COSENTYX 300 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inhibidores de la interleucina, código ATC: L04AC10

Mecanismo de acción

Secukinumab es un anticuerpo de tipo IgG1/κ monoclonal, íntegramente humano, que se une selectivamente y neutraliza una citoquina proinflamatoria, la interleuquina 17A (IL-17A). Secukinumab actúa dirigiéndose a IL‑17A e inhibe su interacción con el receptor de IL‑17, que se encuentra en varios tipos de células, incluidos los queratinocitos. Como resultado, secukinumab inhibe la liberación de citoquinas proinflamatorias, de quimioquinas y de mediadores del daño tisular, y reduce los efectos mediados por la IL-17A, que participan en la enfermedad autoinmunitaria e inflamatoria. A la piel llegan concentraciones clínicamente importantes de secukinumab y reducen los marcadores inflamatorios locales. Como consecuencia directa, el tratamiento con secukinumab reduce el eritema, la induración y la descamación presentes en las lesiones de la psoriasis en placas.

IL‑17A es una citoquina natural que participa en reacciones inmunitarias e inflamatorias normales. IL‑17A desempeña una función clave en la patogenia de la psoriasis en placas, hidradenitis supurativa, artritis psoriásica y espondiloartritis axial (espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica) y aumenta en la piel lesionada, a diferencia de la piel no lesionada de los pacientes con psoriasis en placas y en el tejido sinovial de los pacientes con artritis psoriásica. IL-17A también está aumentada en las lesiones de hidradenitis supurativa y se ha observado un aumento de los niveles séricos de IL-17A en pacientes afectados. La frecuencia de células productoras de IL‑17, también fue significativamente superior en la médula ósea subcondral de las articulaciones facetarias de pacientes con espondilitis anquilosante. También se ha encontrado un mayor número de linfocitos productores de IL-17A en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica. Se observó que la inhibición de IL-17A es eficaz en el tratamiento de la espondilitis anquilosante, estableciendo así el papel clave de esta citocina en la espondiloartritis axial.

Efectos farmacodinámicos

Las concentraciones séricas de IL-17A total (libre y unida a secukinumab) aumentan inicialmente en los pacientes que reciben secukinumab. Después disminuye lentamente debido a un aclaramiento reducido del complejo secukinumab-IL-17A, lo que indica que secukinumab es capaz de fijarse selectivamente a la IL-17A libre, la cual desempeña un papel fundamental en la patogenia de la psoriasis en placas.

En un ensayo con secukinumab, los neutrófilos epidérmicos infiltrantes y los distintos marcadores asociados a neutrófilos, presentes en gran número en la piel lesionada de los pacientes con psoriasis en placas, disminuyeron significativamente al cabo de una o dos semanas de tratamiento.

Secukinumab ha demostrado que reduce (entre 1 y 2semanas de tratamiento) los niveles de proteína C reactiva, que es un marcador de la inflamación.

Eficacia clínica y seguridad

Psoriasis en placasen adultos

La seguridad y la eficacia de secukinumab se evaluaron en cuatro ensayos de fase III, aleatorizados, con doble enmascaramiento y comparativos con placebo, llevados a cabo en pacientes con psoriasis en placas moderada o grave que eran candidatos de fototerapia o de tratamientos sistémicos [ERASURE, FIXTURE, FEATURE y JUNCTURE]. La eficacia y la seguridad de secukinumab 150mg y 300mg se evaluaron frente a placebo y etanercept. Además, en otro ensayo [SCULPTURE] se evaluó un régimen terapéutico crónico en comparación con la pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad”.

De los 2403pacientes que participaron en los ensayos comparativos con placebo, el 79% carecía de antecedentes de tratamiento biológico, el 45% procedían de fracasos con tratamientos no biológicos, un 8% procedía de fracasos de tratamientos biológicos (el 6% de fracasos con anti-TNF y el 2% de tratamientos anti-p40). Entre el 15 y el 25% de los pacientes de los ensayos de fase III tenían artritis psoriásica al inicio.

En el ensayo1 sobre psoriasis (ERASURE) se evaluaron 738pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. En el ensayo2 sobre psoriasis (FIXTURE) se evaluaron 1306pacientes. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab recibieron dosis de 150 o 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del etanercept recibieron dosis de 50mg dos veces por semana durante 12semanas y, luego, 50mg una vez por semana. En ambos ensayos, ensayo1 y 2, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del placebo que no respondían al cabo de 12semanas pasaron a recibir secukinumab (150 o 300mg) a las semanas12, 13, 14 y 15 y, luego una vez al mes, comenzando en la semana16, la misma dosis. Desde la primera administración del tratamiento del ensayo, todos los pacientes fueron sometidos a un seguimiento de hasta 52semanas de duración.

En el ensayo3 sobre psoriasis (FEATURE) se evaluaron 177pacientes usando una jeringa precargada en comparación con el placebo después de 12semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la jeringa precargada. En el ensayo4 sobre psoriasis (JUNCTURE) se evaluaron 182pacientes usando una pluma precargada en comparación con el placebo después de 12semanas de tratamiento para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la autoadministración de secukinumab con la pluma precargada. En ambos ensayos, ensayo3 y 4, los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de secukinumab, recibieron dosis de 150 o 300mg a las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis. También se aleatorizaron pacientes para que recibiesen el placebo las semanas0, 1, 2, 3 y 4 y, luego una vez al mes la misma dosis.

En el ensayo5 sobre psoriasis (SCULPTURE) se evaluaron 966pacientes. Todos los pacientes recibieron secukinumab en dosis de 150 o 300mg a las semanas0, 1, 2, 3, 4, 8 y 12 y, luego, se les asignó de forma aleatoria un régimen de mantenimiento mensual con la misma dosis a partir de la semana12, o bien una pauta de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” con la misma dosis. Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo de “repetición del tratamiento en caso de necesidad” que no consiguieron un mantenimiento satisfactorio de la respuesta, se recomendó un régimen de mantenimiento con dosis mensuales fijas.

Las co-variables primarias en los ensayos con placebo y con comparador fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta de PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”, en comparación con placebo al cabo de 12semanas (ver Tablas4 y 5). Con la dosis de 300mg se obtuvo una mejoría en la piel, en particular, un “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” con variables de eficacia de PASI90, PASI100, e IGA mod2011 0o1 en todos los ensayos, con efectos máximos a la semana16, de modo que se recomienda esta dosis.

Tabla4 Resumen de las respuestas PASI50/75/90/100 “blanqueamiento completo” o “prácticamente completo” en IGA? mod 2011 en los ensayos1, 3 y 4 en psoriasis (ERASURE, FEATURE y JUNCTURE)

Tabla5 Resumen de la respuesta clínica del ensayo2 de psoriasis (FIXTURE)

** valores-p con respecto al etanercept: p=0,0250

En un ensayo adicional en psoriasis (CLEAR) se evaluaron 676pacientes. Secukinumab 300mg alcanzó las variables primaria y secundaria mostrando superioridad a ustekinumab de acuerdo a la respuesta de PASI90 a la semana16 (variable primaria), a la velocidad de inicio de respuesta de PASI75 a la semana4 y a la respuesta de PASI90 a largo plazo a la semana52. Se observó una mayor eficacia de secukinumab comparado con ustekinumab para las variables de respuesta de PASI75/90/100 e IGA mod2011 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “prácticamente completo”) de forma temprana y continua hasta la semana52 (Tabla6).

