ILOPROST ZENTIVA 10 MICROGRAMOS/ML SOLUCION PARA INHALACION POR NEBULIZADOR
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RCP - ILOPROST 10 MICROGRAMOS/ML
Tratamiento de pacientes adultos con hipertensión pulmonar primaria, clase funcional III delaNYHA, para mejorar la capacidad para realizar ejercicio físico y los síntomas.
| Medicamento | Dispositivo de inhalación adecuado (nebulizador) a utilizar | ||
| Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml | Breelib | I-Neb AAD | Venta-Neb |
| Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml | Breelib | I-Neb AAD | |
El tratamiento con Iloprost Zentiva solo debe iniciarlo y controlarlo un médico con experiencia en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.
Posología
Dosis por sesión de inhalación
Al inicio del tratamiento con Iloprost Zentiva, la primera dosis inhalada debe de ser de2,5microgramos de iloprost administrado por la boquilla del nebulizador. Si esta dosis setolera bien, se debe aumentar a 5 microgramos de iloprost y mantenerse en dicha dosis. Encaso de mala tolerabilidad de la dosis de 5 microgramos, la dosis se debe reducir a2,5microgramos de iloprost.
Dosis diaria
La dosis por sesión de inhalación debe administrarse de 6 a 9 veces al día, en función delasnecesidades y la tolerabilidad individuales.
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento depende de la situación clínica y se deja al criterio del médico. Siel paciente empeora con este tratamiento, se debe considerar la administración de prostaciclina intravenosa.
Poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
La eliminación de iloprost está reducida en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 5.2).
Para evitar la acumulación no deseada a lo largo del día, hay que tener una precaución especial con estos pacientes durante el ajuste inicial de la dosis. Al principio, se deben administrar dosis de 2,5 microgramos de iloprost utilizando Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml con intervalos de dosificación de 3 ? 4 horas (lo que corresponde a la administración de un máximo de 6 dosis al día). Posteriormente, los intervalos de dosificación pueden acortarse con precaución enfunción de la tolerabilidad del paciente. Si está indicada una dosis de hasta 5 microgramos de iloprost, al principio se establecerán de nuevo intervalos de dosificación de 3 ? 4 horas yseacortarán de acuerdo con la tolerabilidad de cada paciente. No es probable que se produzca una acumulación de iloprost después de varios días de tratamiento debido a la pausa nocturna en la administración del medicamento.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina > 30 ml/min (determinado a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockroft y Gault). En los ensayos clínicos no se estudió a los pacientes con un aclaramiento de creatinina ≤ 30 ml/min. Los datos disponibles sobre la administración de iloprost por vía intravenosa indican que laeliminación está reducida en pacientes con insuficiencia renal que requieren diálisis. Porconsiguiente, en estos pacientes se deberán aplicar las mismas recomendaciones dedosificación que las indicadas para los pacientes con insuficiencia hepática (ver arriba).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Iloprost Zentiva en niños de hasta 18 años. Nosedispone de datos de ensayos clínicos controlados.
Forma de administración
Iloprost Zentiva se utiliza por vía inhalatoria mediante nebulización.
Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda mantener la habitación bien ventilada.
Iloprost Zentiva solución para inhalación por nebulizador listo para usar se administra con undispositivo de inhalación adecuado (nebulizador) (ver más adelante y sección 6.6).
Los pacientes estabilizados con un nebulizador no deben cambiar a otro nebulizador sinlasupervisión del médico a cargo del tratamiento, ya que se ha demostrado que nebulizadores diferentes producen aerosoles con características físicas ligeramente diferentes yque la administración de la solución puede ser más rápida (ver sección 5.2).
? BreelibBreelib es un dispositivo pequeño, manual, que funciona con batería, activado con la respiración y con tecnología de malla vibratoria.
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml e Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador (ampolla de1ml) administra 2,5 microgramos e Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador administra 5 microgramos en la boquilla del nebulizador Breelib.
Al inicio del tratamiento con Iloprost Zentiva o si el paciente cambia de un dispositivo alternativo, la primera inhalación se debe realizar con una ampolla de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml (ver sección 4.4). Si se tolera bien la inhalación con Iloprost Zentiva 10microgramos/ml, se debe aumentar la dosis utilizando Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml. Esta dosis se debe mantener. En caso de mala tolerabilidad de Iloprost Zentiva 20microgramos/ml, se debe reducir la dosis utilizando una ampolla de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml (ver sección 4.4).
La duración de una sesión de inhalación con el nebulizador Breelib es de unos 3 minutos aproximadamente, lo cual refleja la velocidad de administración más alta del Breelib encomparación con otros nebulizadores.
