PREVYMIS 240 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - PREVYMIS 240 MG
PREVYMIS está indicado para la profilaxis de la reactivación del citomegalovirus (CMV) y de la enfermedad causada por este virus en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 15kg que sean seropositivos para el CMV[R+] receptores de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH).
PREVYMIS está indicado para la profilaxis de la enfermedad por CMV en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 40kg CMV-seronegativos que han recibido un trasplante de riñón de un donante CMV-seropositivo [D+/R-].
Se debe considerar la guía oficial sobre el uso apropiado de los antivirales.
El tratamiento con letermovir se debe iniciar por un médico con experiencia en el manejo de pacientes que han sido sometidos a un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o a un trasplante de riñón.
Posología
Letermovir también se encuentra disponible en forma de granulado en sobre (20mg y 120mg) y de concentrado para solución para perfusión (240mg y 480mg).
Letermovir comprimidos, granulado en sobre y concentrado para solución para perfusión son intercambiables y pueden utilizarse indistintamente a criterio del médico. Puede ser necesario ajustar la dosis en los pacientes pediátricos que pesen menos de 30kg cuando se cambia entre las formulaciones oral e intravenosa. Consulte la información de prescripción de letermovir concentrado para solución para perfusión para obtener más información sobre la posología.
TCMH
El tratamiento con letermovir se debe iniciar después del TCMH. El tratamiento con letermovir se puede iniciar el mismo día del trasplante y no más tarde de 28días después del TCMH. El tratamiento con letermovir se puede iniciar antes o después del prendimiento. La profilaxis con letermovir se debe mantener durante 100días después del TCMH.
La profilaxis prolongada con letermovir más allá de los 100días después del TCMH puede ser beneficiosa en algunos pacientes con alto riesgo de reactivación tardía del CMV (ver sección5.1). En ensayos clínicos no se ha estudiado la seguridad y eficacia del uso de letermovir durante más de 200días.
Pacientes adultosy pediátricos con un peso de al menos 30kg que sean receptores de un TCMH
La dosis recomendada de letermovir es de 480mg una vez al día, que se puede administrar como un comprimido de 480mg o como dos comprimidos de 240mg.
Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología.
Ajuste de la dosis en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30kgque sean receptores de un TCMH
Si se administra letermovir de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 240mg una vez al día (ver las secciones4.5 y 5.2).
- Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 240mg una vez al día.
- Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 480mg una vez al día.
- Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente por haberse alcanzado unas concentraciones altas de ciclosporina, no será necesario ajustar la dosis de letermovir.
Pacientes pediátricos que pesen al menos 15kg y menos de 30kg que sean receptores de un TCMH
La dosis recomendada de letermovir es de 240mg una vez al día que se puede administrar como un comprimido de 240mg (ver también la sección5.2).
Para los pacientes pediátricos que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología.
Ajuste de la dosis en pacientes pediátricos que pesen al menos 15kg y menos de 30kg que sean receptores de un TCMH
Si se administra letermovir oral de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 120mg una vez al día (ver también las secciones4.5 y 5.2). Para los pacientes que requieren una dosis de 120mg consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología.
- Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 120mg una vez al día.
- Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 240mg una vez al día.
- Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente por haberse alcanzado unas concentraciones altas de ciclosporina, no será necesario ajustar la dosis de letermovir.
Trasplante de riñón
El tratamiento con letermovir se debe iniciar el mismo día del trasplante y no más tarde de 7días después del trasplante de riñón y mantenerse durante 200días después del trasplante.
Pacientes adultos y pediátricos que pesen al menos 40kg y que sean receptores de un trasplante de riñón
La dosis recomendada de letermovir es de 480mg una vez al día, que se puede administrar en un comprimido de 480mg o en dos comprimidos de 240mg.
Para los pacientes que no pueden tragar comprimidos, consulte la información de prescripción de letermovir granulado en sobre para obtener información sobre la posología.
Ajuste de la dosis en pacientes adultos y pediátricosque pesen al menos 40kg y que sean receptores de un trasplante de riñón
Si letermovir se administra de forma conjunta con ciclosporina, la dosis de letermovir se debe reducir a 240mg una vez al día (ver las secciones4.5 y 5.2).
- Si el tratamiento con ciclosporina se inicia después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe reducir a 240mg una vez al día.
- Si el tratamiento con ciclosporina se suspende después de iniciar el tratamiento con letermovir, la siguiente dosis de letermovir se debe aumentar a 480mg una vez al día.
- Si la administración de ciclosporina se interrumpe temporalmente debido a niveles elevados de ciclosporina, no es necesario ajustar la dosis de letermovir.
Dosis olvidadas
Se indicará a los pacientes que, si olvidan una dosis de letermovir, deberán tomarla lo antes posible en cuanto se acuerden. Si no se acuerdan hasta el momento de tomar la siguiente dosis, deben omitir la dosis olvidada y proseguir con el tratamiento de la manera habitual. Los pacientes no deben duplicar la dosis siguiente ni tomar una dosis mayor de la prescrita.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis de letermovir en función de la edad (ver las secciones5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis de letermovir en pacientes con insuficiencia hepática leve (claseA de Child‑Pugh) a moderada (claseB de Child‑Pugh). Letermovir no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave (claseC de Child‑Pugh) (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática y renal simultánea
Letermovir no está recomendado en pacientes que padecen simultáneamente insuficiencia hepática moderada e insuficiencia renal moderada o grave (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis de letermovir en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se puede hacer ninguna recomendación de dosis para pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) que están o no en diálisis. No se ha demostrado la eficacia y la seguridad en pacientes con ERT.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de letermovir en pacientes con un peso inferior a 5kg que sean receptores de un TCMH o en pacientes con un peso inferior a 40kg que sean receptores de un trasplante de riñón. No se dispone de datos. No se puede respaldar mediante extrapolación farmacocinética/farmacodinámica ninguna recomendación sobre la posología en pacientes con un peso inferior a 40kg que sean receptores de un trasplante de riñón.
Forma de administración
Vía oral.
El comprimido se debe tragar entero y se puede tomar con o sin alimentos. No se debe romper, triturar o masticar el comprimido porque no se han estudiado estos métodos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
La administración concomitante con pimozida (ver las secciones4.4 y 4.5).
La administración concomitante con alcaloides del cornezuelo del centeno (ver las secciones4.4 y 4.5).
La administración concomitante con hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección4.5).
Cuando se combina letermovir con ciclosporina:
- Está contraindicado el uso concomitante con dabigatrán, atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina o pitavastatina (ver sección4.5).
Vigilancia del ADN de CMV en receptores de TCMH
En un ensayo de Fase3 (P001), se estableció la seguridad y la eficacia de letermovir en pacientes con TCMH con un resultado negativo de la prueba de ADN de CMV antes del inicio de la profilaxis. Se vigiló el ADN de CMV de forma semanal hasta la semana14 después del trasplante y luego cada dos semanas hasta la semana24 después del trasplante. En los casos que los niveles de ADN de CMV en sangre o enfermedad por CMV se consideraban clínicamente importantes, la profilaxis con letermovir fue interrumpida y se inició el tratamiento anticipado estándar para el CMV. En pacientes en los que se inició la profilaxis con letermovir y posteriormente se comprobó que la prueba de ADN de CMV basal era positiva, se podía continuar la profilaxis si no se cumplían los criterios del tratamiento anticipado (ver sección5.1).
Riesgo de reacciones adversas o disminución del efecto terapéutico debido a interacciones medicamentosas
El uso concomitante de letermovir con determinados medicamentos puede dar lugar a importantes interacciones medicamentosas conocidas o probables, algunas de las cuales pueden dar lugar a:
- posibles reacciones adversas clínicamente importantes como consecuencia del aumento de la exposición a los medicamentos concomitantes o a letermovir.
- una disminución importante de las concentraciones plasmáticas del medicamento concomitante, lo que puede disminuir el efecto terapéutico del medicamento concomitante.
Ver Tabla1 para consultar las medidas para prevenir o controlar estas importantes interacciones medicamentosas conocidas o probables, incluyendo las recomendaciones posológicas (ver las secciones4.3 y 4.5).
Interacciones medicamentosas
Letermovir se debe utilizar con precaución junto con medicamentos que son sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo y quinidina), ya que la administración conjunta puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A. Se recomienda una estrecha vigilancia y/o ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A administrados de forma conjunta (ver sección4.5).
Generalmente se recomienda aumentar la vigilancia de las concentraciones de ciclosporina, tacrólimus y sirólimus durante las primeras 2semanas después de iniciar y de completar el tratamiento con letermovir (ver sección4.5), así como después de cambiar la vía de administración de letermovir.
Letermovir es un inductor moderado de enzimas y de transportadores. La inducción puede dar lugar a una reducción de las concentraciones plasmáticas de algunos medicamentos que son metabolizados y transportados (ver sección4.5). Por lo tanto, se recomienda realizar una determinación de las concentraciones plasmáticas (TDM, por sus siglas en inglés) de voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante con dabigatrán debido al riesgo de una reducción de la eficacia de dabigatrán.
Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son transportados por OATP1B1/3, tales como muchas de las estatinas (ver sección4.5 y Tabla1).
Excipientes
PREVYMIS contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Información general sobre las diferencias en la exposición entre los diferentes tratamientos con letermovir
- La exposición plasmática de letermovir calculada es diferente dependiendo de la pauta posológica utilizada (ver tabla en la sección5.2). Por lo tanto, las consecuencias clínicas de las interacciones medicamentosas con letermovir dependerán de qué pauta posológica de letermovir se use y de si letermovir se combina o no con ciclosporina.