Tabla6 Resumen de la respuesta clínica en el ensayo CLEAR

* Los pacientes tratados con secukinumab recibieron dosis de 300mg a las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis cada 4semanas hasta la semana52. Los pacientes tratados con ustekinumab recibieron 45mg o 90mg a las semanas0 y 4 y posteriormente cada 12semanas hasta la semana52 (dosificadas por peso según la posología aprobada)

** valores-p con respecto a ustekinumab: p<0,0001 para la variable primaria de PASI90 a la semana16 y variable secundaria de PASI75 a la semana4

*** valores-p con respecto a ustekinumab: p=0,0001 para la variable secundaria de PASI90 a la semana52

Secukinumab fue eficaz en pacientes sin antecedentes de tratamiento sistémico, sin antecedentes de tratamiento biológico, en pacientes previamente expuestos a un tratamiento biológico anti-TNF y en los pacientes que habían fracasado con un tratamiento biológico anti-TNF. Al inicio del ensayo, las mejoras en PASI 75 en pacientes con artritis psoriásica concomitante fueron similares a las de la población general con psoriasis en placas.

Secukinumab se asociaba a un efecto de inicio rápido, con un 50% de reducción en la puntuación media del PASI en la semana3 con la dosis de 300mg.

Figura1 Variación porcentual de la puntuación media del PASI con respecto a la inicial durante el ensayo1 (ERASURE)

Localizaciones/formas específicas de psoriasis en placas

En dos ensayos adicionales controlados con placebo, se observó mejoría en psoriasis ungueal (TRANSFIGURE, 198pacientes) y en psoriasis en placa palmoplantar (GESTURE, 205pacientes). En el ensayo TRANSFIGURE, secukinumab fue sup5)erior a placebo a la semana16 (46,1% para 300mg, 38,4% para 150mg y 11,7% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa desde el periodo basal en el Índice de Gravedad de Psoriasis Ungueal (NAPSI %) para pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave con afectación ungueal. En el ensayo GESTURE, secukinumab fue superior a placebo a la semana16 (33,3% para 300mg, 22,1% para 150mg, y 1,5% para placebo) según lo evaluado por la mejoría significativa de respuesta de ppIGA 0 o 1 (“blanqueamiento completo” o “ prácticamente completo”) para pacientes con psoriasis en placas palmoplantar de moderada a grave.

En un ensayo controlado con placebo se evaluaron 102pacientes con psoriasis del cuero cabelludo de moderada a grave, definida con una puntuación del Índice de Gravedad de Psoriasis del Cuero Cabelludo (PSSI) de ≥12, una única puntuación IGA mod 2011 del cuero cabelludo de 3 o superior y como mínimo el 30% del área de la superficie del cuero cabelludo afectada. Secukinumab 300mg fue superior a placebo en la semana12 según lo evaluado por la mejoría significativa respecto al periodo basal tanto en la respuesta de PSSI90 (52,9% versus 2,0%) como en la única respuesta IGA mod 2011 0 o 1 del cuero cabelludo (56,9% versus 5,9%). Se mantuvo una mejoría en ambas variables para los pacientes con secukinumab que continuaron con el tratamiento hasta la semana24.

Calidad de vida/resultados percibidos por los pacientes

En la semana12, el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) había mejorado estadísticamente de manera significativa en comparación con placebo respecto al inicio (ensayos1‑4). La disminución media (mejoras) en DLQI respecto al inicio se puntuó desde ‑10,4a ‑11,6con secukinumab 300mg, desde ‑7,7 a ‑10,1 con secukinumab 150mg, frente al ‑1,1y ‑1,9 de placebo en la semana12. Estas mejoras se mantuvieron durante las 52semanas (ensayos1 y 2).

El 40% de los participantes de los ensayos1 y 2 completaron el diario de síntomas de psoriasis (Psoriasis Symptom Diary®). De los participantes de cada uno de estos ensayos que completaron el diario, mostraron mejoras estadísticamente significativas en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación percibidos por los pacientes, a la semana12 con respecto al inicio en comparación con el placebo.

En el DLQI se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la semana4 con respecto al periodo basal en pacientes tratados con secukinumab comparado con pacientes tratados con ustekinumab (CLEAR) y esta mejoría se mantuvo durante 52semanas.

Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación notificados por los pacientes a la semana16 y semana52 (CLEAR) en el diario de síntomas de psoriasis, en pacientes tratados con secukinumab en comparación con pacientes tratados con ustekinumab.

Se demostraron mejorías estadísticamente significativas (descensos) en la semana12 con respecto al periodo basal en el ensayo de psoriasis del cuero cabelludo en los signos y síntomas de picor, dolor y descamación del cuero cabelludo notificados por los pacientes en comparación con placebo.

Flexibilidad de la dosis en psoriasis en placas

En un ensayo multicéntrico, doble ciego, aleatorizado se evaluaron dos regímenes de dosificación de mantenimiento (300mg cada 2semanas [Q2W] y 300mg cada 4semanas [Q4W]) administrados mediante jeringa precargada de 150mg en 331pacientes de peso ≥90kg con psoriasis de moderada a grave. Los pacientes se asignaron aleatoriamente 1:1 de la siguiente forma:

• secukinumab 300mg en las semanas0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis cada 2semanas (Q2W) hasta la semana52 (n=165).
• • secukinumab 300mg en las semanas0, 1, 2, 3, y 4 seguido por la misma dosis cada 4semanas (Q4W) hasta la semana16 (n=166).
  • Los pacientes aleatorizados a recibir secukinumab 300mg Q4W que fueron respondedores PASI90 en la semana16 continuaron recibiendo el mismo régimen de dosificación hasta la semana52. Los pacientes aleatorizados a recibir secukinumab 300mg Q4W que fueron no respondedores PASI90 en la semana16 continuaron con el mismo régimen de dosificación, o se reasignaron a recibir secukinumab 300mg Q2W hasta la semana52.

En general, las tasas de respuesta de eficacia para el grupo tratado con el régimen de cada 2semanas fueron más altas en comparación con el grupo tratado con el régimen de cada 4semanas (Tabla7).

Tabla7 Resumen de la respuesta clínica en el ensayo de flexibilidad de la dosis en psoriasis en placas*

En los no respondedores PASI90 en la semana16 a quienes se les aumentó la dosis a secukinumab 300mg Q2W, las tasas de respuesta PASI90 mejoraron en comparación con las de los pacientes que permanecieron en el régimen de dosificación de secukinumab 300mg Q4W, mientras que las tasas de respuesta IGA mod 2011 0/1 se mantuvieron estables a lo largo del tiempo en ambos grupos de tratamiento.

Los perfiles de seguridad de los dos regímenes de dosificación, Cosentyx 300mg administrado cada 4semanas y Cosentyx 300mg administrado cada 2semanas, en pacientes que pesaban ≥90kg fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad notificado en pacientes con psoriasis.

Hidradenitis supurativa

La seguridad y eficacia de secukinumab se evaluaron en 1084 pacientes en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo de faseIII en pacientes adultos con hidradenitis supurativa (HS) moderada a grave que eran candidatos a tratamiento biológico sistémico. Se requirió que los pacientes tuvieran al menos cinco lesiones inflamatorias que afectaran al menos a dos áreas anatómicas al inicio del estudio. En el estudio1 de HS (SUNSHINE) y en el estudio2 de HS (SUNRISE), respectivamente, el 4,6% y el 2,8% de los pacientes estaban en estadioI de Hurley, el 61,4% y el 56,7% estaban en estadioII de Hurley, y el 34,0% y el 40,5% estaban en estadioIII de Hurley. La proporción de pacientes que pesaban ≥90kg fue del 54,7% en el estudio1 de HS y del 50,8% en el estudio2 de HS. Los pacientes en estos estudios presentaban un diagnóstico de HS de moderada a grave desde una media de 7,3años y el 56,3% de los participantes del estudio eran mujeres.

