NOXAFIL 100 MG COMPRIMIDOS GASTRORRESISTENTES
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RCP - NOXAFIL 100 MG
Los comprimidos gastrorresistentes de Noxafil están indicados en adultos y en pacientes pediátricos a partir de 2años de edad que pesen más de 40kg, en el tratamiento de las siguientes infecciones fúngicas invasoras (ver secciones4.2 y5.1):
- aspergilosis invasora;
- fusariosis en pacientes con enfermedad refractaria a amfotericina B, o en pacientes que son intolerantes a amfotericina B;
- cromoblastomicosis y micetoma en pacientes con enfermedad refractaria a itraconazol, o en pacientes que son intolerantes a itraconazol;
- coccidioidomicosis en pacientes con enfermedad refractaria a amfotericina B, itraconazol o fluconazol, o en pacientes que son intolerantes a estos medicamentos.
La refractariedad se define como la progresión de la infección o la ausencia de mejoría después de un mínimo de 7días de dosis terapéuticas previas de terapia antifúngica eficaz.
Los comprimidos gastrorresistentes de Noxafil están también indicados en la profilaxis de infecciones fúngicas invasoras en adultos y pacientes pediátricos a partir de 2años de edad que pesen más de 40kg (ver sección5.1):
- pacientes que estén recibiendo quimioterapia de remisión-inducción para leucemia mieloide aguda (LMA) o síndromes mielodisplásicos (SMD), que se espera que desarrollen neutropenia prolongada y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras;
- receptores de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) que están recibiendo dosis altas de terapia inmunosupresora para la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH) y que presentan alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras.
Consultar la ficha técnica de Noxafil suspensión oral para su uso en la candidiasis orofaríngea.
El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el manejo de infecciones fúngicas o en tratamiento de apoyo de pacientes de alto riesgo para los que está indicado posaconazol como profilaxis.
No se permite el uso indistinto entre Noxafil comprimidos y Noxafil suspensión oral
Noxafil comprimidos no se deben usar indistintamente con la suspensión oral, debido a las diferencias existentes entre estas dos formulaciones en cuanto a la frecuencia de dosificación, la administración con la comida y la concentración plasmática alcanzada del medicamento. Por tanto, se deben seguir las recomendaciones de dosis específicas para cada formulación.
Posología
Hay disponible otras formulaciones para via oral e intravenosa.
Los comprimidos de Noxafil generalmente proporcionan exposiciones plasmáticas al medicamento mayores que Noxafil suspensión oral, tanto en presencia de alimentos como en ayunas. Para optimizar las concentraciones plasmáticas, se prefiere el uso de Noxafil comprimidos sobre la suspensión oral.
Las dosis recomendadas para pacientes pediátricos a partir de 2años de edad que pesen más de 40kg y para adultos se presentan en la Tabla1.
Noxafil polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral se recomienda para uso oral en pacientes pediátricos de 2años de edad y mayores que pesen 40kg o menos. Consultar la ficha técnica del polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral para información adicional de dosificación.
Tabla1. Dosis recomendada en pacientes pediátricos a partir de 2años de edad que pesen más de 40kg y en adultos
| Indicación | Dosis y duración de la terapia |
| Tratamiento de la aspergilosis invasora | Dosis de "carga" de 300mg (tres comprimidos de 100mg) dos veces al día el primer día y posteriormente 300mg (tres comprimidos de 100mg) una vez al día. Cada dosis se puede tomar con independencia de la ingesta de alimentos. La duración total recomendada de tratamiento es de 6‑12semanas. El cambio entre la administración intravenosa y la oral es apropiado cuando esté clínicamente indicado. |
| Infecciones fúngicas invasoras (IFI) refractarias/pacientes con IFI intolerantes al tratamiento de 1ª línea | Dosis de "carga" de 300mg (tres comprimidos de 100mg) dos veces al día el primer día y posteriormente 300mg (tres comprimidos de 100mg) una vez al día. Cada dosis se puede tomar con independencia de la ingesta de alimentos. La duración del tratamiento se debe basar en la gravedad de la enfermedad subyacente, la recuperación de la inmunosupresión y la respuesta clínica. |
| Profilaxis de infecciones fúngicas invasoras | Dosis de "carga" de 300mg (tres comprimidos de 100mg) dos veces al día el primer día y posteriormente 300mg (tres comprimidos de 100mg) una vez al día. Cada dosis se puede tomar con independencia de la ingesta de alimentos. La duración del tratamiento se basa en la recuperación de la neutropenia o de la inmunosupresión. En pacientes con leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos, la profilaxis se debe empezar varios días antes de la fecha prevista de la aparición de la neutropenia y continuar durante 7días después de que el recuento de neutrófilos supere 500células por mm3. |
Dosis olvidadas
Si un paciente olvida una dosis, se debe instruir al paciente para que tome la dosis tan pronto como sea posible, a menos que esté casi en el momento de tomar la siguiente dosis. No se debe tomar una dosis doble de posaconazol para compensar una dosis olvidada.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se espera un efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de posaconazol y no se recomienda ningún ajuste de la dosis (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
Los datos del efecto de la insuficiencia hepática (que incluyen hepatopatía crónica de clase C en la clasificación de Child‑Pugh) sobre la farmacocinética de posaconazol, aunque limitados, demuestran un aumento en la exposición plasmática comparado con sujetos con función hepática normal, pero no indican que sea necesario el ajuste de la dosis (ver secciones4.4y5.2). Se recomienda tener precaución debido a la posibilidad de mayor exposición plasmática.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de posaconazol en niños menores de 2años de edad.
