SKILARENCE 120 MG COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES
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RCP - SKILARENCE 120 MG
Skilarence está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a grave en adultos que precisan de un tratamiento con un medicamento sistémico.
Skilarence se debe utilizar bajo la guía y supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis.
Posología
A fin de mejorar la tolerabilidad de Skilarence, se recomienda comenzar el tratamiento con una dosis baja inicial seguida de aumentos graduales posteriores. Durante la primera semana se debe tomar una dosis de 30 mg una vez al día (un comprimido por la noche). Durante la segunda semana se debe tomar una dosis de 30mg dos veces al día (un comprimido por la mañana y otro por la noche). Durante la tercera semana se debe tomar una dosis de 30mg tres veces al día (un comprimido por la mañana, otro al mediodía y otro por la noche). A partir de la cuarta semana, se cambia el tratamiento a un solo comprimido de 120mg por la noche. Durante las 5semanas siguientes, esta dosis se incrementa en uncomprimido adicional de 120mg a la semana tomado a distintas horas del día, tal como se muestra en la tabla siguiente. La dosis máxima diaria permitida es de 720mg (seiscomprimidos de 120mg).
| Semana | Número de comprimidos | Dosis diaria total (mg) | ||
| Mañana | Mediodía | Noche | de dimetilfumarato | |
| Skilarence 30mg | ||||
| 1 | 0 | 0 | 1 | 30 |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 60 |
| 3 | 1 | 1 | 1 | 90 |
| Skilarence 120mg | ||||
| 4 | 0 | 0 | 1 | 120 |
| 5 | 1 | 0 | 1 | 240 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 360 |
| 7 | 1 | 1 | 2 | 480 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 600 |
| 9+ | 2 | 2 | 2 | 720 |
Si un aumento de dosis concreto no se tolera, se puede reducir, temporalmente, a la última dosis tolerada.
Si el tratamiento tiene éxito antes de que se alcance la dosis máxima, no será necesario seguir aumentando la dosis. Cuando se alcanza una mejoría clínicamente relevante de las lesiones cutáneas, se debe considerar la posibilidad de reducir gradualmente la dosis diaria de Skilarence hasta la dosis de mantenimiento que necesite el paciente.
Es posible que la dosis también deba modificarse si se observan anomalías en los parámetros de laboratorio (ver sección4.4).
Población de edad avanzada
Los ensayos clínicos de Skilarence no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65años de edad y mayores para determinar si responden de una manera distinta en comparación con los pacientes menores de 65años (ver sección5.2). De acuerdo con la farmacología del dimetilfumarato, no se prevé que sea necesario ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (ver sección5.2). Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave, por lo que el uso de Skilarence está contraindicado en estos pacientes (ver sección4.3).
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección5.2). Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo que el uso de Skilarence está contraindicado en estos pacientes (ver sección4.3).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Skilarence en niños menores de 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Administración por vía oral.
Los comprimidos se deben ingerir enteros con líquido durante una comida o inmediatamente después.
El recubrimiento de los comprimidos gastrorresistentes está diseñado para prevenir la irritación gástrica. Por tanto, los comprimidos no se deben triturar, partir, disolver ni masticar.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
- Trastornos gastrointestinales graves.
- Insuficiencia renal o hepática grave.
- Embarazo y lactancia.
Hematología
Skilarence puede reducir el recuento de leucocitos y linfocitos (ver sección4.8). No se ha estudiado en pacientes con un recuento bajo de leucocitos o linfocitos previo.
Antes del tratamiento
Antes de iniciar el tratamiento, es necesario disponer de un hemograma completo actual (que incluya la fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas). No se debe iniciar el tratamiento si se detecta una leucopenia inferior a 3,0×109/l, una linfopenia inferior a 1,0×109/l u otros resultados patológicos.
Durante el tratamiento
Durante el tratamiento, se debe hacer un hemograma completo que incluya la fórmula leucocitaria cada 3meses. Se deben tomar medidas en las siguientes circunstancias:
Leucopenia
Si se observa una marcada disminución del número total de leucocitos, se debe supervisar cuidadosamente la situación y, si el nivel se sitúa por debajo de 3,0x109/l, se debe interrumpir el tratamiento.
Linfopenia
Si el nivel de linfocitos disminuye hasta ser inferior a 1,0×109/l pero es ≥0,7×109/l, el hemograma se debe hacer una vez al mes hasta que los valores vuelvan a ser iguales o superiores a 1,0×109/l durante dos analíticas consecutivas; a partir de este momento, los hemogramas se pueden volver a realizar cada 3meses.