En el estudio1 de HS y en el estudio2 de HS, el 23,8% y el 23,2% de los pacientes, respectivamente, fueron tratados previamente con un fármaco biológico. El 82,3% y el 83,6% de los pacientes, respectivamente, fueron tratados previamente con antibióticos sistémicos

El estudio1 de HS evaluó a 541pacientes y el estudio2 de HS evaluó a 543 pacientes, de los cuales el 12,8% y el 10,7%, respectivamente, recibieron concomitantemente antibióticos a dosis estable. En ambos estudios, los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 300mg por vía subcutánea en las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguidos de 300mg cada 2semanas (Q2W) o cada 4semanas (Q4W). En la semana16, los pacientes que fueron aleatorizados a placebo fueron reasignados para recibir secukinumab 300mg en las semanas16, 17, 18, 19 y 20 seguidos de secukinumab 300mg Q2W o secukinumab 300mg Q4W.

La variable primaria en ambos estudios (estudio1 de HS y estudio2 de HS) fue la proporción de pacientes que alcanzaron una Respuesta Clínica de Hidradenitis Supurativa definida como una disminución de al menos del 50% en el recuento de abscesos y nódulos inflamatorios sin aumento en el número de abscesos y/o en el número de fístulas de drenaje en relación con el periodo basal (HiSCR50) en la semana16. La reducción del dolor cutáneo relacionado con la HS se evaluó como variable secundaria sobre los datos agrupados del estudio1 de HS y del estudio2 de HS, mediante una Escala de Calificación Numérica (NRS) en pacientes que ingresaron en los estudios con una puntuación basal inicial de 3 o más.

En el estudio1 de HS y en el estudio2 de HS, una mayor proporción de pacientes tratados con secukinumab 300mg Q2W alcanzó una respuesta HiSCR50 con una disminución en el recuento de abscesos y nódulos inflamatorios (AN) en comparación con placebo en la semana16. En el estudio2 de HS, también se observó una diferencia en la respuesta HiSCR50 y el recuento de AN con el régimen de secukinumab de 300mg Q4W. En el grupo de secukinumab de 300mg Q2W en el estudio 1 de HS y en el grupo de secukinumab de 300mg Q4W en el estudio2 de HS, una menor proporción de pacientes experimentó brotes comparado con placebo hasta la semana16. Una mayor proporción de pacientes tratados con secukinumab 300mg Q2W (datos agrupados) experimentó una disminución clínicamente relevante en el dolor cutáneo relacionado con la HS en comparación con placebo en la semana16 (Tabla8).

Tabla8 Respuesta clínica en el estudio1 de HS y en el estudio2 de HS en la semana161

En ambos estudios, el inicio de acción de secukinumab se produjo tan pronto como en la semana2, la eficacia aumentó progresivamente hasta la semana16 y se mantuvo hasta la semana52.

Se observaron mejoras en las variables primaria y secundaria clave en pacientes con HS, independientemente del tratamiento antibiótico previo o concomitante.

Las respuestas de HiSCR50 mejoraron en la semana16 tanto en pacientes no tratados previamente con tratamiento biológico como en pacientes expuestos a medicamentos biológicos.

Se demostraron mayores mejoras en la semana16 desde el periodo basal en comparación con placebo en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el Índice de Calidad de Vida en Dermatología.

Artritis psoriásica

Se evaluaron la seguridad y eficacia de secukinumab en 1999pacientes en tres ensayos de fase III controlados con placebo, doble ciegos, aleatorizados, en pacientes con artritis psoriásica activa (≥3articulaciones inflamadas y ≥3articulaciones dolorosas) a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). En estos ensayos se reclutaron pacientes con cada subtipo de PsA, incluidas la artritis poliarticular sin evidencia de nódulos reumatoides, espondilitis con artritis periférica, artritis periférica asimétrica, participación interfalángica distal y artritis mutilante. Los pacientes que participaron en estos ensayos tenían un diagnóstico de PsA de un mínimo de cinco años. La mayoría de los pacientes también presentaban lesiones cutáneas de psoriasis activa o un historial documentado de psoriasis. Más del 61% y del 42% de los pacientes con PsA presentaban entesitis y dactilitis basales, respectivamente. Para todos los ensayos, la variable primaria fue la respuesta 20 de la American College of Rheumatology (ACR). Para el ensayo1 en Artritis Psoriásica (ensayo1 en PsA) y el ensayo2 en Artritis Psoriásica (ensayo2 en PsA), la variable primaria fue a la semana24. Para el ensayo3 en Artritis Psoriásica (ensayo3 en PsA), la variable primaria fue a la semana16, con la variable secundaria principal, el cambio respecto al valor basal en la puntuación total de Sharp modificada (mTSS), a la semana24.

En el ensayo1 en PsA, en el ensayo2 en PsA y en el ensayo3 en PsA, el 29%, el 35% y el 30% de los pacientes, respectivamente, fueron previamente tratados con un medicamento anti-TNFα e interrumpieron dicho tratamiento por falta de eficacia o intolerancia (pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNFα).

En el ensayo1 en PsA (FUTURE1) se evaluaron 606pacientes, de los cuales el 60,7% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10mg/kg vía intravenosa a las semanas0, 2, y 4, seguidas por 75mg o 150mg vía subcutánea mensualmente empezando en la semana8. Los pacientes aleatorizados a placebo que eran no respondedores a la semana16 (rescate temprano) y el resto de pacientes de placebo a la semana24 se cruzaron para recibir secukinumab (75mg o 150mg vía subcutánea) seguido por la misma dosis mensualmente.

En el ensayo2 en PsA (FUTURE2) se evaluaron 397pacientes, de los cuales el 46,6% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 75mg, 150mg o 300mg vía subcutánea a las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo que no eran respondedores a la semana16 (rescate temprano) se cruzaron para recibir secukinumab (150mg o 300mg vía subcutánea) a la semana16 seguido por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados a recibir placebo que eran respondedores a la semana16 se cruzaron para recibir secukinumab (150mg o 300mg vía subcutánea) a la semana24 seguido por la misma dosis mensualmente.

En el ensayo3 en PsA (FUTURE5) se evaluaron 996pacientes, de los cuales el 50,1% recibían MTX de forma concomitante. Los pacientes se aleatorizaron para recibir secukinumab 150mg, 300mg o placebo vía subcutánea a las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguidas por la misma dosis mensualmente, o una única inyección mensual de secukinumab 150mg (sin el régimen de carga). Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que no eran respondedores a la semana16 (rescate temprano) se cruzaron para recibir secukinumab (150mg o 300mg vía subcutánea) a la semana16 seguido por la misma dosis mensualmente. Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que eran respondedores a la semana16 se cruzaron para recibir secukinumab (150mg o 300mg vía subcutánea) a la semana24 seguido por la misma dosis mensualmente.

Signos y síntomas

El tratamiento con secukinumab dio como resultado una mejora significativa en cuanto a las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo a las semanas16 y24 (ver Tabla9).

Tabla9 Respuesta clínica en el ensayo2 en PsA y en el ensayo3 en PsA a la semana16 y a la semana24

El inicio de acción de secukinumab se produjo tan pronto como en la semana2. En la semana3 se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en el ACR20 frente a placebo.

En la Figura2 se muestra el porcentaje de pacientes por visita que alcanzaron la respuesta ACR20.

Figura2 Respuesta ACR20 en el ensayo2 de PsA a lo largo del tiempo hasta la semana52

Se observaron respuestas similares para las variables primaria y secundaria principal en pacientes con PsA a pesar de que estuviesen o no con tratamiento concomitante con MTX. En el ensayo2 en PsA, a la semana24, los pacientes tratados con secukinumab y tratamiento concomitante con MTX solían tener una respuesta ACR20 (47,7% y 54,4% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 20,0%) y ACR50 (31,8% y 38,6% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 8,0%) más elevada. Los pacientes tratados con secukinumab sin el uso concomitante de MTX solían tener una respuesta ACR20 (53,6% y 53,6% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 10,4%) y ACR50 (37,5% y 32,1% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 6,3%) más elevada.

