INREBIC 100 mg CAPSULAS DURAS
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
Última actualización del RCP
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - INREBIC 100 mg
Inrebic está indicado para el tratamiento de la esplenomegalia o los síntomas relacionados con la enfermedad en pacientes adultos con mielofibrosis primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial que no han recibido inhibidores de la cinasa asociada a Janus (JAK) previamente o han recibido tratamiento con ruxolitinib.
El tratamiento con Inrebic debe ser iniciado y supervisado por médicos con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer.
Posología
Los pacientes que están en tratamiento con ruxolitinib, antes de iniciar el tratamiento con Inrebic deben reducir gradualmente y suspender ruxolitinib de acuerdo con la ficha técnica de ruxolitinib.
Es necesario obtener pruebas basales de los niveles de tiamina (vitaminaB1), hemograma completo, panel hepático, amilasa/lipasa, nitrógeno ureico en sangre (BUN) y creatinina antes de iniciar el tratamiento con Inrebic, periódicamente durante el tratamiento y cuando esté indicado clínicamente. El tratamiento con Inrebic no se debe iniciar en pacientes con deficiencia de tiamina, hasta que se hayan corregido los niveles de tiamina (ver sección4.4). No se recomienda iniciar el tratamiento con Inrebic en pacientes con un recuento de plaquetas basal inferior a 50x109/l y un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) inferior a 1,0x109/l.
Se recomienda utilizar antieméticos profilácticos según la práctica local durante las primeras8semanas de tratamiento y continuarlos después cuando esté indicado clínicamente (ver sección4.4). La administración de Inrebic con una comida con un alto contenido en grasas puede reducir la incidencia de náuseas y vómitos.
La dosis recomendada de Inrebic es de400mg una vez al día.
El tratamiento puede continuar mientras los pacientes obtengan beneficio clínico. Se debe considerar modificar la dosis en caso de toxicidad hematológica y no hematológica (tabla1). Inrebic se debe suspender en los pacientes que no puedan tolerar una dosis de200mg al día.
Si se omite una dosis, la siguiente dosis se debe tomar el día siguiente. No se deben tomar cápsulas adicionales para compensar la dosis olvidada.
Modificaciones de la dosis
Las modificaciones de la dosis para tratar la toxicidad hematológica, la toxicidad no hematológica y la encefalopatía de Wernicke (EW) se muestran en la tabla1.
Tratamiento de la dosis de los niveles de tiamina
Antes de iniciar el tratamiento y durante el mismo, es necesario reponer los niveles de tiamina cuando estén bajos. Durante el tratamiento, todos los pacientes deben recibir profilaxis con 100mg diarios de tiamina por vía oral y se deben evaluar los niveles de tiamina.
Modificaciones de la dosis con el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4
Si no es posible evitar el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4, la dosis de Inrebic se debe reducir a200mg. Es necesario realizar un control cuidadoso (p.ej., al menos cada semana) de la seguridad de los pacientes (ver las secciones4.4 y4.5).
En los casos en que se suspenda la coadministración con un inhibidor potente del CYP3A4, la dosis de Inrebic se debe aumentar a300mg una vez al día durante las primeras dos semanas después de la suspensión del inhibidor del CYP3A4y, a continuación,400mg una vez al día, según la tolerancia. Se deberán realizar otros ajustes adicionales cuando sea necesario, en función del control de la seguridad y eficacia de Inrebic.
Nuevo incremento de la dosis
Si la reacción adversa debida a Inrebic que llevó a reducir la dosis se controla con un tratamiento eficaz y la toxicidad se resuelve durante al menos28días, es posible aumentar el nivel de dosis a un nivel de dosis superior cada mes hasta el nivel de dosis original. No se recomienda volver a incrementar la dosis si la reducción se debió a toxicidad no hematológica de Grado4, elevación de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) o bilirrubina total de Grado≥3o recurrencia de toxicidad hematológica de Grado4.
Tabla1: Reducciones de la dosis por toxicidad hematológica y no hematológica surgida durante el tratamiento y para el tratamiento de la encefalopatía de Wernicke
| Toxicidad hematológica | Reducción de la dosis |
| Trombocitopenia de Grado3con hemorragia activa (recuento de plaquetas <50x109/l) o trombocitopenia de Grado4(recuento de plaquetas <25x109/l) | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤2(recuento de plaquetas <75x109/l) o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. |
| Neutropenia de Grado4(recuento absoluto de neutrófilos [RAN]: <0,5x109/l) | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤2(RAN <1,5x109/l) o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. Pueden usarse factores de crecimiento de granulocitos a criterio del médico (ver las secciones4.4 y4.5). |
| Anemia de Grado3y superior, transfusión indicada (nivel de hemoglobina <8,0g/dl) | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤2(nivel de hemoglobina <10,0g/dl) o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. |
| Recurrencia de toxicidad hematológica de Grado4 | Suspender Inrebic a criterio del médico. |
| Toxicidad no hematológica | Reducción de la dosis |
| Náuseas, vómitos o diarrea de Grado≥3que no responden a las medidas sintomáticas en el plazo de48horas | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤1o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. |
| ALT/AST de Grado≥3(de >5,0a20,0xlímite superior de la normalidad [LSN]) o bilirrubina (de >3,0a10,0LSN) | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤1(AST/ALT (>LSN‑3,0xLSN) o bilirrubina (>LSN‑1,5xLSN)) o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. Vigilar la ALT, AST y bilirrubina (total y directa) cada2semanas durante al menos3meses después de la reducción de la dosis. En caso de recurrencia de una elevación de Grado3o superior, suspender el tratamiento con Inrebic. |
| Amilasa/lipasa de Grado≥3(de >2,0a5,0xLSN) | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado1(>LSN‑1,5xLSN) o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. Vigilar la amilasa/lipasa cada2semanas durante al menos3meses después de la reducción de la dosis. En caso de recurrencia de una elevación de Grado3o superior, suspender el tratamiento con Inrebic. |
| Otra toxicidad no hematológica de Grado≥3 | Interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado≤1o al valor basal. Reiniciar la dosis a100mg diarios por debajo de la última dosis administrada. |
| Tratamiento de los niveles de tiamina y la encefalopatía de Wernicke | Reducción de la dosis |
| Para los niveles de tiamina inferiores al intervalo normal (de 74 a 222nmol/l)* pero ≥30nmol/l sin signos o síntomas de EW | Interrumpir el tratamiento con Inrebic. Administrar100mg de tiamina oral todos los días hasta que los niveles de tiamina vuelvan al intervalo normal*. Considerar el reinicio del tratamiento con Inrebic cuando los niveles de tiamina se sitúen dentro del intervalo normal*. |
| Para niveles de tiamina <30nmol/l sin signos o síntomas de EW | Interrumpir el tratamiento con Inrebic. Iniciar un tratamiento con tiamina parenteral a dosis terapéuticas hasta que los niveles de tiamina vuelvan al intervalo normal*. Considerar el reinicio del tratamiento con Inrebic cuando los niveles de tiamina se sitúen dentro del intervalo normal*. |
| En caso de signos o síntomas de EW, independientemente de los niveles de tiamina | Suspender el tratamiento con Inrebic y administrar de manera inmediata tiamina parenteral a dosis terapéuticas. |
*El intervalo normal de tiamina puede variar dependiendo de los métodos utilizados por el laboratorio.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina [AcCr] de15ml/min a29ml/min según Cockcroft‑Gault [C‑G]), la dosis se debe reducir a200mg. No se recomienda modificar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (AcCr de30ml/min a89ml/min según C‑G). Dado el posible aumento de la exposición, los pacientes con insuficiencia renal moderada preexistente pueden necesitar controles de la seguridad al menos cada semana y, en caso necesario, modificaciones de la dosis basadas en las reacciones adversas.