Si el recuento de linfocitos disminuye por debajo de 0,7×109/l, se debe repetir el hemograma, y si continúan por debajo de 0,7×109/l, se debe detener inmediatamente el tratamiento. Tras la suspensión del tratamiento, se debe supervisar a los pacientes que presenten linfopenia hasta que el recuento de linfocitos vuelva a estar dentro del intervalo de la normalidad (ver sección4.8).
Otras alteraciones hematológicas
Se debe suspender el tratamiento y se recomienda precaución si se observan otros resultados patológicos. En cualquier caso, se deben supervisar los valores del hemograma hasta que vuelvan a estar dentro del intervalo de la normalidad.
Infecciones
Skilarence es un inmunomodulador y puede afectar a la forma en que el sistema inmunitario responde a las infecciones. En los pacientes con infecciones en curso que sean clínicamente relevantes, el médico decidirá si se puede volver a iniciar el tratamiento solo en el caso de que se haya resuelto la infección. Si un paciente contrae una infección durante el tratamiento, se debe considerar la suspensión del tratamiento y reevaluar los riesgos y beneficios antes de reanudar el tratamiento. Se debe instruir a los pacientes que reciben este medicamento para que notifiquen cualquier síntoma de infección a un médico.
Infecciones oportunistas/Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP).
Se han notificado casos de infecciones oportunistas, en concreto de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), con otros medicamentos que contienen dimetilfumarato (ver sección4.8). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (VJC) que puede ser mortal o causar discapacidades graves. La LMP probablemente esté causada por una combinación de factores.
Una infección previa por el VJC se considera un requisito previo para la aparición de LMP. Son factores de riesgo, entre otros, un tratamiento inmunosupresor previo y la presencia de determinados trastornos concomitantes (por ejemplo, algunos trastornos autoinmunitarios o neoplasias malignas hematológicas). Un sistema inmunitario modificado o debilitado, así como factores genéticos o ambientales, también pueden constituir factores de riesgo.
La linfopenia persistente moderada o grave durante el tratamiento con dimetilfumarato se considera asimismo un factor de riesgo de LMP. Se debe supervisar a los pacientes que presenten linfopenia para detectar signos y síntomas de infecciones oportunistas, especialmente síntomas indicativos de LMP. Los síntomas típicos asociados a la LMP son diversos, empeoran en un período de días a semanas e incluyen debilidad progresiva en un lado del cuerpo o torpeza en las extremidades, trastornos visuales y alteraciones del pensamiento, la memoria y la orientación, que provocan confusión y cambios de personalidad. Si se sospecha LMP, se debe detener inmediatamente el tratamiento y han de realizarse las exploraciones neurológicas y radiológicas pertinentes.
Tratamiento previo y concomitante con inmunosupresores o inmunomoduladores
Los datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad de Skilarence en pacientes que han recibido anteriormente otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores son limitados. Cuando los pacientes pasen de recibir dichos tratamientos a recibir Skilarence, se deben tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción del otro tratamiento con el fin de evitar efectos aditivos sobre el sistema inmunitario.
No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad de Skilarence cuando se administra de forma concomitante con otros tratamientos inmunosupresores o inmunomoduladores (ver sección4.5).
Trastornos gastrointestinales preexistentes
Skilarence no se ha estudiado en pacientes con trastornos gastrointestinales preexistentes. Está contraindicado en pacientes con un trastorno gastrointestinal grave (ver sección4.3). La tolerabilidad gastrointestinal se puede mejorar siguiendo el plan de ajuste de la dosis al inicio del tratamiento y tomando el/los comprimido(s) gastrorresistentes junto con alimentos (ver secciones4.2 y 4.8).
Función renal
Durante el estudio clínico de faseIII controlado con placebo, no se observó un deterioro de la función renal durante la terapia en ningún grupo de tratamiento. Sin embargo, Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave y durante la farmacovigilancia poscomercialización se han notificado casos de toxicidad renal con ésteres del ácido fumárico. Por tanto, Skilarence está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección4.3).
