ERIBULINA ADVANZ PHARMA 0,44 MG/ML SOLUCIÓN INYECTABLE EFG
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RCP - ERIBULINA 0,44 MG/ML
Eribulina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, un régimen de quimioterapia para la enfermedad avanzada (ver sección5.1). La terapia previa debe haber incluido una antraciclina y un taxano en el ámbito adyuvante o metastásico, a menos que estos tratamientos no fueran adecuados para los pacientes.
Eribulina está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con liposarcoma irresecable que han recibido tratamiento previo con antraciclina (a menos que no fuera adecuado) para la enfermedad avanzada o metastásica (ver sección5.1).
Eribulina únicamente debe prescribirse por médicos cualificados y con experiencia en el uso apropiado de tratamientos antineoplásicos. Debe administrarlo únicamente personal sanitario debidamente cualificado.
Posología
La dosis recomendada de eribulina como solución lista para usar es de 1,23mg/m2, que se debe administrar por vía intravenosa durante 2 a 5minutos en los días1 y 8 de cada ciclo de 21días.
Atención:
En la UE, la dosis recomendada hace referencia a la base del principio activo (eribulina). El cálculo de la dosis individual que se administrará a un paciente se debe basar en la concentración de la solución lista para usar que contiene 0,44mg/ml de eribulina y la recomendación de dosis de 1,23mg/m2. Las recomendaciones sobre la reducción de la dosis que aparecen a continuación también se muestran como la dosis de eribulina que se administrará en base a la concentración de la solución lista para usar.
En los ensayos pivotales, en las publicaciones correspondientes y en algunas otras regiones p. ej., Estados Unidos y Suiza, la dosis recomendada se basa en la forma de sal (mesilato de eribulina).
Los pacientes pueden presentar náuseas o vómitos. Se debe considerar la profilaxis con antieméticos, incluidos los corticoesteroides.
Retrasos de la administración durante la terapia
La administración de eribulina debe retrasarse el día1 o el día8 en cualquiera de las siguientes circunstancias:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) <1x109/l
- Plaquetas <75x109/l
- Toxicidades no hematológicas de Grado3 o 4.
Reducción de la dosis durante la terapia
Las recomendaciones sobre la reducción de la dosis en el retratamiento se muestran en la siguiente tabla.
Recomendaciones sobre reducción de la dosis
| Reacción adversa tras la administración previa de eribulina | Dosis recomendada de eribulina |
| Hematológica: | |
| RAN <0,5x109/l que dura más de 7días | 0,97mg/m2 |
| Neutropenia con RAN <1x109/l complicada por fiebre o infección | |
| Trombocitopenia con plaquetas <25x109/l | |
| Trombocitopenia con plaquetas <50x109/l complicada por hemorragia o que requiere transfusión de sangre o de plaquetas | |
| No hematológica: | |
| Cualquiera de Grado3 o 4 en el ciclo previo | |
| Reaparición de cualquier reacción adversa hematológica o no hematológica como se ha especificado arriba | |
| A pesar de reducir a 0,97mg/m2 | 0,62mg/m2 |
| A pesar de reducir a 0,62mg/m2 | Considerar suspensión |
La dosis de eribulina no se debe volver a incrementar después de haberla reducido.
Pacientes con insuficiencia hepática
Insuficiencia hepática por metástasis
La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-PughA) es de 0,97mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 2 a 5minutos los días1 y 8 de un ciclo de 21días. La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-PughB) es de 0,62mg/m2 administrada por vía intravenosa durante 2 a 5minutos los días1 y 8 de un ciclo de 21días.
No se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-PughC), pero se espera que sea necesaria una reducción de la dosis más marcada si se utiliza eribulina en estos pacientes.
Insuficiencia hepática por cirrosis
No se ha estudiado esta población de pacientes. Se pueden utilizar las posologías anteriores para casos de insuficiencia leve y moderada, pero se recomienda un control estrecho ya que podrá ser necesario un reajuste de la dosis.
Pacientes con insuficiencia renal
Algunos pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina <50ml/min) pueden presentar una mayor exposición a la eribulina y pueden necesitar una reducción de la dosis. En todos los pacientes con insuficiencia renal, se recomienda cautela y un control de seguridad estrecho (ver sección5.2).
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda ningún ajuste específico de la dosis en función de la edad del paciente (ver sección4.8).
Población pediátrica
El uso de eribulina en niños y adolescentes para la indicación de cáncer de mama no es apropiado.
El uso de eribulina en la población pediátrica para la indicación de sarcoma de tejidos blandos no es apropiado (ver sección5.1).
Forma de administración
Eribulina se debe administrar por vía intravenosa. Se puede diluir la dosis en hasta 100ml de solución inyectable de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio. No debe diluirse en solución para perfusión de glucosa al 5%. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6. Antes de la administración debe garantizarse un acceso venoso periférico bueno o una vía central permeable. No hay indicios de que el mesilato de eribulina sea un vesicante o un irritante. En caso de extravasación, el tratamiento debe ser sintomático. Para más información relevante a la manipulación de citotóxicos, ver sección6.6.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Lactancia.