En el ensayo2 en PsA, los pacientes tratados con secukinumab que eran “naïve” para anti‑TNFα o con RI a anti‑TNFα, presentaron una respuesta ACR20 significativamente mayor comparado con placebo a la semana24, con una respuesta ligeramente superior en el grupo “naïve” para anti‑TNFα (“naïve” para anti‑TNFα: 64% y 58% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 15,9%; RI a anti‑TNFα: 30% y 46% para 150mg y 300mg, respectivamente, comparado con placebo 14,3%). En el subgrupo de pacientes con RI a anti-TNFα, solo la dosis de 300mg mostró una tasa de respuesta significativamente mayor para ACR20 comparado con placebo (p<0,05) y demostró un beneficio clínico significativo sobre 150mg en las variables secundarias múltiples. Se observaron mejorías en la respuesta PASI75 en ambos subgrupos y la dosis de 300mg mostró un beneficio estadísticamente significativo en los pacientes con RI a anti-TNFα.

Se mostraron mejorías en todos los componentes de las puntuaciones ACR, incluyendo la evaluación del dolor del paciente. En el ensayo2 en PsA, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta Criterio de Respuesta a PsA (PsARC) modificada fue superior en los pacientes tratados con secukinumab (59,0% y 61,0% para 150mg y 300mg, respectivamente) comparado con placebo (26,5%) a la semana24.

En el ensayo1 en PsA y en el ensayo2 en PsA, la eficacia se mantuvo hasta la semana104. En el ensayo2 en PsA, entre los 200pacientes inicialmente aleatorizados a secukinumab 150mg y 300mg, 178 (89%) pacientes aún estaban en tratamiento en la semana52. De los 100pacientes aleatorizados a secukinumab 150mg, 64, 39 y 20 presentaron una respuesta ACR20/50/70, respectivamente. De los 100pacientes aleatorizados a secukinumab 300mg, 64, 44 y 24 presentaron una respuesta ACR20/50/70, respectivamente.

Respuesta radiográfica

En el ensayo3 en PsA, se evaluó radiográficamente la inhibición de la progresión del daño estructural y se expresó mediante la puntuación total de Sharp modificada (mTSS) y sus componentes, la puntuación de la erosión (ES) y la puntuación del estrechamiento del espacio articular (JSN). Se obtuvieron radiografías de las manos, muñecas y pies, al inicio del ensayo, a la semana16 y/o a la semana24 y se puntuaron independientemente por un mínimo de dos lectores que eran ciegos al grupo de tratamiento y al número de visita. El tratamiento con secukinumab 150mg y 300mg inhibió significativamente la velocidad de progresión del daño articular periférico comparado con el tratamiento con placebo, determinado por el cambio con respecto al periodo basal en mTSS a la semana24 (Tabla10).

También se evaluó la inhibición de la progresión del daño estructural en el ensayo1 en PsA a las semanas24 y 52, comparado con el periodo basal. En la Tabla10 se presentan los datos a la semana24.

Tabla10 Cambio en la puntuación total de Sharp modificada en artritis psoriásica

En el ensayo1 en PsA, la inhibición del daño estructural se mantuvo con el tratamiento con secukinumab hasta la semana52.

En el ensayo3 en PsA, el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad (definido como un cambio desde el periodo basal en mTSS de ≤0,5) desde la aleatorización hasta la semana24 fue del 80,3%, 88,5% y 73,6% para secukinumab 150mg, 300mg y placebo, respectivamente. Se observó un efecto de inhibición del daño estructural en pacientes “naïve” para anti‑TNFα y con RI a anti‑TNFα y en pacientes tratados o no concomitantemente con MTX.

En el ensayo1 en PsA, el porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad (definido como un cambio desde el periodo basal en mTSS de ≤0,5) desde la aleatorización hasta la semana24 fue del 82,3% en secukinumab 10mg/kg como carga vía intravenosa – 150mg como mantenimiento vía subcutánea y 75,7% en placebo. El porcentaje de pacientes sin progresión de la enfermedad desde la semana24 hasta la semana52 para secukinumab 10mg/kg como carga vía intravenosa – seguido por 150mg como mantenimiento vía subcutánea y para los pacientes con placebo que cambiaron a 75mg o 150mg vía subcutánea cada 4semanas a la semana16 o semana24, fue del 85,7% y 86,8%, respectivamente.

Manifestaciones axiales en PsA

En un ensayo (MAXIMISE) controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado se evaluó la eficacia de secukinumab en 485pacientes de PsA con manifestaciones axiales que no tenian antecedentes a tratamiento biológico y que respondieron inadecuadamente a AINEs. Se cumplió la variable primaria de como mínimo una mejoría del 20% según los criteros de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS20) a la semana12. El tratamiento con 300mg y 150mg de secukinumab comparado con placebo también dio como resultado una mayor mejora en cuanto a los signos y síntomas (incluyendo disminución del dolor espinal con respecto al valor basal) y mejoría en la función física (ver Tabla11).

Tabla11 Respuesta clínica en el ensayo MAXIMISE a la semana12

Se observó mejoría en ASAS20 y ASAS40 para ambas dosis de secukinumab a la semana4 y se mantuvo hasta las 52semanas.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

En el ensayo2 en PsA y en el ensayo3 en PsA, los pacientes tratados con secukinumab150mg (p=0,0555 y p<0,0001) y 300mg (p=0,0040 y p<0,0001) mostraron mejoría en la función física comparado con los pacientes tratados con placebo evaluado por el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ‑DI) a la semana24 y a la semana16, respectivamente. Se observaron mejorías en las puntuaciones HAQ‑DI independientemente de la exposición previa a anti‑TNFα. Se observaron respuestas similares en el ensayo1 en PsA.

Los pacientes tratados con secukinumab notificaron mejorías significativas en la calidad de vida relacionada con la salud medido según la puntuación del resumen del componente físico del cuestionario de salud Short Form-36 (SF‑36 PCS) (p<0,001). Asimismo, se observaron mejorías estadísticamente significativas demostradas en las variables exploratorias valoradas según la evaluación funcional para el tratamiento de enfermedades crónicas – Fatiga (FACIT-F) para 150mg y 300mg comparado con placebo (7,97, 5,97 comparado con 1,63, respectivamente) y estas mejorías se mantuvieron hasta la semana104 en el ensayo2 en PsA.

Se observaron respuestas similares en el ensayo1 en PsA y la eficacia se mantuvo hasta la semana52.

Espondiloartritis axial (EspAax)

Espondilitis anquilosante (EA) /Espondiloartritis axial radiográfica

Se evaluó la seguridad y eficacia de secukinumab en 816pacientes en tres ensayos fase III controlados con placebo, doble ciego, aleatorizados, en pacientes con espondilitis anquilosante (AS) activa con un índice de actividad de la enfermedad espondilitis anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4 a pesar del tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), corticosteroides o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). Los pacientes que participaron en el ensayo1 en espondilitis anquilosante (ensayo1 en AS) y el ensayo2 en espondilitis anquilosante (ensayo2 en AS) tenían un diagnóstico de AS durante una media de 2,7 a 5,8años. Para ambos ensayos, la variable primaria fue como mínimo una mejoría del 20% según los criterios de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS20) a la semana16.

En el ensayo1 en espondilitis anquilosante (ensayo1 en AS), en el ensayo2 en espondilitis anquilosante (ensayo2 en AS), y en el ensayo3 en espondilitis anquilosante (ensayo3 en AS), el 27,0%, el 38,8% y el 23,5% de los pacientes, respectivamente, se trataron previamente con un medicamento anti‑TNFα y discontinuaron el tratamiento por falta de eficacia o intolerancia (pacientes con respuesta inadecuada a anti-TNFα).

En el ensayo1 en AS (MEASURE1) se evaluaron 371pacientes, de los cuales el 14,8% y el 33,4% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10mg/kg vía intravenosa a las semanas0, 2, y 4, seguido por 75mg o 150mg vía subcutánea mensualmente empezando en la semana8. Los pacientes aleatorizados a placebo que eran no respondedores a la semana16 (rescate temprano) y todo el resto de pacientes de placebo a la semana24 se cruzaron para recibir secukinumab (75mg o 150mg vía subcutánea) seguido por la misma dosis mensualmente.