No se dispone de datos clínicos.
Forma de administración
Vía oral.
Los comprimidos gastrorresistentes de Noxafil se pueden tomar con o sin alimentos (ver sección5.2). Los comprimidos se deben tragar enteros con agua y no se deben triturar, masticar ni romper.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Administración concomitante con alcaloides del ergot (ver sección4.5).
Administración concomitante con los sustratos del CYP3A4terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina, dado que esto puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, dando lugar a una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsade de pointes (ver secciones4.4y4.5).
Administración concomitante con los inhibidores de la HMG‑CoA reductasa simvastatina, lovastatina y atorvastatina (ver sección4.5).
Administración concomitante durante el inicio y la fase de ajuste de la dosis de venetoclax en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) (ver secciones 4.4 y 4.5).
Hipersensibilidad
No hay información relativa a la sensibilidad cruzada entre posaconazol y otros agentes antifúngicos azólicos. Posaconazol se debe prescribir con precaución a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.
Trastornos hepatobiliares
Se han notificado reacciones hepáticas (por ejemplo elevaciones, de leves a moderadas, de ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total y/o hepatitis clínica) durante el tratamiento con posaconazol. En general, las pruebas de función hepática elevadas fueron reversibles al suspender el tratamiento y, en algunos casos, estas pruebas se normalizaron sin la interrupción del tratamiento. Raramente se han notificado reacciones hepáticas más graves con fallecimiento (ver sección4.8).
Monitorización de la función hepática
Las pruebas de la función hepática se deben evaluar antes del inicio del tratamiento con posaconazol y durante el transcurso del mismo. Los pacientes que desarrollan pruebas de función hepática anormales durante el tratamiento con posaconazol se deben controlar de forma rutinaria para vigilar el desarrollo de un daño hepático más grave. Debe considerarse la suspensión de posaconazol si los signos y síntomas clínicos indican desarrollo de una hepatopatía.
Posaconazol se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática debido a la posibilidad de aumentar los niveles en plasma (ver sección5.2).
Prolongación del intervalo QTc
Algunos azoles se han relacionado con una prolongación del intervalo QTc. Posaconazol no se debe administrar con medicamentos que sean sustratos del CYP3A4y que prolonguen el intervalo QTc (ver secciones4.3y4.5). Posaconazol se debe administrar con precaución a pacientes con dolencias proarrítmicas tales como:
- prolongación congénita o adquirida del intervalo QTc
- cardiomiopatía, especialmente en presencia de insuficiencia cardiaca
- bradicardia sinusal
- arritmias sintomáticas preexistentes
- uso concomitante con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc (distintos a los mencionados en la sección4.3).
Los desequilibrios electrolíticos, especialmente aquéllos que afectan a los niveles de potasio, de magnesio o de calcio, se deben monitorizar y corregir según sea necesario antes y durante el tratamiento con posaconazol.
Interacciones farmacológicas
Posaconazol es un inhibidor del CYP3A4y sólo se debe utilizar bajo circunstancias específicas durante el tratamiento con otros medicamentos que se metabolizan por el CYP3A4 (ver sección4.5).
Midazolam y otras benzodiazepinas
Debido al riesgo de sedación prolongada y posible depresión respiratoria, solamente se debe considerar la administración concomitante de posaconazol con cualquier benzodiazepina metabolizada por CYP3A4 (por ejemplo midazolam, triazolam, alprazolam) si es claramente necesario. Se debe considerar ajustar la dosis de benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 (ver sección4.5).
Toxicidad de vincristina
La administración concomitante de antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, con vincristina ha sido asociada con neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves, incluyendo crisis, neuropatía periférica, síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética e íleo paralítico. Reservar los antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, para pacientes que reciben un alcaloide de la vinca, incluyendo vincristina, y no tienen opciones de tratamiento antifúngico alternativo (ver sección4.5).
Toxicidad de venetoclax
La administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A, incluido posaconazol, con el sustrato de la CYP3A4 venetoclax, puede aumentar la toxicidad de venetoclax, que incluye el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT) y neutropenia (ver secciones4.3y4.5). Consultar la ficha técnica de venetoclax para más información detallada.
Antibacterianos de rifamicina (rifampicina, rifabutina),flucloxacilina,ciertos anticonvulsivantes (fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona) y efavirenz.
Las concentraciones de posaconazol se pueden reducir de forma significativa con la combinación; por lo tanto, el uso concomitante con posaconazol se debe evitar salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección4.5).
Disfunción gastrointestinal
Hay limitados datos farmacocinéticos en pacientes con disfunción gastrointestinal grave (como diarrea grave). Los pacientes con diarrea grave o vómitos se deben controlar estrechamente por infecciones fúngicas intercurrentes.
Reacción de fotosensibilidad
Posaconazol puede causar un mayor riesgo de reacción de fotosensibilidad. Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición al sol durante el tratamiento sin una protección adecuada, como ropa protectora y protector solar con un factor de protección solar (SPF) alto.
Excipiente con efecto conocido
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Efectos de otros medicamentos sobre posaconazol
Posaconazol se metaboliza mediante glucuronidación con UDP (enzimas de fase2) y es un sustrato para la salida de la p‑glucoproteína (P‑gp) in vitro. Por lo tanto, los inhibidores (por ejemplo verapamilo, ciclosporina, quinidina, claritromicina, eritromicina, etc.) o los inductores (por ejemplo rifampicina, rifabutina, ciertos anticonvulsivantes, etc.) de estas vías de aclaramiento pueden aumentar o disminuir respectivamente las concentraciones plasmáticas de posaconazol.