Hematología
La mielosupresión depende de la dosis y principalmente se manifiesta como neutropenia (sección4.8). Deben controlarse los recuentos de sangre completa en todos los pacientes antes de cada dosis de eribulina. El tratamiento con eribulina deberá iniciarse únicamente en pacientes con valores de RAN ≥1,5x109/l y plaquetas >100x109/l.
Se presentó neutropenia febril en <5% de los pacientes tratados con eribulina. Los pacientes que muestren signos de neutropenia febril, neutropenia grave o trombocitopenia deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones de la sección4.2.
Los pacientes con alanina-aminotransferasa (ALAT) o aspartato-aminotransferasa (ASAT) >3xel límite superior de la normalidad (LSN) presentaron una incidencia mayor de neutropenia de Grado4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina >1,5xLSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado 4 y de neutropenia febril.
Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico.
La neutropenia grave puede tratarse con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes (ver sección5.1).
Neuropatía periférica
Los pacientes deben estar estrechamente controlados por si presentan signos de neuropatía motora y sensorial periférica. El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere un retraso o una reducción de la dosis (ver sección4.2).
En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con neuropatía preexistente superior a Grado2. Sin embargo, los pacientes con neuropatía preexistente de Grado1 o 2 no presentaron más probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.
Prolongación QT
En un ensayo no controlado, abierto, de ECG en 26pacientes, se observó prolongación QT en el día8, independiente de la concentración de eribulina, sin que se observase prolongación QT en el día1. Se recomienda una monitorización del ECG si se comienza el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o tratamiento concomitante con medicamentos de los que se conoce que prolongan el intervalo QT, incluidos antiarrítmicos de claseIa y III, y anormalidades electrolíticas. Deberá corregirse la hipocaliemia, hipocalcemia o hipomagnesemia antes de comenzar el tratamiento con eribulina y monitorizarse estos electrolitos periódicamente durante el tratamiento. Deberá evitarse el tratamiento con eribulina en pacientes con síndrome de QT largo congénito.
Excipientes
Este medicamento contiene pequeñas cantidades de etanol (alcohol), menos de 100mg por dosis.
La eribulina se elimina principalmente (hasta el 70%) mediante excreción biliar. Se desconoce la proteína de transporte que interviene en este proceso. La eribulina no es un sustrato de los transportadores de la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés), del anión orgánico (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3), de la proteína relacionada con resistencia a múltiples medicamentos (MRP2, MRP4) ni de la bomba exportadora de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés).
No se esperan interacciones medicamentosas con inhibidores e inductores de CYP3A4. La exposición a la eribulina (AUC y Cmáx) no se vio afectada por el ketoconazol, un inhibidor de CYP3A4 y de la glucoproteína P (Pgp), ni por la rifampicina, un inductor de CYP3A4.
Efectos de la eribulina en la farmacocinética de otros medicamentos
Los datos in vitro indican que la eribulina es un inhibidor leve de la importante enzima CYP3A4 que metaboliza medicamentos. No hay datos in vivo disponibles. Se recomienda precaución y control para detectar los acontecimientos adversos con el uso concomitante de sustancias que tienen un estrecho índice terapéutico, y que se eliminan principalmente a través del metabolismo mediado por CYP3A4 (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus).
La eribulina no inhibe las siguientes enzimas CYP: CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1 a concentraciones clínicas relevantes.
La eribulina no inhibió la actividad mediada por los transportadores BCRP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 y OATP1B3 a concentraciones clínicas relevantes.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de eribulina en mujeres embarazadas. La eribulina es embriotóxica, fetotóxica y teratogénica en ratas. No debe utilizarse eribulina durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario y después de considerar cuidadosamente las necesidades de la madre y el riesgo para el feto.
Se debe informar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras ellas o sus parejas reciben eribulina y que deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3meses tras finalizar el tratamiento.
Lactancia
Se desconoce si la eribulina/metabolitos se excreta en la leche materna humana o animal. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños y, por lo tanto, este medicamento está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).
Fertilidad
Se ha observado toxicidad testicular en ratas y perros (ver sección5.3). Los pacientes varones deben asesorarse sobre la conservación del esperma antes de iniciar el tratamiento debido a la posibilidad de esterilidad irreversible por la terapia con eribulina.
Eribulina puede causar reacciones adversas tales como cansancio y mareos que pueden tener una influencia pequeña o moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si se encuentran cansados o mareados.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con eribulina, son supresión de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con infecciones asociadas. También se ha notificado neuropatía periférica o empeoramiento de la neuropatía periférica ya existente. Las reacciones adversas notificadas incluyen toxicidades gastrointestinales, manifestadas como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen fatiga, alopecia, aumento de las enzimas hepáticas, septicemia y síndrome de dolor musculoesquelético.
Tabla de reacciones adversas
A menos que se indique otra cosa, la tabla muestra las incidencias de las reacciones adversas observadas en pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas que recibieron la dosis recomendada en los estudios de fase2 y fase3.
Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000) y muy raras (<1/10000).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia. Se muestran las reacciones con la frecuencia total real y con la frecuencia de grado3 o 4 cuando se produjeron reacciones de grado3 o 4.
| Clasificación por Órganos y Sistemas | Reacciones adversas – todos los grados | |||
| Muy frecuentes (Frecuencia %) | Frecuentes (Frecuencia %) | Poco frecuentes (Frecuencia %) | Raras o frecuencia no conocida | |
| Infecciones e infestaciones | Infección de las vías urinarias (8,5%) (G3/4: 0,7%) Neumonía (1,6%) (G3/4: 1,0%) Candidiasis bucal Herpes bucal Infección de las vías respiratorias altas Nasofaringitis Rinitis Herpes zóster | Septicemia (0,5%) (G3/4: 0,4%)a Septicemia neutropénica (0,2%) (G3/4: 0,2%)a Choque séptico (0,2%) (G3/4:0,2%)a | ||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Neutropenia (53,6%) (G3/4: 46,0%) Leucopenia (27,9%) (G3/4: 17,0%) Anemia (21,8%) (G3/4: 3,0%) | Linfocitopenia (5,7%) (G3/4: 2,1%) Neutropenia febril (4,5 %) (G3/4: 4,4%)a Trombocitopenia (4,2 %) (G3/4: 0,7%) | *Coagulación intravascular diseminadab | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Disminución del apetito (22,5%) (G3/4: 0,7%)d | Hipocaliemia (6,8%) (G3/4: 2,0%) Hipomagnesemia (2,8%) (G3/4: 0,3%) Deshidratación (2,8%) (G3/4: 0,5%)d Hiperglucemia Hipofosfatemia Hipocalcemia | ||
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio Depresión | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Neuropatía periféricac (35,9%) (G3/4: 7,3%) Cefalea (17,5%) (G3/4: 0,7%) | Disgeusia Mareos (9,0%) (G3/4: 0,4%)d Hipoestesia Letargo Neurotoxicidad | ||
| Trastornos oculares | Aumento del lagrimeo (5,8%) (G3/4: 0,1%)d Conjuntivitis | |||
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo Acúfenos | |||
| Trastornos cardiacos | Taquicardia | |||
| Trastornos vasculares | Sofocos Embolia pulmonar (1,3%) (G3/4: 1,1%)a | Trombosis venosa profunda | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea (15,2%)a (G3/4: 3,5%)a Tos (15,0%) (G3/4: 0,5%)d | Dolor orofaríngeo Epistaxis Rinorrea | Enfermedad pulmonar intersticial (0,2%) (G3/4: 0,1%) | |
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas (35,7%) (G3/4: 1,1%)d Estreñimiento (22,3%) (G3/4: 0,7%)d Diarrea (18,7%) (G3/4: 0,8%) Vómitos (18,1%) (G3/4: 1,0%) | Dolor abdominal Estomatitis (11,1%) (G3/4: 1,0%)d Sequedad de boca Dispepsia (6,5%) (G3/4: 0,3%)d Enfermedad por reflujo gastroesofágico Distensión abdominal | Úlceras bucales Pancreatitis | |
| Trastornos hepatobiliares | Aumento de aspartato aminotransferasa (7,7%) (G3/4: 1,4%)d Aumento de alanina aminotransferasa (7,6%) (G3/4: 1,9%)d Aumento de gammaglutamil-transferasa (1,7%) (G3/4: 0,9%)d Hiperbilirrubinemia (1,4%) (G3/4: 0,4%) | Hepatotoxicidad (0,8%) (G3/4: 0,6%) | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Alopecia | Exantema (4,9%) (G3/4: 0,1%) Prurito (3,9%) (G3/4: 0,1%)d Trastorno de las uñas Sudoración nocturna Sequedad de piel Eritema Hiperhidrosis Eritrodisestesia palmoplantar (1,0%) (G3/4: 0,1%)d | Angioedema | **Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxicab |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia y mialgia (20,4%) (G3/4: 1,0%) Dolor de espalda (12,8%) (G3/4:1,5%) Dolor en las extremidades (10,0%) (G3/4: 0,7%)d | Dolor óseo (6,7%) (G3/4: 1,2%) Espasmos musculares (5,3%) (G3/4: 0,1%)d Dolor musculoesquelético Dolor torácico musculoesquelético Debilidad muscular | ||
| Trastornos renales y urinarios | Disuria | Hematuria Proteinuria Fallo renal | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga/astenia (53,2%) (G3/4: 7,7%) Pirexia (21,8%) (G3/4: 0,7%) | Inflamación de las mucosas (6,4%) (G3/4: 0,9%)d Edema periférico Dolor Escalofríos Dolor torácico Enfermedad seudogripal | ||
| Exploraciones complementarias | Reducción de peso (11,4%) (G3/4: 0,4%)d | |||
a Incluye acontecimientos de grado5
b De notificaciones espontáneas
c Incluye términos preferentes de neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, polineuropatía, parestesia, neuropatía sensorial periférica, neuropatía sensorial motora periférica y polineuropatía desmielinizante
d Ningún acontecimiento de grado4
* Raras
** Frecuencia no conocida
En general, los perfiles de seguridad observados en las poblaciones de pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas fueron similares.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia
La neutropenia observada fue reversible y no acumulativa; el tiempo medio hasta el nivel más bajo fue de 13días y el tiempo medio hasta la recuperación de la neutropenia severa (<0,5x109/l) fue de 8días.
Los recuentos de neutrófilos <0,5x109/l que duraron más de 7días ocurrieron en el 13% de los pacientes con cáncer de mama tratados con eribulina en el estudio EMBRACE.