En el ensayo2 en AS (MEASURE2) se evaluaron 219pacientes, de los cuales el 11,9% y el 14,2% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 75mg o 150mg vía subcutánea a las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguida por la misma dosis mensualmente. En la semana16, los pacientes que fueron aleatorizados a recibir placebo al inicio del tratamiento, se volvieron a aleatorizar a recibir secukinumab (75mg o 150mg vía subcutánea) mensualmente.

En el ensayo3 en AS (MEASURE3) se evaluaron 226pacientes, de los cuales el 13,3% y el 23,5% utilizaron MTX o sulfasalazina de forma concomitante, respectivamente. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 10mg/kg por vía intravenosa a las semanas0, 2 y 4, seguida por 150mg o 300mg por vía subcutánea mensualmente. En la semana16, los pacientes que fueron aleatorizados a recibir placebo al inicio del tratamiento, se volvieron a aleatorizar a recibir secukinumab (150mg o 300mg vía subcutánea) mensualmente. La variable primaria fue ASAS20 a la semana16. Los pacientes eran ciegos al régimen de tratamiento hasta la semana52, y el ensayo continuó hasta la semana156.

Signos y síntomas:

En el ensayo2 en AS, el tratamiento con secukinumab 150mg dio como resultado una mejora superior en cuanto a las medidas de la actividad de la enfermedad en comparación con placebo a la semana16 (ver Tabla12).

Tabla12 Respuesta clínica en el Ensayo2 en AS a la semana16

El inicio de acción de secukinumab 150mg se produjo tan pronto como en la semana1 para ASAS20 y semana2 para ASAS40 (superior a placebo) en el Ensayo2 en AS.

Las respuestas ASAS20 mejoraron en la semana16 en los pacientes naïve para anti‑TNFα (68,2% frente a 31,1%; p<0,05) y en los pacientes con RI a anti‑TNFα (50,0% frente a 24,1%; p<0,05) para secukinumab 150mg comparado con placebo, respectivamente.

En el ensayo 1 en AS y el ensayo2 en AS, los pacientes tratados con secukinumab (150mg en el Ensayo2 en AS y ambos regímenes en el ensayo1 en AS) demostraron signos y síntomas de mejoría significativa a la semana16, con una magnitud de respuesta y eficacia comparable, mantenida hasta la semana52 en pacientes naïve para anti‑TNFα y en pacientes con RI a anti‑TNFα‑IR. En el ensayo2 en AS, de los 72pacientes aleatorizados inicialmente a secukinumab 150mg, 61(84,7%) pacientes estaban aún en tratamiento a la semana52. De los 72pacientes aleatorizados a secukinumab 150mg, 45 y 35 presentaron una respuesta ASAS20/40, respectivamente.

En el ensayo3 en AS, los pacientes tratados con secukinumab (150mg y 300mg) demostraron mejoría en los signos y síntomas, y presentaron respuestas de eficacia comparables independientemente de la dosis, que fueron superiores a placebo en la semana16 para la variable primaria (ASAS20). En general, las tasas de respuesta de eficacia para el grupo de 300mg fueron consistentemente superiores a las del grupo de 150mg para las variables secundarias. Durante el periodo de tratamiento ciego, las respuestas ASAS20 y ASAS40 en la semana52 fueron 69,7% y 47,6% para 150mg y 74,3% y 57,4% para 300mg, respectivamente. Las respuestas de ASAS20 y ASAS40 se mantuvieron hasta la semana156 (69,5% y 47,6% para 150mg frente a 74,8% y 55,6% para 300mg). También se observaron tasas de respuesta superiores a favor de la dosis de 300mg para la respuesta de remisión parcial de ASAS (ASAS PR) a la semana16 y se mantuvieron hasta la semana156. Se observaron diferencias más grandes en las tasas de respuesta a favor de la dosis de 300mg sobre la de 150mg en pacientes con RI a anti‑TNFα (n=36) comparado con pacientes naïve para anti‑TNFα (n=114).

Movilidad espinal:

Los pacientes tratados con secukinumab150 mg mostraron mejorías en la movilidad espinal medido por el cambio desde el periodo basal según BASMI hasta la semana16 para ambos ensayos, Ensayo1 en AS (‑0,40 vs ‑0,12 para placebo; p=0,0114) y Ensayo2 en AS (‑0,51 vs ‑0,22 para placebo; p=0,0533). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana52.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud:

En el ensayo1 y ensayo2 en AS, los pacientes tratados con secukinumab 150mg mostraron mejoría en la calidad de vida relacionada con la salud medida por el cuestionario de calidad de vida en AS (ASQoL) (p=0,001) y en el resumen del componente físico del SF‑36 (SF-36 PCS) (p<0,001). Los pacientes tratados con secukinumab 150mg también mostraron mejorías estadísticamente significativas en las variables exploratorias en la función física evaluado por el índice funcional de la espondilitis anquilosante de Bath (BASFI) comparado con placebo (‑2,15 vs ‑0,68) y en la fatiga evaluado según la escala para la evaluación funcional para el tratamiento de enfermedades crónicas – Fatiga (FACIT-Fatiga) comparado con placebo (8,10 vs 3,30). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana52.

Espondiloartritis axial no radiográfica (EspAax-nr)

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en 555pacientes en un ensayo de fase III (PREVENT), controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, que consta en una fase central de 2-años y una fase de extensión de 2-años, en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica activa (EspAax-nr) que cumplen los criterios de clasificación de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS) para espondiloartritis axial (EspAax) sin evidencia radiográfica de cambios en las articulaciones sacroilíacas según los criterios modificados de Nueva York para la espondilitis anquilosante (EA). Los pacientes reclutados presentaban enfermedad activa, definida como un Índice de Actividad de la Enfermedad Espondilitis Anquilosante de Bath (BASDAI) ≥4, una Escala Visual Análoga (VAS) para el dolor de espalda total de ≥40 (en una escala de 0-100mm), a pesar del tratamiento actual o previo con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y aumento de la proteina-C reactiva (PCR) y/o evidencia de sacroileitis en la Imagen de Resonancia Magnética (MRI). Los pacientes en este ensayo tuvieron un diagnóstico de EspAax para una media de 2,1 a 3,0años y el 54% de los participantes en el ensayo eran mujeres.

En el ensayo PREVENT, el 9,7% de los pacientes estuvo tratado previamente con un fármaco anti-TNFα y discontinuó el tratamiento por falta de eficacia o por intolerancia (pacientes con RI a anti-TNFα).

En el ensayo PREVENT, el 9,9% y el 14,8% de los pacientes utilizaron MTX o sulfasalazina, respectivamente, de forma concomitante. En el periodo doble ciego, los pacientes recibieron placebo o secukinumab durante 52semanas. Los pacientes aleatorizados a secukinumab recibieron 150mg vía subcutánea a las semanas0, 1, 2, 3 y 4 seguido por la misma dosis cada mes, o una inyección mensual de secukinumab 150mg. La variable primaria fue una mejoría mínima del 40% en la evaluación de la Sociedad Internacional de Evaluación de la Espondiloartritis (ASAS 40) a la semana16 en pacientes “naïve” para anti-TNFα.

Signos y sintomas:

En el ensayo PREVENT, el tratamiento con secukinumab 150mg dio como resultado una mejora significativa en las medidas de actividad de la enfermedad comparado con placebo a la semana16. Estas determinaciones incluyen ASAS 40, ASAS 5/6, puntuación BASDAI, BASDAI 50, PCR de alta sensibilidad (PCRus), ASAS 20 y respuesta de remisión parcial de ASAS comparado con placebo (Tabla13). Las respuestas se mantuvieron hasta la semana52.

