones con fluvastatina y pitavastatina son probables y se recomienda precaución durante la combinación. Se recomienda administrar una dosis baja de la estatina al inicio del tratamiento con AAD. | ||||||
| INMUNOSUPRESORES | ||||||||
| Ciclosporina 100mg dosis única | ↑ glecaprevirc | 1,30 (0,95, 1,78) | 1,37 (1,13, 1,66) | 1,34 (1,12, 1,60) | No se recomienda el uso de Maviret en pacientes que necesitan dosis estables de ciclosporina >100mg/día. Si la combinación es inevitable, se puede considerar el uso si los beneficios son mayores que los riesgos y siempre bajo una estrecha supervisión clínica. | |||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | ↔ | 1,26 (1,15, 1,37) | |||||
| Ciclosporina 400mg dosis única | ↑ glecaprevir | 4,51 (3,63, 6,05) | 5,08 (4,11, 6,29) | -- | ||||
| ↑ pibrentasvir | ↔ | 1,93 (1,78, 2,09) | -- | |||||
| Tacrolimus 1mg dosis única (Inhibición de CYP3A4 y gp-P) | ↑ tacrolimus | 1,50 (1,24, 1,82) | 1,45 (1,24, 1,70) | -- | La combinación de Maviret con tacrolimus se debe emplear con precaución. Se espera un incremento de la exposición a tacrolimus. Por tanto, se recomienda monitorización clínica de tacrolimus y su ajuste de dosis. | |||
| ↔ glecaprevir | ↔ | ↔ | ↔ | |||||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | ↔ | |||||
| INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES | ||||||||
| Omeprazol 20mg una vez al día (Incremento del pH gástrico) | ↓ glecaprevir | 0,78 (0,60, 1,00) | 0,71 (0,58, 0,86) | -- | No es necesario ajustar la dosis. | |||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |||||
| Omeprazol 40mg una vez al día (1hora antes del desayuno) | ↓ glecaprevir | 0,36 (0,21, 0,59) | 0,49 (0,35, 0,68) | -- | ||||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |||||
| Omeprazol 40mg una vez al día (por la noche sin alimentos) | ↓ glecaprevir | 0,54 (0,44, 0,65) | 0,51 (0,45, 0,59) | -- | ||||
| ↔ pibrentasvir | ↔ | ↔ | -- | |||||
| ANTAGONISTAS DE LA VITAMINA K | ||||||||
| Antagonistas de la vitamina K | No estudiado. | Se recomienda una monitorización estrecha del INR con todos los antagonistas de la vitaminaK, debido a los cambios en el funcionamiento hepático durante el tratamiento con Maviret. | ||||||
AAD=antivirales de acción directa.
a. Efecto de rifampicina sobre glecaprevir y pibrentasvir 24horas después de la última dosis de rifampicina.
b. Se presenta el efecto de atazanavir y ritonavir sobre la primera dosis de glecaprevir y pibrentasvir.
c. Los receptores de un trasplante con infección por el VHC a los que se administraba una dosis media de 100mg/día de ciclosporina, aumentaron la exposición a glecaprevir en 2,4veces más que aquellos que no recibieron ciclosporina.
Se efectuaron estudios adicionales de interacciones farmacológicas con los siguientes medicamentos sin que se detectaran interacciones de importancia clínica con Maviret: abacavir, amlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, emtricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, metadona, midazolam, naloxona, noretisterona u otros anticonceptivos gestagénicos, rilpivirina, tenofovir alafenamida y tolbutamida.
Embarazo
No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de glecaprevir o pibrentasvir en mujeres embarazadas.
Los estudios en ratas/ratones con glecaprevir o pibrentasvir no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. En conejos a los que se administró glecaprevir se observó toxicidad materna asociada a muerte embriofetal, lo cual impidió la evaluación de glecaprevir a los niveles de exposición clínica en esta especie (ver sección5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Maviret durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si glecaprevir o pibrentasvir se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales muestran que glecaprevir y pibrentasvir se excretan en la leche (para mayor información ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Maviret tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
No se dispone de datos acerca del efecto de glecaprevir y/o pibrentasvir sobre la fertilidad en seres humanos. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales de glecaprevir ni pibrentasvir sobre la fertilidad a niveles de exposición superiores a los alcanzados en seres humanos a la dosis recomendada (ver sección5.3).
La influencia de Maviret sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
En estudios de Fase 2 y 3 agrupados de sujetos adultos que recibieron Maviret con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (incidencia ≥10%) fueron cefalea y fatiga. Menos del 0,1% de los pacientes tratados con Maviret presentaron reacciones adversas graves (accidente isquémico transitorio). La proporción de pacientes tratados con Maviret que interrumpieron de forma permanente el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 0,1%.
Tabla de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas se identificaron en estudios de registro de Fase 2 y 3 en adultos infectados por el VHC con o sin cirrosis tratados con Maviret durante 8, 12 o 16 semanas, o durante la experiencia poscomercialización. A continuación se enumeran las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a<1/10), poco frecuentes (≥1/1.000a<1/100), raras (≥1/10.000a<1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla4: Reacciones adversas identificadas con Maviret
| Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Poco frecuentes | Angioedema |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy frecuentes | Cefalea |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Frecuentes | Diarrea, náuseas |
| Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo | |
| No conocida | Prurito |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Muy frecuentes | Fatiga |
| Frecuentes | Astenia |
| Exploraciones complementarias | |
| Frecuentes | Aumento de la bilirrubina total |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones adversas en pacientes con insuficiencia renal grave, incluidos pacientes en diálisis
La seguridad de Maviret en pacientes con enfermedad renal crónica (incluidos pacientes en diálisis) e infección crónica por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6 y enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis) se evaluó en adultos en EXPEDITION-4 (n=104) y en EXPEDITION-5 (n=101). Las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes con insuficiencia renal grave fueron prurito (17%) y fatiga (12%) en EXPEDITION-4 y prurito (14,9%) en EXPEDITION-5.
Reacciones adversas en pacientes receptores de trasplante hepático o renal
La seguridad de Maviret se evaluó tras el trasplante en 100 receptores adultos de trasplante hepático o renal con infección crónica por VHC con genotipos 1, 2, 3, 4 o 6 sin cirrosis (MAGELLAN-2). El perfil de seguridad global de los receptores de trasplante fue comparable al observado en los pacientes de los estudios en la Fase 2 y 3. Las reacciones adversas que se observaron en un porcentaje mayor o igual al 5% de los pacientes que recibieron Maviret durante 12 semanas fueron cefalea (17%), fatiga (16%), náuseas (8%) y prurito (7%).
Seguridad en pacientes co-infectados por VHC/VIH-1
El perfil de seguridad global en pacientes adultos co-infectados por VHC/VIH-1 (ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2) fue comparable al observado en pacientes adultos infectados solo con VHC.