La neutropenia se notificó como Acontecimiento Adverso Emergente del Tratamiento (AAET) en 151/404pacientes (37,4% para todos los grados) de la población con sarcoma, frente a 902/1559pacientes (57,9% para todos los grados) de la población con cáncer de mama. Las frecuencias combinadas de AAET y de anomalías analíticas en el recuento de neutrófilos agrupados en ambos grupos fueron de 307/404(76,0%) y 1314/1559 (84,3%), respectivamente. La duración media del tratamiento fue de 12,0semanas para los pacientes con sarcoma y de 15,9semanas para los pacientes con cáncer de mama.
Se han notificado casos mortales de neutropenia febril, septicemia neutropénica, septicemia y choque séptico. De los 1963pacientes con cáncer de mama y sarcoma de partes blandas tratados con eribulina a la dosis recomendada en los ensayos clínicos, ocurrió un acontecimiento mortal de septicemia neutropénica (0,1%) y otro de neutropenia febril (0,1%). Además, ocurrieron 3acontecimientos mortales de septicemia (0,2%) y uno de choque séptico (0,1%). La neutropenia grave puede tratarse con G-CSF o equivalente a discreción del médico, de conformidad con las directrices relevantes. El 18% y el 13% de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF en los dos estudios de fase3 sobre cáncer de mama (Estudios305 y 301, respectivamente). En el estudio de fase3 sobre sarcoma (Estudio309), un 26% de los pacientes tratados con eribulina recibieron G-CSF.
La neutropenia dio lugar a la suspensión del tratamiento en <1% de los pacientes que recibieron eribulina.
Coagulación intravascular diseminada
Se han notificado casos de coagulación intravascular diseminada asociados generalmente a neutropenia y/o sepsis.
Neuropatía periférica
Entre los 1559 pacientes con cáncer de mama, la reacción adversa más frecuente que dio lugar a la suspensión del tratamiento con eribulina fue la neuropatía periférica (3,4%). La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado2 fue de 12,6semanas (después de 4ciclos). De los 404pacientes con sarcoma, 2pacientes abandonaron el tratamiento con eribulina debido a la aparición de neuropatía periférica. La mediana del tiempo hasta alcanzar neuropatía periférica de grado2 fue de 18,4semanas.
El desarrollo de neuropatía periférica de grado3 o 4 se produjo en el 7,4% de los pacientes con cáncer de mama y en el 3,5% de los pacientes con sarcoma. En los ensayos clínicos, los pacientes con neuropatía preexistente tuvieron las mismas probabilidades de desarrollar síntomas nuevos o empeoramiento de los mismos que los que entraron en el estudio sin esta afección.
En los pacientes con cáncer de mama con neuropatía periférica de grado1 o 2 preexistente, la frecuencia de neuropatía periférica de grado3 emergente del tratamiento fue del 14%.
Hepatotoxicidad
En algunos pacientes con valores de las enzimas hepáticas normales/anormales antes del tratamiento con eribulina, se notificaron aumentos de las enzimas hepáticas al comenzar el tratamiento con eribulina. Dichos aumentos parecieron ocurrir al inicio del tratamiento con eribulina en el ciclo1–2 en la mayoría de estos pacientes y aunque se crea que probablemente sean un fenómeno de adaptación del hígado al tratamiento con eribulina y no un signo de toxicidad hepática significativa en la mayoría de los pacientes, también se ha notificado hepatotoxicidad.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
De los 1559pacientes con cáncer de mama tratados con la dosis recomendada de eribulina, 283pacientes (18,2%) tenían ≥65años. De los 404pacientes con sarcoma, 90pacientes (22,3%) tratados con eribulina tenían ≥65años. El perfil de seguridad de la eribulina en pacientes de edad avanzada (≥65años) fue similar al de los pacientes que tenían <65años excepto por la astenia/fatiga que mostró una tendencia al alza con la edad. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.
Pacientes con insuficiencia hepática
Los pacientes con ALAT o ASAT >3xLSN presentaron una incidencia mayor de neutropenia de grado4 y de neutropenia febril. Aunque los datos son limitados, los pacientes con bilirrubina >1,5xLSN también presentan una incidencia mayor de neutropenia de grado4 y de neutropenia febril (ver también secciones4.2 y5.2).
Población pediátrica
Se realizaron tres estudios en régimen abierto, los estudios113, 213 y223, en pacientes pediátricos con tumores sólidos y linfomas recurrentes o resistentes al tratamiento, aunque se excluyeron los tumores del sistema nervioso central (SNC) (ver sección5.1).
La seguridad de eribulina en monoterapia se evaluó en 43pacientes pediátricos que recibieron hasta 1,58mg/m2 los días1 y 8 de un ciclo de 21días (Estudios113 y223). La seguridad de eribulina en combinación con irinotecán también se evaluó en 40pacientes pediátricos que recibieron 1,23mg/m2 de eribulina los días1 y 8 y 20 o 40mg/m2 de irinotecán los días1 y 5 de un ciclo de 21días, o100 o125mg/m2 los días1 y 8 de un ciclo de 21días (Estudio213).
En el Estudio113 (fase1) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de glóbulos blancos, disminución del recuento de linfocitos, anemia y disminución del recuento de neutrófilos.