- La combinación de ciclosporina y letermovir puede dar lugar a efectos más pronunciados o adicionales en los medicamentos que se toman de forma concomitante en comparación con letermovir solo (ver Tabla1).
Efectos de otros medicamentos sobre letermovir
Las vías de eliminación de letermovir in vivo son la excreción biliar y la glucuronidación. Se desconoce la importancia relativa de estas vías. Ambas vías de eliminación incluyen la captación activa en el hepatocito a través de los transportadores de captación hepática OATP1B1/3. Después de la captación, la glucuronidación de letermovir está mediada por UGT1A1 y 3. Letermovir también parece estar sujeto al flujo de salida mediado por la glucoproteína‑P (gp‑P) y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) en el hígado y en el intestino (ver sección5.2).
Inductores de enzimas que metabolizan medicamentos o de transportadores
No se recomienda la coadministración de letermovir (con o sin ciclosporina) con inductores potentes y moderados de transportadores (p.ej., gp‑P) y/o enzimas (p.ej., UGTs) ya que puede dar lugar a una exposición subterapéutica de letermovir (verTabla1).
- Como ejemplos de inductores potentes se incluyen rifampicina, fenitoína, carbamazepina, rifabutina y fenobarbital.
- Como ejemplos de inductores moderados se incluyen tioridazina, modafinilo, ritonavir, lopinavir, efavirenz y etravirina.
La coadministración con rifampicina dio como resultado un aumento inicial en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) que no es clínicamente importante, seguido de disminuciones clínicamente importantes en las concentraciones plasmáticas de letermovir (debido a la inducción de gp‑P/UGT) con la coadministración con rifampicina de manera continuada (ver Tabla1).
Efectos adicionales de otros medicamentos sobre letermovir, importantes cuando se combinan con ciclosporina
Inhibidores de OATP1B1 o 3
La administración de letermovir junto con medicamentos que son inhibidores de los transportadores OATP1B1/3 puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de letermovir. Si se coadministra letermovir con ciclosporina (un inhibidor potente de OATP1B1/3), la dosis recomendada de letermovir es de 240mg una vez al día en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30kg (ver Tabla1 y las secciones4.2 y 5.2). Si se administra letermovir oral junto con ciclosporina en pacientes pediátricos con un peso inferior a 30kg, se debe reducir la dosis (ver las secciones4.2 y 5.2). Se recomienda precaución si se añaden otros inhibidores de OATP1B1/3 al uso combinado de letermovir con ciclosporina.
- Como ejemplos de inhibidores de OATP1B1 se incluyen gemfibrozilo, eritromicina, claritromicina y algunos inhibidores de la proteasa (atazanavir, simeprevir).
Inhibidores de gp‑P/BCRP
Los resultados in vitro indican que letermovir es un sustrato de gp‑P/BCRP. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de letermovir debidos a la inhibición de gp‑P/BCRP por itraconazol no fueron clínicamente importantes.
Efectos de letermovir sobre otros medicamentos
Medicamentos eliminados principalmente a través del metabolismo o afectados por transporte activo
Letermovir, in vivo, es un inductor frecuente de enzimas y de transportadores. A menos que una enzima o transportador particular también sea inhibido (ver a continuación), lo esperable es la inducción. Por lo tanto, letermovir probablemente puede dar lugar a una reducción de la exposición plasmática y probablemente reducir la eficacia de los medicamentos administrados de forma conjunta que son eliminados principalmente a través del metabolismo o mediante transporte activo.
La magnitud del efecto inductor depende de la vía de administración de letermovir y de si se usa de forma concomitante con ciclosporina. Se puede esperar el efecto de inducción completo después de 10‑14días de tratamiento con letermovir. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario de un medicamento específico afectado también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo en las concentraciones plasmáticas.
Letermovir es un inhibidor de CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 in vitro y de OAT3 a concentraciones importantes in vivo. Existen estudios in vivo que investigan el efecto neto sobre CYP3A4, gp‑P, OATP1B1/3 además de sobre CYP2C19. Se desconoce el efecto neto in vivo sobre las otras enzimas y transportadores enumerados. La información detallada se presenta a continuación.
Se desconoce si letermovir puede afectar la exposición de piperacilina/tazobactam, amfotericinaB y micafungina. No se ha investigado la posible interacción entre letermovir y estos medicamentos. Existe un riesgo teórico de exposición reducida debido a la inducción, pero actualmente se desconoce la magnitud del efecto y, por lo tanto, la relevancia clínica.
Medicamentos metabolizados por CYP3A
Letermovir es un inhibidor moderado de CYP3A in vivo. La administración de letermovir junto con midazolam (un sustrato de CYP3A) por vía oral da lugar a un aumento de 2‑3veces las concentraciones plasmáticas de midazolam. La administración conjunta de letermovir puede dar lugar a aumentos clínicamente importantes de las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP3A administrados de forma conjunta (ver las secciones4.3, 4.4 y 5.2).
- Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen ciertos inmunosupresores (por ejemplo, ciclosporina, tacrólimus, sirólimus), inhibidores de la HMG-CoA reductasa y amiodarona (ver Tabla1). La pimozida y los alcaloides del cornezuelo del centeno están contraindicados (ver sección4.3).
La magnitud del efecto inhibidor de CYP3A depende de la vía de administración de letermovir y de si se usa de forma concomitante con ciclosporina.
Debido a la inhibición dependiente del tiempo y a la inducción simultánea, el efecto inhibidor neto de la enzima puede que no se alcance hasta después de 10‑14días. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario de un medicamento específico afectado también influirá en el tiempo necesario para alcanzar el efecto completo en las concentraciones plasmáticas. Al finalizar el tratamiento, el efecto inhibidor tarda de 10 a 14días en desaparecer. Si se realiza vigilancia, se recomienda que se haga durante las primeras 2semanas después de iniciar y terminar el tratamiento con letermovir (ver sección4.4), así como después de cambiar la vía de administración de letermovir.
Medicamentos transportados por OATP1B1/3
Letermovir es un inhibidor de los transportadores OATP1B1/3. La administración de letermovir puede dar lugar a un aumento clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son sustratos de OATP1B1/3.
- Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fexofenadina, repaglinida y gliburida (ver Tabla1). Comparando el tratamiento con letermovir administrado sin ciclosporina, el efecto es más pronunciado después de la administración intravenosa que con la administración oral de letermovir.
La magnitud de la inhibición de OATP1B1/3 en los medicamentos administrados de forma conjunta probablemente es mayor cuando letermovir se administra junto con ciclosporina (un potente inhibidor de OATP1B1/3). Esto se debe considerar cuando se cambia el tratamiento con letermovir durante el tratamiento con un sustrato de OATP1B1/3.
Medicamentos metabolizados por CYP2C9 y/o CYP2C19
La administración de letermovir junto con voriconazol (un sustrato de CYP2C19) da lugar a una disminución significativa de las concentraciones plasmáticas de voriconazol, lo que indica que letermovir es un inductor de CYP2C19. Es probable que CYP2C9 también sea inducida. Letermovir tiene la capacidad de disminuir la exposición de los sustratos de CYP2C9 y/o CYP2C19, posiblemente dando lugar a niveles subterapéuticos.
- Como ejemplos de tales medicamentos se incluyen warfarina, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidina y tolbutamida (ver Tabla1).
Se espera que el efecto sea menos pronunciado para la administración de letermovir por vía oral sin ciclosporina, que para la administración de letermovir por vía intravenosa con o sin ciclosporina, o para la administración de letermovir por vía oral con ciclosporina. Esto se debe considerar cuando se cambia el tratamiento con letermovir durante el tratamiento con un sustrato de CYP2C9 o CYP2C19. Ver también la información general descrita anteriormente sobre inducción en relación a la evolución del tiempo de la interacción.
Medicamentos metabolizados por CYP2C8
Letermovir inhibe CYP2C8 in vitro, pero también puede inducir CYP2C8 basado en su capacidad de inducción. Se desconoce el efecto neto in vivo.
- Como ejemplo de un medicamento que se elimina principalmente por CYP2C8 está la repaglinida (ver Tabla1). No se recomienda el uso concomitante de repaglinida y letermovir con o sin ciclosporina.
Medicamentos transportados por la gp‑P en el intestino
Letermovir es un inductor de la gp‑P intestinal. La administración de letermovir puede dar lugar a una disminución clínicamente importante de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados de forma conjunta que son transportados mayoritariamente por la gp‑P en el intestino, tales como dabigatrán y sofosbuvir.
Medicamentos metabolizados por CYP2B6, UGT1A1 o transportados por BCRP uOATP2B1
Letermovir es un inductor frecuente in vivo, pero también se ha observado que inhibe CYP2B6, UGT1A1, BCRP y OATP2B1 in vitro. Se desconoce el efecto neto in vivo. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de medicamentos que son sustratos de estas enzimas o de estos transportadores pueden aumentar o disminuir cuando se administran junto con letermovir. Se puede recomendar una vigilancia adicional; consultar la información de prescripción de tales medicamentos.
- Como ejemplo de medicamentos que son metabolizados por CYP2B6 se incluye bupropión.
- Como ejemplos de medicamentos que son metabolizados por UGT1A1 se incluyen raltegravir y dolutegravir.
- Como ejemplos de medicamentos que son transportados por BCRP se incluyen rosuvastatina y sulfasalazina.
- Como ejemplo de un medicamento que es transportado por OATP2B1 se incluye celiprolol.