Población pediátrica
La seguridad de Maviret en adolescentes infectados con VHC GT-1-6 se basa en los datos del estudio abierto de Fase 2/3 en el que participaron 47 pacientes de 12 a <18 años de edad tratados con Maviret durante 8 a 16 semanas (DORA-Parte 1). Las reacciones adversas observadas fueron comparables con las observadas en los estudios clínicos de Maviret en adultos.
Aumentos de la bilirrubina sérica
En el 1,3% de los pacientes, se observaron aumentos de la bilirrubina total de un mínimo de 2veces el límite superior de la normalidad (LSN) relacionadas con la inhibición mediada por glecaprevir de los transportadores y el metabolismo de la bilirrubina. Estos aumentos de la bilirrubina fueron asintomáticos y transitorios y ocurrieron típicamente al inicio del tratamiento. Estos incrementos en la bilirrubina fueron indirectos y no estuvieron asociados a elevaciones de la ALT. Se notificaron casos de hiperbilirrubinemia directa en el 0,3% de los pacientes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delSistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:www.notificaRAM.es.
Las dosis máximas documentadas que se han administrado a voluntarios sanos son 1.200mg de glecaprevir una vez al día durante 7días y 600mg de pibrentasvir una vez al día durante 10días. Se observaron aumentos asintomáticos de la ALT sérica (>5×LSN) en 1 de los 70voluntarios sanos tras la administración de múltiples dosis de glecaprevir (700mg o 800mg) una vez al día durante un período ≥7días. En caso de sobredosis, se debe supervisar al paciente para detectar signos y síntomas de toxicidad (ver sección4.8). Se debe iniciar inmediatamente el tratamiento sintomático pertinente. La eliminación de glecaprevir y pibrentasvir por hemodiálisis no es significativa.
Propiedades farmacológicas - MAVIRET 100 MG/40 MG
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, código ATC: J05AP57
Mecanismo de acción
Maviret es una combinación a dosis fijas de dos antivirales pangenotípicos de acción directa, glecaprevir (inhibidor de la proteasa NS3/4A) y pibrentasvir (inhibidor de NS5A), teniendo como diana múltiples etapas del ciclo de vida viral del VHC.
Glecaprevir
Glecaprevir es un inhibidor pangenotípico de la proteasa NS3/4A del VHC, la cual es necesaria para la escisión proteolítica de la poliproteína codificada por el VHC (para dar lugar a las formas maduras de las proteínas NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) y esencial para la replicación viral.
Pibrentasvir
Pibrentasvir es un inhibidor pangenotípico de la proteína NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicación del ARN viral y el ensamblaje de los viriones. El mecanismo de acción de pibrentasvir se ha caracterizado mediante estudios de actividad antiviral en cultivo celular y estudios de mapeo de resistencia farmacológica.
Actividad antiviral
Los valores de la CE50 de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos o de longitud completa que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas de laboratorio se presentan en la Tabla5.
Tabla5. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a líneas celulares con replicones del VHC de los genotipos 1-6
| Subtipo del VHC | CE50 de glecaprevir, nM | CE50 de pibrentasvir, nM |
| 1a | 0,85 | 0,0018 |
| 1b | 0,94 | 0,0043 |
| 2a | 2,2 | 0,0023 |
| 2b | 4,6 | 0,0019 |
| 3a | 1,9 | 0,0021 |
| 4a | 2,8 | 0,0019 |
| 5a | ND | 0,0014 |
| 6a | 0,86 | 0,0028 |
ND = no disponible
La actividad in vitro de glecaprevir también se estudió en un análisis bioquímico, en el que se obtuvieron valores bajos similares de la CE50 frente a todos los genotipos.
Los valores de la CE50 de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones quiméricos que codifican las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas se presentan en la Tabla6.
Tabla6. Actividad de glecaprevir y pibrentasvir frente a replicones transitorios que contienen las proteínas NS3 o NS5A de cepas clínicas del VHC de los genotipos 1-6
| Subtipo del VHC | Glecaprevir | Pibrentasvir | ||
| Número de cepas clínicas | Mediana de la CE50, nM (intervalo) | Número de cepas clínicas | Mediana de la CE50, nM (intervalo) | |
| 1a | 11 | 0,08 (0,05-0,12) | 11 | 0,0009 (0,0006-0,0017) |
| 1b | 9 | 0,29 (0,20-0,68) | 8 | 0,0027 (0,0014-0,0035) |
| 2a | 4 | 1,6 (0,66-1,9) | 6 | 0,0009 (0,0005-0,0019) |
| 2b | 4 | 2,2 (1,4-3,2) | 11 | 0,0013 (0,0011-0,0019) |
| 3a | 2 | 2,3 (0,71-3,8) | 14 | 0,0007 (0,0005-0,0017) |
| 4a | 6 | 0,41 (0,31-0,55) | 8 | 0,0005 (0,0003-0,0013) |
| 4b | ND | ND | 3 | 0,0012 (0,0005-0,0018) |
| 4d | 3 | 0,17 (0,13-0,25) | 7 | 0,0014 (0,0010-0,0018) |
| 5a | 1 | 0,12 | 1 | 0,0011 |
| 6a | ND | ND | 3 | 0,0007 (0,0006-0,0010) |
| 6e | ND | ND | 1 | 0,0008 |
| 6p | ND | ND | 1 | 0,0005 |
ND = no disponible
Resistencia
En cultivo celular
Se efectuó una caracterización fenotípica en replicones de las sustituciones de aminoácidos en NS3 o NS5A seleccionadas en cultivo celular, o importantes para cada clase de inhibidor.
Las sustituciones importantes para la clase de los inhibidores de la proteasa del VHC en las posiciones 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 o 170 de NS3 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de glecaprevir. Las sustituciones en la posición del aminoácido 168 de NS3 no tuvo ningún impacto en el genotipo2, mientras que algunas sustituciones en la posición 168 redujeron la sensibilidad a glecaprevir hasta en 55veces (genotipos1, 3, 4) o en más de 100veces (genotipo6). Algunas sustituciones en la posición 156 redujeron la sensibilidad a glecaprevir (genotiposdel 1 al 4) en más de 100veces. Las sustituciones en la posición del aminoácido 80 no redujeron la sensibilidad a glecaprevir, excepto Q80R en el genotipo3a, que la redujo en 21veces.