En el Estudio213 (fase1/2) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron neutropenia (fase1) y diarrea y disminución del recuento de neutrófilo (Fase2).
En el Estudio223 (Fase2) las reacciones adversas al medicamento notificadas con mayor frecuencia fueron disminución del recuento de neutrófilos, anemia y disminución del recuento de glóbulos blancos.
El perfil de seguridad de eribulina como monoterapia o en combinación con clorhidrato de irinotecán en esta población pediátrica coincidía con el perfil de seguridad conocido para cada medicamento del estudio en la población adulta.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
Síntomas
En un caso de sobredosis, el paciente recibió de forma inadvertida 7,6mg de eribulina (aproximadamente 4veces la dosis prevista) y posteriormente presentó una reacción de hipersensibilidad (grado3) el día3 y neutropenia (grado3) el día7. Ambas reacciones adversas remitieron con tratamiento de soporte.
Manejo
No se conoce antídoto para una sobredosis de eribulina. En caso de sobredosis, el paciente deberá ser estrechamente controlado. El tratamiento de la sobredosis debe incluir intervenciones médicas complementarias para tratar las manifestaciones clínicas que se presenten.
Propiedades farmacológicas - ERIBULINA 0,44 MG/ML
Grupo farmacoterapéutico: Otros antineoplásicos, código ATC: L01XX41
Mecanismo de acción
Mesilato de eribulina es un inhibidor de la dinámica de los microtúbulos que pertenece a la clase de antineoplásicos de la halicondrina. Es un análogo sintético estructuralmente simplificado de la halicondrina B, un producto natural aislado de la esponja marina Halichondria okadai.
La eribulina inhibe la fase de crecimiento de los microtúbulos sin afectar a la fase de acortamiento y secuestra la tubulina en agregados no productivos. La eribulina ejerce sus efectos a través de un mecanismo antimitótico basado en la tubulina que da lugar al bloqueo del ciclo celularG2/M, la disrupción de los husos mitóticos y, en última instancia, la apoptosis celular después del bloqueo mitótico prolongado e irreversible.
Eficacia clínica
Cáncer de mama
La eficacia de eribulina en el cáncer de mama está respaldada principalmente por dos estudios comparativos aleatorizados de fase3.
Los 762pacientes del ensayo pivotal de fase3 EMBRACE (Estudio305) tenían cáncer de mama localmente recurrente o metastásico y habían recibido previamente al menos dos y como máximo cinco regímenes de quimioterapia, entre ellos una antraciclina y un taxano (a menos que estuvieran contraindicados). Los pacientes tenían que haber presentado progresión de la enfermedad en los 6meses siguientes al último régimen de quimioterapia. El estado de HER2 de los pacientes era: positivo en el 16,1%, negativo en el 74,2% y desconocido en el 9,7%, mientras que era triple negativo en el 18,9% de los pacientes. Fueron aleatorizados 2:1 para recibir bien eribulina o un tratamiento de elección del médico (TEM) que consistió en un 97% de quimioterapia (26% vinorelbina, 18% gemcitabina, 18% capecitabina, 16% taxano, 9% antraciclina, 10% otra quimioterapia) o un 3% de terapia hormonal.
El ensayo cumplió la variable primaria con un resultado de supervivencia global (SG) estadística y significativamente mejor en el grupo de eribulina en comparación con el tratamiento de elección del médico en el 55% de los eventos.
Se confirmó este resultado con un análisis de supervivencia global actualizado llevado a cabo con el 77% de los eventos.
Estudio305: Supervivencia global actualizada (Población ITT)
Según la revisión independiente, la mediana de supervivencia sin progresión fue de 3,7meses para eribulina en comparación con 2,2meses para el grupo de TEM (HR0,865, IC del 95%: 0,714, 1,048, p=0,137). En los pacientes con respuestas evaluables, la tasa de respuesta objetiva conforme a los criterios RECIST fue del 12,2% (IC del 95%: 9,4%, 15,5%) según la revisión independiente para el grupo de eribulina en comparación con 4,7% (IC del 95%: 2,3%, 8,4%) para el grupo de TEM.
El efecto positivo en la supervivencia global se observó en los grupos de pacientes tanto refractarios como no refractarios a taxanos. En la actualización de la supervivencia global, la proporción de riesgo para la eribulina frente al tratamiento de elección del médico fue de 0,90 (IC del 95%: 0,71, 1,14) a favor de la eribulina para los pacientes refractarios a taxanos y de 0,73 (IC del 95%: 0,56, 0,96) para los pacientes no refractarios a taxanos.
El efecto positivo en la supervivencia global se observó tanto en los pacientes que no recibieron previamente capecitabina como en los pacientes previamente tratados con capecitabina. El análisis de la supervivencia global actualizada mostró un beneficio en la supervivencia en el grupo de la eribulina en comparación con el grupo del tratamiento de elección del médico tanto en los pacientes previamente tratados con capecitabina con una proporción de riesgo de 0,787 (IC del 95%: 0,645, 0,961) como en los pacientes no tratados previamente con capecitabina con una proporción de riesgo correspondiente de 0,865 (IC del 95%: 0,606, 1,233).