Insuficiencia hepática
No es necesario modificar la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave según la clasificación de Child‑Pugh.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (>65años de edad).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Inrebic en niños o adolescentes de hasta18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Inrebic es para administración por vía oral.
Las cápsulas no se deben abrir, romper ni masticar. Deben tragarse enteras, preferiblemente con agua, y se pueden tomar con o sin alimentos. La administración con una comida con un alto contenido en grasas puede reducir la incidencia de náuseas y vómitos; por lo tanto, se recomienda la toma con alimentos.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Embarazo (ver sección4.6).
Encefalopatía, incluida la encefalopatía de Wernicke
Se han notificado casos de encefalopatía grave y mortal, entre ellos de encefalopatía de Wernicke, en pacientes que tomaban Inrebic. La encefalopatía de Wernicke es una emergencia neurológica provocada por la deficiencia de tiamina (vitaminaB1). Los signos y síntomas de encefalopatía de Wernicke pueden ser ataxia, alteraciones del estado mental y oftalmoplejía (p.ej., nistagmo, diplopia). Toda alteración del estado mental, confusión o deterioro de la memoria debe hacer sospechar la presencia de una posible encefalopatía, como puede ser la encefalopatía de Wernicke, y dar lugar a una evaluación completa que incluya una exploración neurológica, la evaluación de los niveles de tiamina y pruebas de imagen (ver las secciones4.2y4.8).
Es necesario evaluar los niveles de tiamina y el estado nutricional de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Inrebic. No se debe iniciar el tratamiento con Inrebic en pacientes con deficiencia de tiamina. Antes de iniciar el tratamiento, se deben reponer los niveles de tiamina cuando estén bajos. Durante el tratamiento, todos los pacientes deben recibir profilaxis con tiamina por vía oral y se deben evaluar los niveles de tiamina según esté clínicamente indicado. En caso de sospecha de encefalopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Inrebic e iniciar un tratamiento con tiamina parenteral a la vez que se evalúan todas las causas posibles. Debe hacerse un seguimiento de los pacientes hasta que los síntomas se hayan resuelto o hayan mejorado y se hayan normalizado los niveles de tiamina (ver las secciones4.2y4.8).
Anemia, trombocitopenia y neutropenia
El tratamiento con Inrebic puede causar anemia, trombocitopenia y neutropenia. Deben obtenerse hemogramas completos en el momento basal, de manera periódica durante el tratamiento y cuando esté indicado clínicamente (ver las secciones4.2y4.8). No se ha estudiado Inrebic en pacientes con un recuento de plaquetas basal <50x109/l y un RAN <1,0x109/l.
Anemia
Por lo general, la anemia se da durante los primeros3meses de tratamiento. Los pacientes con un nivel de hemoglobina inferior a10,0g/dl en el inicio del tratamiento son más propensos a experimentar anemia de Grado3o superior durante el tratamiento y deben ser objeto de un control cuidadoso (p.ej., una vez por semana durante el primer mes hasta que mejoren los niveles de hemoglobina). Los pacientes que experimenten anemia pueden necesitar transfusiones de sangre. Hay que considerar una reducción de la dosis en los pacientes que experimenten anemia, especialmente en quienes necesiten transfusiones de eritrocitos (ver las secciones4.2y4.8).
Trombocitopenia
Por lo general, la trombocitopenia se da durante los primeros3meses de tratamiento. Los pacientes con recuento de plaquetas bajo (<100x109/l) al inicio del tratamiento tienen más probabilidades de experimentar trombocitopenia de Grado3o superior durante el tratamiento y deben ser objeto de un control cuidadoso (p.ej., una vez por semana durante el primer mes hasta que mejore el recuento de plaquetas) (ver las secciones4.2y4.8). En líneas generales, la trombocitopenia es reversible y normalmente se maneja con un tratamiento sintomático como interrupciones de la dosis, reducción de la dosis y/o transfusiones de plaquetas en caso necesario. Los pacientes deben ser conscientes del elevado riesgo de hemorragia asociado a la trombocitopenia.
Neutropenia
Por lo general, la neutropenia fue reversible y se manejó con una interrupción temporal de Inrebic (ver las secciones4.2y4.8).
Acontecimientos gastrointestinales
Las náuseas, vómitos y diarrea son algunas de las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Inrebic. La mayoría de las reacciones adversas son de Grado1o2y se suelen dar en las primeras2semanas de tratamiento. Se debe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento adecuado con antieméticos profilácticos (p.ej., antagonistas de los receptores de la5‑HT3) durante el tratamiento con Inrebic. La diarrea se debe tratar inmediatamente con antidiarreicos en la primera aparición de los síntomas. En los casos de náuseas, vómitos o diarrea de Grado3o superior que no respondan a las medidas sintomáticas en el plazo de48horas, es necesario interrumpir la dosis de Inrebic hasta la resolución a Grado1o inferior o al estado basal. La dosis debe reiniciarse a100mg diarios menos que la última dosis administrada. Los niveles de tiamina se deben controlar y reponer en caso necesario (ver las secciones4.2y4.8).
Toxicidad hepática
Se han notificado elevaciones de los niveles de ALT y AST con el tratamiento con Inrebic, así como un caso de insuficiencia hepática. Es necesario controlar la función hepática de los pacientes en el momento basal, al menos una vez al mes durante los primeros3meses, de manera periódica durante el tratamiento y cuando esté indicado clínicamente. Después de la observación de toxicidad, hay que realizar controles a los pacientes al menos cada2semanas hasta la resolución. Por lo general, las elevaciones de la ALT y la AST fueron reversibles con modificaciones de la dosis o la suspensión permanente del tratamiento (ver las secciones4.2y4.8).