Los pacientes que inician el tratamiento con Iloprost Zentiva o cambian de un dispositivo alternativo a Breelib deben ser estrechamente supervisados por el médico a cargo deltratamiento para asegurar que la dosis y velocidad de inhalación son bien toleradas.
Si utiliza el nebulizador Breelib, se deben seguir las instrucciones de uso que acompañan aldispositivo.
Llene la cámara de medicación con Iloprost Zentiva inmediatamente antes de su uso.
? I-Neb AADEl sistema I-Neb AAD es un dispositivo nebulizador portátil, manual y con tecnología de malla vibratoria. Este dispositivo genera pequeñas gotas por ultrasonidos, que obligan a pasar lasolución a través de una malla. Se ha demostrado que el nebulizador I-Neb AAD es adecuado para la administración de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml y 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador. La medida de la mediana del diámetro aerodinámico delamasa (MMAD) de las partículas de aerosol utilizando los sistemas nebulizadores I-Neb equipados con el disco de nivel 10 de potencia fue similar entre las soluciones para inhalación por nebulizador Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml (programa dorado) e Iloprost Zentiva 10microgramos/ml (programa morado) (alrededor de 2 micrómetros) pero con una administración más rápida cuando se utilizó Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml.
La dosis administrada por el sistema I-Neb AAD es controlada por la cámara de medicación, en combinación con un disco de control. Cada cámara de medicación dispone de un código decolor y tiene un disco de control con su código de color correspondiente.
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador
Al inicio del tratamiento con Iloprost Zentiva con el sistema I-Neb, la primera dosis inhalada debe ser de 2,5 microgramos de iloprost administrado en la boquilla del nebulizador utilizando la ampolla de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml. Si esta dosis se tolera bien, se debe aumentar la dosis a 5 microgramos de iloprost utilizando la ampolla de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml y mantenerse en esa dosis. En caso de mala tolerabilidad de la dosis de5microgramos, la dosis debe ser reducida a 2,5 microgramos de iloprost.
Este nebulizador controla el patrón respiratorio para determinar el tiempo de inhalación requerido para administrar la dosis preestablecida de 2,5 o 5 microgramos de iloprost.
Para dosis de 2,5 microgramos de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml, se usa la cámara demedicación con el pestillo rojo junto al disco de control rojo.
Para dosis de 5 microgramos de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml, se usa la cámara demedicación con el pestillo morado junto al disco de control morado.
En cada sesión de inhalación con el I-Neb AAD, se transferirá el contenido de una ampolla de1ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml, a la cámara de medicación, inmediatamente, antes del uso.
| Medicamento | Dosis | I-Neb AAD | Tiempo de inhalación estimado | |
| Pestillo de la cámara de medicación | Disco decontrol | |||
| Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml | 2,5 microgramos | rojo | rojo | 3,2 min |
| 5 microgramos | morado | morado | 6,5 min | |
Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador
Solo se podría considerar el cambio a Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml en los pacientes que se mantienen con la dosis de 5 microgramos y que han experimentado, de forma repetida, tiempos de inhalación prolongados con Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml, que podrían dar lugar a una inhalación incompleta.
Si se realiza el cambio de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml a Iloprost Zentiva 20microgramos/ml, es necesaria una estrecha supervisión del médico a cargo del tratamiento para controlar la tolerancia aguda en relación a la rápida tasa de administración de iloprost con el doble de concentración.
Este nebulizador controla el patrón respiratorio para determinar el tiempo de inhalación requerido para administrar la dosis preestablecida de 5 microgramos de iloprost.
Para dosis de 5 microgramos de Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml, se usa la cámara demedicación con el pestillo dorado junto al disco de control dorado.
En cada sesión de inhalación con el I-Neb AAD, se transfiere el contenido de una ampolla de1ml de Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml a la cámara de medicación inmediatamente antes del uso.
| Medicamento | Dosis | I-Neb AAD | |
| Pestillo de la cámara de medicación | Disco de control | ||
| Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml | 5 microgramos | dorado | dorado |
Venta-Neb, un nebulizador ultrasónico portátil con batería, ha demostrado ser adecuado para laadministración de dos ampollas de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador. Se determinó que la MMAD medida de las gotas de aerosol era 2,6micrómetros.
Al inicio del tratamiento con Iloprost Zentiva administrado con Venta-Neb, la primera dosis inhalada debe ser de 2,5 microgramos de iloprost administrado en la boquilla del nebulizador utilizando dos ampolla de 1 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml. Si se tolera bien esta dosis, se debe aumentar a 5 microgramos de iloprost utilizando una ampolla de 2 ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml y mantenerse en dicha dosis. En caso de mala tolerabilidad deladosis de 5 microgramos, la dosis se debe reducir a 2,5 microgramos de iloprost.