Se debe evaluar la función renal (p.ej., creatinina, nitrógeno ureico en sangre y análisis de orina) antes de iniciar el tratamiento y cada 3meses posteriormente. En caso de que se produzca un cambio clínicamente significativo en la función renal, especialmente ante la falta de otras posibles explicaciones, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Síndrome de Fanconi
El diagnóstico precoz del síndrome de Fanconi y la suspensión del tratamiento con Skilarence son importantes para prevenir el inicio de insuficiencia renal y osteomalacia, ya que el síndrome suele ser reversible. Los signos más importantes son: proteinuria, glucosuria (con glucemia normal), hiperaminoaciduria y fosfaturia (posiblemente asociada con hipofosfatemia), (ver sección 4.8). La progresión podría implicar la presencia de síntomas como poliuria, polidipsia y debilidad muscular proximal. En raras ocasiones, se puede presentar osteomalacia hipofosfatémica con osteodinia no localizada, elevación de la fosfatasa alcalina en suero y fracturas por sobrecarga. Es importante destacar que el síndrome de Fanconi puede ocurrir sin incremento de la concentración de creatinina o disminución de la tasa de filtración glomerular. En presencia de síntomas poco claros, se debe considerar el síndrome de Fanconi y han de llevarse a cabo las exploraciones pertinentes.
Función hepática
Skilarence no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave y está contraindicado en estos pacientes (ver sección4.3).
Se recomienda supervisar la función hepática (AST, ALT, γ-GT, FA) antes del comienzo del tratamiento y cada 3meses posteriormente, dado que en algunos pacientes del estudio de faseIII se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas (ver sección 4.8). En caso de que se produzca un cambio clínicamente significativo en los parámetros hepáticos, especialmente ante la falta de otras posibles explicaciones, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento (ver sección 4.2).
Rubefacción
Se debe informar a los pacientes de la posibilidad de experimentar rubefacción durante las primeras semanas de tratamiento (ver sección4.8).
Excipientes
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
No se han realizado estudios de interacciones
Skilarence se debe emplear con precaución cuando se administra concomitantemente con otro tratamiento antipsoriásico sistémico (p.ej., metotrexato, retinoides, psoralenos, ciclosporina, inmunosupresores o citostáticos) (ver sección4.4). Durante el tratamiento, se debe evitar el uso simultáneo de otros derivados del ácido fumárico (tópicos o sistémicos).
El tratamiento concomitante con sustancias nefrotóxicas (p.ej., metotrexato, ciclosporina, aminoglucósidos, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o litio puede incrementar el potencial de reacciones adversas renales (p.ej., proteinuria) en los pacientes que reciben Skilarence.
En casos de diarrea grave o prolongada durante el tratamiento con Skilarence, es posible que la absorción de otros medicamentos se vea afectada. Se debe extremar la precaución al recetar medicamentos con un estrecho índice terapéutico que requieran absorción en el tracto intestinal. Es posible que la eficacia de los anticonceptivos orales se vea reducida y se recomienda el uso de un método anticonceptivo de barrera alternativo, a fin de prevenir el posible fallo de la anticoncepción (ver la ficha técnica del anticonceptivo oral).
Se debe evitar el consumo de bebidas alcohólicas fuertes (más del 30% de alcohol por volumen) en grandes cantidades porque podría aumentar la velocidad de disolución de Skilarence y, por consiguiente, incrementar la frecuencia de reacciones adversas gastrointestinales.
No se ha estudiado en que forma la administración de vacunas puede afectar durante el tratamiento con Skilarence. La inmunosupresión es un factor de riesgo para el uso de vacunas atenuadas. Se deben evaluar los riesgos y beneficios de la vacunación.
No hay datos indicativos de interacciones con el citocromoP450 ni con los transportadores de entrada y salida más frecuentes; por tanto, no se esperan interacciones con medicamentos metabolizados o transportados por estos sistemas (ver sección5.2).
Mujeres en edad fértil
No se recomienda utilizar Skilarence en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos adecuados. En el caso de sufrir problemas estomacales e intestinales que puedan reducir la eficacia de los anticonceptivos orales podría ser necesarios métodos anticonceptivos adicionales (ver sección4.5).
Embarazo
Se disponen de datos limitados relativos al uso de dimetilfumarato en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Skilarence está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3).
Lactancia
Se desconoce si dimetilfumarato o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos o lactantes. Por lo tanto, Skilarence está contraindicado durante la lactancia (ver sección4.3).
Fertilidad
No existen datos en seres humanos ni en animales sobre los efectos de Skilarence sobre la fertilidad.