Medicamentos transportados por el transportador renal OAT3
Los datos in vitro indican que letermovir es un inhibidor de OAT3; por lo tanto, letermovir puede ser un inhibidor de OAT3 in vivo. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3 pueden aumentar.
- Como ejemplos de medicamentos que son transportados por OAT3 se incluyen ciprofloxacino, tenofovir, imipenem y cilastatina.
Información general
Si se realizan ajustes de dosis de los medicamentos concomitantes como consecuencia del tratamiento con letermovir, se deberán volver a ajustar las dosis después de haber completado el tratamiento con letermovir. También puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se cambia la vía de administración o el inmunosupresor.
La Tabla1 proporciona una lista de las interacciones medicamentosas clínicamente importantes, confirmadas o posibles. Las interacciones medicamentosas descritas se basan en estudios en adultos realizados con letermovir o son interacciones medicamentosas esperadas que pueden ocurrir con letermovir (ver las secciones4.3, 4.4, 5.1 y 5.2).
Tabla1: interacciones y recomendaciones posológicas con otros medicamentos. Tenga en cuenta que la tabla no incluye a todas ellas, pero proporciona ejemplos de interacciones clínicamente importantes. Ver también las interacciones medicamentosas descritas en los apartados anteriores.
A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción se han realizado en adultos con letermovir oral sin ciclosporina. Tenga en cuenta que la posibilidad de interacción y las consecuencias clínicas pueden ser diferentes dependiendo de si letermovir se administra por vía oral o intravenosa y si se usa ciclosporina de forma concomitante. Cuando se cambie la vía de administración o si se cambia de inmunosupresor, se debe revisar de nuevo la recomendación relativa a la administración conjunta.
| Medicamento concomitante | Efecto en la concentración† cociente medio (intervalo de confianza del 90%) para AUC, Cmáx (mecanismo de acción probable) | Recomendaciones relativas a la administración conjunta con letermovir | |
| Antibióticos | |||
| nafcilina | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Nafcilina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y nafcilina. | |
| Antifúngicos | |||
| fluconazol (400mg en dosis única)/letermovir (480mg en dosis única) | ↔ fluconazol AUC 1,03 (0,99; 1,08) Cmáx 0,95 (0,92; 0,99) ↔ letermovir AUC 1,11 (1,01; 1,23) Cmáx 1,06 (0,93; 1,21) Interacción no estudiada en el estado estacionario. Previsto: ↔ fluconazol ↔ letermovir | No se requiere ajuste de dosis. | |
| itraconazol (200mg una vez al día por vía oral)/letermovir (480mg una vez al día por vía oral) | ↔ itraconazol AUC 0,76 (0,71; 0,81) Cmáx 0,84 (0,76; 0,92) ↔ letermovir AUC 1,33 (1,17; 1,51) Cmáx 1,21 (1,05; 1,39) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| posaconazol‡ (300mg en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↔ posaconazol AUC 0,98 (0,82; 1,17) Cmáx 1,11 (0,95; 1,29) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| voriconazol‡ (200mg dos veces al día)/letermovir (480mg al día) | ↓ voriconazol AUC 0,56 (0,51; 0,62) Cmáx 0,61 (0,53; 0,71) (inducción de CYP2C9/19) | Si es necesaria la administración concomitante, se recomienda realizar una TDM de voriconazol durante las 2primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir o cambiar el inmunosupresor. | |
| Antimicobacterianos | |||
| rifabutina | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Rifabutina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y rifabutina. | |
| rifampicina | Dosis múltiples de rifampicina disminuyen las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y rifampicina. | ||
| (600mg en dosis única por vía oral)/letermovir (480mg en dosis única por vía oral) | ↔ letermovir AUC 2,03 (1,84; 2,26) Cmáx 1,59 (1,46; 1,74) C24 2,01 (1,59; 2,54) (inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) | ||
| (600mg en dosis única por vía intravenosa)/letermovir (480mg en dosis única por vía oral) | ↔ letermovir AUC 1,58 (1,38; 1,81) Cmáx 1,37 (1,16; 1,61) C24 0,78 (0,65; 0,93) (inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P) | ||
| (600mg una vez al día por vía oral)/letermovir (480mg una vez al día por vía oral) | ↓ letermovir AUC 0,81 (0,67; 0,98) Cmáx 1,01 (0,79; 1,28) C24 0,14 (0,11; 0,19) (suma de inhibición de OATP1B1/3 y/o gp‑P e inducción de gp‑P/UGT) | ||
| (600mg una vez al día por vía oral (24horas después de administrar rifampicina))§/letermovir (480mg una vez al día por vía oral) | ↓ letermovir AUC 0,15 (0,13; 0,17) Cmáx 0,27 (0,22; 0,31) C24 0,09 (0,06; 0,12) (inducción de gp‑P/UGT) | ||
| Antipsicóticos | |||
| tioridazina | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Tioridazina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y tioridazina. | |
| Antagonistas del receptor de endotelina | |||
| bosentán | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Bosentán puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y bosentán. | |
| Antivirales | |||
| aciclovir‡ (400mg en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↔ aciclovir AUC 1,02 (0,87; 1,2) Cmáx 0,82 (0,71; 0,93) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| valaciclovir | Interacción no estudiada. Previsto: ↔ valaciclovir | No se requiere ajuste de dosis. | |
| Medicamentos a base de plantas | |||
| hierba de San Juan (Hypericum perforatum) | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | La hierba de San Juan puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Está contraindicada la coadministración de letermovir y la hierba de San Juan. | |
| Medicamentos contra el VIH | |||
| efavirenz | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) ↑ o ↓ efavirenz (inhibición o inducción de CYP2B6) | Efavirenz puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y efavirenz. | |
| etravirina, nevirapina, ritonavir, lopinavir | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Estos antivirales pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir con estos antivirales. | |
| Inhibidores de la HMG-CoA reductasa | |||
| atorvastatina‡ (20mg en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↑ atorvastatina AUC 3,29 (2,84; 3,82) Cmáx 2,17 (1,76; 2,67) (inhibición de CYP3A y OATP1B1/3) | Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si se aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. La dosis de atorvastatina no debe exceder de 20mg al día cuando se administra junto con letermovir#. Aunque no se ha estudiado, cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, se espera que la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina sea mayor que con letermovir solo. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, está contraindicado el uso de atorvastatina. | |
| simvastatina, pitavastatina, rosuvastatina | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de CYP3A y OATP1B1/3) | Letermovir puede aumentar considerablemente las concentraciones plasmáticas de estas estatinas. No se recomienda el uso concomitante con letermovir solo. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, está contraindicado el uso de estas estatinas. | |
| fluvastatina, pravastatina | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ inhibidores de la HMG-CoA reductasa (inhibición de OATP1B1/3 y/o BCRP) | Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la estatina. Cuando letermovir se administra junto con estas estatinas, puede ser necesaria una reducción de la dosis de la estatina#. Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, no se recomienda el uso de pravastatina mientras que para fluvastatina puede ser necesaria una reducción de la dosis#. Se debe ejercer una estrecha vigilancia por si aparecen acontecimientos adversos asociados a las estatinas, tales como miopatía. | |
| Inmunosupresores | |||
| ciclosporina (50mg en dosis única)/letermovir (240mg al día) | ↑ ciclosporina AUC 1,66 (1,51; 1,82) Cmáx 1,08 (0,97; 1,19) (inhibición de CYP3A) | Si se administra letermovir junto con ciclosporina, se debe reducir la dosis de letermovir a 240mg una vez al día en adultos (ver las secciones4.2 y 5.1). y en pacientes pediátricos con un peso de al menos 30kg (ver sección4.2). Si se administra letermovir oral junto con ciclosporina en pacientes pediátricos con un peso inferior a 30kg, se debe reducir la dosis (ver sección4.2). Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de ciclosporina en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario#. | |
| ciclosporina (200mg en dosis única)/letermovir (240mg al día) | ↑ letermovir AUC 2,11 (1,97; 2,26) Cmáx 1,48 (1,33; 1,65) (inhibición de OATP1B1/3) | ||
| micofenolato mofetilo (1g en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↔ ácido micofenólico AUC 1,08 (0,97; 1,20) Cmáx 0,96 (0,82; 1,12) ↔ letermovir AUC 1,18 (1,04; 1,32) Cmáx 1,11 (0,92; 1,34) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| sirólimus‡ (2mg en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↑ sirólimus AUC 3,40 (3,01; 3,85) Cmáx 2,76 (2,48; 3,06) (inhibición de CYP3A) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir | Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de sirólimus en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de sirólimus según sea necesario#. Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones de sirólimus en el momento del inicio o de la suspensión de la administración de ciclosporina junto con letermovir. Cuando letermovir se administre junto con ciclosporina, consulte además la información de prescripción de sirólimus para ver las recomendaciones de dosificación específicas en el uso de sirólimus con ciclosporina. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de sirólimus puede ser mayor que con letermovir solo. | |
| tacrólimus (5mg en dosis única)/letermovir (480mg al día) | ↑ tacrólimus AUC 2,42 (2,04; 2,88) Cmáx 1,57 (1,32; 1,86) (inhibición de CYP3A) | Se debe vigilar con frecuencia las concentraciones de tacrólimus en sangre completa durante el tratamiento, cuando se cambie la vía de administración de letermovir y en el momento de suspender el tratamiento con letermovir, y ajustar la dosis de tacrólimus según sea necesario#. | |
| tacrólimus (5mg en dosis única)/letermovir (80mg dos veces al día) | ↔ letermovir AUC 1,02 (0,97; 1,07) Cmáx 0,92 (0,84; 1,00) | ||
| Anticonceptivos orales | |||
| etinilestradiol (EE) (0,03mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15mg) en dosis única/letermovir (480mg al día) | ↔ EE AUC 1,42 (1,32; 1,52) Cmáx 0,89 (0,83; 0,96) ↔ LNG AUC 1,36 (1,30; 1,43) Cmáx 0,95 (0,86; 1,04) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| Otros anticonceptivos esteroideos orales de acción sistémica | Riesgo de ↓ anticonceptivo esteroideo | Letermovir puede reducir las concentraciones plasmáticas de otros anticonceptivos esteroideos orales, afectando así a su eficacia. Para garantizar un efecto anticonceptivo adecuado con un anticonceptivo oral, se deben elegir medicamentos que contengan EE y LNG. | |