Las sustituciones de un solo aminoácido importantes para la clase de inhibidores de NS5A en las posiciones24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 de NS5A en los genotipos1 a 6 no tuvieron ningún impacto sobre la actividad de pibrentasvir. En concreto, en el genotipo 3a, ni A30K ni Y93H tuvieron impacto alguno sobre la actividad de pibrentasvir. Algunas combinaciones de sustituciones en los genotipos1a y 3a (como A30K+Y93H en el genotipo3a) provocaron reducciones de la sensibilidad a pibrentasvir. En el replicón del genotipo 3b, la presencia de polimorfismos naturales K30 y M31 en NS5A redujo la sensibilidad a pibrentasvir en 24 veces en relación con la actividad de pibrentasvir en el replicón del genotipo 3a.
En estudios clínicos
Estudios en pacientes adultos sin tratamiento previo (naïve) y pacientes adultos tratados previamente con peginterferón (pegINF), ribavirina (RBV) y/o sofosbuvir, con o sin cirrosis
De los aproximadamente 2.300pacientes tratados con Maviret durante 8, 12 o 16semanas en estudios clínicos de fase II y III de registro, 22 experimentaron fallo virológico (2 con infección por el genotipo1, 2 por el genotipo2 y 18 por el genotipo3).
De los 2pacientes con infección por el genotipo1 y fallo virológico, uno presentó las sustituciones, A156V en NS3 y Q30R/L31M/H58D en NS5A, surgidas durante el tratamiento y el otro paciente, presentó las sustituciones Q30R/H58D (mientras que la Y93N se detectó en el momento basal y en el postratamiento) en NS5A.
De los 2pacientes con infección por el genotipo2, no se observaron sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 ni en NS5A (el polimorfismo M31 en NS5A se detectó en el momento basal y en el postratamiento en ambos pacientes).
De los 18pacientes con infección por el genotipo3 tratados con Maviret durante 8, 12 o 16semanas y con fallo virológico, se observaron las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 Y56H/N, Q80K/R, A156G o Q168L/R en 11de ellos. A166S o Q168R se detectaron en la visita basal y postratamiento en 5pacientes. Las sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T o Y93H se observaron en 16pacientes, y 13 sujetos presentaron las sustituciones A30K (n=9) o Y93H (n=5) al inicio y en el postratamiento.
Estudios en pacientes adultos con o sin cirrosis compensada con experiencia previa con inhibidores de la proteasa NS3/4A y/o inhibidores de NS5A
De los 113pacientes tratados con Maviret en el estudio MAGELLAN-1 durante 12 o 16semanas, 10 experimentaron fallo virológico.
De los 10pacientes con infección por el genotipo1 con fallo virológico, las sustituciones surgidas durante el tratamiento V36A/M, R155K/T, A156G/T/V o D168A/T en NS3 se observaron en 7de ellos. De los 10pacientes, 5 presentaban combinaciones de V36M, Y56H, R155K/T o D168A/E en NS3 al inicio y en el postratamiento. Todos los pacientes con infección por el genotipo1 y fallo virológico tenían una o más de las sustituciones L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleción de P32, H58C/D o Y93H en NS5A al inicio; junto con sustituciones adicionales surgidas durante el tratamiento M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D o Y93H en NS5A en 7de los pacientes en el momento del fallo virológico.
Trecede los 177pacientes con infección crónica por el VHC por el GT1 (todos los fallos virológicos tenían infección por GT1a) que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de NS5A + SOFtratados con Maviret en el estudio B16-439 durante 12semanas (9de13) o 16semanas (4de13) experimentaron fallo virológico. Entre los 13fallos virológicos, se observaron sustituciones surgidas durante el tratamiento en NS3 en 4 pacientes en el momento del fallo: A156V (n=2) o R155W + A156G (n=2); 3de estos 4pacientes también presentaban Q80K basal y en el momento del fallo. Doce de los 13fallos virológicos presentaron uno o más polimorfismos en NS5A en posiciones aminoacídicas distintivas (M28V/T, Q30E/H/N/R, L31M/V, H58D, E62D/Q o Y93H/N) en el momento basal, y 10de 13desarrollaron sustituciones en NS5A adicionales (M28A/S/T (n=3), Q30N (n=1), L31M/V (n=2), P32del (n=1), H58D (n=4), E62D (n=1)) en el momento del fallo durante el tratamiento.
Efecto de los polimorfismos basales de aminoácidos del VHC en la respuesta al tratamiento
Se realizó un análisis agrupado de los pacientes adultos no tratados previamente (naïve) y tratados previamente con interferón, ribavirina y/o sofosbuvir que recibieron Maviret en los estudios clínicos de fase II y III, para explorar la relación entre los polimorfismos basales y la respuesta al tratamiento y describir las sustituciones observadas en el momento del fallo virológico. Se evaluaron los polimorfismos basales relativos a una secuencia de referencia específica de subtipo en las posiciones de los aminoácidos 155, 156 y 168 en NS3, y 24, 28, 30, 31, 58, 92 y 93 en NS5A para un umbral de detección del 15% mediante secuenciación de última generación. Se detectaron polimorfismos basales en NS3 en el 1,1% (9/845), el 0,8% (3/398), el 1,6% (10/613), el 1,2% (2/164), el 41,9% (13/31) y el 2,9% (1/34) de los pacientes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente. Se detectaron polimorfismos basales en NS5A en el 26,8% (225/841), el 79,8% (331/415), el 22,1% (136/615), el 49,7% (80/161), el 12,9% (4/31) y el 54,1% (20/37) de los pacientes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 y 6, respectivamente.
Genotipos1, 2, 4, 5 y 6: los polimorfismos basales en los virus del genotipo 1, 2, 4, 5 y 6 no tuvieron ningún efecto sobre la respuesta al tratamiento.
Genotipo 3: En los pacientes que recibieron la pauta recomendada (n=313), los polimorfismos basales en NS5A (Y93H incluido) o NS3 no tuvieron un impacto relevante sobre la respuesta al tratamiento. Todos los pacientes (15/15) con Y93H y el 77% de los pacientes (17/22) con A30K en NS5A al inicio alcanzaron la RVS12. La prevalencia general de A30K e Y93H al inicio fue del 7,0% y del 4,8%, respectivamente. La capacidad para evaluar el impacto de los polimorfismos basales en NS5A fue limitada en pacientes no tratados previamente (naïve) con cirrosis y en los pacientes tratados previamente, debido a la baja prevalencia de A30K (3,0%, 4/132) o Y93H (3,8%, 5/132).
Resistencia cruzada
Los datos in vitro indican que la mayoría de las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A en las posiciones aminoacídicas 24, 28, 30, 31, 58, 92 o 93 y que confieren resistencia a ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir, o velpatasvir, mantuvieron la sensibilidad a pibrentasvir. Algunas combinaciones de sustituciones en NS5A en dichas posiciones mostraron una disminución en la sensibilidad a pibrentasvir. Glecaprevir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS5A, mientras que pibrentasvir fue totalmente activo frente a las sustituciones asociadas a resistencia en NS3. Tanto glecaprevir como pibrentasvir fueron totalmente activos frente a las sustituciones asociadas a la resistencia a inhibidores nucleotídicos y no nucleotídicos de NS5B.