Niveles elevados de amilasa/lipasa
Se han notificado elevaciones de la amilasa y/o la lipasa con el tratamiento con Inrebic, así como un caso de pancreatitis. Es necesario controlar la amilasa y lipasa de los pacientes en el momento basal, al menos una vez al mes durante los primeros3meses, de manera periódica durante el tratamiento y cuando esté indicado clínicamente. Después de la observación de toxicidad, hay que realizar controles a los pacientes al menos cada2semanas hasta la resolución. En caso de amilasa y/o lipasa de Grado3o superior, se recomienda modificar la dosis (ver las secciones4.2y4.8).
Niveles elevados de creatinina
Se han notificado elevaciones de la creatinina con el tratamiento con Inrebic (ver sección4.8). Es necesario controlar los niveles de creatinina de los pacientes en el momento basal, al menos una vez al mes durante los primeros3meses, de manera periódica durante el tratamiento y cuando esté indicado clínicamente. En caso de insuficiencia renal grave (AcCr de15ml/min a29ml/min según C‑G), se recomienda modificar la dosis (ver sección4.2).
Uveítis
Se ha observado uveítis en estudios clínicos posteriores a la aprobación (ver sección4.8). La uveítis asociada a fedratinib es un acontecimiento adverso de inicio tardío, con aparición del primer episodio en una mediana de 14meses tras el inicio del tratamiento, con un intervalo de 8 a 22meses.
Se debe advertir a los pacientes sobre los riesgos de desarrollar uveítis (o episodios recurrentes de uveítis) antes de iniciar el tratamiento con Inrebic. Los síntomas frecuentes de la uveítis incluyen dolor ocular, enrojecimiento, fotofobia, moscas volantes y visión disminuida. Si aparecen síntomas, se recomienda realizar una evaluación oftalmológica completa inmediatamente. La mayoría de los casos se manifiestan como uveítis anterior. No es necesario realizar modificaciones de la dosis a causa de la uveítis, siempre y cuando la inflamación ocular se pueda controlar con un tratamiento tópico con corticoesteroides eficaz. Si la uveítis no responde al tratamiento ocular local, puede estar indicado un tratamiento sistémico y se debe interrumpir temporalmente la administración de Inrebic hasta la resolución de la inflamación ocular.
Interacciones
La administración concomitante de Inrebic con inhibidores potentes del CYP3A4aumenta la exposición a Inrebic. Una mayor exposición a Inrebic puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. En lugar de inhibidores potentes del CYP3A4, se debe considerar el uso de tratamientos alternativos que no provoquen una inhibición fuerte de la actividad del CYP3A4. Si no es posible reemplazar los inhibidores potentes del CYP3A4, es necesario reducir la dosis de Inrebic cuando se administra con inhibidores potentes del CYP3A4, (p.ej., ketoconazol, ritonavir). Es necesario realizar un control cuidadoso (p.ej., al menos cada semana) de la seguridad de los pacientes. La coadministración prolongada de un inhibidor moderado del CYP3A4 puede requerir un control cuidadoso de la seguridad y, si es necesario, modificaciones de la dosis en función de las reacciones adversas (ver las secciones4.2y4.5).
Los fármacos que inhiben el CYP3A4 y el CYP2C19 al mismo tiempo (p.ej., fluconazol, fluvoxamina) o la combinación de inhibidores de CYP3A4 y CYP2C19 pueden aumentar la exposición a Inrebic. Por lo tanto, los pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores duales del CYP3A4 y el CYP2C19 pueden requerir un control de la seguridad más intensivo y, si es necesario, modificaciones de la dosis de Inrebic en función de las reacciones adversas (ver las secciones4.2 y4.5).
Los fármacos que provocan una inducción potente o moderada del CYP3A4(p.ej., fenitoína, rifampicina, efavirenz) podrían disminuir la exposición a Inrebic y deben evitarse en los pacientes que reciben Inrebic (ver sección4.5).
Si Inrebic se debe coadministrar con un sustrato de CYP3A4(p.ej., midazolam, simvastatina), CYP2C19(p.ej., omeprazol, S‑mefenitoína) o CYP2D6(p.ej., metoprolol, dextrometorfano), se deben efectuar modificaciones de la dosis de los medicamentos coadministrados cuando sea necesario, con un control cuidadoso de la seguridad y la eficacia (ver sección4.5).
Si Inrebic se debe coadministrar con fármacos que son excretados renalmente a través del transportador de cationes orgánicos (OCT)2 y de la proteína de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE)1/2‑K (p.ej., metformina), se debe tener precaución y se deben efectuar modificaciones de la dosis cuando sea necesario (ver sección4.5).
No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyético con Inrebic. No se conoce la seguridad y la eficacia de estas coadministraciones (ver las secciones4.2 y4.5).
Acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE)
En un amplio estudio aleatorizado y controlado con tratamiento activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF, una mayor tasa de acontecimientos adversos cardiovasculares graves (MACE), definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IM) no mortal y accidente cerebrovascular no mortal.
Se han notificado acontecimientos MACE en pacientes que recibían Inrebic. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Inrebic, se deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos para el paciente individual, especialmente en pacientes de 65años o más, pacientes que fuman actualmente o han fumado durante mucho tiempo en el pasado y pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica u otros factores de riesgo cardiovasculares.
Trombosis
En un amplio estudio aleatorizado y controlado con tratamiento activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF, una mayor tasa de acontecimientos tromboembólicos venosos (TEV) dependiente de la dosis, incluidas trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP).
Se han notificado acontecimientos de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) en pacientes que recibían Inrebic. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Inrebic, se deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos para el paciente individual, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovasculares (ver también la sección4.4 “Acontecimientos adversos cardiovasculares graves [MACE]”).
En pacientes con factores de riesgo de TEV conocidos que no sean factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna, Inrebic se debe utilizar con precaución. Los factores de riesgo de TEV que no son factores de riesgo cardiovascular o de neoplasia maligna incluyen TEV previa, pacientes sometidos a cirugía mayor, inmovilización, uso de anticonceptivos hormonales combinados o terapia hormonal sustitutiva y trastorno hereditario de la coagulación.
Se debe volver a evaluar a los pacientes con regularidad durante el tratamiento con Inrebic para valorar los cambios en el riesgo de TEV.
Se debe evaluar inmediatamente a los pacientes con signos y síntomas de TEV y suspender Inrebic en pacientes con sospecha de TEV, independientemente de la dosis.