Flucloxacilina
Flucloxacilina (un inductor de CYP450) puede disminuir las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol con flucloxacilina salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver sección4.4).
Rifabutina
Rifabutina (300mg una vez al día) disminuyó la Cmáx (concentración plasmática máxima) y el AUC (área bajo la curva temporal de concentración plasmática) de posaconazol al 57% y 51%, respectivamente. El uso concomitante de posaconazol y rifabutina e inductores similares (por ejemplo rifampicina) se debe evitar salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo. Véase también más abajo lo que se refiere al efecto de posaconazol sobre los niveles plasmáticos de rifabutina.
Efavirenz
Efavirenz (400mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 45% y un 50%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol con efavirenz salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
Fosamprenavir
La combinación de fosamprenavir con posaconazol puede conducir a una disminución de las concentraciones plasmáticas de posaconazol. Si se requiere la administración concomitante, es recomendable una monitorización estrecha de infecciones fúngicas intercurrentes. La administración de dosis repetidas de fosamprenavir (700mg dos veces al día durante 10días) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol suspensión oral (200mg una vez al día en el primer día, 200mg dos veces al día en el segundo día y después 400mg dos veces al día durante 8días) en un 21% y 23%, respectivamente. Se desconoce el efecto de posaconazol en los niveles de fosamprenavir cuando se administra fosamprenavir con ritonavir.
Fenitoína
Fenitoína (200mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUC de posaconazol en un 41% y un 50%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol con fenitoína e inductores similares (por ejemplo carbamazepina, fenobarbital, primidona), salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo.
Antagonistas del receptor H2e inhibidores de la bomba de protones
No se han observado efectos clínicamente relevantes cuando los comprimidos de posaconazol se usan de forma concomitante con antiácidos, antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones. No es necesario el ajuste de dosis de los comprimidos de posaconazol cuando se usan de forma concomitante con antiácidos, antagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones.
Efectos de posaconazol sobre otros medicamentos
Posaconazol es un potente inhibidor del CYP3A4. La administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4puede causar aumentos importantes en la exposición a sustratos de CYP3A4tal y como se ejemplifica con los efectos de tacrolimus, sirolimus, atazanavir y midazolam incluidos más abajo. Se recomienda precaución durante la administración concomitante de posaconazol con sustratos de CYP3A4administrados por vía intravenosa y es posible que se tenga que reducir la dosis del sustrato de CYP3A4. Si posaconazol se utiliza de forma concomitante con sustratos de CYP3A4que se administran por vía oral y para los que un aumento en sus concentraciones plasmáticas puede estar asociado con reacciones adversas inaceptables, se deben monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas del sustrato de CYP3A4y/o las reacciones adversas y se debe ajustar la dosis según sea necesario. Varios de los estudios de interacción se llevaron a cabo en voluntarios sanos en los que se observó una mayor exposición a posaconazol en comparación con pacientes a los que se les administró la misma dosis. El efecto de posaconazol sobre sustratos de CYP3A4en pacientes puede ser algo más bajo que el observado en voluntarios sanos y se espera que sea variable entre pacientes debido a la diferente exposición a posaconazol. El efecto de la administración concomitante con posaconazol sobre los niveles plasmáticos de los sustratos de CYP3A4puede ser también variable en un mismo paciente.
Terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina y quinidina (sustratos del CYP3A4)
La administración concomitante de posaconazol y terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida, halofantrina o quinidina está contraindicada. La administración concomitante puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, con una prolongación del intervalo QTc y raros casos de torsade de pointes (ver sección4.3).
Alcaloides del ergot
Posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotamina), que pueden dar lugar a ergotismo. La administración concomitante de posaconazol y alcaloides del ergot está contraindicada (ver sección4.3).
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados a través del CYP3A4 (por ejemplo simvastatina, lovastatina y atorvastatina)
Posaconazol puede aumentar considerablemente los niveles plasmáticos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que son metabolizados a través del CYP3A4. Se debe interrumpir el tratamiento con estos inhibidores de la HMG-CoA reductasa durante el tratamiento con posaconazol, ya que niveles altos se han relacionado con rabdomiólisis (ver sección4.3).
Venetoclax
En comparación con venetoclax 400mg administrados solos, la coadministración de 300mg de posaconazol, un potente inhibidor de la CYP3A, con venetoclax 50mg y 100mg durante 7días en 12pacientes, aumentó la Cmáx de venetoclax a 1,6y1,9veces y el AUC a 1,9y2,4veces, respectivamente (ver secciones4.3y4.4).
Midazolam y otras benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4
En un estudio en voluntarios sanos, posaconazol suspensión oral (200mg una vez al día durante 10días) aumentó la exposición (AUC) de midazolam intravenoso (0,05mg/kg) en un 83%. En otro estudio en voluntarios sanos, la administración de dosis repetidas de posaconazol suspensión oral (200mg dos veces al día durante 7días) aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam intravenoso (0,4mg dosis única) en una media de 1,3y 4,6veces (intervalo de 1,7a 6,4veces), respectivamente; posaconazol suspensión oral 400mg dos veces al día durante 7días aumentó la Cmáx y el AUC de midazolam intravenoso en 1,6y 6,2veces (intervalo de 1,6a 7,6veces), respectivamente. Ambas dosis de posaconazol aumentaron la Cmáx y el AUC de midazolam oral (2mg dosis única oral) en 2,2y 4,5veces, respectivamente. Además, posaconazol suspensión oral (200mg o 400mg) prolongó la media de la semivida terminal de midazolam desde aproximadamente 3-4horas hasta 8‑10horas durante la administración concomitante.