Tabla13 Respuesta clínica en el ensayo PREVENT a la semana16

En el ensayo PREVENT, el inicio de acción de secukinumab 150mg se produjo en la semana3 para ASAS40 en pacientes “naïve” para anti-TNFα (superior a placebo). En la Figura3 se muestra el porcentaje de pacientes “naïve” para anti-TNFα que alcanza una respuesta ASAS40 por visita.

Figura 3 Respuestas ASAS 40 en pacientes “naïve” para anti-TNFα en el ensayo PREVENT hasta la semana 16

Las respuestas ASAS40 también mejoraron a la semana16 en pacientes con RI a anti-TNFα tratados con secukinumab 150mg comparado con placebo.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud:

Los pacientes tratados con secukinumab 150mg mostraron mejorías estadísticamente significativas en la semana16 comparado con los pacientes tratados con placebo en relación a la función física evaluada mediante BASFI (semana16: ‑1,75 frente a ‑1,01, p<0,05). Los pacientes tratados con secukinumab notificaron mejorías significativas comparado con los pacientes tratados con placebo en la semana16 en relación a la calidad de vida relacionada con la salud medida por el ASQoL (cambio medio de LS: semana16: ‑3,45 frente a ‑1,84, p<0,05) y en el Resumen del Componente Físico del SF‑36 (SF-36 PCS) (cambio medio de LS: semana16: 5,71 frente a 2,93, p<0,05). Estas mejorías se mantuvieron hasta la semana52.

Movilidad espinal:

La movilidad espinal se evaluó mediante BASMI hasta la semana16. Las mejoras numéricamente mayores se demostraron en pacientes tratados con secukinumab comparado con pacientes tratados con placebo a las semanas4, 8, 12 y 16.

Inhibición de la inflamación en la imagen de resonancia magnética (MRI):

Los signos de la inflamación se evaluaron mediante la MRI en el periodo basal y a la semana16 y se expresaron como cambios a partir del periodo basal según la puntuación de Berlin del edema de la articulación SI para las articulaciones sacroiliacas y puntuación ASspiMRI-a y puntuación de Berlin de la columna vertebral para la columna vertebral. Se observó inhibición de los signos inflamatorios en ambas articulaciones, sacroiliacas y columna vertebral, en pacientes tratados con secukinumab. El cambio medio a partir del periodo basal en la puntuación de Berlin del edema de la articulación SI fue de ‑1,68 para pacientes tratados con secukinumab 150mg (n=180) frente a ‑0,39 para los pacientes tratados con placebo (n=174) (p<0,05).

Población pediátrica

Psoriasis en placas pediátrica

Secukinumab ha demostrado que mejora los signos y síntomas, y la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes pediátricos a partir de 6años de edad con psoriasis en placas (ver Tablas15 y 17).

Psoriasis en placas grave

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en un ensayo de faseIII aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y etanercept, en pacientes pediátricos de 6 a <18años de edad con psoriasis en placas grave, definido por una puntuación PASI ≥20, una puntuación IGA mod2011 de 4, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico. Aproximadamente el 43% de los pacientes tuvieron una exposición previa a fototerapia, el 53% a tratamiento sistémico convencional, el 3% a biológicos, y el 9% presentó artritis psoriásica concomitante.

El ensayo1 de psoriasis pediátrica evaluó 162pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75mg para peso corporal <50kg o 150mg para peso corporal ≥50kg), dosis alta de secukinumab (75mg para peso corporal <25kg, 150mg para peso corporal entre ≥25kg y <50kg, o 300mg para peso corporal ≥50kg), o placebo en las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4semanas, o etanercept. Los pacientes aleatorizados para etanercept recibieron 0,8mg/kg semanalmente (hasta un máximo de 50mg). En la Tabla14 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

Tabla14 Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo1 de psoriasis en pediatría

Los pacientes aleatorizados para recibir placebo que fueron no respondedores en la semana12 se cambiaron a uno de los dos grupos de secukinumab, al de dosis baja o al de dosis alta (grupo de dosis basado en el peso corporal) y recibieron el fármaco en estudio a las semanas12, 13, 14, y 15, seguido por la misma dosis cada 4semanas empezando por la semana16. Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) en la semana12.

Durante el periodo de 12semanas controlado con placebo, la eficacia de las dosis baja y alta de secukinumab fue comparable para las co-variables primarias. La “odds ratio” estimada a favor de ambas dosis de secukinumab fue estadísticamente significativa para las respuestas de PASI75 y IGA mod2011 0 o 1.

Todos los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia y seguridad durante las 52semanas siguientes a la primera dosis. La proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) mostraron diferencia entre los grupos de tratamiento de secukinumab y placebo en la primera visita posterior al periodo basal en la semana4, la diferencia se vuelve más prominente en la semana12. La respuesta se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52semanas (ver Tabla15). La mejora en las tasas de respuesta PASI50, 90, 100 y en las puntuaciones del Índice de Calidad de Vida en Dermatología de los Niños (CDLQI) 0 o 1, también se mantuvo a lo largo del periodo de tiempo de 52semanas.

Además, las tasas de respuesta PASI75, IGA 0 o 1, PASI90 en las semanas12 y 52 para los dos grupos de secukinumab, de dosis baja y alta, fueron más altas que las tasas para pacientes tratados con etanercept (ver Tabla15).

A partir de la semana12, la eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable aunque la eficacia de la dosis alta fue superior para pacientes ≥50kg. Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

Tabla15 Resumen de respuesta clínica en psoriasis pediátrica grave en las semanas12 y 52 (ensayo1 de psoriasis pediátrica)*

Una proporción mayor de pacientes pediátricos tratados con secukinumab notificaron mejora en la calidad de vida relacionada con la salud, determinado por una puntuación CDLQI de 0 o 1 comparado con placebo en la semana12 (dosis baja 44,7%, dosis alta 50%, placebo 15%). Durante el periodo de tiempo hasta la semana52 inclusive, ambos grupos de dosis de secukinumab fueron numéricamente mayores que el grupo de etanercept (dosis baja 60,6%, dosis alta 66,7%, etanercept 44,4%).

Psoriasis en placas de moderada a grave

Se predijo que secukinumab era efectivo para el tratamiento de pacientes pediátricos con psoriasis en placas moderada en base a la eficacia demostrada y a la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos con psoriasis en placas de moderada a grave, y la similitud del curso de la enfermedad, patofisiología, y efecto del fármaco en pacientes adultos y pediátricos a los mismos niveles de exposición.

Además, se evaluó la seguridad y eficacia de secukinumab en un ensayo de faseIII multicéntrico, abierto, de dos grupos y grupos paralelos, en pacientes pediátricos desde 6 a <18años de edad con psoriasis en placas de moderada a grave, definida por una puntuación PASI ≥12, una puntuación IGA mod2011 de ≥3, y una BSA afectada de ≥10%, que eran candidatos a tratamiento sistémico.

El ensayo2 de psoriasis pediátrica evaluó 84pacientes que fueron aleatorizados para recibir dosis baja de secukinumab (75mg para peso corporal <50kg o 150mg para peso corporal ≥50kg) o dosis alta de secukinumab (75mg para peso corporal <25kg, 150mg para peso corporal entre ≥25kg y <50kg, o 300mg para peso corporal ≥50kg) en las semanas0, 1, 2, 3 y 4, seguido por la misma dosis cada 4semanas. En la Tabla16 se describe la distribución de los pacientes por peso y edad en el momento de la aleatorización.

Tabla16 Distribución de pacientes por peso y edad para el ensayo2 de psoriasis pediátrica

Las co-variables primarias fueron la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y una respuesta IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) a la semana12.

La eficacia de ambas dosis de secukinumab, baja y alta, fue comparable y motró una mejoría estadísticamente significativa en comparación con el placebo histórico para las co-variables primarias. La probabilidad posterior estimada de un efecto positivo del tratamiento fue del 100%.