En cada sesión de inhalación con el Venta-Neb se transfiere el contenido de una ampolla de2ml de Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml, al interior delacámara de medicación del nebulizador, inmediatamente antes de su uso.
Se pueden utilizar dos programas:
P1 Programa 1: 5 microgramos de principio activo en la boquilla, 25 ciclos de inhalación.
P2 Programa 2: 2,5 microgramos de principio activo en la boquilla, 10 ciclos de inhalación. Elmédico es quien selecciona el programa preajustado.
Una señal óptica y acústica del sistema Venta-Neb avisa al paciente para que inhale. Se detiene automáticamente después de aplicar la dosis preestablecida.
Para obtener el tamaño óptimo de la gota para la administración de Iloprost Zentiva 10microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador se debe usar la placa deflectora verde. Consulte el manual de instrucciones para conocer los detalles del nebulizador Venta-Neb.
| Medicamento | Dosis de iloprost en la boquilla | Tiempo de inhalación estimado |
| Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml | 2,5 microgramos 5 microgramos | 4 min 8 min |
Otros sistemas de nebulización
No se han establecido la eficacia y la tolerabilidad del iloprost inhalado cuando se administra con otros sistemas de nebulización que tienen características de nebulización de la solución de iloprost diferentes.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Patologías en las que los efectos de Iloprost Zentiva sobre las plaquetas puedan aumentar el riesgo de hemorragias (por ejemplo, úlcera péptica activa, traumatismo, hemorragia intracraneal).
- Cardiopatía coronaria grave o angina inestable.
- Infarto de miocardio en los 6 meses anteriores.
- Insuficiencia cardiaca descompensada sin supervisión médica estricta.
- Arritmias graves.
- Episodios cerebrovasculares (por ejemplo, accidente isquémico transitorio, ictus) enlos3meses anteriores.
- Hipertensión pulmonar debida a enfermedad venooclusiva.
- Valvulopatías congénitas o adquiridas con alteraciones clínicamente significativas delafunción miocárdicanorelacionadas con la hipertensión pulmonar.
No se recomienda el uso de Iloprost Zentiva en pacientes con hipertensión pulmonar inestable, con insuficiencia cardíaca derecha avanzada. Se debe considerar el cambio a otro tratamiento farmacológico en caso de deterioro o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca derecha.
Hipotensión
Se deberá controlar la presión arterial al inicio del tratamiento con Iloprost Zentiva. Enpacientes con hipotensión y en pacientes con hipotensión postural, o aquellos que están entratamiento con medicamentos que se conoce pueden disminuir la presión arterial, se deberá emplear con precaución para evitar una hipotensión aún mayor. No se debe instaurar Iloprost Zentiva en pacientes con una presión arterial sistólica inferior a 85 mmHg.
Los médicos deben prestar atención a la presencia de situaciones o medicamentos concomitantes que puedan aumentar el riesgo de hipotensión y síncope (ver sección 4.5).
Síncope
La duración del efecto vasodilatador pulmonar del iloprost inhalado es corta (1 ? 2 horas).
El síncope es un síntoma frecuente de la enfermedad en sí y se puede producir también durante el tratamiento. Los pacientes que presenten síncope asociado a hipertensión pulmonar deben evitar todo esfuerzo excepcional, por ejemplo, durante la práctica de ejercicio físico. Puede ser útil realizar una inhalación antes del ejercicio físico. La aparición incrementada de síncope puede indicar lapsos terapéuticos, eficacia insuficiente y/o deterioro de la enfermedad. Se debe considerar la necesidad de adaptar y/o modificar el tratamiento (ver sección 4.8).
Pacientes con enfermedades de las vías respiratorias
La inhalación de iloprost podría inducir broncoespasmo, especialmente en los pacientes con hiperreactividad bronquial (ver sección 4.8). Además, no se ha establecido el efecto beneficioso de iloprost en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma grave. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes con infecciones pulmonares agudas concomitantes, EPOC y asma grave.
Enfermedad venooclusiva pulmonar
Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar. Si aparecen signos de edema pulmonar se debe considerar la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar asociada ysedebe interrumpir el tratamiento con Iloprost Zentiva.
Interrupción del tratamiento
Si se interrumpe el tratamiento con iloprost, no se descarta formalmente el riesgo de un efecto de rebote. Se debe vigilar cuidadosamente al paciente cuando se interrumpa el tratamiento coniloprost inhalado, y se debe considerar un tratamiento alternativo en los pacientes en estado crítico.