La influencia de Skilarence sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Es posible sufrir mareos y cansancio tras la administración de Skilarence (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes observadas con Skilarence son trastornos gastrointestinales, rubefacción y linfopenia.
Tabla de reacciones adversas
A continuación se incluye una lista de las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con Skilarence durante el desarrollo clínico, la experiencia posterior a la comercialización y con Fumaderm, un medicamento relacionado que contiene dimetilfumarato junto con otros ésteres del ácido fumárico.
La frecuencia de las reacciones adversas se define mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Sistema de clasificación de órganos | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | Herpes zóster | Frecuencia no conocida** |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Linfopenia Leucopenia Eosinofilia Leucocitosis Leucemia linfocítica aguda* Pancitopenia irreversible | Muy frecuente Muy frecuente Frecuente Frecuente Muy rara Muy rara |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido | Frecuente |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea Parestesia Mareos* Leucoencefalopatía multifocal progresiva | Frecuente Frecuente Poco frecuente Frecuencia no conocida |
| Trastornos vasculares | Rubefacción | Muy frecuente |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea Distensión abdominal Dolor abdominal Náuseas Vómitos Dispepsia Estreñimiento Malestar abdominal Flatulencia | Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente Frecuente |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Eritema Sensación de ardor en la piel Prurito Reacción alérgica de la piel | Frecuente Frecuente Frecuente Rara |
| Trastornos renales y urinarios | Proteinuria Fallo renal Síndrome de Fanconi* | Poco frecuente Frecuencia no conocida Frecuencia no conocida |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga Sensación de calor Astenia | Frecuente Frecuente Frecuente |
| Exploraciones complementarias | Incremento de enzimas hepáticas Creatinina elevada en suero | Frecuente Poco frecuente |
*Reacciones adversas adicionales notificadas con Fumaderm, un medicamento relacionado que contiene dimetilfumarato junto con otros ésteres del ácido fumárico.
**Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Trastornos gastrointestinales
Los datos del estudio clínico de faseIII y de la literatura científica muestran que la máxima probabilidad de padecer trastornos gastrointestinales con medicamentos que contienen dimetilfumarato se da durante los 2 a 3primeros meses tras el inicio del tratamiento. No se pudo identificar ninguna relación aparente con la dosis ni ningún factor de riesgo para la aparición de estas reacciones adversas. La diarrea fue la reacción adversa más frecuente (36,9%) en los pacientes que recibían Skilarence y provocó la retirada del medicamento en el 10% de los pacientes aproximadamente. Más del 90% de estas reacciones de diarrea fueron de intensidad leve a moderada (ver sección4.4).
Las únicas reacciones adversas que condujeron a la suspensión del tratamiento en >5 % de los pacientes fueron reacciones gastrointestinales. Para más información sobre las recomendaciones relativas a la supervisión y la gestión clínica de las reacciones adversas, consulte la sección 4.4.
Rubefacción
Sobre la base de las observaciones del estudio clínico de faseIII y los datos publicados en la literatura científica, la máxima probabilidad de padecer rubefacción se da en las primeras semanas del tratamiento y tiende a reducirse con el tiempo. En el estudio clínico, el 20,8% de los pacientes tratados con Skilarence presentaron rubefacción, que fue de carácter leve en la mayoría de los casos (ver sección4.4). Los datos publicados procedentes de la experiencia clínica con medicamentos que contienen dimetilfumarato muestran que los episodios individuales de rubefacción suelen comenzar poco después de tomar los comprimidos y resolverse en pocas horas.
Alteraciones hematológicas
Los datos del estudio clínico de faseIII y de la literatura científica muestran que la máxima probabilidad de presentar alteraciones de los parámetros hematológicos se da durante los 3primeros meses tras el inicio del tratamiento con dimetilfumarato. En concreto, en el estudio clínico se observó una ligera reducción de la media de los recuentos de linfocitos a partir de las semanas3 a 5, que alcanzó su máximo en la semana12, cuando aproximadamente un tercio de los pacientes tenía valores por debajo de 1,0×109/l. La media y la mediana de los valores de los linfocitos se mantuvieron dentro de los límites normales durante el estudio clínico. En la semana16 (fin del tratamiento), no se observaron descensos adicionales del recuento de linfocitos. En la semana16 del tratamiento, 13/175 (7,4%) de los pacientes mostraron niveles de linfocitos <0,7x109/l. En las visitas de seguimiento solo se realizó la toma de muestras para realizar las pruebas de laboratorio de seguridad en caso de haber detectado anormalidades en la visita previa. Durante el periodo de seguimiento sin tratamiento, se observaron niveles de linfocitos de <0,7x109/l en 1/29 (3,5%) de pacientes a los 6meses, y 0/28 (0%) a los 12meses tras el cese del tratamiento. A los 12meses tras el cese del tratamiento 3/28 (10,7%) pacientes mostraban valores de linfocitos por debajo de 1,0x109/l, lo que representaría 3/279 (1,1%) de los pacientes que iniciaron el tratamiento con Skilarence.