| Antidiabéticos | |||
| repaglinida | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ o ↓ repaglinida (inducción de CYP2C8, inhibición de CYP2C8 y OATP1B) | Letermovir puede aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de repaglinida. (Se desconoce el efecto neto). No se recomienda el uso concomitante. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, se espera que aumenten las concentraciones plasmáticas de repaglinida debido a la inhibición adicional de OATP1B por la ciclosporina. No se recomienda el uso concomitante#. | |
| gliburida | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ gliburida (inhibición de OATP1B1/3, inhibición de CYP3A e inducción de CYP2C9) | Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de gliburida. Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones de glucosa durante las 2primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, consulte además la información de prescripción de gliburida para ver las recomendaciones de dosificación específicas. | |
| Antiepilépticos (ver además la información general descrita fuera de la tabla) | |||
| carbamazepina, fenobarbital | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Carbamazepina o fenobarbital pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y carbamazepina o fenobarbital. | |
| fenitoína | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) ↓ fenitoína (inducción de CYP2C9/19) | Fenitoína puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. No se recomienda la coadministración de letermovir y fenitoína. | |
| Anticoagulantes orales | |||
| warfarina | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ warfarina (inducción de CYP2C9) | Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de warfarina. Se debe vigilar con frecuencia el cociente internacional normalizado (INR) cuando se administre warfarina junto con letermovir #. Se recomienda realizar una vigilancia durante las 2primeras semanas después de iniciar o completar el tratamiento con letermovir, así como después de cambiar la vía de administración de letermovir o cambiar el inmunosupresor. | |
| dabigatrán | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ dabigatrán (inducción de gp‑P intestinal) | Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de dabigatrán y puede reducir la eficacia de dabigatrán. Se debe evitar el uso concomitante con dabigatrán debido al riesgo de una reducción de la eficacia de dabigatrán. Está contraindicado el uso de dabigatrán cuando letermovir se administra junto con ciclosporina. | |
| Sedantes | |||
| midazolam (1mg en dosis única por vía intravenosa)/letermovir (240mg una vez al día por vía oral) midazolam (2mg en dosis única por vía oral)/letermovir (240mg una vez al día por vía oral) | ↑ midazolam Vía intravenosa: AUC 1,47 (1,37; 1,58) Cmáx 1,05 (0,94; 1,17) Vía oral: AUC 2,25 (2,04; 2,48) Cmáx 1,72 (1,55; 1,92) (inhibición de CYP3A) | Durante la administración de letermovir junto con midazolam se debe ejercer un control clínico estrecho de la depresión respiratoria y/o de la sedación prolongada. Se debe considerar ajustar la dosis de midazolam#. El aumento de la concentración plasmática de midazolam puede ser mayor cuando se administra midazolam oral con letermovir a la dosis clínica que cuando se administra con la dosis estudiada. | |
| Agonistas opiáceos | |||
| Ejemplos: alfentanilo, fentanilo | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ opiáceos metabolizados por CYP3A (inhibición de CYP3A) | Se recomienda vigilar con frecuencia por si aparecen reacciones adversas relacionadas con estos medicamentos durante su administración conjunta. Puede ser necesario ajustar la dosis de los opiáceos metabolizados por CYP3A# (ver sección4.4). Se recomienda además realizar una vigilancia si se cambia la vía de administración. Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, la magnitud del aumento en las concentraciones plasmáticas de los opiáceos metabolizados por CYP3A puede ser mayor. Durante la administración de letermovir en combinación con ciclosporina y alfentanilo o fentanilo, se debe ejercer una estrecha vigilancia clínica de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Consulte la información de prescripción respectiva (ver sección4.4). | |
| Antiarrítmicos | |||
| amiodarona | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ amiodarona (principalmente inhibición de CYP3A e inhibición o inducción de CYP2C8) | Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de amiodarona. Se recomienda vigilar con frecuencia por si aparecen reacciones adversas relacionadas con la amiodarona durante su administración conjunta. Se debe realizar con regularidad una vigilancia de las concentraciones de amiodarona cuando la amiodarona se administra junto con letermovir#. | |
| quinidina | Interacción no estudiada. Previsto: ↑ quinidina (inhibición de CYP3A) | Letermovir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de quinidina. Se debe ejercer una estrecha vigilancia clínica durante la administración de letermovir con quinidina. Consulte la información de prescripción respectiva#. | |
| Medicamentos cardiovasculares | |||
| digoxina‡ (0,5mg en dosis única)/letermovir (240mg dos veces al día) | ↔ digoxina AUC 0,88 (0,80; 0,96) Cmáx 0,75 (0,63; 0,89) (inducción de gp‑P) | No se requiere ajuste de dosis. | |
| Inhibidores de la bomba de protones | |||
| omeprazol | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ omeprazol (inducción de CYP2C19) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir | Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario control clínico y ajuste de la dosis. | |
| pantoprazol | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ pantoprazol (probablemente debido a la inducción de CYP2C19) Interacción no estudiada. Previsto: ↔ letermovir | Letermovir puede disminuir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de CYP2C19. Puede ser necesario control clínico y ajuste de la dosis. | |
| Medicamentos estimulantes de la vigilia | |||
| modafinilo | Interacción no estudiada. Previsto: ↓ letermovir (inducción de gp‑P/UGT) | Modafinilo puede disminuir las concentraciones plasmáticas de letermovir. No se recomienda la coadministración de letermovir y modafinilo. | |
| * Esta tabla no incluye a todas ellas. † ↓ = disminución, ↑ = aumento ↔ = ningún cambio clínicamente importante ‡ Estudio de interacción unidireccional para evaluar el efecto de letermovir en el medicamento concomitante. § Estos datos se corresponden con el efecto de rifampicina sobre letermovir 24horas después de la dosis final de rifampicina. # Consultar la información de prescripción respectiva. | |||
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de letermovir en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
No se recomienda utilizar letermovir durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si letermovir se excreta en la leche materna. Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que letermovir se excreta en la leche (ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se observaron efectos en la fertilidad de las ratas hembra. Se observó toxicidad testicular irreversible y una disminución de la fertilidad en ratas macho, pero no en ratones macho ni en monos macho (ver sección5.3).
La influencia de letermovir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña. Se ha notificado fatiga y vértigo en algunos pacientes durante el tratamiento con letermovir, lo que puede influir en la capacidad de algunos pacientes para conducir y utilizar máquinas (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
La evaluación de la seguridad de letermovir se basó en tres ensayos clínicos de Fase3.
TCMH
En el estudio P001, 565receptores adultos de un TCMH recibieron letermovir o placebo hasta la semana14 después del trasplante y fueron objeto de un seguimiento de seguridad hasta la semana24 después del trasplante (ver sección5.1). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia, observadas en al menos el 1% de los pacientes del grupo tratado con letermovir y con una mayor frecuencia que con placebo fueron: náuseas(7,2%), diarrea(2,4%) y vómitos(1,9%). Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción del tratamiento con letermovir fueron náuseas(1,6%), vómitos(0,8%) y dolor abdominal(0,5%).
En el estudio P040, 218receptores adultos de un TCMH recibieron letermovir o placebo desde la semana14 (~100días) hasta la semana28 (~200días) después del TCMH y fueron objeto de un seguimiento de seguridad hasta la semana48 después del TCMH (ver sección5.1). Las reacciones adversas notificadas fueron coherentes con el perfil de seguridad de letermovir como se caracterizó en el estudio P001.
Trasplante de riñón
En el estudio P002, 292receptores adultos de trasplante de riñón recibieron letermovir hasta la semana28 (~200días) después del trasplante (ver sección5.1).
Tabla de reacciones adversas
Se han observado las siguientes reacciones adversas en pacientes adultos que recibieron letermovir en ensayos clínicos. A continuación, se enumeran las reacciones adversas mediante la clasificación por órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100a<1/10), poco frecuentes (≥1/1000a<1/100), raras (≥1/10000a<1/1000), o muy raras (<1/10000).
Tabla2: reacciones adversas observadas con letermovir
| Frecuencia | Reacciones adversas |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Poco frecuentes | hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Poco frecuentes | apetito disminuido |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Poco frecuentes | disgeusia, cefalea |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Poco frecuentes | vértigo |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Frecuentes | náuseas, diarrea, vómitos |
| Poco frecuentes | dolor abdominal |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Poco frecuentes | alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Poco frecuentes | espasmos musculares |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Poco frecuentes | creatinina elevada en sangre |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Poco frecuentes | fatiga, edema periférico |
Población pediátrica
La evaluación de la seguridad de letermovir en pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 18años de edad se basó en un ensayo clínico de Fase2b (P030). En el ensayo P030, 63receptores de un TCMH fueron tratados con letermovir hasta la semana14 después del TCMH. La distribución por edades fue la siguiente: 28adolescentes, 14niños de 7 a menos de 12años, 13 de 2 a menos de 7años y 8menores de 2años (5 de ellos tenían menos de 1año de edad). Las reacciones adversas coincidieron con las observadas en los estudios clínicos de letermovir en adultos.