Debido al riesgo de sedación prolongada, se recomienda considerar ajustes de dosis de benzodiazepinas que se metabolizan por CYP3A4 (por ejemplo, midazolam, triazolam, alprazolam) cuando se administra posaconazol de forma concomitante (ver sección4.4) y asimismo se debe consultar la ficha técnica correspondiente de las benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4.
Alcaloides de la vinca
Muchos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo vincristina y vinblastina) son sustratos del CYP3A4. La administración concomitante de antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, con vincristina ha sido asociada con reacciones adversas graves (ver sección4.4). Posaconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca, que pueden dar lugar a neurotoxicidad y otras reacciones adversas graves. Por tanto, reservar los antifúngicos azólicos, incluyendo posaconazol, para pacientes que reciben un alcaloide de la vinca, incluyendo vincristina, y no tienen opciones de tratamiento antifúngico alternativo.
Rifabutina
Posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de rifabutina en un 31% y un 72%, respectivamente. Se debe evitar el uso concomitante de posaconazol y rifabutina, salvo que el beneficio para el paciente supere el riesgo (ver también más arriba lo que se refiere al efecto de rifabutina sobre los niveles plasmáticos de posaconazol). Si se administran de forma concomitante estos medicamentos, se recomienda una cuidadosa monitorización de los recuentos sanguíneos totales y de las reacciones adversas relacionadas con un aumento de los niveles de rifabutina (por ejemplo uveítis).
Sirolimus
La administración de dosis repetidas de posaconazol suspensión oral (400mg dos veces al día durante 16días) aumentó la Cmáx y el AUC de sirolimus (2mg dosis única) una media de 6,7veces y 8,9veces (intervalo de 3,1a 17,5veces), respectivamente, en sujetos sanos. Se desconoce el efecto de posaconazol sobre sirolimus en pacientes, pero se espera que sea variable debido a la variable exposición de posaconazol. No se recomienda la administración concomitante de posaconazol con sirolimus y se debe evitar cuando sea posible. Si se considera que la administración concomitante es inevitable, entonces se recomienda que se reduzca en gran medida la dosis de sirolimus en el momento del inicio del tratamiento con posaconazol y que se haga una monitorización muy frecuente de las concentraciones mínimas de sirolimus en sangre. Las concentraciones de sirolimus se deben medir al inicio, durante la administración concomitante y en el momento de interrupción del tratamiento con posaconazol, ajustando la dosis de sirolimus según sea necesario. Se debe tener en cuenta que la relación entre la concentración mínima y el AUC de sirolimus varía durante la administración concomitante de posaconazol. Por consiguiente, las concentraciones mínimas de sirolimus que están dentro del intervalo terapéutico habitual pueden producir niveles subterapéuticos. Por lo tanto, se deben identificar las concentraciones mínimas que están en el límite superior del intervalo terapéutico habitual y se debe prestar atención especial a los signos y síntomas clínicos, parámetros de laboratorio y biopsias tisulares.
Ciclosporina
En pacientes con trasplante cardíaco con dosis estables de ciclosporina, 200mg de posaconazol suspensión oral una vez al día aumentaron las concentraciones de ciclosporina, lo que requirió reducciones de la dosis. En los estudios de eficacia clínica se notificaron casos de niveles elevados de ciclosporina que dieron lugar a reacciones adversas graves, como nefrotoxicidad y un caso con desenlace fatal de leucoencefalopatía. Al iniciar el tratamiento con posaconazol en pacientes que ya estén recibiendo ciclosporina, se debe reducir la dosis de ciclosporina (por ejemplo a aproximadamente tres cuartos de la dosis actual). A partir de entonces se deben controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de ciclosporina durante la administración concomitante y al suspender el tratamiento con posaconazol y se debe ajustar la dosis de ciclosporina según sea necesario.
Tacrolimus
Posaconazol aumentó la Cmáx y el AUC de tacrolimus (dosis única de 0,05mg/kg de peso corporal) en un 121% y un 358%, respectivamente. En los estudios de eficacia clínica se comunicaron interacciones clínicamente significativas que dieron lugar a la hospitalización y/o a la suspensión de posaconazol. Al comenzar un tratamiento con posaconazol en pacientes que ya están recibiendo tacrolimus, la dosis de tacrolimus se debe reducir (por ejemplo a aproximadamente un tercio de la dosis actual). Posteriormente se deben controlar cuidadosamente los niveles sanguíneos de tacrolimus durante la administración concomitante, y al suspender posaconazol, y la dosis de tacrolimus se debe ajustar según sea necesario.