En cuanto al recuento de leucocitos totales, se detectó una reducción en la semana12 del tratamiento; aumentó lentamente de nuevo en la semana16 (fin del tratamiento) y 12meses tras el cese del tratamiento, todos los pacientes tenían valores por encima de 3,0×109/l.
Se observó un incremento transitorio de los valores medios de eosinófilos ya en la semana3, se alcanzó un máximo en la semana5 y 8, y en la semana16 habían regresado a los valores basales.
Las recomendaciones relativas a la supervisión y el manejo clínico de las reacciones adversas hematológicas figuran en la sección4.4.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V
Propiedades farmacológicas - SKILARENCE 120 MG
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, otros inmunosupresores, código ATC: L04AX07
Mecanismo de acción
Los efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores de dimetilfumarato y su metabolito, monometilfumarato, aún no se han aclarado por completo, si bien se considera que se deben principalmente a la interacción con el glutatión reducido intracelular de las células implicadas directamente en la patogenia de la psoriasis. Esta interacción con el glutatión provoca la inhibición de la translocación al núcleo y de la actividad transcripcional del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras κ de los linfocitosB activados (NF-κB).
Se considera que la principal actividad de dimetilfumarato y de monometilfumarato es inmunomoduladora, lo que provoca una conversión de los linfocitosT colaboradores (T helper cells, Th) del perfil Th1 y Th17 a un fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce con inducción de eventos proapoptóticos, inhibición de proliferación de queratinocitos, expresión reducida de moléculas de adhesión y disminución de los infiltrados inflamatorios en las placas psoriásicas.
Eficacia clínica y seguridad
La seguridad y la eficacia de Skilarence se evaluaron en un estudio de faseIII (1102), doble ciego, de tres grupos, controlado por placebo y con comparador activo, en pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave (Estudio1102). Se asignó aleatoriamente a 704pacientes un tratamiento con Skilarence, un comparador activo (Fumaderm, un medicamento combinado con el mismo contenido de dimetilfumarato más 3sales de monoetilfumarato) y un placebo, en una relación 2:2:1. El tratamiento de los pacientes se inició con comprimidos de 30mg/día de dimetilfumarato o de placebo y la dosis se aumentó hasta un máximo de 720mg/día en ambos grupos de tratamiento activo, tal como se describe en la sección4.2. Si el tratamiento tenía éxito antes de que se alcanzara la dosis máxima de 720mg/día de dimetilfumarato, no se precisaba aumentar más la dosis, que se iba reduciendo paulatinamente hasta la dosis de mantenimiento individual. En caso de intolerancia individual a la dosis aumentada durante las semanas4 a 16, se volvía a administrar al paciente la última dosis tolerada desde el comienzo de la semana4 y se mantenía hasta el final del periodo de tratamiento (semana16). Los pacientes recibieron tratamiento hasta la semana16 y se programaron visitas de seguimiento hasta los 12meses posteriores a la finalización del tratamiento.
Las características demográficas y basales estaban bien compensadas entre los grupos de tratamiento. De los 699pacientes, la mayoría eran de raza blanca (99%), hombres (65%) y con una edad media de 44años. La mayoría de los pacientes (91%) eran menores de 65años. La mayor parte de los pacientes sufría psoriasis moderada según las puntuaciones del Índice de actividad e intensidad de la psoriasis (PASI) y la Evaluación global efectuada por el médico (PGA) al principio del estudio; la puntuación media del PASI al principio del estudio era de 16,35, mientras que la puntuación del 60% de los pacientes era moderada según la PGA. La mayoría de los pacientes afirmó que el efecto que la psoriasis tenía en su vida era “muy grande” o “extremadamente grande”, según el Índice de calidad de vida en dermatología (DLQI), con una puntuación media de11,5.