Neoplasias malignas secundarias
En un amplio estudio aleatorizado y controlado con tratamiento activo de tofacitinib (otro inhibidor de la JAK) en pacientes con artritis reumatoide de 50años o más con al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, se observó con tofacitinib en comparación con los inhibidores del TNF, una mayor tasa de neoplasias malignas, en particular cáncer de pulmón, linfoma y cáncer de piel no melanoma (CPNM).
Se ha notificado linfoma y otras neoplasias malignas en pacientes que recibían inhibidores de la JAK, incluido Inrebic. Antes de iniciar o continuar el tratamiento con Inrebic, se deben tener en cuenta los beneficios y los riesgos para el paciente individual, especialmente en pacientes de 65años o más y en pacientes que fuman actualmente o han fumado durante mucho tiempo en el pasado.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La experiencia en el grupo de edad de75años y más es limitada. En los estudios clínicos, el13,8% (28/203) de los pacientes tratados con Inrebic tenían75años de edad o más y las reacciones adversas graves y causantes de la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes.
Excipientes
Las cápsulas contienen menos de1mmol de sodio (23mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efectos de otros medicamentos en fedratinib
Fedratinib se metaboliza mediante múltiples CYPs in vitro, con una contribución predominante del CYP3A4y una menor aportación del CYP2C19, y monooxigenasas que contienen flavina (FMOs).
Inhibidores potentes y moderados del CYP3A4
La coadministración de ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4:200mg dos veces al día) con una dosis única de fedratinib (300mg) aumentó el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo desde el momento cero hasta el infinito (AUCinf) de fedratinib aproximadamente3veces (ver sección4.2).
Con base en las simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (FCBF), se prevé que la coadministración de inhibidores moderados del CYP3A4, eritromicina (500mg tres veces al día) o diltiazem (120mg dos veces al día) con fedratinib 400mg una vez al día aumente el AUC de fedratinib en estado estacionario en 1,1veces. No se pueden descartar reacciones adversas tras la coadministración prolongada de un inhibidor moderado del CYP3A4.
Inhibición simultánea del CYP3A4 y el CYP2C19
La coadministración de fluconazol (inhibidor dual del CYP3A4 y el CYP2C19, 200mg una vez al día) con una dosis única de fedratinib (100mg) aumentó el AUCinf de fedratinib en 1,7veces.
Según las simulaciones FCBF, se prevé que la coadministración de fluconazol (200mg una vez al día) con fedratinib 400mg una vez al día aumente el AUC de fedratinib en estado estacionario en 1,5veces.
Debido al posible aumento de la exposición a fedratinib, los pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores duales del CYP3A4 y el CYP2C19 pueden requerir un control de la seguridad más intensivo y, si es necesario, modificaciones de la dosis de Inrebic en función de las reacciones adversas (ver sección4.2).
Inductores potentes y moderados del CYP3A4
La coadministración de rifampicina (inductor potente del CYP3A4: 600mg una vez al día) o efavirenz (inductor moderado del CYP3A4: 600mg una vez al día) con una única dosis de fedratinib (500mg) disminuye el AUCinf de fedratinib aproximadamente en un 80% o un 50%, respectivamente.
Inhibidores de la bomba de protones
La coadministración de pantoprazol (inhibidor de la bomba de protones:40mg al día) con una dosis única de fedratinib (500mg) aumentó el AUCinf de fedratinib en un grado clínicamente insignificante (por1,15). Por lo tanto, no se prevé que un aumento del pH gástrico tenga un impacto clínicamente significativo en la exposición a fedratinib y no se necesita ningún ajuste de dosis para la administración concomitante de fedratinib con fármacos que aumentan el pH gástrico.
Efectos de fedratinib en otros medicamentos
Efectos en enzimas: sustratos del CYP3A4, el CYP2C19o el CYP2D6
La administración concomitante de fedratinib con el sustrato del CYP3A4midazolam (2mg), el sustrato del CYP2C19omeprazol (20mg) y el sustrato del CYP2D6metoprolol (100mg) multiplica el AUCinf del midazolam, el omeprazol y el metoprolol por3,8,2,8y1,8y las concentraciones máximas (Cmáx) por1,8,1,1y1,6respectivamente. Por lo tanto, se deben realizar modificaciones de las dosis de medicamentos que son sustratos del CYP3A4, CYP2C19o CYP2D6cuando sea necesario y con un estricto control de la seguridad y la eficacia.
Efectos en los transportadores
En estudios in vitro, fedratinib inhibe la glucoproteína‑P (gp‑P), la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), MATE1, MATE2‑K, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3y OCT2. La coadministración de una dosis única de fedratinib (600mg) con una dosis única de digoxina (sustrato de gp‑P: 0,25mg), rosuvastatina (sustrato de OATP1B1/1B3 y sustrato de BCRP: 10mg), y metformina (sustrato de OCT2 y MATE1/2‑K: 1000mg) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en el AUCinf de digoxina, rosuvastatina y metformina. El aclaramiento renal de metformina disminuyó en un 36% en presencia de fedratinib. El efecto farmacodinámico hipoglucemiante de metformina en presencia de fedratinib parece reducido, siendo el AUC0‑3h de la glucosa un 17% más alto. Se debe tener precaución y se deben efectuar modificaciones de la dosis cuando sea necesario con los fármacos que son excretados renalmente a través de OCT2 y MATE1/2‑K.
Factores de crecimiento hematopoyético
No se ha estudiado el uso concomitante de factores de crecimiento hematopoyético y fedratinib. Se desconoce si la inhibición de JAK por fedratinib reduce la eficacia de los factores de crecimiento hematopoyético o si los factores de crecimiento hematopoyético afectan a la eficacia de fedratinib (ver las secciones4.2 y4.4).
Mujeres con capacidad de gestación/anticoncepción
Es necesario indicar a las mujeres con capacidad de gestación que eviten quedarse embarazadas mientras reciben Inrebic y que deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Inrebic y hasta al menos1mes después de la última dosis.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de Inrebic en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3); la exposición en estos estudios fue inferior a la exposición humana a la dosis recomendada. Sobre la base de su mecanismo de acción, Inrebic puede provocar daño fetal. Inrebic pertenece a una clase de fármacos, los inhibidores de la JAK, que en ratas y conejos han demostrado ser causa de mortalidad embriofetal y teratogenicidad a exposiciones clínicamente relevantes. Inrebic está contraindicado durante el embarazo (ver sección4.3). Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y durante al menos 1mes después de la última dosis. Si Inrebic se utiliza durante el embarazo o la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, es necesario informar a la paciente del posible riesgo para el feto.
Lactancia
Se desconoce si fedratinib/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en lactantes.