Eficacia clínica y seguridad
En la Tabla7 se resumen los estudios clínicos realizados con Maviret en pacientes adultos y adolescentes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
Tabla7: Estudios clínicos de Maviret en pacientes con infección por el VHC con genotipo 1, 2, 3, 4, 5 o 6
| Genotipo (GT) | Estudio clínico | Resumen del diseño del estudio |
| Pacientes TN y TE con PRS sin cirrosis | ||
| GT1 | ENDURANCE-1a* | Maviret durante 8semanas (n=351) o 12semanas (n=352) |
| SURVEYOR-1 | Maviret durante 8semanas (n=34) | |
| GT2 | ENDURANCE-2 | Maviret (n=202) o placebo (n=100) durante 12semanas |
| SURVEYOR-2b | Maviret durante 8semanas (n=199) o 12semanas (n=25) | |
| GT3 | ENDURANCE-3 | Maviret durante 8semanas (n=157) o 12semanas (n=233) Sofosbuvir + daclatasvir durante 12semanas (n=115) |
| SURVEYOR-2 | Maviret durante 8semanas (solo TN, n=29), 12semanas (n=76) o 16semanas (TE solo, n=22) | |
| GT4, 5, 6 | ENDURANCE-4 | Maviret durante 12semanas (n=121) |
| ENDURANCE-5,6 | Maviret durante 8semanas (n=75) | |
| SURVEYOR-1 | Maviret durante 12semanas (n=32) | |
| SURVEYOR-2c | Maviret durante 8semanas (n=58) | |
| GT1-6 | VOYAGE-1f | Maviret durante 8 semanas (GT 1,2,4,5 y 6 y GT3 TN) (n=356) o 16 semanas (GT3 solo TE, n=6) |
| Pacientes TN y TE con PRS con cirrosis | ||
| GT1, 2, 4, 5, 6 | EXPEDITION-1 | Maviret durante 12semanas (n=146) |
| GT3 | SURVEYOR-2d | Maviret durante 12semanas (TN solo, n=64) o 16semanas (solo TE, n=51) |
| GT5, 6 | ENDURANCE-5,6 | Maviret durante 12 semanas (n=9) |
| GT1-6 | VOYAGE-2f | Maviret durante 12 semanas (GT1,2,4,5 y 6 y GT3 TN) (n=157) o 16 semanas (GT3 solo TE, n=3) |
| GT 1-6 | EXPEDITION-8 | Maviret durante 8 semanas (n=343) (solo TN) |
| Pacientes con ERC en estadios3b, 4 y 5 con o sin cirrosis | ||
| GT1‑6 | EXPEDITION-4 | Maviret durante 12semanas (n=104) |
| GT1-6 | EXPEDITION-5 | Maviret durante 8 semanas (n=84), 12 semanas (n=13) o 16 semanas (n=4) |
| Pacientes tratados previamente con inhibidores de NS5A y/o IP con o sin cirrosis | ||
| GT1, 4 | MAGELLAN-1e | Maviret durante 12semanas (n=66) o 16semanas (n=47) |
| GT1 | B16-439 | Maviret durante 12semanas (n=78) o 16semanas (n=78) o Maviret + RBV durante 12semanas (n=21)g |
| Pacientes co-infectados por VHC/VIH-1 con o sin Cirrosis | ||
| GT1-6 | EXPEDITION-2 | Maviret durante 8 semanas(n=137) o 12semanas (n=16) |
| Receptores de trasplante hepático o renal | ||
| GT1-6 | MAGELLAN-2 | Maviret durante 12 semanas (n=100) |
| Adolescentes (12 a <18 años) | ||
| GT1-6 | DORA (Parte 1) | Maviret durante 8 semanas (n=44) o 16 semanas (n=3) |
TN=del inglés treatment naïve (sin tratamiento previo); TE con PRS=del inglés treatment experienced (con tratamiento previo) (incluyendo IFNpeg [o IFN]/ ribavirina/sofosbuvir), IP=inhibidores de la proteasa; ERC=enfermedad renal crónica.
*a.ENDURANCE-1 incluyó 33pacientes co-infectados por el VIH-1. DORA incluyó 2 pacientes co-infectados por VIH-1.
b. GT2 de SURVEYOR-2 Partes 1 y 2 – Maviret durante 8 semanas (n=54) o 12 semanas (n=25); GT2 de SURVEYOR-2 Parte 4 – Maviret durante 8 semanas (n=145).
c. GT3 sin cirrosis de SURVEYOR-2 Partes 1 y 2 - Maviret durante 8 semanas (n=29) o 12 semanas (n=54); GT3 sin cirrosis de SURVEYOR-2 Parte 3 - Maviret durante 12 semanas (n=22) o 16 semanas (n=22).
d. GT3 con cirrosis de SURVEYOR-2 Parte 2 - Maviret durante 12 semanas (n = 24) o 16 semanas (n=4); GT3 con cirrosis de SURVEYOR-2 Parte 3 - Maviret durante 12 semanas (n=40) o 16 semanas (n = 47).
e. GT1, 4 de MAGELLAN-1 Parte 1 - Maviret durante 12 semanas (n=22); GT1, 4 de MAGELLAN-1 Parte 2 - Maviret durante 12 semanas (n=44) o 16 semanas (n=47).
f. VOYAGE-1 and VOYAGE-2 fueron estudios regionales asiáticos.
g. Maviret no está recomendado para el retratamiento de pacientes expuestos previamente a inhibidores del NS3/4A y/o NS5A (ver la sección4.4).
Los valores séricos de ARN del VHC se midieron durante los estudios clínicos con el test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV de Roche (versión2.0), con un límite inferior de cuantificación (LIC) de 15UI/ml (excepto en los estudios SURVEYOR-1 y SURVEYOR-2, en los que se utilizó el ensayo COBAS TaqMan PCR con retrotranscriptasa [RT-PCR] en tiempo real de Roche v.2.0, con un LIC de 25UI/ml). La respuesta virológica sostenida a las 12semanas (RVS12), definida como la presencia de una cantidad de ARN del VHC inferior al LIC a las 12semanas después del cese del tratamiento, fue la variable principal en todos los estudios para determinar la tasa de curación de la infección por el VHC.