El segundo estudio de fase3 en cáncer de mama metastásico en una línea anterior, Estudio301, fue un estudio abierto y aleatorizado en pacientes (n=1102) con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico para investigar la eficacia de eribulina en monoterapia en comparación con capecitabina en monoterapia en cuanto a la supervivencia global y la supervivencia sin progresión como variable coprimaria. Los pacientes habían recibido anteriormente hasta 3regímenes previos de quimioterapia que incluían tanto una antraciclina como un taxano y un máximo de dos para la enfermedad avanzada, siendo el porcentaje que había recibido 0, 1 o 2tratamientos de quimioterapia previos para el cáncer de mama metastásico del 20,0%, 52,0% o 27,2%, respectivamente. El estado de HER2 de los pacientes era: positivo en el 15,3%, negativo en el 68,5% y desconocido en el 16,2%, mientras que era triple negativo en el 25,8% de los pacientes.
Estudio 301: Supervivencia global (Población ITT)
La supervivencia sin progresión evaluada por la revisión independiente fue similar entre eribulina y capecitabina con medianas de 4,1meses frente a 4,2meses (HR1,08; [IC del 95%: 0,932, 1,250]) respectivamente. La tasa de respuesta objetiva según la evaluación de revisión independiente también fue similar entre eribulina y capecitabina; 11,0% (IC del 95%: 8,5, 13,9) en el grupo de eribulina y 11,5% (IC del 95%: 8,9, 14,5) en el grupo de capecitabina.
La supervivencia global en los pacientes con HER2negativo y HER2positivo en el grupo de eribulina y en el grupo de control en el Estudio305 y el Estudio301 se muestra a continuación:
| Parámetro de eficacia | Estudio305 Supervivencia global actualizada en la población ITT | |||
| HER2 negativo | HER2 positivo | |||
| Eribulina (n=373) | TEM (n=192) | Eribulina (n=83) | TEM (n=40) | |
| Número de eventos | 285 | 151 | 66 | 37 |
| Mediana (meses) | 13,4 | 10,5 | 11,8 | 8,9 |
| Proporción de riesgo (IC del 95%) | 0,849 (0,695, 1,036) | 0,594 (0,389, 0,907) | ||
| Valor p (log-rango) | 0,106 | 0,015 | ||
| Parámetro de eficacia | Estudio301 Supervivencia global en la población ITT | |||
| HER2 Negativo | HER2 Positivo | |||
| Eribulina (n=375) | Capecitabina (n=380) | Eribulina (n=86) | Capecitabina (n=83) | |
| Número de eventos | 296 | 316 | 73 | 73 |
| Mediana (meses) | 15,9 | 13,5 | 14,3 | 17,1 |
| Proporción de riesgo (IC del 95%) | 0,838 (0,715, 0,983) | 0,965 (0,688, 1,355) | ||
| Valor p (log-rango) | 0,030 | 0,837 | ||
Nota: No se incluyó tratamiento concomitante anti-HER2 en el Estudio305 ni en el Estudio301.
Liposarcoma
La eficacia de eribulina en el liposarcoma está respaldada por el estudio pivotal de fase3 sobre sarcoma (Estudio309). Los pacientes de este estudio (n=452) tenían sarcoma de partes blandas localmente recurrente, irresecable y/o metastásico de uno de los dos subtipos: liomiosarcoma o liposarcoma. Los pacientes habían recibido previamente al menos dos regímenes de quimioterapia, uno de los cuales debía haber sido una antraciclina (a menos que estuviera contraindicada).
Los pacientes tenían que haber presentado progresión de la enfermedad en los 6meses siguientes al último régimen de quimioterapia. Fueron aleatorizados 1:1 para recibir 1,23mg/m2 de eribulina en los días1 y 8 de un ciclo de 21días u 850mg/m2, 1000mg/m2 o 1200mg/m2 de dacarbazina (dosis determinada por el investigador antes de la aleatorización) cada 21días.
En el Estudio309, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia global (SG) en el grupo de pacientes aleatorizados al grupo de eribulina en comparación con el grupo de control. Esto se tradujo en una mejoría de dos meses en la mediana de SG (13,5meses para los pacientes tratados con eribulina frente a los 11,5meses para los pacientes tratados con dacarbazina). No se observó ninguna diferencia significativa ni en la supervivencia sin progresión ni en la tasa de respuesta global entre los grupos de tratamiento de la población general.
Según los análisis de subgrupos de la SG y SSP previamente planificados, los efectos del tratamiento con eribulina se limitaron a los pacientes con liposarcoma (45% desdiferenciado, 37% mixoide/células redondas y 18% polimorfo en el Estudio309). No se observó ninguna diferencia de eficacia entre eribulina y dacarbazina en los pacientes con liomiosarcoma avanzado o metastásico.