Los pacientes fueron controlados en cuanto a eficacia durante un periodo de 52semanas después de la primera administración. Se observó eficacia (definida como respuesta PASI75 y IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ [0 o 1]) tan pronto como en la primera visita posterior al periodo basal en la semana2 y la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta PASI75 y IGA mod2011 de ‘blanqueamiento completo’ o ‘prácticamente completo’ (0 o 1) aumentó hasta la semana 24y se mantuvo hasta la semana52. También se observó mejoría en el PASI90 y PASI100 en la semana12, aumentó hasta la semana 24, y se mantuvo hasta la semana52 (ver Tabla17).

Los perfiles de seguridad de las dosis baja y alta fueron comparables y consistentes con el perfil de seguridad en adultos.

Tabla17 Resumen de la respuesta clínica en psoriasis pediátrica de moderada a grave en las semanas12 y 52 (ensayo2 de psoriasis pediátrica)*

Estos resultados obtenidos en la población pediátrica con psoriasis en placas de moderada a grave confirmaron los supuestos predictivos mencionados anteriormente, basados en la eficacia y la relación de respuesta a la exposición en pacientes adultos.

En el grupo de dosis baja, el 50% y el 70,7% de los pacientes consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas12 y 52, respectivamente. En el grupo de dosis alta, el 61,9% y el 70,3% consiguieron una puntuación CDLQI 0 o 1 en las semanas12 y 52, respectivamente.

Artritis idiopática juvenil (AIJ)

Artritis relacionada con entesitis (ARE) y artritis psoriásica juvenil (APsJ)

Se evaluó la eficacia y seguridad de secukinumab en 86pacientes en un ensayo de faseIII de 3-partes, doble ciego, controlado con placebo, controlado por acontecimientos, aleatorizado, en pacientes de 2 a <18años de edad con ARE o APsJ activa diagnosticada en base al criterio modificado de clasificación de AIJ de la Liga Internacional de Asociaciones de Reumatología (ILAR). El ensayo consistió de una parte abierta (Parte1) donde todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana12. Los pacientes que mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ en la semana12 entraron en la Parte2, fase doble ciego y se aleatorizaron 1:1 para continuar el tratamiento con secukinumab o empezar el tratamiento con placebo (retirada aleatoria) hasta la semana104 o hasta que se produjese un brote. Los pacientes que presentaron un brote de la enfermedad después pasaron a tratamiento abierto con secukinumab hasta la semana104 (Parte3).

Los subtipos de pacientes con AIJ que entraron en el ensayo fueron: 60,5% ARE y 39,5% APsJ, que presentaron una respuesta inadecuada o fueron intolerantes a ≥1 fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) y ≥1 fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). En el periodo basal, el 65,1% de pacientes reportó el uso de MTX; (63,5% [33/52] de pacientes ARE y 67,6% [23/34] de pacientes APsJ). Hubo 12 de 52 pacientes ARE tratados concomitantemente con sulfasalazina (23,1%). Los pacientes con un peso corporal en el periodo basal <50kg (n=30) recibieron una dosis de 75mg y los pacientes con un peso corporal ≥50kg (n=56) recibieron una dosis de 150mg. En el periodo basal la edad osciló entre 2 y 17años, con 3pacientes entre 2 y <6años, 22pacientes entre 6 y <12años y 61pacientes entre 12 y <18años. En el periodo basal la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS)-27 fue de 15,1 (DE: 7,1).

La variable primaria fue tiempo hasta el brote en el periodo de retirada aleatoria (Parte2). El brote de la enfermedad se definió como un empeoramiento ≥30% en al menos tres de los seis criterios de respuestas ACR de AIJ y una mejora ≥30% en no más de uno de los seis criterios de respuesta ACR de AIJ y un mínimo de dos articulaciones activas.

Al final de la Parte1, 75 de 86 (87,2%) pacientes mostraron una respuesta ACR 30 de AIJ y entraron en la Parte2.

El estudio cumplió su variable primaria demostrando una prolongación estadísticamente significativa en el tiempo hasta el brote de la enfermedad en pacientes tratados con secukinumab comparado con placebo en la Parte2. El riesgo de brote se redujo un 72% para pacientes con secukinumab comparado con pacientes con placebo en la Parte2 (tasa de riesgo=0,28, 95% IC: 0,13 a 0,63, p<0,001) (Figura4 y Tabla18). Durante la Parte2, un total de 21pacientes en el grupo de placebo experimentaron un efecto de brote (11 APsJ y 10 ARE) comparado con 10pacientes en el grupo de secukinumab (4 APsJ y 6 ARE).

Figura4 Estimaciones de Kaplan-Meier del tiempo hasta un brote de la enfermedad en la Parte2

Tabla18 Análisis de supervivencia del tiempo hasta el brote de la enfermedad – Parte2

En la Parte1 abierta, todos los pacientes recibieron secukinumab hasta la semana12. En la semana12, el 83,7%, 67,4%, y 38,4% de los niños fueron respondedores ACR 50, 70 y 90 de AIJ, respectivamente (Figura5). El inicio de respuesta a secukinumab se produjo tan pronto como a la semana1. A la semana12 la puntuación JADAS-27 fue de 4,64 (DE: 4,73) y la disminución media desde el periodo basal en JADAS-27 fue de -10,487 (DE: 7,23).

Figura5 Respuesta ACR 30/50/70/90 de AIJ para personas hasta la semana12 en la Parte1*

Los datos en el grupo de edad de 2 a <6 no fueron concluyentes debido al bajo número de pacientes menores de 6años de edad inscritos en el estudio.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Cosentyx en pacientes pediátricos, desde recién nacidos a menores de 6años, con psoriasis en placas y desde recién nacidos a menores de 2años, con artritis idiopática crónica (ver sección4.2. para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La mayoría de propiedades farmacocinéticas observadas en pacientes con psoriasis en placas, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante fueron similares.

Absorción

Tras una sola dosis subcutánea de 300mg como formulación líquida en voluntarios sanos, secukinumab alcanzó las concentraciones máximas séricas de 43,2 ±10,4μg/ml entre 2 y 14días de la dosis.

Basado en el análisis farmacocinético de la población, con una sola administración subcutánea de 150 o 300mg de secukinumab a pacientes con psoriasis en placas se logra una concentración sérica máxima de secukinumab de 13,7 ± 4,8µg/ml o 27,3 ± 9,5µg/ml, respectivamente, 5 o 6días después de la administración.

El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima después del primer mes de tratamiento con dosis semanales fue de 31 a 34días, basado en el análisis farmacocinético de la población.

Sobre la base de datos simulados, las concentraciones máximas del estado estacionario (Cmáx,ss), tras la administración subcutánea de 150 o 300mg, son de 27,6µg/ml o 55,2µg/ml, respectivamente. El análisis farmacocinético de la población sugiere que el estado estacionario se alcanza después de 20semanas con regímenes de administración mensuales.

El análisis farmacocinético de la población mostró que durante la fase de mantenimiento de administración mensual repetida, los pacientes presentan concentraciones séricas máximas y un área bajo la curva (AUC) dos veces mayor que las obtenidas con una sola administración.

El análisis farmacocinético de la población mostró que secukinumab se absorbió con una biodisponibilidad media absoluta del 73% en pacientes con psoriasis en placas. En todos los ensayos, la biodisponibilidad absoluta se calculó que se encontraba entre el 60y el 77%.

La biodisponibilidad de secukinumab en pacientes con PsA fue del 85% de acuerdo al modelo farmacocinético poblacional.

La exposición sistémica a secukinumab tras una sola inyección subcutánea de 300mg solución inyectable en jeringa precargada en pacientes con psoriasis en placas, fue similar a la observada previamente con dos inyecciones de 150mg.