Estudios clínicos en pacientes sin tratamiento previo (naïve) o tratados previamente, con o sin cirrosis
De los 2.409pacientes adultos tratados que padecían enfermedad hepática compensada (con o sin cirrosis), que no habían recibido tratamiento previo (naïve) o habían recibido combinaciones de peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir, la mediana de edad fue de 53años (intervalo: 19 a 88); el 73,3% no había recibido tratamiento anteriormente y el 26,7% había recibido una combinación que contenía sofosbuvir, ribavirina y/o peginterferón; el 40,3% tenía infección por el VHC del genotipo1; el 19,8%, del genotipo2; el 27,8%, del genotipo3; el 8,1%, del genotipo4 y el 3,4%, del genotipo5‑6; el 13,1% tenía una edad ≥65años; el 56,6% eran varones y el 6,2%, de raza negra; el 12,3% padecía cirrosis y el 4,3%, insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal; el 20,0% tenía un índice de masa corporal de al menos 30kg/m2; el 7,7% tuvo co-infección con VIH-1 y la mediana del valor basal de ARN del VHC fue de 6,2 log10UI/ml.
Tabla8: RVS12 en pacientes adultos sin tratamiento previo (naïve) y tratados previamentea con peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir con infección por el VHC de los genotipos1, 2, 4, 5 y 6 que recibieron el tratamiento con la duración recomendada (datos agrupados de los estudios ENDURANCE-1b, SURVEYOR-1, -2, y EXPEDITION-1, 2b,-4 y 8)
| Genotipo1 | Genotipo2 | Genotipo4 | Genotipo5 | Genotipo6 | |
| RVS12 en pacientes sin cirrosis | |||||
| 8semanas | 99,2% (470/474) | 98,1% (202/206) | 95,2% (59/62) | 100% (2/2) | 92,3% (12/13) |
| Resultado en los pacientes sin RVS12 | |||||
| FV durante el tratamiento | 0,2% (1/474) | 0% (0/206) | 0% (0/62) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Recidivac | 0% (0/471) | 1,0% (2/204) | 0% (0/61) | 0% (0/2) | 0% (0/13) |
| Otrod | 0,6% (3/474) | 1,0% (2/206) | 4,8% (3/62) | 0% (0/2) | 7,7% (1/13) |
| RVS12 en pacientes con cirrosis | |||||
| 8semanas | 97,8% (226/231) | 100% (26/26) | 100% (13/13) | 100% (1/1) | 100% (9/9) |
| 12semanas | 96,8% (30/31) | 90,0% (9/10) | 100% (8/8) | --- | 100% (1/1) |
| Resultado en los pacientes sin RVS12 | |||||
| FV durante el tratamiento | 0% (0/262) | 0% (0/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Recidivac | 0,4% (1/256) | 0% (0/35) | 0% (0/20) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
| Otrod | 1,9% (5/262) | 2,8% (1/36) | 0% (0/21) | 0% (0/1) | 0% (0/10) |
FV=fracaso virológico.
a. El porcentaje de pacientes tratados previamente con PRS (peginterferon/ribavirina/sofosbuvir) es del 26%, 14%, 24%, 0% y 13% para los genotipos1, 2, 4, 5 y 6, respectivamente. Ninguno de los pacientes con el GT5 había recibido previamente PRS y 3pacientes con el GT6 lo habían recibido antes.
b. Incluidos un total de 154 pacientes co-infectados por VHC/VIH-1 en el ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2 que recibieron el tratamiento con la duración recomendada.
c. Se define recidiva como ARN del VHC ≥ LIC tras tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.
d. Incluidos pacientes que interrumpieron debido a acontecimientos adversos, pérdida de seguimiento o abandono del estudio.
De los pacientes con infección por el virus del genotipo1, 2, 4, 5 o 6 y enfermedad renal terminal incluidos en el estudio EXPEDITION-4, el 97,8% (91/93) alcanzó la RVS12 sin fallos virológicos.
Estudio clínico en pacientes con infección por el virus del genotipo 5 o 6
ENDURANCE-5,6 fue un estudio abierto en 84 pacientes adultos TN o TE con PRS por el VHC del genotipo 5 (N=23) o del genotipo 6 (N=61). Los pacientes sin cirrosis recibieron Maviret durante 8 semanas y los pacientes con cirrosis compensada recibieron Maviret durante 12 semanas. De los 84 pacientes tratados, la mediana de edad fue de 59 años (intervalo 24-79); el 27% tenía VHC genotipo 5, el 73% tenía VHC genotipo 6; el 54% era de sexo femenino, el 30% era de raza blanca, el 68% era asiático; el 90% no había recibido tratamiento previo para el VHC; el 11% tenía cirrosis compensada.
La tasa de RVS12 global fue del 97,6% (82/84). La tasa de RVS12 fue del 95,7% (22/23) para los pacientes con infección por el genotipo 5 y del 98,4% (60/61) para los pacientes con infección por el genotipo 6. Un paciente TN infectado por el genotipo 5 sin cirrosis experimentó recidiva y un paciente TN infectado por el virus del genotipo 6 con cirrosis compensada experimentó fallo virológico durante el tratamiento.
Pacientes con infección por el virus del genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 con cirrosis que recibieron 8 semanas de Maviret
La seguridad y la eficacia de Maviret administrado durante 8 semanas en pacientes adultos con infección por el virus del genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 sin tratamiento previo con cirrosis compensada, se evaluó en un estudio abierto de un solo brazo (EXPEDITION-8).
De los 280 pacientes tratados, la edad media fue de 60 años (rango: de 34 a 88); el 81,8% tenía VHC genotipo 1; el 10% tenía VHC genotipo 2; el 4,6% tenía VHC genotipo 4; el 0,4% tenía VHC genotipo 5; el 3,2% tenía VHC genotipo 6; el 60% eran hombres; el 9,6% eran negros.
La tasa global de SVR12 fue del 98,2% (275/280). No hubo fallos virológicos.
Pacientes con infección por el virus del genotipo3
La eficacia de Maviret en pacientes con infección crónica por el VHC del genotipo3 que no habían recibido tratamiento previo (naïve) o habían recibido combinaciones con peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir se demostró en los estudios clínicos ENDURANCE-3 (adultos sin tratamiento previo [naïve] y sin cirrosis), EXPEDITION‑8 (adultos sin tratamiento previo [naïve] y con cirrosis) y SURVEYOR-2 parte3 (adultos con y sin cirrosis y/o con tratamiento previo).
El estudio ENDURANCE-3 fue un estudio comparativo con tratamiento activo, parcialmente aleatorizado y abierto en pacientes con infección por el virus del genotipo3 sin tratamiento previo (naïve). Los pacientes fueron aleatorizados (2:1) para recibir Maviret durante 12semanas o la combinación de sofosbuvir y daclatasvir durante 12semanas; posteriormente, en el estudio se incluyó un tercer grupo (no aleatorizado) con Maviret durante 8semanas. El estudio EXPEDITION-8 fue un estudio abierto, de un solo brazo, en pacientes infectados por los genotipos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 que no habían recibido tratamiento previo (naïve) y con cirrosis compensada que recibieron Maviret durante 8semanas. El estudio SURVEYOR‑2 parte 3 fue un estudio abierto que evaluó la eficacia de Maviret durante 16semanas en pacientes con infección por el virus del genotipo 3 y con tratamiento previo sin cirrosis y con cirrosis compensada. De los pacientes tratados previamente, el 46% (42/91) habían fracasado a una pauta previa que contenía sofosbuvir.