Insuficiencia renal o hepática
Los datos disponibles con la administración de iloprost por vía intravenosa indicaron que laeliminación de iloprost está reducida en los pacientes con insuficiencia hepática y en los que presentan insuficiencia renal que precisa diálisis (ver sección 5.2). Se recomienda un ajuste deladosis inicial cuidadoso con intervalos de dosificación de 3 ? 4 horas (ver sección 4.2).
Niveles de glucemia
El tratamiento oral prolongado con clatrato de iloprost en perros durante un período máximo de1 año se asoció con niveles de glucemia en ayunas ligeramente elevados. No se puede excluir que esto sea también relevante en el ser humano con el tratamiento prolongado con Iloprost Zentiva.
Exposición accidental a Iloprost Zentiva
Para reducir al mínimo la exposición accidental, se recomienda utilizar Iloprost Zentiva con nebulizadores dotados de sistemas activados por la inhalación (como por ejemplo, Breelib o I-Neb) y mantener la habitación bien ventilada.
Los recién nacidos, lactantes y embarazadas no deben ser expuestos a Iloprost Zentiva en elaire ambiental.
Contacto cutáneo y ocular, ingestión oral
La solución para inhalación por nebulizador Iloprost Zentiva no debe entrar en contacto con lapiel y los ojos; se debe evitar la ingestión oral de la solución Iloprost Zentiva. Durante lasesión de nebulización se debe evitar la mascarilla facial, y emplearse solo la boquilla.
Iloprost Zentiva contiene etanol
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: Este medicamento contiene 0,75mg de etanol en 1ml de la solución para inhalación por nebulizador que equivale a 0,81mg de etanol 96% (v/v).
Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: Este medicamento contiene 1,5mg de etanol en 1ml de la solución para inhalación por nebulizador que equivale a 1,62mg de etanol 96% (v/v).
La pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento no produce ningún efecto perceptible.
Cambio al nebulizador Breelib
Se dispone de datos limitados sobre el uso del nebulizador Breelib. En pacientes que cambien de un dispositivo alternativo al nebulizador Breelib, la primera inhalación se debe realizar conIloprost Zentiva 10 microgramos/ml (ampolla de 1 ml) administrando 2,5 microgramos deiloprost en la boquilla y bajo estrecha supervisión médica para asegurar que la rápida inhalación proporcionada con Breelib se tolera bien. Se debe realizar una primera administración con 2,5 microgramos aunque el paciente ya haya estado estable con 5microgramos inhalados con un dispositivo alternativo (ver sección 4.2).
Iloprost puede potenciar el efecto de los vasodilatadores y agentes antihipertensivos y por tanto favorecer el riesgo de hipotensión (ver sección 4.4). Se recomienda precaución en caso de administración concomitante de Iloprost Zentiva con otros agentes antihipertensivos o vasodilatadores, ya que puede ser necesario ajustar las dosis.
Dado que iloprost inhibe la función plaquetaria, su uso con las siguientes sustancias puede aumentar la inhibición plaquetaria mediada por iloprost, aumentando así el riesgo de sangrado:
- Anticoagulantes, como:
-
- Heparina.
- Anticoagulantes orales (cumarínicos o directos).
- Otros inhibidores de la agregación plaquetaria, como:
-
- Ácido acetilsalicílico.
- Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.
- Inhibidores no selectivos de la fosfodiesterasa, como pentoxifilina.
- Inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa 3 (PDE3), como cilostazol o anagrelida.
- Ticlopidina.
- Clopidogrel.
- Antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa, como:
-
- Abciximab.
- Eptifibatida.
- Tirofibán.
- Defibrotida.
Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes que toman anticoagulantes u otros inhibidores de la agregación plaquetaria de acuerdo con la práctica médica habitual.
La perfusión intravenosa de iloprost carece de efecto sobre la farmacocinética de dosis orales repetidas de digoxina o sobre la farmacocinética del activador tisular del plasminógeno (t-PA) administrado de forma simultánea en los pacientes.
Aunque no se han realizado estudios clínicos, los estudios in vitro en los que se ha evaluado lacapacidad inhibidora del iloprost sobre la actividad de las enzimas del citocromo P450 han revelado que no cabe esperar que iloprost inhiba de forma importante el metabolismo de los fármacos a través de estas enzimas.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante eltratamiento con Iloprost Zentiva.
Embarazo
Las mujeres con hipertensión pulmonar (HP) deben evitar quedarse embarazadas ya que puede llevar a un empeoramiento potencialmente mortal de la enfermedad.