Después de 16semanas de tratamiento, se observó que Skilarence era superior al placebo (p<0,0001) de acuerdo con el PASI75 y la puntuación de la PGA de blanqueado o casi blanqueado y no inferior (utilizando un margen de no inferioridad del ‑15%) al comparador activo (p<0,0003) según PASI75.
| Resumen de eficacia clínica después de 16 semanas de tratamiento en el estudio 1102 | ||||||
| Evaluación | Skilarence | Placebo | Fumaderm | |||
| N=267 | N=131 | N=273 | ||||
| Superioridad en las pruebas frente al placebo | ||||||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 20 (15,3) | 110 (40.3) | |||
| Valor p | <0,0001a | <0,0001a | ||||
| IC bilateral del 99,24% | 10,7, 33,7a | 13,5, 36,6a | ||||
| PGA blanqueado o casi blanqueado, n (%) | 88 (33,0) | 17 (13,0) | 102 (37.4) | |||
| Valor p | <0,0001a | <0,0001a | ||||
| IC bilateral del 99,24% | 9,0, 31,0 a | 13,3, 35,5 a | ||||
| Skilarence | Fumaderm | |||||
| N=267 | N=273 | |||||
| No inferioridad de Skilarence frente a Fumaderm | ||||||
| PASI 75, n (%) | 100 (37,5) | 110 (40.3) | ||||
| Valor p | 0,0003b | |||||
| IC unilateral del 97,5% repetido (límite inferior) | -11,6b | |||||
| PGA blanqueado o casi blanqueado, n (%) | 88 (33,0) | 102 (37.4) | ||||
| Valor p | 0,0007b | |||||
| IC unilateral del 97,5% repetido (límite inferior) | -13,0b | |||||
| Fumaderm=comparador activo, medicamento combinado con el mismo contenido de dimetilfumarato más 3sales de monoetilfumarato; n: número de pacientes con datos disponibles; N: número de pacientes en la población; PASI: índice de actividad e intensidad de la psoriasis; PGA: evaluación global efectuada por el médico; a: superioridad de Skilarence con respecto al placebo con una diferencia del 22,2% para el PASI 75 y del 20,0% para una puntuación de la PGA de blanqueado o casi blanqueado, superioridad de Fumaderm con respecto al Placebo con una diferencia del 25,0% para el PASI 75 y del 24,4% para una puntuación de la PGA de blanqueado o casi blanqueado; b No inferioridad de Skilarence con respecto a Fumaderm con una diferencia del -2,8% para el PASI 75 y del -4.4% para una puntuación de la PGA de blanqueado o casi blanqueado. | ||||||
Hubo una tendencia en el criterio de valoración de la eficacia, en lo que respecta al cambio porcentual medio con respecto al valor basal en la puntuación de PASI, indicativo del inicio de una respuesta clínica a Skilarence ya en la semana3 (−11,8%), que alcanzó la significación estadística en comparación con el placebo en la semana8 (−30,9%). Se observó una mejora aún mayor en la semana16 (−50,8%).
Los beneficios del tratamiento con Skilarence también quedaron respaldados por las mejorías percibidas por los propios pacientes en la calidad de vida. En la semana16, los pacientes tratados con Skilarence tenían un DLQI medio inferior en comparación con el placebo (5,4 frente a 8,8).
El efecto de rebote (definido como un empeoramiento de ≥125% del valor basal en la puntuación de PASI) se evaluó después de 2meses sin tratamiento y se mostró que no fue un problema clínico con los ésteres del ácido fumárico, ya que se documentó en muy pocos pacientes (Skilarence 1,1% y comparador activo 2,2%, en comparación con un 9,3% en el grupo con placebo).
Se ha observado que la eficacia se mantiene durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos que contienen dimetilfumarato. En los estudios clínicos y farmacocinéticos, la exposición sistémica, la eficacia y la seguridad de Skilarence fueron similares a las del comparador activo que contenía dimetilfumarato. Por tanto, es razonable esperar que la eficacia a largo plazo de Skilarence sea también comparable a la de los medicamentos que contienen dimetilfumarato.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar resultados de los ensayos realizados con Skilarence en todos los grupos de población pediátrica para la psoriasis (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
Tras la administración oral, dimetilfumarato es indetectable en plasma debido a que es hidrolizado rápidamente por esterasas a su metabolito activo, monometilfumarato. Después de administrar por vía oral un único comprimido de 120mg de Skilarence en sujetos sanos, monometilfumarato alcanzó concentraciones máximas en plasma de aproximadamente 1325ng/ml en ayunas y 1311ng/ml tras ingerir alimentos. La ingesta de Skilarence con alimentos retrasó el tmáx. de monometilfumarato de 3,5 a 9,0horas.