Notificación de las sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No hay experiencia de sobredosis en humanos con letermovir. En ensayos clínicos de Fase1, 86voluntarios adultos sanos recibieron dosis que variaron entre 720mg/día y 1440mg/día de letermovir durante y hasta 14días. El perfil de reacciones adversas fue similar al de la dosis clínica de 480mg/día. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis de letermovir. En caso de sobredosis, se recomienda vigilar la aparición de reacciones adversas en los pacientes e instaurar un tratamiento sintomático apropiado.
Se desconoce si con la diálisis se podría conseguir una eliminación suficiente de letermovir en la circulación sistémica.
Propiedades farmacológicas - PREVYMIS 240 MG
Grupo farmacoterapéutico: antivirales para uso sistémico, antivirales de acción directa, Código ATC: J05AX18
Mecanismo de acción
Letermovir inhibe el complejo de la ADN terminasa del CMV, necesario para la escisión y encapsidación del ADN viral resultante. Letermovir afecta a la formación de unidades de genoma de longitud adecuada e interfiere con la maduración del virión.
Actividad antiviral
La mediana del valor CE50 de letermovir frente a una colección de cepas de aislados clínicos de CMV en un modelo de infección con cultivo celular fue de 2,1nM (intervalo=de 0,7nM a 6,1nM, n=74).
Resistencia viral
En cultivo celular
Los genes UL51, UL56 y UL89 del CMV codifican subunidades de la ADN terminasa del CMV. Se han detectado, en cultivos celulares, mutantes del CMV con una menor sensibilidad a letermovir. Los valores de CE50 para mutantes del CMV recombinante que expresan las sustituciones que se localizan en pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) y pUL89 (N320H, D344E) fueron 1,6a<10veces más altos que los del virus de referencia en estado natural; es probable que estas sustituciones no sean clínicamente importantes. Los valores de CE50 para mutantes del CMV recombinante que expresan la sustitución A95V que se localiza en pUL51 o las sustituciones N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S y R369T que se localizan en pUL56 fueron 10 a 9300veces más altos que los del virus de referencia en estado natural; algunas de estas sustituciones se han observado en pacientes que no habían respondido a profilaxis en ensayos clínicos (ver a continuación).
En ensayos clínicos
En un ensayo de Fase2b en el que se evaluaron dosis de letermovir de 60, 120 o 240mg/día o placebo durante y hasta 84días en 131receptores adultos de un TCMH, se realizó un análisis de la secuencia del ADN de una determinada región del gen UL56 (aminoácidos 231 a 369) con muestras obtenidas de 12pacientes tratados con letermovir que no habían respondido a profilaxis y de los que se disponía de muestras para el análisis. Un paciente (que recibió 60mg/día) presentó una variante genotípica (VG) asociada a resistencia a letermovir (V236M).
En un ensayo de Fase3 (P001), se realizó un análisis de la secuencia del ADN de todas las regiones codificantes de los genes UL56 y UL89 de muestras obtenidas de 40pacientes adultos tratados con letermovir en la población del grupo de análisis completo (GAC) que no habían respondido a profilaxis y de los que se disponía de muestras para su análisis. Se detectaron dos pacientes que presentaron VGs asociadas a resistencia a letermovir, ambos con sustituciones localizadas en pUL56. Un paciente tenía la sustitución V236M y el otro paciente la sustitución E237G. Un paciente adicional, que tenía ADN de CMV detectable al inicio del estudio (y, por lo tanto, no estaba en la población del GAC), tenía las sustituciones C325W y R369T localizadas en pUL56, detectadas después de suspender el tratamiento con letermovir.
En un ensayo de Fase3 (P040), se realizó el análisis de la secuencia de ADN de todas las regiones que codifican UL51, UL56 y UL89 de muestras obtenidas de 32pacientes adultos (con independencia del grupo de tratamiento) que no habían respondido a profilaxis o que interrumpieron el tratamiento de forma prematura con viremia por CMV. No se detectaron sustituciones asociadas a la resistencia a letermovir por encima del límite del ensayo validado del 5%.
En un ensayo de Fase3 (P002), se realizó el análisis de la secuencia de ADN de todas las regiones que codifican UL51, UL56 y UL89 de muestras obtenidas de 52pacientes adultos tratados con letermovir que experimentaron enfermedad por CMV o que interrumpieron el tratamiento de forma prematura con viremia por CMV. No se detectaron sustituciones asociadas a la resistencia a letermovir por encima del límite del ensayo validado del 5%.
En un ensayo de Fase2b (P030), se realizó un análisis de la secuencia del ADN de todas las regiones que codifican UL51, UL56 y UL89 en muestras obtenidas de 10pacientes pediátricos tratados con letermovir en una visita para la evaluación de la infección por CMV. Se detectaron un total de 2sustituciones asociadas a resistencia a letermovir, ambas localizadas en pUL56 en 2pacientes. Un paciente tenía la sustitución R369S y el otro, la sustitución C325W.
Resistencia cruzada
La resistencia cruzada es poco probable con medicamentos que tienen un mecanismo de acción diferente. Letermovir es plenamente activo contra poblaciones virales con sustituciones que confieren resistencia a los inhibidores de la ADN polimerasa del CMV (como ganciclovir, cidofovir y foscarnet). Un grupo de cepas de CMV recombinante con sustituciones que confieren resistencia a letermovir fue plenamente sensible a cidofovir, foscarnet y ganciclovir con la excepción de una cepa recombinante con la sustitución E237G localizada en pUL56, la cual confiere una reducción de 2,1veces en la sensibilidad a ganciclovir en relación al virus en estado natural.
Electrofisiología cardíaca
Se evaluó el efecto de letermovir en dosis de hasta 960mg administradas por vía intravenosa sobre el intervalo QTc dentro de un ensayo aleatorizado, de dosis única, controlado con placebo y fármaco activo (moxifloxacino 400mg por vía oral) de 4 períodos y con grupos cruzados en el que se evaluó exhaustivamente el segmento QT en 38voluntarios adultos sanos. Letermovir no produce ningún efecto clínicamente importante de prolongación del segmento QTc tras la administración de una dosis de 960mg por vía intravenosa con concentraciones plasmáticas aproximadamente 2veces mayores que la dosis de 480mg por vía intravenosa.
Eficacia clínica y seguridad
Adultos seropositivos para el CMV [R+] receptores de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Estudio P001: profilaxis hasta la semana14(~100días)después del TCMH
Para valorar la profilaxis con letermovir como estrategia de prevención de contraer la infección o la enfermedad por CMV, se evaluó la eficacia de letermovir en un ensayo de Fase3 multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo (P001) en adultos seropositivos para el CMV [R+] receptores de un TCMH alogénico. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 2:1 para recibir letermovir en una dosis de 480mg una vez al día, ajustada a 240mg en caso de administrarse conjuntamente con ciclosporina, o placebo. La aleatorización se estratificó en función del centro de investigación y el riesgo (alto frente a bajo) de reactivación del CMV en el momento de la incorporación al estudio. El tratamiento con letermovir se inició después del TCMH (día0-28 después del TCMH) y continuó hasta la semana14 después del TCMH. Letermovir se administró por vía oral o intravenosa; la dosis de letermovir fue la misma independientemente de la vía de administración. Se vigiló a los pacientes hasta la semana24 después del TCMH con respecto a la variable primaria de eficacia y se les hizo un seguimiento continuado hasta la semana48 después del TCMH.
Se vigiló el ADN de CMV en los pacientes de forma semanal hasta la semana14 después del TCMH y luego cada dos semanas hasta la semana24 después del TCMH, con iniciación del tratamiento anticipado estándar para el CMV si los niveles de ADN de CMV en sangre se consideraban clínicamente importantes. Se les hizo un seguimiento a los pacientes hasta la semana48 después del TCMH.
Entre los 565pacientes tratados, 373pacientes recibieron letermovir (incluidos 99pacientes que recibieron al menos una dosis por vía intravenosa) y 192 recibieron placebo (incluidos 48pacientes que recibieron al menos una dosis por vía intravenosa). La mediana de tiempo hasta el inicio del tratamiento con letermovir fue de 9días después del trasplante. El 37% de los pacientes habían logrado el prendimiento en el momento basal. La mediana de edad era de 54años (intervalo: de 18 a 78años); 56pacientes (15%) tenían 65años de edad o más: el 58% eran varones; el 82% eran de raza blanca; el 10% eran asiáticos; el 2% eran de raza negra o africanos y el 7% eran hispanos o latinos. En el momento basal, el 50% de los pacientes recibieron un tratamiento mieloablativo, el 52% recibieron ciclosporina y el 42% recibieron tacrólimus. Los motivos principales más frecuentes para el trasplante fueron leucemia mieloide aguda (38%), síndrome mieloblástico (15%) y linfoma (13%). El 12% de los pacientes fueron positivos para el ADN de CMV en el momento basal.
En el momento basal, el 31% de los pacientes tenían un elevado riesgo de reactivación, definido por uno o más de los criterios siguientes: donante (hermano) emparentado por el antígeno leucocitario humano (HLA) con al menos una discordancia en uno de los siguientes tres locus de genes HLA: HLA-A, -B o -DR, donante haploidéntico; donante no emparentado con al menos una discordancia en uno de los siguientes cuatro locus de genes HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre de cordón umbilical como origen de las células madre; uso de injertos con depleción de linfocitos T ex vivo; enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grado2 o superior que exige el uso de corticosteroides sistémicos.