Las mujeres no deben amamantar durante el tratamiento con Inrebic y hasta al menos1mes después de la última dosis de Inrebic.
Fertilidad
No hay datos humanos sobre el efecto de fedratinib en la fertilidad. No hay datos sobre los efectos en la fertilidad en animales a niveles de exposición clínicamente relevantes (ver sección5.3).
La influencia de Inrebic sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Los pacientes que experimentan mareos después de tomar Inrebic deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
La información de la seguridad global de Inrebic se evaluó en los608pacientes que recibieron dosis continuas de Inrebic en los estudios clínicos de faseI,II yIII.
Mielofibrosis primaria o secundaria (JAKARTA, JAKARTA2, ARD11936)
En los estudios clínicos de pacientes con mielofibrosis (MF) primaria, mielofibrosis posterior a policitemia vera (MF post‑PV) o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (MF post‑TE) tratados con Inrebic400mg (N=203), que incluían pacientes con exposición previa a ruxolitinib (N=97; JAKARTA2), la mediana de la exposición se situó en35,6semanas (intervalo de 0,7a114,6semanas) y la mediana del número de ciclos (1ciclo=28días) iniciados fue de9ciclos. El63% de los203pacientes estuvieron expuestos durante6meses o más y el38%, durante12meses o más.
En los203pacientes con MF tratados con una dosis de400mg de Inrebic en los estudios clínicos, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes fueron diarrea (67,5%), náuseas (61,6%) y vómitos (44,8%). Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes fueron anemia (99,0%) y trombocitopenia (68.5%) según los valores analíticos (tabla2). Las reacciones adversas graves más frecuentes en los pacientes con MF que recibieron400mg fueron anemia (2,5% según los acontecimientos adversos notificados y no los valores analíticos) y diarrea (1,5%). El24% de los pacientes que recibieron400mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a acontecimientos adversos, independientemente de su causalidad.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas en los estudios clínicos durante todo el tratamiento (tabla2) se dan según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA. Dentro de cada clasificación por órganos y sistema, las reacciones adversas aparecen clasificadas por frecuencia, con las reacciones más frecuentes en primer lugar. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000a <1/100); raras (de ≥1/10000a <1/1000); muy raras (<1/10000); y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2: Todas las reacciones adversas según clasificación por órganos y sistemas y término preferente
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacción adversa | Todos los grados frecuencia |
| Infecciones e infestaciones | Infección urinaria | Muy frecuentes |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemiaa | Muy frecuentes |
| Trombocitopeniaa | Muy frecuentes | |
| Neutropeniaa | Muy frecuentes | |
| Hemorragiab | Muy frecuentes | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Lipasa elevadaa | Muy frecuentes |
| Amilasa elevadaa | Muy frecuentes | |
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea | Muy frecuentes |
| Encefalopatía de Wernicke | Frecuentes | |
| Mareo | Frecuentes | |
| Trastornos oculares | Uveítis | Frecuentesc |
| Trastornos vasculares | Hipertensión | Frecuentes |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | Muy frecuentes |
| Vómitos | Muy frecuentes | |
| Náuseas | Muy frecuentes | |
| Estreñimiento | Muy frecuentes | |
| Dispepsia | Frecuentes | |
| Trastornos hepatobiliares | Alanina aminotransferasa elevadaa | Muy frecuentes |
| Aspartato aminotransferasa elevadaa | Muy frecuentes | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Dolor óseo | Frecuentes |
| Espasmos musculares | Muy frecuentes | |
| Dolor en las extremidades | Frecuentes | |
| Trastornos renales y urinarios | Creatinina en sangre elevadaa | Muy frecuentes |
| Disuria | Frecuentes | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga/ Astenia | Muy frecuentes |
| Exploraciones complementarias | Aumento de peso | Frecuentes |
MedDRA=Diccionario médico de actividades reguladoras
SMQ=consulta normalizada MedDRA (grupo de varios términos preferentes de MedDRA que engloban un concepto médico).
a La frecuencia se basa en el valor analítico.
b La hemorragia incluye cualquier tipo asociado a trombocitopenia que requiera una intervención clínica. La hemorragia se evalúa utilizando los términos de hemorragia de la SMQ de MedDRA (concepto amplio).
c Reacciones adversas procedentes de estudios clínicos posteriores a la aprobación.
Descripción de algunas reacciones adversas
Encefalopatía, incluida la encefalopatía de Wernicke
Se notificaron casos graves de encefalopatía, incluido un caso de encefalopatía de Wernicke confirmada, en el1,3% (8/608) de los pacientes tratados con Inrebic en los estudios clínicos;7pacientes estaban tomando Inrebic a500mg diarios antes de la aparición de los signos neurológicos y presentaban factores de riesgo como malnutrición, acontecimientos adversos gastrointestinales y otros factores de riesgo que pueden causar deficiencia de tiamina. En un paciente tratado con Inrebic a400mg se determinó que presentaba encefalopatía hepática. La mayoría de los acontecimientos se resolvieron con algunos síntomas neurológicos residuales, entre ellos pérdida de memoria, deterioro cognitivo y mareos, con la excepción de un caso mortal (1/608; 0,16%). Se trató de un paciente con cáncer de cabeza y cuello, metástasis cerebral, dificultad para comer y pérdida de peso que recibió fedratinib a500mg en un estudio para otra indicación (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento y la sección4.9).
En un estudio poscomercialización aleatorizado y controlado (FEDR‑MF‑002) de fedratinib frente al mejor tratamiento disponible (MTD), la incidencia de niveles de tiamina por debajo del límite inferior de la normalidad (<70nmol/l) fue del 20,9% para fedratinib frente al 4,5% para el MTD. En el estudio no se observaron niveles de tiamina <30nmol/l. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de un nivel de tiamina bajo tras iniciar el tratamiento con fedratinib fue de 29,5días. La frecuencia de niveles de tiamina bajos en pacientes que recibían fedratinib fue del 4,8% en los que recibían suplementación con 100mg diarios de tiamina por vía oral frente al 23,9% en los que no recibían suplementación con tiamina.