Distribución
La unión de monometilfumarato a proteínas plasmáticas es de alrededor del 50%. Dimetilfumarato no muestra ninguna afinidad de unión a proteínas séricas, lo que puede contribuir aún más a su rápida eliminación de la circulación.
Biotransformación
La biotransformación de dimetilfumarato no implica a las isoenzimas del citocromoP450. Estudios in vitro han mostrado que monometilfumarato a la dosis terapéutica no es inhibidor ni inductor de ninguna de las enzimas del citocromoP450, no es sustrato ni inhibidor de la glicoproteína-P y no es inhibidor de los transportadores de entrada y salida más frecuentes.
Estudios in vitro han mostrado que la dosis terapéutica de dimetilfumarato no inhibe el CYP3A4/5 ni el BCRP y que es un inhibidor débil de la glicoproteína-P.
Se ha demostrado mediante estudios in vitro que la hidrólisis de dimetilfumarato a monometilfumarato se produce rápidamente a pH8 (pH en el intestino delgado), pero no a pH1 (pH en el estómago). Una parte de dimetilfumarato total es hidrolizado por las esterasas y el entorno alcalino del intestino delgado, mientras que el resto alcanza el torrente sanguíneo por la vena porta. Estudios adicionales han mostrado que dimetilfumarato (y, en menor medida, monometilfumarato) reacciona parcialmente con el glutatión reducido formando un aducto del glutatión. Estos aductos se detectaron en estudios en animales en la mucosa intestinal de ratas y, en menor medida, en sangre de la vena porta. No obstante, no puede detectarse dimetilfumarato no conjugado en el plasma de los animales ni en los pacientes con psoriasis tras la administración oral. Por el contrario, monometilfumarato no conjugado es detectable en plasma. A través de la oxidación por la vía del ciclo del ácido tricarboxílico se produce un nuevo proceso metabólico en el que se forman dióxido de carbono y agua.
Eliminación
La exhalación de CO2 que resulta del metabolismo de monometilfumarato es la vía principal de eliminación; por la orina o las heces solo se excretan pequeñas cantidades de monometilfumarato intacto. La parte de dimetilfumarato que reacciona con el glutatión, formando un aducto del glutatión, se vuelve a metabolizar y da lugar a su ácido mercaptúrico, que se excreta por la orina.
La semivida de eliminación terminal aparente de monometilfumarato es de aproximadamente 2horas.
Linealidad/No linealidad
A pesar de la elevada variabilidad interindividual, la exposición medida como AUC y Cmáx. fue generalmente proporcional a la dosis tras la administración de una sola dosis de 4comprimidos de 30mg de dimetilfumarato (dosis total de 120mg) y de 2comprimidos de 120mg de dimetilfumarato (dosis total de 240mg).
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, puesto que la eliminación renal desempeña un papel secundario en el aclaramiento plasmático total, resulta improbable que una insuficiencia renal afecte a las características farmacocinéticas de Skilarence (ver sección4.2).
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios específicos en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, dado que el dimetilfumarato es metabolizado por las esterasas y el entorno alcalino del intestino delgado sin la participación del citocromoP450, no se prevé que la insuficiencia hepática afecte a la exposición (ver sección4.2).
Datos farmacéuticos - SKILARENCE 120 MG
Comprimidos gastrorresistentesSkilarence 30mg y 120mg
Núcleo:
Lactosa monohidrato
Celulosa microcristalina
Croscarmelosa sódica
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Comprimidos gastrorresistentesSkilarence 30mg
Recubrimiento:
Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)
Talco
Citrato de trietilo
Dióxido de titanio (E171)
Simeticona
Comprimidos gastrorresistentesSkilarence 120mg
Recubrimiento:
Copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1)
Talco
Citrato de trietilo
Dióxido de titanio (E171)
Simeticona
Indigotina (E132)
Hidróxido de sodio
Comprimidos gastrorresistentesSkilarence 30 mg
42, 70 y 210 comprimidos gastrorresistentes en blisters de aluminio y PVC/PVDC.
Comprimidos gastrorresistentes Skilarence 120mg
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 y 400comprimidos gastrorresistentes en blisters de aluminio y PVC/PVDC.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.