Los estudios realizados en animales han mostrado efectos sobre la reproducción (ver sección 5.3). Los datos relativos al uso de iloprost en mujeres embarazadas son limitados. Si se produce un embarazo, teniendo en cuenta el beneficio potencial para la madre, el uso de Iloprost Zentiva durante el embarazo puede ser considerado, solo tras una evaluación beneficio-riesgo cuidadosa, en aquellas mujeres que decidan proseguir con el mismo a pesar de los riesgos conocidos de hipertensión pulmonar durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si iloprost o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se han observado niveles muy bajos de iloprost en la leche de ratas (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo potencial en lactantes y es preferible evitar la lactancia durante el tratamiento con Iloprost Zentiva.
Fertilidad
Los estudios realizados en animales no han mostrado efectos perjudiciales de iloprost sobre lafertilidad.
La influencia de Iloprost Zentiva sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas esimportante para pacientes que experimenten síntomas de hipotensión como mareo.
Es preciso tener cuidado al inicio del tratamiento hasta que se hayan determinado los efectos sobre la persona.
Resumen del perfil de seguridad
Además de los efectos locales que resultan de la administración de iloprost en inhalación, como la tos, las reacciones adversas de iloprost son debidas a las propiedades farmacológicas de las prostaciclinas.
Las reacciones adversas más frecuentemente observadas (≥ 20%) en los ensayos clínicos incluyen vasodilatación (incluyendo hipotensión), cefalea y tos. Las reacciones adversas más graves fueron hipotensión, episodios de sangrado y broncoespasmo.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas recogidas en la siguiente tabla se basan en datos agrupados de ensayos clínicos de fase II y III que incluyeron 131 pacientes tratados con iloprost y en datos delseguimiento post-comercialización. Las frecuencias de las reacciones adversas se definen como muy frecuentes (≥ 1/10) y frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10). Las reacciones adversas identificadas únicamente durante el seguimiento post-comercialización y para las que lafrecuencia no pudo estimarse a partir de los datos de los ensayos clínicos, se recogen enlacolumna de “Frecuencia no conocida”.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencias.
| Sistema de clasificación deórganos (MedDRA) | Muy frecuentes | Frecuentes | Frecuencia noconocida |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Episodios de sangrado*§ | Trombocitopenia | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | ||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Mareo | |
| Trastornos cardiacos | Taquicardia Palpitaciones | ||
| Trastornos vasculares | Vasodilatación Rubefacción | Síncope§ (ver sección 4.4) Hipotensión* | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Malestar torácico/ Dolor torácico Tos | Disnea Dolor faringolaríngeo Irritación de garganta | Broncoespasmo* (ver sección 4.4) / Sibilancias |
| Trastornos gastrointestinales | Náusea | Diarrea Vómitos Irritación en boca y lengua incluyendo dolor | Disgeusia |
| Trastornos de la piel ydel tejido subcutáneo | Eritema | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor mandibular / Trismus | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Edema periférico§ |
* Se han comunicado casos potencialmente mortales y/o mortales.
§ Ver sección “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Los episodios de sangrado (en su mayoría epistaxis y hemoptisis) fueron muy frecuentes, como era de esperar en este tipo de pacientes, ya que gran parte de ellos están en tratamiento conmedicación anticoagulante. El riesgo de sangrado puede aumentar en los pacientes tratados de forma conjunta con inhibidores potenciales de la agregación plaquetaria o anticoagulantes (ver sección 4.5). Entre los casos mortales se encontraban hemorragias cerebrales eintracraneales.
El síncope es un síntoma frecuente de la propia enfermedad, pero también puede aparecer durante el tratamiento. El aumento de la frecuencia en la aparición de síncope puede estar relacionado con el deterioro de la enfermedad o con una eficacia insuficiente del medicamento (ver sección 4.4).
En ensayos clínicos, se notificó edema periférico en el 12,2% de los pacientes tratados coniloprost y en el 16,2% de los tratados con placebo. El edema periférico es un síntoma muy frecuente de la propia enfermedad, pero también puede aparecer durante el tratamiento. Laaparición de edema periférico puede estar relacionada con el deterioro de la enfermedad ocon una eficacia insuficiente del medicamento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
Síntomas
Se notificaron los casos de sobredosis. Los síntomas de sobredosis están principalmente relacionados con el efecto vasodilatador de iloprost. Los síntomas frecuentemente observados tras una sobredosis son mareo, cefalea, rubefacción, náuseas, dolor mandibular o de espalda. También puede producirse hipotensión, aumento de la presión arterial, bradicardia otaquicardia, vómito, diarrea y dolor en las extremidades.
Tratamiento
No se conoce un antídoto específico. Se recomienda la interrupción de la sesión de inhalación, vigilancia y tratamiento sintomático.
Propiedades farmacológicas - ILOPROST 10 MICROGRAMOS/ML
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excluyendo heparina (código ATC: B01AC11).