Toxicidad gastrointestinal
Las náuseas, los vómitos y la diarrea son algunas de las reacciones adversas más frecuentes en los pacientes tratados con Inrebic. De los pacientes con MF tratados con400mg de Inrebic, experimentaron diarrea el68% de los pacientes, náuseas el62% de los pacientes y vómitos el45% de los pacientes. Sufrieron diarrea, náuseas y vómitos de Grado3el5%, 0,5% y2% de los pacientes respectivamente. La mediana del tiempo hasta la aparición de náuseas, vómitos, y diarrea de cualquier Grado fue de2días, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de3semanas desde el inicio del tratamiento. Se notificaron interrupciones y reducciones de la dosis debido a toxicidad gastrointestinal en el11% y9% de los pacientes respectivamente. El4% de los pacientes suspendieron el tratamiento con400mg de Inrebic de forma permanente debido a toxicidad gastrointestinal (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Anemia
De los pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria tratados con400mg de Inrebic, el52% experimentaron anemia de Grado3. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de un acontecimiento de anemia de Grado3fue de aproximadamente60días, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de4meses desde el inicio del tratamiento. El58% de los pacientes tratados con400mg de Inrebic recibieron transfusiones de eritrocitos y el1,5% de los pacientes suspendieron el tratamiento con400mg de Inrebic de forma permanente debido a anemia (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Trombocitopenia
De los pacientes con mielofibrosis primaria o secundaria tratados con400mg de Inrebic, el14% y el9% experimentaron trombocitopenia de Grado3y de Grado4respectivamente. La mediana del tiempo hasta la primera aparición de un acontecimiento de trombocitopenia de Grado3o4fue de aproximadamente70días, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de7meses desde el inicio del tratamiento. El9% de los pacientes tratados con400mg de Inrebic recibieron transfusiones de plaquetas. El11% de los pacientes experimentaron hemorragia (asociada a trombocitopenia) que requirió intervención clínica. El3% de los pacientes suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a trombocitopenia (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Neutropenia
El3,5% de los pacientes experimentaron neutropenia de Grado4y el 0,5% notificaron interrupción de la dosis debido a neutropenia (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Toxicidad hepática
El52% y el59% de los pacientes tratados con400mg de Inrebic experimentaron elevaciones de los niveles de ALT y AST (todos los Grados) respectivamente, el3% y el2% fue de Grado3o4respectivamente. La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la aminotransferasa de cualquier Grado fue de aproximadamente1mes, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de3meses desde el inicio del tratamiento (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Niveles elevados de amilasa/lipasa
El24% y el40% de los pacientes con MF tratados con Inrebic experimentaron elevaciones de la amilasa y/o la lipasa (todos los Grados) respectivamente. La mayoría de estos acontecimientos fueron de Grado1o2, y el2,5% y12% fueron de Grado3/4respectivamente (ver sección4.2). La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la amilasa o lipasa de cualquier Grado fue de16días, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de3meses desde el inicio del tratamiento. El1,0% de los pacientes que recibieron400mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a elevaciones de la amilasa y/o la lipasa (ver las secciones4.2y4.4para hallar orientación sobre el control y el tratamiento).
Niveles elevados de creatinina
El74% de los pacientes con MF que tomaron400mg de Inrebic experimentaron elevaciones de los niveles de creatinina (todos los Grados). Por lo general, estas elevaciones fueron acontecimientos de Grado1o2asintomáticos, y en el3% de los pacientes se observaron elevaciones de Grado3. La mediana de tiempo hasta la aparición de elevación de la creatinina de cualquier Grado fue de27días, y el75% de los casos se produjeron en el plazo de3meses desde el inicio del tratamiento. El1% y 0,5% de los pacientes notificaron interrupciones y reducciones de la dosis debido a elevación de la creatinina respectivamente. El1,5% de los pacientes tratados con400mg de Inrebic suspendieron el tratamiento de forma permanente debido a elevación de la creatinina (ver las secciones4.2 y4.4).
Uveítis
Se produjo uveítis en el 4,4% de los pacientes expuestos a Inrebic en los datos agrupados de tres estudios clínicos posteriores a la aprobación (FREEDOM [un solo grupo]: 0 de 38pacientes [0%]; FREEDOM2 [controlado]: 5 de 182pacientes [3%] en el grupo de Inrebic, 0 de 67pacientes [0%] en el grupo de control; FEDR‑MF‑003 [un solo grupo]: 6 de 31pacientes [19%]). Cabe destacar que el estudio FEDR‑MF‑003 se realizó exclusivamente en pacientes japoneses. En total, tres (27%) de los 11pacientes afectados suspendieron el tratamiento debido a uveítis.
De los pacientes con uveítis, la mayoría (55%) experimentaron más de un episodio; el 60% de los episodios fue de grado1/2 y el 40% de los episodios fue de grado3/4. El tratamiento con corticoesteroides tópicos fue suficiente para el 75% de los episodios, mientras que en el 25% fueron necesarios corticoesteroides sistémicos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el ApéndiceV.
La experiencia con sobredosis de Inrebic es limitada. Durante los estudios clínicos de Inrebic en pacientes con mielofibrosis, las dosis se incrementaron hasta600mg al día y hubo1sobredosis accidental de800mg. En las dosis superiores a400mg, la toxicidad gastrointestinal, la fatiga y los mareos, así como la anemia y la trombocitopenia, tuvieron tendencia a darse con más frecuencia. En los datos agrupados de los estudios clínicos, la encefalopatía, incluida la encefalopatía de Wernicke, estuvo asociada a las dosis de500mg. En caso de sobredosis, no se debe administrar más Inrebic; es necesario realizar un control clínico a la persona y tomar las medidas sintomáticas que estén indicadas clínicamente.
Propiedades farmacológicas - INREBIC 100 mg
Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antineoplásicos, inhibidores de la proteína cinasa, códigoATC: L01EJ02
Mecanismo de acción
Fedratinib es un inhibidor de la cinasa con actividad contra la cinasa Janus2(JAK2) y la tirosina cinasa3similar a FMS (FLT3) de tipo natural y con mutaciones activas. Fedratinib es un inhibidor selectivo de la JAK2con una mayor actividad inhibidora sobre la JAK2que sobre los miembros de la familiaJAK1, JAK3y TYK2. Fedratinib redujo la fosforilación mediada por JAK2de las proteínas transductoras de señal y activadoras de la transcripción (STAT3/5) e inhibió la proliferación de células malignas in vitro e in vivo.
Efectos farmacodinámicos
Fedratinib inhibe la fosforilación de la proteína transductora de señal y activadora de la transcripción (STAT)3inducida por citocinas en sangre completa de los pacientes con mielofibrosis. La inhibición máxima de la fosforilación de STAT3provocada por la administración de una dosis única de300,400o500mg de fedratinib se dio aproximadamente2horas después de la administración de la dosis, y los valores volvieron a ser próximos a los basales a las24horas. El día15del ciclo1después de la administración de300,400o500mg de fedratinib diarios se lograron niveles de inhibición similares en estado estacionario FC.