Tabla9: RVS12 en pacientes con infección por el virus del genotipo3, sin tratamiento previo (naïve) y sin cirrosis (ENDURANCE-3)
| RVS | Maviret 8semanas N=157 | Maviret 12semanas N=233 | Sofosbuvir+daclatasvir 12semanas N=115 |
| 94,9% (149/157) | 95,3% (222/233) | 96,5% (111/115) | |
| Diferencia entre tratamientos -1,2%; intervalo de confianza del 95% (-5,6% al 3,1%) | |||
| Diferencia entre tratamientos -0,4%; intervalo de confianza del 97,5% (-5,4% al 4,6%) | |||
| Resultado en los pacientes sin RVS12 | |||
| FV durante el tratamiento | 0,6% (1/157) | 0,4% (1/233) | 0% (0/115) |
| Recidivaa | 3,3% (5/150) | 1,4% (3/222) | 0,9% (1/114) |
| Otrob | 1,3% (2/157) | 3,0% (7/233) | 2,6% (3/115) |
a.Se define la recidiva como ARN del VHC ≥ LIC tras tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.
b.Incluidos los pacientes que interrumpieron debido a acontecimientos adversos, a la pérdida de seguimiento o al abandono del estudio.
En un análisis agrupado de pacientes adultos sin cirrosis no tratados previamente (datos de estudios de fases II y III) en el que se evaluó la RVS12 de acuerdo con la presencia de A30K basal, se detectó una tasa de RVS12 numéricamente menor en los pacientes con A30K tratados durante 8 semanas que en los tratados durante 12 semanas (78% [14/18] frente al 93% [13/14]).
Tabla10: RVS12 en pacientes con infección por el virus del genotipo3 con o sin cirrosis (SURVEYOR-2 parte3 y EXPEDITION-8)
| Sin tratamiento previo (naïve) con cirrosis | Sin tratamiento previo (naïve) con cirrosis | Con tratamiento previo con o sin cirrosis | |
| MAVIRET 8semanas (N=63) | MAVIRET 12semanas (N=40) | MAVIRET 16semanas (N=69) | |
| RVS | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (66/69) |
| Resultado en los pacientes sin RVS12 | |||
| FV durante el tratamiento | 0% (0/63) | 0% (0/40) | 1,4% (1/69) |
| Recidivaa | 1,6% (1/62) | 0% (0/39) | 2,9% (2/68) |
| Otrob | 3,2% (2/63) | 2,5% (1/40) | 0% (0/69) |
| RVS por estado de cirrosis | |||
| Sin cirrosis | ND | ND | 95,5% (21/22) |
| Con cirrosis | 95,2% (60/63) | 97,5% (39/40) | 95,7% (45/47) |
a.Se define la recidiva como ARN del VHC ≥ LIC tras tener respuesta al final del tratamiento en los pacientes que lo completaron.
b.Incluidos los pacientes que interrumpieron debido a acontecimientos adversos, a la pérdida de seguimiento o al abandono del estudio.
De los pacientes con infección por el virus del genotipo3 y enfermedad renal terminal inscritos en el estudio EXPEDITION-4, el 100% (11/11) alcanzó la RVS12.
Pacientes con infección por el virus del genotipo 3b.
El GT3b es un subtipo reportado en un número relativamente pequeño de pacientes infectados por el VHC en China y en algunos países del sur y sureste de Asia, pero se da rara vez fuera de esta región. Los estudios VOYAGE-1 y VOYAGE-2 se realizaron en China, Singapur y Corea del Sur en pacientes adultos infectados por los genotipos 1-6 sin cirrosis (VOYAGE-1) o con cirrosis compensada (VOYAGE-2) sin tratamiento previo o naïve (TN) o con experiencia previa a combinaciones de interferón, peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir (TE-PRS). Todos los pacientes sin cirrosis o con cirrosis compensada recibieron tratamiento con Maviret durante 8 o 12 semanas, respectivamente, excepto los pacientes GT3 TE-PRS quienes recibieron tratamiento con Maviret durante 16 semanas. Las tasas generales de RVS12 fueron del 97,2% (352/362) y del 99,4% (159/160) en VOYAGE-1 y VOYAGE-2, respectivamente.
Entre los pacientes infectados por el GT3b sin cirrosis, se observó una tasa de RVS12 numéricamente inferior, de 58,3% (7/12) [62.5% (5/8) para pacientes TN y 50% (2/4) para pacientes TE-PRS] en comparación con sujetos GT3a sin cirrosis (92,9% (13/14)). Tres pacientes infectados por el GT3b TN experimentaron recidiva y dos pacientes infectados por el GT3b TE-PRS experimentaron fallo virológico durante el tratamiento. Entre los pacientes con cirrosis compensada, la tasa global de RVS12 para los pacientes infectados con el GT3b fue del 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) para los pacientes TN y del 100% (1/1) para los pacientes TE-PRS] y del 100% (6/6) para pacientes infectados con el GT3a. Un paciente infectado por el GT3b TN experimentó recidiva.
Tasa global de RVS12 de los Estudios Clínicos en pacientes adultos sin tratamiento previo (naïve) o en pacientes tratados con o sin Cirrosis
De los pacientes sin tratamiento previo o naïve (TN) o con experiencia previa a combinaciones de interferón, peginterferón, ribavirina y/o sofosbuvir (TE-PRS) que recibieron el tratamiento con la duración recomendada, el 97,5% (1.395/1.431) alcanzó RVS12, mientras que el 0,2% (3/1.431) experimentó fallo virológico durante el tratamiento y el 0,9% (12/1.407), una recidiva posterior al tratamiento.
En pacientes TN o TE-PRS con cirrosis compensada que recibieron el tratamiento con la duración recomendada, el 97,1% (431/444) alcanzó RVS12 (de los cuales, el 97,7% [335/343] de pacientes TN lograron RSV12), mientras que el 0,2% (1/444) experimentó fallo virológico durante el tratamiento y un 0,9% (4/434) experimentó una recidiva posterior al tratamiento.
En pacientes TN sin cirrosis que recibieron la duración recomendada de 8 semanas, el 97,5% (749/768) lograron RVS12, mientras que el 0,1% (1/768) experimentó fallo virológico durante el tratamiento y el 0,7% (5/755) experimentaron recidiva posterior al tratamiento.