Variable primaria de eficacia
La variable primaria de eficacia de infección por CMV clínicamente importante en P001 fue definida por la incidencia de los niveles de ADN en sangre que justifican el tratamiento anticipado contra el CMV o la presencia de enfermedad por CMV en el órgano de destino. Se utilizó el criterio "No completa el estudio=Fracaso (NC=F)", según el cual los pacientes que se retirasen del estudio antes de la semana24 después del TCMH o en los que se desconociera el resultado en la semana24 después del TCMH, se considerarían fracasos.
En el análisis de la variable primaria se demostró que la eficacia de letermovir era superior a la de placebo, como se indica en la Tabla3. La diferencia calculada entre tratamientos del ‑23,5% fue estadísticamente significativa (valor p unilateral<0,0001).
Tabla3: P001: resultados de eficacia en receptores de un TCMH (Criterio NC = F, Población GAC)
| Letermovir | Placebo | |
| (N=325) | (N=170) | |
| Parámetro | n (%) | n (%) |
| Variable primaria de eficacia (Proporción de pacientes en los que fracasa la profilaxis en la semana24) | 122 (37,5) | 103 (60,6) |
| Motivos del fracaso† | ||
| Infección por CMV clínicamente importante | 57 (17,5) | 71 (41,8) |
| Niveles de ADN en sangre de CMV que justifican el tratamiento anticipado contra el CMV | 52 (16,0) | 68 (40,0) |
| Enfermedad por CMV en órgano de destino | 5 (1,5) | 3 (1,8) |
| Abandono del estudio | 56 (17,2) | 27 (15,9) |
| Resultado desconocido | 9 (2,8) | 5 (2,9) |
| Diferencia entre tratamientos ajustada al estrato (Letermovir-Placebo)§ | ||
| Diferencia (IC del 95%) | -23,5 (‑32,5; ‑14,6) | |
| valor p | <0,0001 | |
| † Las categorías de fracaso son mutuamente excluyentes y se basan en la jerarquía de categorías en el orden indicado. § Los IC del 95% y el valor p para las diferencias entre tratamientos en cuanto al porcentaje de respuesta se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel ajustado a los estratos con la diferencia ponderada según la media armónica del tamaño de muestra en cada grupo dentro de cada estrato (riesgo alto o bajo). Se utilizó un valor p unilateral≤0,0249 para declarar la significación estadística. GAC = Grupo de análisis completo; el GAC incluye a los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y excluye a los pacientes con ADN de CMV detectable en el momento basal. Criterio adoptado para los valores desconocidos: criterio "No completa el estudio=Fracaso (NC=F)". Con el criterio NC=F, el fracaso se definió como todos los pacientes con infección clínicamente importante por CMV o que abandonaron prematuramente el estudio o en los que no se conocía el resultado dentro del margen de la visita realizada en la semana24 después del TCMH. N=número de pacientes en cada grupo de tratamiento. n (%)=Número (porcentaje) de pacientes en cada subcategoría. Nota: la proporción de pacientes con ADN viral detectable de CMV el día1 que desarrolló infección por CMV clínicamente importante en el grupo de letermovir fue del 64,6% (31/48) en comparación con el 90,9% (20/22) en el grupo placebo hasta la semana24 después del TCMH. La diferencia estimada (IC del 95% para la diferencia) fue de ‑26,1% (‑45,9%, ‑6,3%), con un valor nominal de punilateral <0,0048. | ||
Los factores asociados con los niveles de ADN en sangre de CMV después de la semana14 después del TCMH en los pacientes tratados con letermovir fueron el riesgo elevado de reactivación del CMV en el momento basal, EICH, el uso de corticosteroides y el estado seronegativo para CMV del donante.
Figura1: P001: gráfica de Kaplan-Meier del tiempo hasta el inicio del tratamiento anticipado contra el CMV o la aparición de enfermedad por CMV en el órgano de destino hasta la semana24 después del trasplante en receptores de un TCMH (población GAC)
No hubo diferencias en la incidencia o en el tiempo de prendimiento entre los grupos de letermovir y de placebo.
La eficacia fue siempre superior con letermovir en todos los subgrupos, incluidos los de riesgo bajo y alto de reactivación del CMV, los tratamientos de acondicionamiento y los tratamientos inmunosupresores concomitantes (ver Figura2).
Figura2: P001: gráfica de Forest de la proporción de pacientes que iniciaron tratamiento anticipado contra el CMV o con enfermedad por CMV en el órgano de destino hasta la semana24 después del TCMH en subgrupos específicos (criterio NC=F, población GAC)
Estudio P040: profilaxis desde la semana14(~100días) hasta la semana28(~200días)después del TCMH
Se evaluó la eficacia de la profilaxis extendida de letermovir desde la semana14 (~100días) hasta la semana28 (~200días) después del TCMH en pacientes de riesgo de infección y enfermedad tardía por CMV en un estudio de Fase3 (P040) multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo en adultos CMV-seropositivos [R+] receptores de un TCMH alogénico. Los pacientes elegibles que completaron la profilaxis con letermovir hasta ~100días después del TCMH fueron aleatorizados (2:1) a recibir letermovir o placebo desde la semana14 hasta la semana28 después del TCMH. Se vigiló a los pacientes hasta la semana28 después del TCMH con respecto a la variable primaria de eficacia y se les hizo un seguimiento continuado fuera del tratamiento hasta la semana48 después del TCMH.
Entre los 218pacientes tratados, 144pacientes recibieron letermovir y 74 recibieron placebo. La mediana de edad fue 55años (intervalo: 20 a 74años); el 62% eran varones; el 79% eran de raza blanca; el 11% eran asiáticos; el 2% eran de raza negra y el 10% eran hispanos o latinos. Los motivos más frecuentes para el trasplante fueron leucemia mieloide aguda (42%), leucemia linfocítica aguda (15%) y síndrome mielodisplásico (11%).
En el momento de la incorporación al estudio, todos los pacientes tenían factores de riesgo por infección y enfermedad tardía por CMV, un 64% tenía dos o más factores de riesgo. Los factores de riesgo incluían: donante (hermano) emparentado por el HLA con al menos una discordancia en uno de los siguientes tres locus de genes HLA: HLA-A, -B o -DR; donante haploidéntico; donante no emparentado con al menos una discordancia en uno de los siguientes cuatro locus de genes HLA: HLA-A, -B, -C y -DRB1; uso de sangre de cordón umbilical como origen de las células madre; uso de injertos con depleción de linfocitos T ex vivo; recibir globulina antitimocítica; recibir alemtuzumab; uso de prednisona sistémica (o equivalente) a una dosis de ≥1mg/kg de peso corporal por día.
Variable primaria de eficacia
La variable primaria de eficacia del estudio P040 fue la incidencia de infección por CMV clínicamente importante hasta la semana28 después del TCMH. Se definió la infección por CMV clínicamente importante como la incidencia de enfermedad por CMV en órgano de destino o la iniciación de tratamiento anticipado contra el CMV en base a la viremia CMV documentada y la condición clínica del paciente. Se utilizó el método de Fracasos Observados (OF, por sus siglas en inglés) donde los pacientes que desarrollaron infección por CMV clínicamente importante o interrumpieron el estudio de forma prematura con viremia se contaron como fracasos.
En el análisis de la variable primaria se demostró que la eficacia de letermovir era superior a la de placebo, como se indica en la Tabla4. La diferencia calculada entre tratamientos del ‑16,1% fue estadísticamente significativa (valor p unilateral=0,0005). La eficacia favoreció de forma consistente a letermovir en los subgrupos en base a las características de los pacientes (edad, sexo y raza) y a los factores de riesgo de infección y enfermedad tardía por CMV.
Tabla4: P040: resultados de eficacia en receptores de TCMH con riesgo de infección y enfermedad tardía por CMV (método OF, población GAC)
| Parámetro | Letermovir (~200días de letermovir) (N=144) n (%) | Placebo (~100días de letermovir) (N=74) n (%) |
| Fracasos* | 4 (2,8) | 14 (18,9) |
| Infección por CMV clínicamente importante hasta la semana28† | 2 (1,4) | 13 (17,6) |
| Inicio del tratamiento anticipado en base a la viremia CMV documentada | 1 (0,7) | 11 (14,9) |
| Enfermedad por CMV en órgano de destino | 1 (0,7) | 2 (2,7) |
| Abandono del estudio con viremia CMV antes de la semana28 | 2 (1,4) | 1 (1,4) |
| Diferencia entre tratamientos ajustada al estrato (letermovir (~200días de letermovir)-placebo (~100días de letermovir))‡ | ||
| Diferencia (IC del 95%) | -16,1 (-25,8; -6,5) 0,0005 | |
| valor p | ||
| * Las categorías de fracaso son mutuamente excluyentes y se basan en la jerarquía de categorías en el orden indicado. † Se definió la infección por CMV clínicamente importante como la enfermedad por CMV en órgano de destino (demostrada o probable) o la iniciación de tratamiento anticipado en base a la viremia CMV documentada y la condición clínica del paciente. ‡ Los IC del 95% y el valor p para las diferencias entre tratamientos en cuanto al porcentaje de respuesta se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel ajustado a los estratos con la diferencia ponderada según la media armónica del tamaño de muestra en cada grupo dentro de cada estrato (donante haploidéntico sí o no). Se utilizó un valor p unilateral≤0,0249 para declarar la significación estadística. Criterio adoptado para los valores desconocidos: método de Fracasos Observados (OF). Con el método OF, se definió fracaso como todos los pacientes que desarrollaron infección por CMV clínicamente importante o interrumpieron el estudio de forma prematura con viremia CMV desde la semana14 (~100días) hasta la semana28 (~200días) después del TCMH. N=número de pacientes en cada grupo de tratamiento. n (%)=Número (porcentaje) de pacientes en cada subcategoría. | ||
Estudio P002: adultos CMV-seronegativos receptores de un trasplante de riñón de un donante CMV-seropositivo [D+/R-]
Para evaluar la profilaxis de letermovir como una estrategia de prevención de la enfermedad por CMV en receptores de trasplante de riñón, se evaluó la eficacia de letermovir en un estudio de Fase3 (P002) multicéntrico, doble ciego, controlado con comparador activo y de no inferioridad en pacientes adultos receptores de trasplante de riñón con alto riesgo [D+/R-]. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir letermovir o valganciclovir. Se administró letermovir de forma concomitante con aciclovir. Se administró valganciclovir de forma concomitante con un placebo a aciclovir. La aleatorización se estratificó por el uso o no de inmunoterapia antilinfocítica altamente citolítica durante la inducción. Letermovir o valganciclovir se iniciaron durante el día0 y el día7 después del trasplante de riñón y continuó hasta la semana28 (~200días) después del trasplante. Se vigiló a los pacientes hasta la semana52 después del trasplante.