| Estudio309 Subgrupo de liposarcoma | Estudio309 Subgrupo de liomiosarcoma | Estudio309 Población ITT | ||||
| Eribulina (n=71) | Dacarbazina (n=72) | Eribulina (n=157) | Dacarbazina (n=152) | Eribulina (n=228) | Dacarbazina (n=224) | |
| Supervivencia global | ||||||
| Número de eventos | 52 | 63 | 124 | 118 | 176 | 181 |
| Mediana (meses) | 15,6 | 8,4 | 12,7 | 13,0 | 13,5 | 11,5 |
| Proporción de riesgo (IC del 95%) | 0,511 (0,346, 0,753) | 0,927 (0,714, 1,203) | 0,768 (0,618, 0,954) | |||
| Valor p nominal | 0,0006 | 0,5730 | 0,0169 | |||
| Supervivencia sin progresión | ||||||
| Número de eventos | 57 | 59 | 140 | 129 | 197 | 188 |
| Mediana (meses) | 2,9 | 1,7 | 2,2 | 2,6 | 2,6 | 2,6 |
| Proporción de riesgo (IC del 95%) | 0,521 (0,346, 0,784) | 1,072 (0,835, 1.375) | 0,877 (0,710, 1,085) | |||
| Valor p nominal | 0,0015 | 0,5848 | 0,2287 | |||
Estudio309: Supervivencia global en el subgrupo de liposarcoma
Estudio309: Supervivencia sin progresión en el subgrupo de liposarcoma
Población pediátrica
Cáncer de mama
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con eribulina en todos los grupos de la población pediátrica en la indicación de cáncer de mama (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Sarcoma de tejidos blandos
La eficacia de eribulina se evaluó en tres estudios en régimen abierto, aunque no pudo establecerse:
El Estudio113 era un estudio de fase1, abierto, multicéntrico y de búsqueda de dosis en el que se evaluó la eribulina en pacientes pediátricos con tumores sólidos y linfomas recurrentes y resistentes al tratamiento, aunque se excluyeron los tumores del SNC. Se incluyeron y trataron en el estudio un total de 22pacientes pediátricos (intervalo de edad: 3 a 17años). A los pacientes se les administró eribulina por vía intravenosa los días1 y 8 de un ciclo de 21días a tres niveles de dosis (0,97; 1,23 y 1,58mg/m2). Se determinó que la dosis máxima tolerada (DMT)/dosis recomendada para la fase2 (DRF2) de eribulina era de 1,23mg/m2 los días1 y 8 de un ciclo de 21días.
El Estudio223 era un estudio de fase2, abierto y multicéntrico en el que se evaluó la seguridad y actividad preliminar de eribulina en pacientes pediátricos con rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma de tejidos blandos no rabdomiosarcoma (STBNRMS) o sarcoma de Ewing (SEW) recurrente o resistente al tratamiento. Se incluyeron 21pacientes (intervalo de edad: 2 a 17años) que se trataron con eribulina a una dosis de 1,23mg/m2 por vía intravenosa los días1 y 8 de un ciclo de21 días (la DRF2 del Estudio113). Ningún paciente consiguió una respuesta parcial (RP) o respuesta completa (RC) confirmadas.
El Estudio213 era un estudio de fase1/2, abierto y multicéntrico para evaluar la seguridad y la eficacia de eribulina en combinación con clorhidrato de irinotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos y linfomas recidivantes/resistentes al tratamiento aunque se excluyeron los tumores del SNC (fase1), y para evaluar la eficacia del tratamiento combinado en pacientes pediátricos con RMS, STBNRMS y SEW recidivantes/resistentes al tratamiento. Se incluyeron y trataron en este estudio un total de 40pacientes pediátricos. En la fase1 se incluyeron y trataron 13pacientes pediátricos (intervalo de edad: 4 a 17años); se determinó que la DRF2 de eribulina era de 1,23mg/m2 los días1 y 8 con 40mg/m2 de clorhidrato de irinotecán los días1 a 5 de un ciclo de21 días. En la fase2, se incluyeron 27pacientes pediátricos (intervalo de edad: 4 a 17años) que se trataron con la DRF2. Tres pacientes presentaron una RP confirmada (1paciente de cada una de las cohortes histológicas de RMS, STBNRMS y SEW). La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue del 11,1%.
No se observaron nuevas señales de seguridad en los tres estudios pediátricos (ver sección4.8); no obstante, debido al pequeño tamaño de las poblaciones de pacientes no pueden obtenerse conclusiones sólidas.
Distribución
La farmacocinética de la eribulina se caracteriza por una fase de distribución rápida seguida de una fase de eliminación prolongada, con una semivida terminal media de aproximadamente 40h. Tiene un gran volumen de distribución (rango de medias: 43 a 114l/m2).
La eribulina se une débilmente a las proteínas plasmáticas. La unión de eribulina a las proteínas plasmáticas (100-1000ng/ml) osciló entre el 49% y el 65% en el plasma humano.
Biotransformación
La eribulina sin alterar fue la especie circulante principal en plasma tras la administración de 14C-eribulina a los pacientes. Las concentraciones de metabolitos representaron <0,6% del compuesto original, lo que confirma que no hay metabolitos importantes de la eribulina en seres humanos.
Eliminación
La eribulina tiene un aclaramiento bajo (rango de medias: 1,16 a 2,42l/h/m2). No se observa ninguna acumulación significativa de eribulina con la administración semanal. Las propiedades farmacocinéticas no dependen ni de la dosis ni del tiempo en el rango de dosis de eribulina de 0,22 a 3,53mg/m2.
La eribulina se elimina principalmente mediante excreción biliar. Actualmente se desconoce la proteína de transporte que interviene en la excreción. Los estudios preclínicos in vitro indican que la eribulina es transportada por la Pgp. Sin embargo, se ha demostrado que a concentraciones clínicamente relevantes la eribulina no es un inhibidor de la Pgp in vitro. Además, in vivo, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor de la Pgp, no tiene ningún efecto en la exposición a la eribulina (AUC y Cmáx). Los estudios in vitro también han indicado que la eribulina no es un sustrato de OCT1.