En pacientes TE-PRS sin cirrosis que recibieron la duración recomendada, el 98,2% (215/219) alcanzó RVS12, mientras que el 0,5% (1/219) experimentó fallo virológico durante el tratamiento y el 1,4% (3/218) experimentaron rediciva posterior al tratamiento.
La presencia de co-infección por VHC/VIH-1 no tuvo impacto en la eficacia. La tasa de RVS12 en pacientes TN o TE-PRS co-infectados por VHC/VIH-1 tratados durante 8 o 12 semanas (sin cirrosis y con cirrosis compensada, respectivamente) fue del 98,2% (165/168) en el ENDURANCE-1 y EXPEDITION-2. Un sujeto presentó fallo virológico durante el tratamiento (0,6%, 1/168) y ningún sujeto tuvo recidiva (0%, 0/166).
Estudios clínicos en receptores de trasplante hepático o renal
MAGELLAN-2 fue un estudio abierto, de un solo brazo en 100 sujetos adultos infectados por VHC con GT1-6 sin cirrosis a los que se les administró Maviret durante 12 semanas después de recibir un trasplante hepático o renal. En el estudio participaron pacientes sin tratamiento previo al VHC (naïve) o pacientes con experiencia previa a combinaciones de (peg) interferon, ribavirina y/o sofosbuvir, a excepción de los pacientes con GT3, todos ellos sin tratamiento previo (naïve).
De los 100 pacientes tratados, la mediana de edad fue de 60años (rango: 39 a 78); el 57% fueron VHC genotipo 1, el 13% VHC genotipo 2, el 24% VHC genotipo 3, el 4% VHC genotipo 4, y el 2% VHC genotipo 6; de los cuales el 75% eran hombres; el 8% eran negros; el 66% no recibió tratamiento previo (naïve) para el VHC; ninguno tenía cirrosis y el 80% tenía un estadio basal de fibrosis F0 o F1; el 80% eran receptores de trasplante hepático y el 20% de trasplante renal. Los inmunosupresores permitidos para la administración concomitante fueron ciclosporina ≤100mg/día, tacrolimus, sirolimus, everolimus, azatioprina, ácido micofenólico, prednisona, y prednisolona.
La tasa global de RVS12 en pacientes post-trasplantados fue de 98,0% (98/100). Hubo una recidiva y no hubo fallos virológicos durante el tratamiento.
Estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal
EXPEDITION-5 fue un estudio abierto en 101 pacientes adultos infectados con VHC GT1-6 sin cirrosis o con cirrosis compensada y enfermedad renal crónica (ERC) en estadío 3b, 4 o 5. En el estudio participaron pacientes sin tratamiento previo al VHC (naïve) o pacientes con experiencia previa a combinaciones de (peg) interferon, ribavirina y/o sofosbuvir y recibieron Maviret durante 8, 12 ó 16 semanas siguiendo la duración de tratamiento aprobada.
De los 101 pacientes tratados, la mediana de edad fue 58 años (rango: 32 a 87); el 53% fueron VHC genotipo 1; el 27% VHC genotipo 2; el 15% VHC genotipo 3; el 4% VHC genotipo 4; el 59% eran hombres; el 73% fueron de raza blanca; el 80% no recibió tratamiento previo (naïve) para el VHC; el 13% tenía cirrosis y el 65% tenía estado basal de fibrosis en estadío F0 o F1; el 7% fueron pacientes con ERC estadío 3b; el 17% ERC estadío 4 y el 76% ERC estadío 5 (todos recibiendo diálisis); 84 pacientes recibieron tratamiento durante 8 semanas, 13 pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas y 4 pacientes recibieron tratamiento durante 16 semanas.
La tasa global de RVS12 fue de 97% (98/101). No hubo fallos virológicos.
Durabilidad de la respuesta virológica sostenida
En un estudio de seguimiento a largo plazo (M13-576), el 99,5% (374/376) de los sujetos adultos que habían alcanzado una RVS12 en estudios clínicos previos de Maviret mantuvieron la RVS hasta su última visita de seguimiento (mediana de la duración del seguimiento: 35,5meses): el 100%, el 99,6% y el 95,8% de los sujetos que habían recibido tratamiento con Maviret durante 8, 12 y 16semanas, respectivamente. De los 2 sujetos que no mantuvieron la RVS, 1 presentó una recidiva tardía 390días después del tratamiento con Maviret, y el otro sujeto presentó una reinfección por un genotipo diferente del VHC.
Pacientes de edad avanzada
En los estudios clínicos de Maviret participaron 328 pacientes de 65 años o más (13,8% del número total de pacientes). Las tasas de respuesta observadas en los pacientes de edad ≥65 años fueron similares a las de los pacientes de edad <65 años en todos los grupos de tratamiento.
Población pediátrica
DORA (Parte 1) fue un estudio abierto para evaluar la eficacia y seguridad en adolescentes de 12 a menos de 18 años de edad que recibieron Maviret 300 mg/120 mg (tres comprimidos recubiertos de 100 mg/40 mg), durante 8 o 16 semanas. 47 pacientes participaron en el estudio DORA (Parte 1). La mediana de edad fue de 14 años (rango: 12 a 17 años); 79% tenían VHC genotipo 1, 6% VHC genotipo 2, 9% VHC genotipo 3, 6% VHC genotipo 4; 55% eran mujeres; 11% fueron de raza negra; 77% fueron pacientes sin tratamiento previo para VHC; 23% fueron tratados previamente con interferón; 4% presentaron co-infección por VIH; ninguno tenía cirrosis; el peso medio fue de 59 kg (rango: entre 32 y 109 kg).
La tasa global de RVS12 fue del 100% (47/47). Ningún paciente experimentó fallo virológico.
Consulte la Ficha Técnica de Maviret gránulos para revisar los datos del ensayo clínico DORA Parte 2 que evaluó la seguridad y la eficacia de la dosis de Maviret gránulos basada en el peso corporal durante 8, 12 o 16 semanas en 80 niños de 3 a menos de 12 años de edad.
Las propiedades farmacocinéticas de los componentes de Maviret se presentan en la Tabla11.