Inhibidores de la proteasa del VIH
Como los inhibidores de la proteasa del VIH son sustratos de CYP3A4, se espera que posaconazol incremente los niveles plasmáticos de estos agentes antirretrovirales. Después de la administración concomitante de posaconazol suspensión oral (400mg dos veces al día) con atazanavir (300mg una vez al día) durante 7días en sujetos sanos, la Cmáx y el AUC de atazanavir aumentaron una media de 2,6y 3,7veces (intervalo de 1,2a 26veces), respectivamente. Después de la administración concomitante de posaconazol suspensión oral (400mg dos veces al día) con atazanavir y ritonavir (300/100mg una vez al día) durante 7días en sujetos sanos la Cmáx y el AUC de atazanavir aumentaron una media de 1,5y 2,5veces (intervalo de 0,9a 4,1veces), respectivamente. La adición de posaconazol al tratamiento con atazanavir o con atazanavir más ritonavir se asoció con aumentos de los niveles plasmáticos de bilirrubina. Se recomienda la monitorización frecuente de reacciones adversas y toxicidad relacionadas con agentes antirretrovirales que son sustratos de CYP3A4durante la administración concomitante con posaconazol.
Bloqueantes de los canales de calcio metabolizados a través del CYP3A4(por ejemplo diltiazem, verapamilo, nifedipino, nisoldipino)
Se recomienda una monitorización frecuente para vigilar las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con los bloqueantes de los canales de calcio durante la administración concomitante con posaconazol. Puede requerirse un ajuste de la dosis de los bloqueantes de los canales de calcio.
Digoxina
La administración de otros azoles se ha relacionado con aumentos en los niveles de digoxina. Por lo tanto, posaconazol puede aumentar la concentración plasmática de digoxina y es necesario monitorizar los niveles de digoxina cuando se inicie o se suspenda un tratamiento con posaconazol.
Sulfonilureas
Las concentraciones de glucosa disminuyeron en algunos voluntarios sanos cuando se administró de forma concomitante glipizida con posaconazol. Se recomienda la monitorización de las concentraciones de glucosa en pacientes diabéticos.
Ácido transretinoico (ATRA) o tretinoína
Dado que ATRA se metaboliza por las enzimas hepáticas del CYP450, en particular la CYP3A4, la administración concomitante con posaconazol, que es un potente inhibidor de la CYP3A4, puede llevar a una mayor exposición a tretinoína dando lugar a una mayor toxicidad (sobre todo hipercalcemia). Se deben monitorizar los niveles de calcio en el suero y, si es necesario, se deben considerar ajustes apropiados de la dosis de tretinoína durante el tratamiento con posaconazol y durante los días posteriores al tratamiento.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Embarazo
No existe información suficiente sobre la utilización de posaconazol en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento. Posaconazol no se debe utilizar durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre supere claramente el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
Posaconazol se excreta en la leche de ratas durante la lactancia (ver sección5.3). La excreción de posaconazol en leche humana no se ha investigado. La lactancia debe interrumpirse al iniciar un tratamiento con posaconazol.
Fertilidad
Posaconazol no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho a dosis de hasta 180mg/kg (3,4veces el comprimido de 300mg, basada en las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes), ni sobre la fertilidad de ratas hembra a dosis de hasta 45mg/kg (2,6veces el comprimido de 300mg, basada en las concentraciones plasmáticas en estado estacionario en pacientes). No existe experiencia clínica que valore el impacto de posaconazol en la fertilidad en seres humanos.
Se han notificado ciertas reacciones adversas con el uso de posaconazol (por ej. mareo, somnolencia, etc.) que pueden afectar potencialmente a la conducción y la utilización de máquinas, por lo que se recomienda precaución.
Resumen del perfil de seguridad
Los datos de seguridad provienen de estudios clínicos en adultos con las formulaciones de suspensión oral, intravenosa y comprimidos; y en pacientes pediátricos con las formulaciones intravenosa, comprimidos y polvo para suspensión.
Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de posaconazol comprimidos notificadas con mayor frecuencia (5%) fueron náuseas y diarrea.
La reacción adversa notificada con mayor frecuencia que provocó la suspensión del tratamiento de posaconazol comprimidos fue náuseas.
Tabla de reacciones adversas
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se incluyen por frecuencias utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000a <1/100); raras (≥1/10000a <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla2. Reacciones adversas*
| Clasificación por órganos y sistemas | Reacciones adversas | Frecuencia |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | neutropenia | Frecuentes |
| trombocitopenia, leucopenia, anemia, eosinofilia, linfadenopatía, infarto esplénico | Poco frecuentes | |
| síndrome urémico hemolítico, púrpura trombocitopénica trombótica, pancitopenia, coagulopatía, hemorragia | Raras | |
| Trastornos del sistema inmunológico | reacción alérgica | Poco frecuentes |
| reacción de hipersensibilidad | Raras | |
| Trastornos endocrinos | insuficiencia adrenal, gonadotropina disminuida en sangre, pseudoaldosteronismo | Raras |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | desequilibrio electrolítico, anorexia, apetito disminuido, hipocalemia, hipomagnesemia | Frecuentes |
| hiperglucemia, hipoglucemia | Poco frecuentes | |
| Trastornos psiquiátricos | sueños anormales, estado confusional, trastorno del sueño | Poco frecuentes |
| trastorno psicótico, depresión | Raras | |
| Trastornos del sistema nervioso | parestesia, mareo, somnolencia, cefalea, disgeusia | Frecuentes |
| convulsiones, neuropatía, hipoestesia, temblor, afasia, insomnio | Poco frecuentes | |
| accidente cerebrovascular, encefalopatía, neuropatía periférica, síncope | Raras | |