Entre los 589pacientes tratados, 292pacientes recibieron letermovir y 297 recibieron valganciclovir. La mediana de edad fue 51años (intervalo: 18 a 82años); el 72% eran varones; el 84% eran de raza blanca; el 2% eran asiáticos; el 9% eran de raza negra; el 17% eran hispanos o latinos y el 60% recibieron un riñón de un donante fallecido. Los motivos principales más frecuentes para el trasplante fueron enfermedad quística congénita del riñón (17%), hipertensión (16%) y diabetes/nefropatía diabética (14%).
Variable primaria de eficacia
La variable primaria de eficacia del estudio P002 fue la incidencia de enfermedad por CMV (enfermedad por CMV en órgano de destino o síndrome CMV, confirmada por un comité de adjudicación independiente) hasta la semana52 después del trasplante. Se utilizó el método OF donde los pacientes que interrumpieron el estudio de forma prematura por cualquier motivo o si faltaban datos en ese momento no se contaron como fracasos.
Letermovir demostró no inferioridad a valganciclovir en el análisis de la variable primaria, como se indica en la Tabla5.
Tabla5: P002: resultados de eficacia en receptores de trasplante de riñón (método OF, población GAC)
| Parámetro | Letermovir (N=289) n (%) | Valganciclovir (N=297) n (%) |
| Enfermedad por CMV* hasta la semana52 | 30 (10,4) | 35 (11,8) |
| Diferencia entre tratamientos ajustada al estrato (Letermovir-Valganciclovir)† Diferencia (IC del 95%) | -1,4 (-6,5; 3,8)‡ | |
| * Casos de enfermedad por CMV confirmados por un comité de adjudicación independiente. † Los IC del 95% para las diferencias entre tratamientos en cuanto al porcentaje de respuesta se calcularon utilizando el método de Mantel-Haenszel ajustado a los estratos con la diferencia ponderada según la media armónica del tamaño de muestra en cada grupo dentro de cada estrato (uso/no uso de inmunoterapia antilinfocítica altamente citolítica durante la inducción). ‡ En base a un margen de no inferioridad del 10%, letermovir no es inferior a valganciclovir. Criterio adoptado para los valores desconocidos: método de Fracasos Observados (OF). Con el método OF, no se consideró fracaso a los pacientes que interrumpieron el estudio de forma prematura por cualquier motivo. Nota: a los pacientes aleatorizados al grupo de letermovir se les administró aciclovir para la profilaxis del virus del herpes simple y del virus de varicela zóster. A los pacientes aleatorizados al grupo de valganciclovir se le administró un placebo a aciclovir. N=número de pacientes en cada grupo de tratamiento. n (%)=Número (porcentaje) de pacientes en cada subcategoría. | ||
La eficacia fue comparable entre todos los subgrupos, incluyendo sexo, edad, raza, región y el uso/no uso de inmunoterapia antilinfocítica altamente citolítica durante la inducción.
Población pediátrica
P030: receptores pediátricos de un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
Para valorar la profilaxis con letermovir como estrategia de prevención para la infección o la enfermedad por CMV en receptores pediátricos de un trasplante, se evaluó la eficacia de letermovir en un ensayo de Fase2b multicéntrico, abierto y de un solo grupo (P030) en receptores pediátricos de un TCMH alogénico. El tratamiento con el medicamento del estudio se inició después del TCMH (día0‑28 después del TCMH) y continuó hasta la semana14 después del TCMH. El medicamento del estudio se administró por vía oral o intravenosa; la dosis de letermovir se basó en la edad, el peso corporal y la formulación.
Entre los 63pacientes tratados, 8tenían entre 0 y menos de 2años de edad, 27tenían entre 2 y menos de 12años y 28 tenían entre 12y menos de 18años. En el momento basal, el 87% de los pacientes estaban recibiendo un tratamiento mieloablativo, el 67% estaban recibiendo ciclosporina y el 27% estaban recibiendo tacrólimus. Los motivos principales más frecuentes para el trasplante fueron leucemia mieloide aguda (18%) y anemia aplásica (10%) en la población general, e inmunodeficiencia combinada (37,5%) y linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (25,0%) en niños menores de 2años.
Variable secundaria de eficacia
Las variables de eficacia del estudio P030 fueron secundarias y consistieron en la incidencia de infección por CMV clínicamente importante hasta la semana14 después del TCMH y hasta la semana 24 después del TCMH. La infección por CMV clínicamente importante fue definida como la presencia de enfermedad por CMV en el órgano de destino o el inicio de un tratamiento anticipado contra el CMV basado en la viremia del CMV documentada y el estado clínico del paciente. La incidencia de infección por CMV clínicamente importante fue del 7,1% y del 10,7% hasta la semana14 después del TCMH y la semana24 después del TCMH, respectivamente.
En voluntarios adultos sanos, la farmacocinética de letermovir se ha caracterizado tras su administración oral e intravenosa. La exposición a letermovir aumentó, más de lo que debería haberlo hecho de una manera proporcional a la dosis, con la administración oral o intravenosa. El mecanismo es probablemente la saturación/autoinhibición de OATP1B1/3. La farmacocinética de letermovir también se ha caracterizado tras su administración oral e intravenosa en receptores adultos de un TCMH (ver Tabla6) y receptores pediátricos de un TCMH (ver Tabla8 y Tabla9) y tras la administración oral en receptores adultos de trasplante de riñón (ver Tabla7).
Voluntarios adultos sanos
La media geométrica de los valores AUC y Cmáx en estado estacionario fue de 71500ng•h/ml y 13000ng/ml, respectivamente, con 480mg una vez al día de letermovir oral.
Letermovir alcanzó el estado estacionario entre 9 y 10días, con un cociente de acumulación de 1,2 para el AUC y de 1 para la Cmáx.
Receptores adultos de un TCMH
El AUC de letermovir se calculó utilizando análisis de farmacocinética poblacional con datos de Fase3 del estudio P001 (ver Tabla6). Las diferencias en la exposición con las distintas pautas posológicas no son clínicamente importantes; la eficacia fue similar en todo el intervalo de exposiciones observadas en P001.
Tabla6: valores de AUC de letermovir (ng•h/ml) en receptores adultos de un TCMH
| Pauta posológica | Mediana (Intervalo de predicción del 90%)* |
| 480mg por vía oral, sin ciclosporina | 34400 (16900; 73700) |
| 480mg por vía intravenosa, sin ciclosporina | 100000 (65300; 148000) |
| 240mg por vía oral, con ciclosporina | 60800 (28700; 122000) |
| 240mg por vía intravenosa, con ciclosporina | 70300 (46200; 106000) |
| * Predicciones post-hoc para la población a partir del análisis de farmacocinética poblacional utilizando datos de Fase3 | |
Receptoresadultos de un trasplante de riñón
El AUC de letermovir se calculó utilizando análisis de farmacocinética poblacional con datos de Fase3 del estudio P002 (ver Tabla7). La eficacia fue similar en todo el intervalo de exposiciones observadas en el estudio P002.
Tabla7: valores de AUC de letermovir (ng•h/ml) en receptores adultos de un trasplante de riñón
| Pauta posológica | Mediana (Intervalo de predicción del 90%)* |
| 480mg por vía oral, sin ciclosporina | 62200 (28900; 145000) |
| 240mg por vía oral, con ciclosporina | 57700 (26900; 135000) |
| * Las medianas y los intervalos de predicción del 90% se basan en simulaciones que utilizan el modelo de farmacocinética poblacional de Fase3 con variabilidad interindividual. Nota: la farmacocinética de letermovir no se estudió tras la administración intravenosa en receptores de un trasplante de riñón; sin embargo, el AUC proyectado tras la administración intravenosa es similar al modelo de AUC esperado tras la administración intravenosa en receptores de un TCMH (ver Tabla6). | |
Absorción
En voluntarios adultos sanos, letermovir se absorbió rápidamente con una mediana de tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx) de 1,5 a 3,0horas y disminuyó de una manera bifásica. En receptores adultos de un TCMH, se calculó una biodisponibilidad de letermovir de aproximadamente el 35% con una dosis de letermovir de 480mg administrada por vía oral una vez al día sin ciclosporina. Se calculó una variabilidad interindividual de la biodisponibilidad de aproximadamente el 37%. En receptores adultos de un trasplante de riñón, se estimó una biodisponibilidad de letermovir de aproximadamente el 60% con 480mg de letermovir oral una vez al día administrado sin ciclosporina.