Iloprost, el principio activo de Iloprost Zentiva, es un análogo sintético de la prostaciclina. Sehan observado los siguientes efectos farmacológicos in vitro:
- Inhibición de la agregación, adhesión y liberación plaquetarias.
- Dilatación de arteriolas y vénulas.
- Aumento de la densidad capilar y disminución de la permeabilidad capilar aumentada enlamicrocirculación provocada por mediadores tales como serotonina o histamina.
- Estimulación del potencial fibrinolítico endógeno.
Los efectos farmacológicos tras la inhalación de Iloprost Zentiva son:
Vasodilatación directa del lecho arterial pulmonar con una mejoría significativa consiguiente de la presión arterial pulmonar, de la resistencia vascular pulmonar, del gasto cardiaco ydelasaturación venosa de oxígeno mixta.
En un pequeño estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas deduración (estudio STEP), 34 pacientes fueron tratados con bosentan 125 mg dos veces al día durante al menos 16 semanas y que presentaron condiciones hemodinámicas estables antes deser reclutados, toleraron la adición de iloprost inhalado a la concentración de10microgramos/ml (hasta 5 microgramos de 6 a 9 veces al día durante las horas de vigilia). La dosis media inhalada al día fue de 27 microgramos y el número medio de inhalaciones pordía fue de 5,6. Los efectos adversos agudos en pacientes que recibían bosentan e iloprost de forma concomitante fueron consistentes con aquellos observados en una experiencia más amplia en el estudio de fase III, en el que los pacientes solo recibieron iloprost. No pudo obtenerse una conclusión fiable sobre la eficacia de la asociación, ya que el tamaño delamuestra era limitado y el estudio fue de corta duración.
No se dispone de datos de ensayos clínicos en los que se haya comparado directamente enobservaciones intrapaciente la respuesta hemodinámica aguda después de la administración de iloprost intravenoso e iloprost inhalado. La hemodinámica observada sugiere una respuesta aguda con un efecto preferente del tratamiento inhalado sobre los vasos pulmonares. El efecto vasodilatador pulmonar de cada inhalación se estabiliza en 1 ? 2 horas.
Sin embargo, se considera que el valor predictivo de estos datos hemodinámicos agudos eslimitado, ya que la respuesta aguda no se correlaciona en todos los casos con un efecto beneficioso a largo plazo del tratamiento con iloprost inhalado.
Eficacia en pacientes adultos con hipertensión pulmonar
Se ha realizado un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, multicéntrico controlado con placebo (estudio RRA02997) con 203 pacientes adultos (iloprost inhalado alaconcentración de 10 microgramos/ml: n = 101; placebo n = 102) con hipertensión pulmonar estable. El iloprost inhalado (o el placebo) fue añadido al tratamiento de estos pacientes que podía incluir una combinación de anticoagulantes, vasodilatadores (porej.antagonistas del calcio), diuréticos, oxígeno y digitálicos, pero no PGI 2 (prostaciclina o sus análogos). De los pacientes incluidos, 108 fueron diagnosticados de hipertensión pulmonar primaria, 95 fueron diagnosticados de hipertensión pulmonar secundaria, deloscuales 56 estaban asociados a la enfermedad tromboembólica crónica, 34conenfermedades del tejido conectivo (incluyendo CREST y esclerodermia) y 4 fueron considerados relacionados con medicamentos supresores del apetito. Los resultados basales dela prueba de la marcha de los 6 minutos reflejaron una limitación moderada al ejercicio: enelgrupo con iloprost la media fue de 332 metros (mediana: 340 metros) y la media del grupo placebo fue de 315 metros (mediana: 321 metros). En el grupo de iloprost, la mediana deladosis inhalada diaria fue 30 microgramos (intervalo 12,5 ? 45 microgramos/día). Lavariable principal de eficacia definida para este ensayo fue un criterio de respuesta combinado consistente en una mejora de la capacidad de ejercicio físico (prueba de la marcha de los 6 minutos caminando) a las 12 semanas en por lo menos un 10% respecto a los valores iniciales y la mejora de al menos una clase funcional de la NYHA a las 12 semanas respecto alos valores iniciales, y sin deterioro de la hipertensión pulmonar o muerte antes delas12semanas. La tasa de respuesta al iloprost fue 16,8% (17/101) y la tasa de respuesta enel grupo placebo fue 4,9% (5/102) (p = 0,007).
En el grupo tratado con iloprost, el cambio medio respecto a los valores iniciales alas12semanas de tratamiento, en la distancia caminada en la prueba de la marcha delos6minutos caminando, aumentó en 22 metros (-3,3 metros en el grupo placebo; no hay datos imputables a fallecimiento o falta de datos).