Tras la administración subcutánea de 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 seguida de 300mg cada 2semanas, la concentración mínima media ± DE en estado estacionario de secukinumab en la semana16 fue de aproximadamente 55,1±26,7μg/ml y 58,1±30,1μg/ml en el estudio1 de HS y en el estudio2 de HS, respectivamente.

Distribución

El volumen medio de distribución durante la fase terminal (Vz) tras una sola administración intravenosa varía entre 7,10y 8,60litros en los pacientes con psoriasis en placas, lo que sugiere que la distribución del secukinumab hacia los compartimientos periféricos es limitada.

Biotransformación

La mayor parte de la eliminación de IgG ocurre mediante el catabolismo intracelular, tras endocitosis de la fase líquida o mediada por receptor.

Eliminación

El aclaramiento (CL) medio sistémico tras la administración única intravenosa en pacientes con psoriasis en placas fue de 0,13a 0,36l/día. En el análisis farmacocinético de la población, el aclaramiento (CL) medio sistémico fue de 0,19l/día en los pacientes con psoriasis en placas. El CL no se ve afectado por el sexo. El aclaramiento no es dosis ni tiempo dependiente.

El análisis farmacocinético de la población, la vida de eliminación media se estimó en 27días en los pacientes con psoriasis en placas, con un rango de 18 a 46días en todos los ensayos de psoriasis con administración intravenosa.

En un análisis farmacocinético poblacional, el CL medio sistémico tras la administración subcutánea de 300mg en las semanas0, 1, 2, 3 y 4 seguida de 300mg cada 2semanas a pacientes con hidradenitis supurativa fue de 0,26l/día.

La semivida de eliminación media, según lo estimado a partir del análisis farmacocinético poblacional, fue de 23días en pacientes con hidradenitis supurativa.

Linealidad/No linealidad

La farmacocinética tras dosis únicas y repetidas del secukinumab en pacientes con psoriasis en placas se determinó en varios ensayos en los que se usaron tanto dosis intravenosas de entre 1x 0,3mg/kg a 3x 10mg/kg, como dosis subcutáneas de entre 1x 25mg a múltiples dosis de 300mg. En todos los casos, la exposición resultó proporcional a la dosis.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Según el análisis farmacocinético de la población con un número limitado de pacientes de edad avanzada (n=71 de más de 65años y n=7 de más de 75años), el aclaramiento fue similar en los pacientes de edad avanzada que en los menores de 65años.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática

No se disponen de datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Se estima que la cantidad de secukinumab sin metabolizar, un anticuerpo monoclonal de IgG, que se elimina por vía renal, es baja y de menor importancia. Las IgGs se eliminan principalmente por catabolismo, por lo que la insuficiencia hepática no se espera que afecte al aclaramiento de secukinumab.

Efecto del peso en la farmacocinética

El aclaramiento de secukinumab y el volumen de distribución incrementan con el aumento del peso corporal.

Población pediátrica

Psoriasis en placas

En un grupo de los dos ensayos en pediatría, se administró secukinumab a pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (de 6 a menos de 18años de edad), al régimen de dosis recomendado en pediatría. En la semana24, los pacientes que pesaban ≥25 y <50kg, presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 19,8±6,96µg/ml (n=24) tras 75mg de secukinumab y los pacientes que pesaban ≥50kg presentaron una concentración valle, media ± DE de 27,3±10,1µg/ml (n=36) tras 150mg de secukinumab. La concentración valle en estado estacionario, media ± DE en pacientes que pesaban <25kg (n=8) fue de 32,6±10,8µg/ml en la semana24 tras una dosis de 75mg.

Artritis idiopática juvenil

En un ensayo pediátrico, a los pacientes con ARE y APsJ (de 2 a menores de 18 años de edad) se les administró secukinumab al régimen de dosis recomendado en pediatría. A la semana 24, los pacientes que pesaban <50 kg, y los que pesaban ≥50 kg presentaron una concentración valle en estado estacionario, media ± DE de 25,2±5,45 µg/ml (n=10) y 27,9±9,57 µg/ml (n=19), respectivamente.

Trehalosa dihidrato

Histidina

Hidrocloruro de histidina monohidratado

Metionina

Polisorbato80

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2años

Si es necesario, Cosentyx se puede conservar fuera de la nevera durante un único período de hasta 4días a temperatura ambiente, no superior a 30ºC.

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Cosentyx 150mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 150mg solución inyectable en jeringa precargada se comercializa en una jeringa precargada de 1ml de cristal con un émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de silicona, con una aguja de 27Gx½″ cubierta por un protector de aguja rígido de caucho de estireno butadieno ensamblado en un protector de aguja automático de policarbonato.

Cosentyx 150mg solución inyectable en jeringa precargada está disponible en envases unitarios que contienen 1 ó 2jeringas precargadas y en envases múltiples que contienen 6(3envases de 2) jeringas precargadas.

Cosentyx 300mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 300mg solución inyectable en jeringa precargada se comercializa en una jeringa precargada de 2,25ml de cristal con un émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de silicona, con una aguja de 27Gx½″ cubierta por un protector de aguja rígido de caucho sintético de poliisopreno ensamblado en un protector de aguja automático de policarbonato.

Cosentyx 300mg solución inyectable en jeringa precargada está disponible en envases unitarios que contienen 1jeringa precargada y en envases múltiples que contienen 3(3envases de 1) jeringas precargadas.

Cosentyx 150mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 150mg solución inyectable en pluma precargada se comercializa en una jeringa precargada de un único uso montada en una pluma de forma triangular con visor transparente y etiqueta. La jeringa precargada dentro de la pluma es una jeringa de 1ml de cristal con un émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de silicona, con una aguja de 27Gx½″ cubierta por un protector de aguja rígido de caucho de estireno butadieno.

Cosentyx 150mg solución inyectable en pluma precargada está disponible en envases unitarios que contienen 1 ó 2plumas precargadas y en envases múltiples que contienen 6(3envases de 2) plumas precargadas.

Cosentyx 300mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 300mg solución inyectable en pluma precargada se comercializa en una jeringa precargada de un único uso montada en una pluma de forma triangular con visor transparente y etiqueta. La jeringa precargada dentro de la pluma es una jeringa de 2,25ml de cristal con un émbolo de caucho de bromobutilo recubierto de silicona, con una aguja de 27Gx½″ cubierta por un protector de aguja rígido de caucho sintético de poliisopreno.

Cosentyx 300mg solución inyectable en pluma precargada está disponible en envases unitarios que contienen 1pluma precargada y en envases múltiples que contienen 3(3envases de 1) plumas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cosentyx 150mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 150mg solución inyectable se comercializa en una jeringa precargada de único uso para uso individual. La jeringa se debe sacar de la nevera 20minutos antes de la administración para que se atempere.

Cosentyx 300mg solución inyectable en jeringa precargada

Cosentyx 300mg solución inyectable se comercializa en una jeringa precargada de único uso para uso individual. La jeringa se debe sacar de la nevera 30‑45minutos antes de la administración para que se atempere.

Cosentyx 150mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 150mg solución inyectable se comercializa en una pluma precargada de único uso para uso individual. La pluma se debe sacar de la nevera 20minutos antes de la administración para que se atempere.

Cosentyx 300mg solución inyectable en pluma precargada

Cosentyx 300mg solución inyectable se comercializa en una pluma precargada de único uso para uso individual. La pluma se debe sacar de la nevera 30‑45minutos antes de la administración para que se atempere.

Antes de utilizar la jeringa precargada o pluma precargada se recomienda hacer una revisión visual. El líquido debe ser transparente. Su color puede variar de incoloro a ligeramente amarillento. Puede ver alguna burbuja de aire pequeña, que es normal. No utilizar si el líquido contiene partículas, está turbio o tiene un color claramente marrón.

En el prospecto se incluye información detallada sobre las instrucciones de uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de los materiales sobrantes que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.