Eficacia clínica y seguridad
Dos estudios clínicos clave (JAKARTA y JAKARTA2) se realizaron en pacientes con mielofibrosis. JAKARTA fue un estudio de faseIII aleatorizado y controlado con placebo en pacientes que no habían recibido tratamiento con inhibidores de la JAK previamente. JAKARTA2fue un estudio de un solo grupo en pacientes que habían recibido tratamiento con ruxolitinib.
JAKARTA: Pacientes con mielofibrosis que no han recibido tratamiento previo con inhibidores de la JAK
JAKARTA fue un estudio de faseIII doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio‑2o alto, posterior a policitemia vera o posterior a trombocitemia esencial con esplenomegalia y recuento de plaquetas ≥50x109/l. Un total de289pacientes fueron aleatorizados a recibir Inrebic500mg (N=97),400mg (n=96) o placebo (n=96) una vez al día durante al menos24semanas (6ciclos de28días). Los pacientes con placebo podían cambiar de grupo tras24semanas de tratamiento activo. La dosis de400mg pareció tolerarse mejor que la de500mg, ya que hubo menos pacientes del grupo de400mg que notificaron acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) de Grado3o4, AAST causantes de reducción o interrupción de la dosis y AAST causantes de la suspensión permanente del tratamiento. El 59% de los pacientes eran de sexo masculino y la mediana de edad estaba situada en65años (intervalo de27a86años), el 40% de los pacientes tenía entre 65 y 74años y el 11% de los pacientes, al menos 75años. El64% de los pacientes tenían MF primaria, el26%, MF posterior a policitemia vera y el10%, MF posterior a trombocitemia esencial. El52% de los pacientes tenían enfermedad de riesgo intermedio‑2y el48%, enfermedad de alto riesgo. La mediana del recuento de hemoglobina en el momento basal era de10,2g/dl (intervalo de4,5a17,4g/dl). La mediana del recuento de plaquetas era de213,5x109/l (intervalo de23,0a1155,0x109/l); el16,3% de los pacientes tenían un recuento de plaquetas <100x109/l y el83,7% de los pacientes, un recuento de plaquetas ≥100x109/l. Los pacientes presentaban bazo palpable con una longitud de15cm de mediana (intervalo de4a40cm) en el momento basal y volumen del bazo según la resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TAC) de2568,0ml de mediana (intervalo de316a8244ml) en el momento basal. (La mediana del volumen del bazo normal es de215ml aproximadamente).
La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron ≥35% de reducción respecto al momento basal en el volumen del bazo en la semana24(final del ciclo6) medido mediante RM o TAC confirmado4semanas más tarde.
La variable secundaria fue la proporción de pacientes con una reducción≥50% en la puntuación total de síntomas (PTS) desde el momento basal hasta el final del ciclo6medido según el diario modificado del formulario de evaluación de los síntomas de mielofibrosis (Myelofibrosis Symptoms Assessment Form, MFSAF) v2.0.
Los análisis de la reducción del volumen del bazo se presentan en la tabla3.
Tabla3: Porcentaje de pacientes que lograron una reducción del volumen del bazo desde el momento basal hasta el final del ciclo6en el estudio de faseIII, JAKARTA (población por intención de tratar [IT])
| Volumen y tamaño del bazo al final del ciclo6 | Inrebic400mg N=96 n (%) | Placebo N=96 n (%) |
| Volumen del bazo | ||
| Número (%) de pacientes con una reducción del volumen del bazo del35% o más al final del ciclo6 | 45(46,9) | 1(1,0) |
| Intervalo de confianza del95% | 36,9,56,9 | 0,0,3,1 |
| Valor de p | p<0,0001 | |
| Número (%) de pacientes con una reducción del volumen del bazo del35% o más al final del ciclo6(con prueba de seguimiento4semanas después) | 35(36,5) | 1(1,0) |
| Intervalo de confianza del95% | 26,8,46,1 | 0,0,3,1 |
| Valor de p | p<0,0001 | |
La proporción de pacientes que lograron una reducción ≥35% del volumen del bazo respecto al momento basal fue superior en el grupo de Inrebic400mg, independientemente de la presencia o ausencia de la mutación JAKV617F.
Según las estimaciones de Kaplan‑Meier, la mediana de la duración de la respuesta del bazo fue de18,2meses en el grupo de Inrebic400mg.
El MFSAF modificado incluía6síntomas clave asociados a MF: sudores nocturnos, picor, malestar abdominal, sensación temprana de saciedad, dolor intenso debajo de las costillas del lado izquierdo y dolor óseo o muscular. Los síntomas se midieron en una escala de 0(ausente) a10(el peor imaginable).
El porcentaje de pacientes (intervalo de confianza del 95%) con una reducción ≥50% en la PTS al final del ciclo6 fue del40,4% (36/89, IC del 95%: 30,3%; 50,6%) en el grupo de Inrebic400mg y del8,6% (7/81, IC del 95%: 2,5%; 14,8%) en el grupo de placebo.
JAKARTA2: Pacientes con mielofibrosis que han recibido tratamiento con ruxolitinib
JAKARTA2fue un estudio multicéntrico, abierto, de un único grupo en pacientes previamente expuestos a ruxolitinib con un diagnóstico de mielofibrosis primaria de riesgo intermedio‑1con síntomas, riesgo intermedio‑2o riesgo alto, mielofibrosis posterior a policitemia vera o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial con esplenomegalia y recuento de plaquetas ≥50x109/l. Un total de97pacientes intensamente pretratados (el79% de los pacientes habían recibido ≥2tratamientos previos y el13%, ≥4tratamientos previos) fueron inscritos e iniciaron tratamiento con Inrebic400mg una vez al día, con un incremento permitido de la dosis hasta un máximo de 600mg. El 55% de los pacientes eran de sexo masculino y la mediana de edad estaba situada en67años (intervalo de38a83años), el46% de los pacientes tenía entre 65y 74años y el 17% de los pacientes, al menos 75años. El55% de los pacientes tenían MF primaria, el26% presentaban MF posterior a policitemia vera y el19%, MF posterior a trombocitemia esencial. El16% de los pacientes padecían enfermedad de riesgo intermedio‑1con síntomas, el49%, enfermedad de riesgo intermedio‑2y el35%, enfermedad de alto riesgo. La mediana del recuento de hemoglobina era de9,8g/dl (intervalo de6,8a15,3g/dl) en el momento basal. La mediana del recuento de plaquetas estaba situada en147,0x109/l (intervalo de48,0a929,0x109/l) en el momento basal; el34,0% de los pacientes tenían un recuento de plaquetas <100x10109/l y el66,0% de los pacientes, un recuento de plaquetas ≥100x109/l. Los pacientes presentaban bazo palpable con una longitud de18cm de mediana (intervalo de5a36cm) en el momento basal y volumen del bazo según la resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TAC) de2893,5ml de mediana (intervalo de737a7815ml) en el momento basal.