| Trastornos oculares | visión borrosa, fotofobia, agudeza visual disminuida | Poco frecuentes |
| diplopía, escotoma | Raras | |
| Trastornos del oído y del laberinto | pérdida de audición | Raras |
| Trastornos cardiacos | síndrome del QT prolongado§, electrocardiograma anormal§, palpitaciones, bradicardia, extrasístoles supraventriculares, taquicardia | Poco frecuentes |
| “torsade de pointes”, muerte repentina, taquicardia ventricular, parada cardiorrespiratoria, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio | Raras | |
| Trastornos vasculares | hipertensión | Frecuentes |
| hipotensión, vasculitis | Poco frecuentes | |
| embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda | Raras | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | tos, epistaxis, hipo, congestión nasal, dolor pleurítico, taquipnea | Poco frecuentes |
| hipertensión pulmonar, neumonía intersticial, neumonitis | Raras | |
| Trastornos gastrointestinales | náuseas | Muy frecuentes |
| vómitos, dolor abdominal, diarrea, dispepsia, sequedad de boca, flatulencia, estreñimiento, molestia anorrectal | Frecuentes | |
| pancreatitis, distensión abdominal, enteritis, malestar epigástrico, eructos, enfermedad por reflujo gastroesofágico, edema de la boca | Poco frecuentes | |
| hemorragia gastrointestinal, íleo | Raras | |
| Trastornos hepatobiliares | pruebas de función hepática elevadas (ALT elevada, AST elevada, bilirrubina elevada, fosfatasa alcalina elevada, GGT elevada) | Frecuentes |
| lesión hepatocelular, hepatitis, ictericia, hepatomegalia, colestasis, toxicidad hepática, función hepática anormal | Poco frecuentes | |
| insuficiencia hepática§, hepatitis colestática, hepatoesplenomegalia, dolor a la palpación del hígado, asterixis | Raras | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | erupción, prurito | Frecuentes |
| ulceración de la boca, alopecia, dermatitis, eritema, petequias | Poco frecuentes | |
| síndrome de Stevens Johnson, erupción vesicular | Raras | |
| reacción de fotosensibilidad§ | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | dolor de espalda, cervicalgia, dolor musculoesquelético, dolor en una extremidad | Poco frecuentes |
| Trastornos renales y urinarios | fallo renal agudo, fallo renal, creatinina elevada en sangre | Poco frecuentes |
| acidosis tubular renal, nefritis intersticial | Raras | |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | trastorno menstrual | Poco frecuentes |
| dolor de mama | Raras | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | pirexia (fiebre), astenia, fatiga | Frecuentes |
| edema, dolor, escalofríos, malestar general, malestar torácico, intolerancia a los medicamentos, sensación de inquietud, inflamación de mucosa | Poco frecuentes | |
| edema de la lengua, edema de cara | Raras | |
| Exploraciones complementarias | alteración en los niveles de medicamentos, fósforo disminuido en sangre, radiografía torácica anormal | Poco frecuentes |
*Basadas en las reacciones adversas observadas con la suspensión oral, con los comprimidos gastrorresistentes, con el concentrado para solución para perfusión y con el polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral.
§ Ver sección4.4
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Trastornos hepatobiliares
Durante la vigilancia poscomercialización de posaconazol suspensión oral fue notificada lesión hepática grave con fallecimiento (ver sección4.4).
Prolongación del intervalo QTc
Se ha notificado prolongación del intervalo QTc con el uso de posaconazol (ver sección4.4).
Población pediátrica
La seguridad de posaconazol comprimidos, posaconazol concentrado para solución para perfusión, y posaconazol polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral ha sido evaluada en 31pacientes pediátricos de 2años hasta menos de 18años de edad con un diagnóstico de aspergilosis invasora posible, probable o probada. El perfil de seguridad de posaconazol en pacientes pediátricos con aspergilosis invasora fue consistente con el perfil de seguridad conocido de posaconazol.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No existe experiencia relativa a la sobredosis de posaconazol comprimidos.
Durante los estudios clínicos, los pacientes que recibieron dosis de posaconazol suspensión oral de hasta 1600mg/día no mostraron reacciones adversas diferentes a las notificadas en pacientes con las dosis más bajas. Se produjo una sobredosis accidental en un paciente que tomó 1200mg de posaconazol suspensión oral dos veces al día durante 3días. El investigador no observó reacciones adversas.
Posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis. No hay un tratamiento especial disponible en caso de sobredosis con posaconazol. Se puede considerar el tratamiento sintomático.
Propiedades farmacológicas - NOXAFIL 100 MG
Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos para uso sistémico, derivados de triazol, códigoATC: J02AC04.
Mecanismo de acción
Posaconazol inhibe la enzima lanosterol 14α‑desmetilasa (CYP51), que cataliza una etapa esencial en la biosíntesis de ergosterol.
Microbiología
Posaconazol ha demostrado ser activo in vitro frente a los siguientes microorganismos: especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), especies de Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei,C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi y especies de Fusarium, Rhizomucor, Mucor y Rhizopus. Los datos microbiológicos sugieren que posaconazol es activo frente a Rhizomucor, Mucor y Rhizopus; sin embargo, los datos clínicos son actualmente demasiado limitados para evaluar la eficacia de posaconazol frente a estos agentes causantes.
Los siguientes datos invitro están disponibles, pero se desconoce su significación clínica. En un estudio de vigilancia de >3000aislados clínicos de moho desde 2010 a 2018, el 90% de los hongos no Aspergillus presentaron la siguiente concentración mínima inhibitoria (CMI) invitro: Mucorales spp (n=81) de 2mg/l; Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65) de 2mg/l; Exophiala dermatiditis (n=15) de 0,5mg/l y Purpureocillium lilacinum (n=21) de 1mg/l.