Tabla11: Propiedades farmacocinéticas de los componentes de Maviret en voluntarios adultos sanos
| Glecaprevir | Pibrentasvir | |
| Absorción | ||
| Tmáx (h)a | 5,0 | 5,0 |
| Efecto de los alimentos (en comparación con el ayuno)b | ↑ 83‑163% | ↑ 40‑53% |
| Distribución | ||
| Unión a proteínas plasmáticas, % | 97,5 | >99,9 |
| Cociente sangre/plasma | 0,57 | 0,62 |
| Biotransformación | ||
| Biotransformación | Secundario | Ninguno |
| Eliminación | ||
| Vía principal de eliminación | Excreción biliar | Excreción biliar |
| t1/2 (h) en estado estacionario | 6-9 | 23-29 |
| Dosis excretada en la orina, %c | 0,7 | 0 |
| Dosis excretada en las heces, %c | 92,1d | 96,6 |
| Transporte | ||
| Sustrato de los transportadores | gp-P, BCRP y OATP1B1/3 | gp-P y no se descarta BCRP |
a. Mediana de Tmáx tras dosis únicas de glecaprevir y pibrentasvir en voluntarios sanos.
b. Exposición sistémica media con alimentos con un contenido en grasas de moderado a alto.
c. Administración de una dosis única de [14C]glecaprevir o [14C]pibrentasvir en estudios de equilibrio de masas.
d. Los metabolitos oxidativos o sus productos de degradación supusieron el 26% de la dosis radiactiva. No se observaron metabolitos de glecaprevir en el plasma.
En pacientes con infección crónica por el virus de la hepatitis C sin cirrosis, después de 3días de monoterapia con glecaprevir 300mg/día (N=6) o con pibrentasvir 120mg/día (N=8), la media geométrica del AUC24 fue de 13.600ng·h/ml en el caso de glecaprevir y de 459ng·h/ml en el de pibrentasvir. El cálculo de los parámetros farmacocinéticos mediante modelos de farmacocinética poblacional conlleva la incertidumbre inherente a la no linealidad de la dosis y a la interacción cruzada entre glecaprevir y pibrentasvir. Basándonos en los modelos de la farmacocinética poblacional de Maviret en pacientes con hepatitis C crónica, los valores del AUC24 en estado estacionario de glecaprevir y pibrentasvir fueron de 4.800 y 1.430ng·h/ml en pacientes sin cirrosis (N=1.804), y de 10.500 y 1.530ng·h/ml en pacientes con cirrosis (N=280), respectivamente. Con respecto a los voluntarios sanos (N=230), los valores poblacionales estimados del AUC24,ss fueron similares (10% de diferencia) en el caso de glecaprevir y un 34% menores en el caso de pibrentasvir en los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis.
Linealidad/No linealidad
El AUC de glecaprevir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis (1.200mg al día dieron lugar a una exposición 516veces mayor a la observada con 200mg al día), lo cual podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de captación y de salida.
El AUC de pibrentasvir aumentó más que de forma proporcional al aumento de la dosis en dosis de hasta 120mg (incremento de la exposición en más de 10veces con 120mg al día en comparación con 30mg al día), pero mostró una farmacocinética lineal a dosis ≥120mg. El incremento no lineal de la exposición con las dosis <120mg podría estar relacionado con la saturación de los transportadores de salida.
La biodisponibilidad de pibrentasvir cuando se administra junto con glecaprevir es de 3 veces la de pibrentasvir solo. Glecaprevir se ve afectado en menor medida por la administración conjunta con pibrentasvir.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Raza/etnia
No es necesario ajustar la dosis de Maviret en función de la raza o la etnia.
Sexo/peso
No es necesario ajustar la dosis de Maviret en función del sexo o el peso corporal ≥ 45 kg.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis de Maviret a los pacientes de edad avanzada. El análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC mostró que, en el intervalo de edad (12 a 88 años) evaluado, la edad no tuvo un efecto clínicamente relevante sobre la exposición a glecaprevir ni a pibrentasvir.
Población pediátrica
No se requiere ajuste de dosis de Maviret en niños desde 12 años en adelante que pesen como mínimo 45 kg Las exposiciones a glecaprevir y pibrentasvir en adolescentes de 12 a <18 años fueron comparables a las obtenidas en los estudios de Fase 2/3 en adultos
Maviret está disponible en una formulación en gránulos para niños de 3 a menos de 12 años de edad y con un peso de 12 a menos de 45 kg y se dosifica en función del peso corporal. Los niños que pesen 45 kg o más deben utilizar la formulación en comprimidos. Dado que las formulaciones tienen perfiles farmacocinéticos diferentes, los comprimidos y los gránulos recubiertos no son intercambiables.
La farmacocinética de glecaprevir y pibrentasvir no se ha establecido en niños <3 años de edad o con un peso inferior a 12 kg.
Insuficiencia renal
Se observó un incremento del AUC de glecaprevir y de pibrentasvir ≤56% en los pacientes sin infección por el VHC con insuficiencia renal leve, moderada, grave o avanzado que no estaban en diálisis, en comparación con los pacientes con un funcionamiento renal normal. El AUC de glecaprevir y pibrentasvir fue similar con y sin diálisis (diferencia ≤18%) en los pacientes sin infección por el VHC con necesidad de diálisis. En el análisis de farmacocinética poblacional en pacientes con infección por el VHC, se observó un AUC de glecaprevir un 86% mayor y un AUC de pibrentasvir un 54% mayor en los pacientes con enfermedad renal terminal, con o sin diálisis, en comparación con los pacientes con normofunción renal. Se esperan incrementos superiores cuando se considera la concentración del compuesto sin unir.
Tomadas en conjunto, las variaciones de la exposición a Maviret en los pacientes con infección por el VHC e insuficiencia renal con o sin diálisis no fueron de importancia clínica.
Insuficiencia hepática
A dosis clínica y en comparación con los pacientes sin infección por el VHC y con suficiencia hepática, el AUC de glecaprevir fue un 33% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-PughA, un 100% mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-Pugh B y 11veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-PughC. El AUC de pibrentasvir fue similar en los pacientes con insuficiencia hepática de clase Child-PughA, un 26% mayor en los pacientes con Child-PughB y un 114% mayor en los pacientes con Child-PughC. Se esperan incrementos superiores cuando se considera la concentración del compuesto sin unir.
El análisis de farmacocinética poblacional mostró que, tras la administración de Maviret a los pacientes con infección por el VHC y cirrosis compensada, la exposición a glecaprevir fue aproximadamente 2veces mayor y la exposición a pibrentasvir similar, en comparación con los pacientes con infección por el VHC sin cirrosis. Se desconoce el mecanismo por el que se producen las diferencias entre la exposición a glecaprevir en los pacientes con hepatitis C crónica con o sin cirrosis.
Datos farmacéuticos - MAVIRET 100 MG/40 MG
Núcleo del comprimido
Copovidona (tipo K 28)
Vitamina E (tocoferol) polietilenglicol succinato
Sílice coloidal anhidra
Propilenglicol monocaprilato (tipoII)
Croscarmelosa sódica
Estearil fumarato de sodio
Recubrimiento con película
Hipromelosa 2910 (E464)
Lactosa monohidrato
Dióxido de titanio
Macrogol 3350
Óxido de hierro rojo (E172)
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Envases tipo blíster de PVC/PE/PCTFE y lámina de aluminio.
Envase que contiene 84 (4 cajas de 21 comprimidos) comprimidos recubiertos con película.