En el grupo tratado con iloprost la clase funcional de la NYHA mejoró en un 26% delospacientes (en los del grupo placebo: 15%) (p = 0,032), no varió en un 67,7% delospacientes (en los del grupo placebo: 76%) y empeoró en un 6,3% (en los del grupo placebo: 9%). Los parámetros hemodinámicos invasivos fueron valorados al inicio y después de 12 semanas de tratamiento.
Un análisis por subgrupos de pacientes mostró que no se observaba ningún efecto deltratamiento en comparación con el placebo en la prueba de la marcha de los 6 minutos caminando en el subgrupo de pacientes con hipertensión pulmonar secundaria.
En un subgrupo de 49 pacientes con hipertensión pulmonar primaria en tratamiento con iloprost inhalado durante 12 semanas (46 pacientes en el grupo placebo), se observó un aumento medio en la prueba de la marcha de los 6 minutos caminando de 44,7 metros respecto a un valor inicial medio de 329 metros frente al cambio de -7,4 metros respecto a un valor inicial medio de324metros en el grupo placebo (no hay datos imputables a fallecimiento o falta de datos).
Población pediátrica
No se ha realizado ningún estudio con iloprost en niños con hipertensión pulmonar.
Absorción
Al administrar iloprost a la concentración de 10 microgramos/ml por vía inhalatoria enpacientes con hipertensión pulmonar o voluntarios sanos (dosis de iloprost en la boquilla: 5microgramos; tiempo de inhalación entre 4,6 ? 10,6 min), se observaron concentraciones plasmáticas máximas medias de aproximadamente 100 ? 200 picogramos/ml al finalizar lasesión de inhalación. Estas concentraciones se reducen con una semivida comprendida aproximadamente entre 5 ? 25 minutos. De 30 minutos a 2 horas después del final delainhalación, iloprost no se detecta en el compartimiento central (límite de cuantificación de 25 picogramos/ml).
Distribución
No se realizaron estudios después de la inhalación.
Tras la perfusión intravenosa, el volumen de distribución aparente en estado de equilibrio fue de 0,6 ? 0,8 l/kg en personas sanas. La unión total de iloprost a las proteínas plasmáticas esindependiente de la concentración en el rango de 30 ? 3.000 picogramos/ml y representa aproximadamente el 60%, del cual el 75% se une a la albúmina.
Biotransformación
No se realizaron estudios sobre el metabolismo de iloprost tras su administración por inhalación de iloprost.
Tras la administración intravenosa, iloprost se metaboliza mediante betaoxidación de la cadena lateral carboxílica. No se elimina ninguna fracción de la sustancia sin modificar. El metabolito principal es el tetranor-iloprost, que está presente en la orina en forma libre y conjugada. Eltetranor-iloprost es farmacológicamente inactivo como se ha demostrado en experimentos en animales. Los resultados de los estudios in vitro revelan que el metabolismo dependiente deCYP 450 solo desempeña un pequeño papel en la biotransformación de iloprost. Además, estudios in vitro sugieren que el metabolismo de iloprost en los pulmones es similar tras laadministración intravenosa y la inhalación.
Eliminación
No se realizaron estudios tras la administración por inhalación.
En personas con función hepática y renal normales, la disposición de iloprost tras la perfusión intravenosa se caracteriza, en la mayoría de los casos, por un perfil en 2 fases para las que sehacalculado unas semividas medias de 3 ? 5 minutos y de 15 ? 30 minutos. El aclaramiento total de iloprost es de aproximadamente 20 ml/kg/min, lo que indica una contribución extrahepática en el metabolismo de iloprost.
Se realizó un estudio de equilibrio de masa empleando 3H-iloprost en sujetos sanos. Tras la perfusión intravenosa, se recuperó el 81% de la radiactividad total, correspondiendo el 68% a la orina y el 12% a las heces. Los metabolitos se eliminan del plasma y de la orina en dos fases, para las que se han calculado semividas de 2 a 5 horas (plasma) y de 2 a 18 horas (orina).
Características farmacocinéticas después del uso con otros nebulizadores
Nebulizador Breelib:
En un estudio aleatorizado y cruzado, con 27 pacientes, estables con iloprost 10microgramos/ml inhalado con I-Neb, se investigaron las características farmacocinéticas deliloprost después de la inhalación de dosis únicas de 2,5 ó 5 microgramos de iloprost utilizando el nebulizador Breelib o el sistema I-Neb AAD. Tras la inhalación de estas dosis con Breelib, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y las exposiciones sistémicas (AUC(0? túltima)) aumentaron de manera proporcional a la dosis.