Resistencia
Se han identificado aislados clínicos con una sensibilidad reducida a posaconazol. El principal mecanismo de resistencia es la aparición de sustituciones en la proteína diana, CYP51.
Evaluación por electrocardiograma
Se obtuvieron ECG múltiples, coincidentes en el tiempo, recogidos durante un periodo de 12horas antes y durante la administración de posaconazol suspensión oral (400mg dos veces al día con comidas ricas en grasas) de 173voluntarios sanos varones y mujeres de entre 18y 85años de edad. No se observaron cambios clínicamente relevantes en el intervalo QTc medio (Fridericia) con respecto al estado basal.
Puntos de corte de las pruebas de sensibilidad
Los criterios interpretativos de CMI (concentración mínima inhibitoria) para las pruebas de sensibilidad han sido establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) para posaconazol y se enumeran en el siguiente enlace: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Eficacia clínica y seguridad
Estudio PN069 (tratamiento de la aspergilosis invasora primaria)
La seguridad y eficacia de posaconazol intravenoso u oral (comprimidos) para el tratamiento de pacientes con aspergilosis invasora se evaluó en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con voriconazol (estudioPN069) en 575pacientes con infecciones fúngicas invasoras probadas, probables o posibles de acuerdo a los criterios EORTC/MSG.
Los pacientes se trataron con posaconazol (n=288) concentrado para solución para perfusión o comprimidos administrado a dosis de 300mg una vez al día (dos veces al día el día1). Los pacientes del grupo control se trataron con voriconazol (n=287) administrado por vía IV a una dosis de 6mg/kg dos veces al día el día1, seguido de 4mg/kg dos veces al día, u oralmente a una dosis de 300mg dos veces al día el día1 seguido de 200mg dos veces al día. La mediana de duración de tratamiento fue de 67días (posaconazol) y 64días (voriconazol).
En la población por intención de tratar (ITT, por sus siglas en inglés) (todos los sujetos que recibieron al menos una dosis del medicamento de estudio), 288pacientes recibieron posaconazol y 287pacientes recibieron voriconazol. La población del grupo completo de análisis (FAS, por sus siglas en inglés) es el subconjunto de todos los sujetos dentro de la población ITT que fueron clasificados por adjudicación independiente como con aspergilosis invasora probada o probable: 163sujetos para posaconazol y 171sujetos para voriconazol. La mortalidad por todas las causas y la respuesta clínica global en estas dos poblaciones se presentan en la Tabla3y4, respectivamente.
Tabla3. Estudio1 del tratamiento de la aspergilosis invasora con posaconazol: mortalidad por todas las causas el día42 y el día84, en las poblaciones ITT y FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Población | N | n (%) | N | n (%) | Diferencia* (IC del 95%) |
| Mortalidad en ITT el día42 | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6; 1,0) |
| Mortalidad en ITT el día84 | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9; 4,9) |
| Mortalidad en FAS el día42 | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2; 8,8) |
| Mortalidad en FAS el día84 | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9; 13,1) |
| * Diferencia de tratamiento ajustada según el método de Miettinen y Nurminen estratificado por factor de asignación al azar (riesgo de mortalidad/resultado deficiente), mediante el esquema de ponderación de Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Tabla4. Estudio1 del tratamiento de la aspergilosis invasora con posaconazol: respuesta clínica global en la semana6 y la semana12, en la población FAS
| Posaconazol | Voriconazol | ||||
| Población | N | Éxito (%) | N | Éxito (%) | Diferencia* (IC del 95%) |
| Respuesta clínica global en FAS en la semana6 | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2; 10,1) |
| Respuesta clínica global en FAS en la semana12 | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9; 7,1) |
| * La respuesta clínica global satisfactoria se definió como la supervivencia con respuesta parcial o completa. Diferencia de tratamiento ajustada según el método de Miettinen y Nurminen estratificado por factor de asignación al azar (riesgo de mortalidad/resultado deficiente), mediante el esquema de ponderación de Cochran-Mantel-Haenszel. | |||||
Estudio 5615 (estudio de extrapolación de posaconazol comprimidos)
Este fue un estudio no comparativo y multicéntrico llevado a cabo para evaluar la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de posaconazol comprimidos. El estudio5615 se realizó en una población de pacientes similar a la estudiada previamente en el programa clínico fundamental de posaconazol suspensión oral. Los datos farmacocinéticos y de seguridad obtenidos del estudio5615 se extrapolaron con los datos existentes (incluidos los datos de eficacia) con la suspensión oral.
La población del estudio incluyó: 1) pacientes con LMA o SMD que hubieran recibido recientemente quimioterapia y que hubieran desarrollado o se previó que iban a desarrollar una neutropenia significativa o 2) pacientes que se hubieran sometido a un TCMH y estuvieran recibiendo terapia inmunosupresora para la prevención o el tratamiento de EICH. Se evaluaron dos grupos diferentes de dosificación: 200mg dos veces al día el día1, seguidos de 200mg una vez al día (ParteIA) y 300mg dos veces al día el día1, seguidos de 300mg una vez al día (Parte1B y Parte2).