Efecto de la ciclosporina
En receptores adultos de un TCMH, la administración conjunta de ciclosporina aumentó las concentraciones plasmáticas de letermovir debido a la inhibición de OATP1B. En los pacientes, se calculó una biodisponibilidad de letermovir de aproximadamente el 85% con una dosis de letermovir de 240mg administrada por vía oral una vez al día con ciclosporina.
Cuando letermovir se administra junto con ciclosporina, la dosis recomendada de letermovir es de 240mg una vez al día en pacientes adultos y pediátricos con un peso de al menos 30kg (ver sección4.2). Cuando letermovir oral se administra junto con ciclosporina en pacientes pediátricos con un peso inferior a 30kg, se debe reducir la dosis (ver sección4.2).
Efecto de los alimentos
En voluntarios adultos sanos, la administración oral de una dosis única de 480mg de letermovir comprimidos junto con una comida estándar con un elevado contenido en grasas y calorías no afectó a la exposición global (AUC) y produjo un aumento cercano al 30% en las concentraciones máximas (Cmáx) de letermovir. Letermovir comprimidos se puede administrar por vía oral con o sin alimentos tal como se hizo en los ensayos clínicos (ver sección4.2).
En voluntarios adultos sanos, la administración oral de una dosis única de 240mg de letermovir granulado con alimentos blandos (pudin o puré de manzana) produjo un aumento aproximado del 13% y el 20% en la exposición global (AUC) y un aumento aproximado del 25% y el 33% en las concentraciones máximas (Cmáx) de letermovir. Letermovir granulado se puede administrar con alimentos blandos tal como se hizo en el ensayo pediátrico (ver sección4.2).
Distribución
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional, se calcula que en receptores adultos de un TCMH el volumen de distribución medio en estado estacionario es de 45,5l tras la administración intravenosa.
Letermovir se une en gran medida (98,2%) a las proteínas del plasma humano in vitro, independiente del intervalo de concentración (3 a 100mg/l) evaluado. Se observó cierta saturación a concentraciones más bajas. La partición de letermovir entre la sangre y el plasma es de 0,56 y es independiente del intervalo de concentraciones (de 0,1 a 10mg/l) evaluado in vitro.
En estudios preclínicos de distribución, letermovir se distribuye en los órganos y tejidos, observándose las concentraciones más altas en el tubo digestivo, las vías biliares y el hígado; y las concentraciones más bajas en el cerebro.
Biotransformación
La mayor parte de los componentes relacionados con letermovir en el plasma es el compuesto original inalterado (96,6%). No se detectan metabolitos principales en el plasma. Letermovir es eliminado en parte mediante glucuronidación mediada por UGT1A1/1A3.
Eliminación
La semivida terminal aparente media de letermovir es de unas 12horas con la dosis de 480mg por vía intravenosa en voluntarios adultos sanos. Las principales vías de eliminación de letermovir son la excreción biliar, así como glucuronidación directa. El proceso implica los transportadores de captación hepática OATP1B1 y 3 seguido de glucuronidación catalizada por UGT1A1/3.
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional, se calcula que el aclaramiento plasmático aparente de letermovir en estado estacionario es de 4,84l/hora tras la administración intravenosa de 480mg en receptores adultos de un TCMH. Se calcula que la variabilidad individual del aclaramiento plasmático es del 24,6%.
Excreción
Tras la administración oral de letermovir marcado radiactivamente, el 93,3% de la radiactividad se recuperó en las heces. La mayor parte de letermovir se excretó por vía biliar como compuesto original inalterado con una cantidad menor (6% de la dosis) en forma del metabolito acil-glucurónido en las heces. El acil-glucurónido es inestable en las heces. La excreción urinaria de letermovir fue insignificante (<2% de la dosis).
Farmacocinética en poblaciones especiales
Insuficiencia hepática
El AUC de letermovir en forma libre fue aproximadamente 81% y 4veces mayor en los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (claseB de Child-Pugh [CP-B], puntuación de 7-9) y grave (claseC de Child-Pugh [CP-C], puntuación de 10-15), respectivamente, que en los voluntarios adultos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir en pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada no son clínicamente importantes.
Se esperan aumentos pronunciados en la exposición de letermovir en forma libre en pacientes que padecen simultáneamente insuficiencia hepática moderada e insuficiencia renal moderada o grave (ver sección4.2).
Insuficiencia renal
Estudio clínicoenpoblación con insuficiencia renal
El AUC de letermovir en forma libre fue aproximadamente 115 y 81% mayor en los pacientes adultos con insuficiencia renal moderada (TFGe de 31,0 a 56,8ml/min/1,73m2) y grave (TFGe de 11,9 a 28,1ml/min/1,73m2), respectivamente, que en los voluntarios adultos sanos. Los cambios en la exposición a letermovir causados por la insuficiencia renal moderada o grave no se consideran clínicamente importantes. No han sido estudiados los pacientes con ERT.
Despuésdel trasplante de riñón (P002)
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional, el AUC de letermovir fue aproximadamente un 12%, 27% y 35% mayor en los pacientes adultos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 60 y menor de 90ml/min), moderada (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 30 y menor de 60ml/min) y grave (aclaramiento de creatinina mayor o igual a 15 y menor de 30ml/min), respectivamente, comparado con los pacientes adultos con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 90ml/min. Estos cambios no se consideran clínicamente importantes.
Peso
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional en voluntarios adultos sanos, se calcula que el AUC de letermovir es un 18,7% menor en los pacientes con un peso de 80-100kg que en los pacientes con un peso de 67kg. A partir de los análisis de farmacocinética poblacional en receptores adultos de trasplante de riñón (P002), se calcula que el AUC de letermovir es un 26% menor en los pacientes con un peso mayor a 80kg comparado con los pacientes con un peso menor o igual a 80kg. Estas diferencias no se consideran clínicamente importantes.
Raza
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional en voluntarios adultos sanos, se calcula que el AUC de letermovir es un 33,2% mayor en los asiáticos que en los pacientes de raza blanca. Este cambio no es clínicamente importante.
Sexo
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional, no se observan diferencias entre hombres y mujeres adultos en la farmacocinética de letermovir.
Pacientes de edad avanzada
A partir de los análisis de farmacocinética poblacional, no se observa ningún efecto de la edad en la farmacocinética de letermovir. No es necesario ajustar la dosis en función de la edad.
Población pediátrica
El AUC de letermovir en receptores pediátricos de un TCMH se calculó mediante análisis de farmacocinética poblacional utilizando datos farmacocinéticos observados en el estudio P030 (ver Tabla8 y Tabla9). Las exposiciones en los receptores pediátricos de un TCMH en las diferentes franjas de peso corporal están dentro del rango de exposiciones de referencia alcanzadas en adultos sometidos a un TCMH (ver Tabla6).
Tabla8: valores de AUC de letermovir (ng•h/ml) tras la administración oral en receptores pediátricos de un TCMH
| Peso corporal | Dosis oral, sinciclosporina | Mediana (intervalo de predicción del 90%)* | Dosis oral, con ciclosporina | Mediana (intervalo de predicción del 90%)* |
| 30kg y más | 480mg | 39100 (18700-81300) | 240mg | 49100 (23200-104000) |
| Entre 15kg y menos de 30kg | 240mg | 38900 (20200-74300) | 120mg | 51000 (26600-98200) |
| Entre 7,5kg y menos de 15kg | 120mg | 32000 (16700-59300) | 60mg | 41600 (22300-81100) |
| Entre 5kg y menos de 7,5kg | 80mg | 30600 (16200-55000) | 40mg | 39000 (20600-72000) |
| * Las medianas y los intervalos de predicción del 90% se basan en simulaciones utilizando el modelo de Farmacocinética Poblacional de receptores pediátricos de un TCMH con variabilidad interindividual. | ||||
Tabla9: valores de AUC de letermovir (ng•h/ml) tras la administración intravenosa en receptores pediátricos de un TCMH
| Peso corporal | Dosis intravenosa, sinciclosporina | Mediana (intervalo de predicción del 90%)* | Dosis intravenosa, conciclosporina | Mediana (intervalo de predicción del 90%)* |
| 30kg y más | 480mg | 111000 (55700-218000) | 240mg | 59800 (28400-120000) |
| Entre 15kg y menos de 30kg | 120mg | 57200 (29700-113000) | 120mg | 61100 (29900-121000) |
| Entre 7,5kg y menos de 15kg | 60mg | 46000 (24300-83900) | 60mg | 49200 (25800-93800) |
| Entre 5kg y menos de 7,5kg | 40mg | 43400 (24300-81000) | 40mg | 45900 (24900-82200) |
| * Las medianas y los intervalos de predicción del 90% se basan en simulaciones utilizando el modelo de Farmacocinética Poblacional de receptores pediátricos de un TCMH con variabilidad interindividual. | ||||
Datos farmacéuticos - PREVYMIS 240 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina (E460)
Croscarmelosa sódica (E468)
Povidona (E1201)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento con película
Lactosa monohidrato
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Triacetina
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (solo para los comprimidos de 480mg) (E172)
Cera de carnauba (E903)