La Cmax y el AUC (0 – túltima) tras la inhalación de 5 microgramos de iloprost administrados con iloprost 20 microgramos/ml, utilizando el nebulizador Breelib, fueron un 77% yun42%, respectivamente, más altas en comparación con la inhalación de la misma dosis con iloprost 10microgramos/ml, utilizando el sistema I-Neb AAD. No obstante, la Cmax y el AUC (0 – túltima) de iloprost tras la inhalación con Breelib se mantuvieron dentro del intervalo de valores observados con iloprost 10 microgramos/ml utilizando otros inhaladores en distintos estudios.
Nebulizador I-Neb AAD:
Las características farmacocinéticas en las condiciones específicas del estudio de tiempo deinhalación prolongado se investigaron en un estudio aleatorizado y cruzado con 19 varones adultos sanos tras la inhalación de dosis únicas de iloprost Zentiva 10 microgramos/ml ydeiloprost 20 microgramos/ml (dosis de 5 microgramos de iloprost en la boquilla) con el I-Neb. Se constataron exposiciones sistémicas comparables (AUC(0 – túltima)) y unas concentraciones séricas máximas (Cmax) aproximadamente un 30% más altas tras la inhalación de iloprost 20 microgramos/ml en comparación con iloprost 10 microgramos/ml, lo que concuerda con el menor tiempo de inhalación observado al utilizar iloprost 20 microgramos/ml.
Otras poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un estudio realizado con iloprost en perfusión intravenosa, se observó que los pacientes con insuficiencia renal en fase terminal tratados con diálisis intermitente presentaban una disminución significativa del aclaramiento (CL medio = 5 ± 2 ml/min/kg) con relación a los pacientes con insuficiencia renal que no se tratan con diálisis intermitente (CL medio = 18 ± 2 ml/min/kg).
Insuficiencia hepática
Como iloprost se metaboliza principalmente en el hígado, las concentraciones plasmáticas delprincipio activo varían con las alteraciones de la función hepática. Se obtuvieron enunensayo los resultados de 8 pacientes con cirrosis hepática que recibieron el preparado porvía intravenosa. Se estimó que el aclaramiento medio de iloprost era de 10 ml/min/kg.
Sexo
El sexo carece de importancia clínica en la farmacocinética de iloprost.
Pacientes de edad avanzada
No se ha investigado la farmacocinética en pacientes de edad avanzada.
Datos farmacéuticos - ILOPROST 10 MICROGRAMOS/ML
Trometamol
Etanol 96%
Cloruro de sodio
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: 3 años.
Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: 3 años.
No requiere condiciones especiales de conservación. No congelar.
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: Ampollas de vidrio transparente de clase hidrolítica tipo I con anillo identificador de color azul, que contienen 1,0 ml de solución (volumen extraíble) en ampolla sellada empaquetada en blíster y caja de cartón.
Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: Ampollas de vidrio transparente de clase hidrolítica tipo I con anillos identificadores de color rojo, amarillo, que contienen 1,0 ml de solución (volumen extraíble) en ampolla sellada empaquetada en blíster y caja de cartón.
Tamaños de envases:
Iloprost Zentiva 10 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: 10x1 ml (2 blísteres con 5 ampollas), 30x1 ml (6 blísteres con 5 ampollas o 5 blísteres con 6 ampollas), 40x1 ml (8 blísteres con 5 ampollas), 42x1 ml (8 blísteres con 5 ampollas y 1 blíster con 2 ampollas o 7 blísteres con 6 ampollas), 168x1 ml (33 blísteres con 5 ampollas y 1 blíster con 3 ampollas o 28 blísteres con 6 ampollas), multienvase que contiene 160 ampollas (4 cajas interiores que contienen 8 blísteres con 5 ampollas).
Iloprost Zentiva 20 microgramos/ml solución para inhalación por nebulizador: 30x1 ml (6 blísteres con 5 ampollas o 5 blísteres con 6 ampollas), 42x1 ml (8 blísteres con 5 ampollas y 1 blíster con 2 ampollas o 7 blísteres con 6 ampollas), 168x1 ml (33 blísteres con 5 ampollas y 1 blíster con 3 ampollas o 28 blísteres con 6 ampollas), envase múltiple que contiene 160 ampollas (4 cajas interiores que contienen 8 blísteres con 5 ampollas).
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
En cada sesión de inhalación tiene que transferirse todo el contenido de una ampolla abierta deIloprost Zentiva a la cámara de medicación inmediatamente antes de su uso.
Después de cada sesión de inhalación, la solución sobrante en el nebulizador debe desecharse. Además, deben seguirse minuciosamente las instrucciones de higiene y limpieza delosnebulizadores proporcionadas por los fabricantes de los dispositivos.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.