Tras la administración de 14C-eribulina a los pacientes, aproximadamente el 82% de la dosis se eliminó en las heces y el 9% en la orina, lo que indica que el aclaramiento renal no representa una vía de eliminación significativa de la eribulina.
La eribulina no alterada representó la mayor parte de la radiactividad total en heces y orina.
Insuficiencia hepática
Un ensayo evaluó la farmacocinética de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-PughA; n=7) y moderada (Child-PughB; n=4) debida a metástasis hepáticas. En comparación con los pacientes con una función hepática normal (n=6), la exposición a la eribulina aumentó 1,8veces y 3veces en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, respectivamente. La administración de eribulina a una dosis de 0,97mg/m2 a pacientes con insuficiencia hepática leve y de 0,62mg/m2 a pacientes con insuficiencia hepática moderada dio lugar a una exposición algo superior a la obtenida tras una dosis de 1,23mg/m2 a pacientes con una función hepática normal. No se ha estudiado eribulina en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-PughC). No se ha llevado a cabo ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática por cirrosis. Ver recomendación posológica en la sección4.2.
Insuficiencia renal
Se ha observado una mayor exposición a la eribulina en algunos pacientes con disfunción renal moderada o grave, con una gran variabilidad entre pacientes. Se ha evaluado la farmacocinética de eribulina en un estudio de fase1 en pacientes con función renal normal (aclaramiento de la creatinina: ≥80ml/min; n=6) o con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de la creatinina: 30-50ml/min; n=7) o grave (aclaramiento de la creatinina: 15-<30mlººmin; n=6). El aclaramiento de la creatinina se calculó con la fórmula de Cockcroft-Gault. Se observó una AUC(0-inf) normalizada con la dosis más alta de 1,5veces (IC 90%: 0,9-2,5) en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. Ver recomendaciones del tratamiento en la sección4.2.
Población pediátrica
Se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de eribulina de 83pacientes pediátricos (intervalo de edad: 2 a 17años) con tumores sólidos y linfomas recidivantes/resistentes al tratamiento y recurrentes, que recibieron eribulina en los estudios113, 213 y223. La farmacocinética de eribulina en los pacientes pediátricos fue comparable a la de los pacientes adultos con sarcoma de tejidos blandos y pacientes con otros tipos de tumores. La exposición a eribulina en los pacientes pediátricos fue similar a la exposición en pacientes adultos. El tratamiento concomitante con irinotecán no mostró ningún efecto sobre la farmacocinética de eribulina en los pacientes pediátricos con tumores sólidos recidivantes/resistentes al tratamiento y recurrentes.
Datos farmacéuticos - ERIBULINA 0,44 MG/ML
Etanol anhidro
Agua para preparaciones inyectables
Ácido clorhídrico (para ajustar el pH)
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.
Viales sin abrir
2años.
Periodo de validez en uso
Desde un punto de vista microbiológico el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían conservarse durante más de 24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la dilución se haya hecho en condiciones asépticas controladas y validadas.
Se ha demostrado estabilidad química y física durante el uso de Eribulina Advanz Pharma como solución sin diluir en una jeringa hasta 48horas a 25°C con luz ambiente, o 72horas entre 2°C y 8°C.
Se ha demostrado estabilidad química y física durante el uso de Eribulina Advanz Pharma como solución diluida (0,018mg/ml a 0,18mg/ml de eribulina en cloruro de sodio 9mg/ml (0,9%)) hasta 48 horas a 25ºC y luz ambiente, o hasta 72horas entre 2°C y 8°C.
No requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura y dilución del medicamento, ver sección 6.3.
Vial de vidrio de 5ml, con tapón de goma de clorobutilo gris recubierto de teflón y precinto de aluminio flip-off azul claro, que contiene 2ml de solución.
El tamaño de envase es una caja con 1vial.
Eribulina es un medicamento antineoplásico citotóxico y, al igual que con otros compuestos tóxicos, deben tomarse precauciones cuando se manipula. Se recomienda el uso de guantes, gafas y ropa protectora. Si la piel entra en contacto con la solución, se debe lavar bien e inmediatamente con agua y jabón. Si entra en contacto con las mucosas, éstas deben aclararse bien con agua. Únicamente debe preparar y administrar este medicamento el personal adecuadamente formado en la manipulación de citotóxicos. Las mujeres embarazadas no deben manipular este medicamento.
Utilizando una técnica aséptica, se puede diluir este medicamento hasta 100ml con solución inyectable de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio. Tras la administración, se recomienda irrigar la vía intravenosa con solución inyectable de 9mg/ml (0,9%) de cloruro de sodio a fin de asegurar que se administra la dosis completa. No debe mezclarse con otros medicamentos y no debe diluirse en solución para perfusión de glucosa al 5%.
Si se utiliza un punzón para administrar el producto, consulte las instrucciones proporcionadas por el fabricante del dispositivo. Los viales de Eribulina Advanz Pharma tienen un tapón de 13mm. El dispositivo seleccionado debe ser compatible con los tapones de vial pequeños.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.