La mediana de la duración de la exposición previa a ruxolitinib era de10,7meses (intervalo de0,1a62,4meses). El71% de los pacientes habían recibido una dosis de30mg o40mg diarios de ruxolitinib antes de la entrada en el estudio.
La variable primaria de eficacia fue la proporción de pacientes que lograron ≥35% de reducción en el volumen del bazo desde el momento basal hasta el final del ciclo6medido mediante RM o TAC.
En cuanto a la variable primarial, el porcentaje de pacientes (intervalo de confianza del 95%) que lograron una reducción ≥35% en el volumen del bazo según RM o TAC a la dosis de 400mg al final del ciclo6, se situó en el22,7% (22/97, IC del 95%: 14,8%; 32,3%).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Inrebic en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la mielofibrosis (MF) (ver sección4.2para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
El uso de fedratinib a una dosis de entre300mg y500mg una vez al día (de 0,75a1,25veces la dosis recomendada de400mg) se traduce en un aumento proporcional a la dosis de la media geométrica de la Cmáx de fedratinib y el área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo a lo largo del intervalo de administración (AUCtau). Los niveles medios en estado estacionario se alcanzaron en el plazo de15días de administración diaria. Los cocientes de acumulación media son similares en los pacientes adultos con MF primaria, MF posterior a PV o MF posterior a ET, que son de3a4veces mayores.
A la dosis de400mg una vez al día, la media geométrica (coeficiente de variación,%CV) la Cmáx,ed de fedratinib es de1804ng/ml (49%) y el AUCtau,ed, de26870ng.h/ml (43%) en los pacientes con mielofibrosis.
Tras la administración oral de400mg una vez al día, fedratinib se absorbe rápidamente y alcanza la Cmáx en estado estacionario en el plazo de3horas (intervalo: de2a4horas). Según un estudio de equilibrio de masas en seres humanos, se estima que la absorción oral de fedratinib será del 63‑77% aproximadamente.
Una comida baja en grasas y calorías (total de162calorías:6% de grasas,78% de hidratos de carbono y16% de proteínas) o con un alto contenido en grasas y calorías (total de815calorías:52% de grasas,33% de hidratos de carbono y15% de proteínas) incrementó el AUCinf hasta el24% y la Cmáx hasta el14% de una dosis única de500mg de fedratinib. Por lo tanto, fedratinib se puede tomar con o sin comida, ya que no se ha observado ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de fedratinib con alimentos. La administración con una comida con un alto contenido en grasas puede reducir la incidencia de náuseas y vómitos; por lo tanto, se recomienda tomar fedratinib con alimentos.
Distribución
La media del volumen aparente de distribución de fedratinib en estado estacionario es de1770l en pacientes con mielofibrosis a la dosis de400mg una vez al día, lo que permite suponer una amplia distribución tisular. La unión de fedratinib a proteínas plasmáticas humanas es del95% aproximadamente, sobre todo a la glucoproteína ácidaα1.
Biotransformación
Fedratinib se metaboliza mediante múltiples CYP in vitro, con una contribución predominante del CYP3A4y una menor aportación del CYP2C19y las FMO.
Fedratinib fue la entidad predominante (aproximadamente el80% de la radioactividad plasmática) en la circulación sistémica tras la administración oral de fedratinib radiomarcado. Ninguno de los metabolitos aporta más del10% del total de la exposición relacionada con la sustancia original en el plasma.
Eliminación
Tras una única dosis oral de fedratinib radiomarcado, la eliminación se produjo sobre todo a través del metabolismo, ya que aproximadamente el77% de la radiactividad se excretó en las heces y solo en torno al5% se excretó en la orina. La sustancia original inalterada fue el componente principal de las excreciones, con una media aproximada del23% y el3% de la dosis en las heces y la orina respectivamente.
La farmacocinética de fedratinib se caracteriza por una disposición bifásica con una semivida efectiva de41horas, una semivida terminal de aproximadamente114horas y un aclaramiento aparente (CL/F) (%CV) de13l/h (51%) en los pacientes con mielofibrosis.
Poblaciones especiales
Edad, peso corporal, sexo y raza
En un análisis farmacocinético poblacional de los datos acumulados de452pacientes, no se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de fedratinib en relación con la edad (el análisis incluyó170pacientes de65‑74años,54de75‑84años y4de +85años), el peso corporal (de40a135kg), el sexo (el análisis incluyó249hombres y203mujeres) y la raza (el análisis incluyó399blancos,7negros,44asiáticos y2de otras).
Insuficiencia renal
Tras una dosis única de300mg de fedratinib, el AUCinf de fedratinib aumentó en1,5veces en los sujetos con insuficiencia renal moderada (AcCr de30ml/min a59ml/min según C‑G) y en1,9veces en los sujetos con insuficiencia renal grave (AcCr de15ml/min a29ml/min según C‑G), en comparación con la de los sujetos con función renal normal (AcCr ≥90ml/min según C‑G).
En un análisis farmacocinético poblacional de los datos acumulados de452pacientes, no se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de fedratinib en relación con la insuficiencia renal leve (definida como60≤AcCr <90ml/min).
Insuficiencia hepática
La seguridad y farmacocinética de una dosis única de fedratinib por vía oral se evaluaron en sujetos con función hepática normal e insuficiencia hepática de leve a moderada (clasesA o B de Child‑Pugh) con 300mg, y en sujetos con función hepática normal e insuficiencia hepática grave (Child‑PughC) con 200mg. No se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de fedratinib en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con los sujetos con función hepática normal (ver sección4.2).
En un análisis farmacocinético poblacional de los datos acumulados de452pacientes, no se observó ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de fedratinib en relación con la insuficiencia leve (definida como un valor de bilirrubina total ≤LSN y AST >LSN o de bilirrubina total de1a1,5veces el LSN y cualquier aumento de la AST; n=115) o moderada (definida como bilirrubina total de >1,5a3veces el LSN y cualquier valor de la AST; n=17).
Datos farmacéuticos - INREBIC 100 mg
Contenido de las cápsulas
Celulosa microcristalina silicificada (contiene celulosa microcristalina (E460) y sílice coloidal anhidra (E551)).
Estearil fumarato sódico
Cubierta de las cápsulas
Gelatina (E441)
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro rojo (E172)
Tinta de impresión
Goma laca (E904)
Dióxido de titanio (E171)
Propilenglicol (E1520)
Mantener el frasco perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de seguridad para niños de polipropileno y sello por inducción de calor.
Cada frasco contiene120cápsulas duras y está acondicionado en una caja de cartón.