El día1 se recogieron muestras para farmacocinética seriadas, así como en el estado estacionario el día8, de todos los sujetos de la Parte1 y de un subgrupo de sujetos de la Parte2. Asimismo, se recogieron muestras para farmacocinética dispersas en varios días durante el estado estacionario antes de la siguiente dosis (Cmín) de una población de sujetos mayor. Basándose en la media de las concentraciones Cmín, se pudo calcular una previsión de la concentración media (Cm) de 186sujetos a los que se les administraron 300mg. El análisis para farmacocinética de Cm en pacientes encontró que el 81% de los sujetos tratados con la dosis de 300mg una vez al día alcanzó la Cm prevista en el estado estacionario de entre 500‑2500ng/ml. Un sujeto (?1%) tuvo una Cm prevista inferior a 500ng/ml y el 19% de los sujetos mostró una Cm prevista superior a 2500ng/ml. Los sujetos alcanzaron una media de Cm prevista en el estado estacionario de 1970ng/ml.
La Tabla5 muestra la exposición (Cm) alcanzada después de la administración de posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral a dosis terapéuticas en pacientes representados según los análisis por cuartiles. Las exposiciones obtenidas tras la administración de los comprimidos son generalmente mayores que las exposiciones posteriores a la administración de posaconazol suspensión oral, aunque se solapan con ellas.
Tabla 5. Análisis por cuartiles de Cm de los estudios fundamentales en pacientes con posaconazol comprimidos y posaconazol suspensión oral
| Posaconazol comprimidos | Posaconazol suspensión oral | |||
| Profilaxis en LMA y TCMH Estudio5615 | Profilaxis en EICH Estudio316 | Profilaxis en neutropenia Estudio1899 | Tratamiento – aspergilosis invasora Estudio0041 | |
| 300mg una vez al día (Día1, 300mg dos veces al día)* | 200mg tres veces al día | 200mg tres veces al día | 200mg cuatro veces al día (hospitalizado) posteriormente 400mg dos veces al día | |
| Cuartil | Intervalo de pCm (ng/ml) | Intervalo de Cm (ng/ml) | Intervalo de Cm (ng/ml) | Intervalo de Cm (ng/ml) |
| Q1 | 442 – 1223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1240 – 1710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1719 – 2291 | 915 – 1563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2304 – 9523 | 1563 – 3650 | 734 – 2200 | 877 – 2010 |
| pCm: Cm prevista Cm = la concentración media medida en el estado estacionario *20pacientes recibieron 200mg una vez al día (Día1, 200mg dos veces al día) | ||||
Estudios previos de posaconazol suspensión oral
Aspergilosis invasora
Se evaluó posaconazol suspensión oral 800mg/día en dosis fraccionadas para el tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes con una enfermedad refractaria a la amfotericina B (incluyendo formulaciones liposómicas) o a itraconazol, o en pacientes que eran intolerantes a estos medicamentos en un estudio no comparativo de tratamiento de rescate (Estudio0041). Los resultados clínicos se compararon con los de un grupo control externo obtenidos a partir de la revisión retrospectiva de historias clínicas. El grupo control externo incluyó 86pacientes tratados con la terapia disponible (las mencionadas anteriormente) en su mayor parte al mismo tiempo y en los mismos centros que los pacientes tratados con posaconazol. La mayoría de los casos de aspergilosis se consideraron refractarios al tratamiento previo tanto en el grupo de posaconazol (88%) como en el grupo control externo (79%).
Según se muestra en la Tabla6, se observó una respuesta satisfactoria (resolución completa o parcial) al final del tratamiento en un 42% de los pacientes tratados con posaconazol comparados con el 26% del grupo externo. No obstante, no era un estudio prospectivo, aleatorizado y controlado, por lo que todas las comparaciones con el grupo control externo se deben considerar con precaución.
Tabla6. Eficacia global de posaconazol suspensión oral al final del tratamiento de la aspergilosis invasora en comparación con un grupo control externo
| Posaconazol suspensión oral | Grupo control externo | |||
| Respuesta Global | 45/107 (42%) | 22/86 (26%) | ||
| Éxito por especies Todas confirmadas micológicamente Aspergillus spp.2 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. níger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
2 Incluye otras especies menos frecuentes o especies desconocidas
Fusariumspp.
Oncede 24pacientes que tenían fusariosis probada o probable se trataron con éxito con posaconazol suspensión oral 800mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 124días y hasta 212días. De entre dieciocho pacientes que fueron intolerantes o que presentaron infecciones refractarias a amfotericina B o itraconazol, siete pacientes se clasificaron como respondedores.
Cromoblastomicosis/Micetoma
Nuevede 11pacientes se trataron con éxito con posaconazol suspensión oral 800mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 268días y hasta 377días. Cinco de estos pacientes tenían cromoblastomicosis debida a Fonsecaea pedrosoi y 4tenían micetoma, en su mayor parte debido a especies de Madurella.
Coccidioidomicosis
Oncede 16pacientes se trataron con éxito (al final del tratamiento resolución completa o parcial de los signos y síntomas presentes en el estado basal) con posaconazol suspensión oral 800mg/día en dosis fraccionadas durante una mediana de 296días y hasta 460días.
Estudios C/I98-316y P01899 (profilaxis de infecciones fúngicas invasoras, IFI)
Se realizaron dos estudios de profilaxis, aleatorizados y controlados, en pacientes con alto riesgo de desarrollar infecciones fúngicas invasoras.
El estudio316 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, de posaconazol suspensión oral (200mg tres veces al día) frente a fluconazol cápsulas (400mg una vez al día) en receptores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). La variable principal de valoración de la eficacia fue la incidencia de IFI probadas/probables en la semana16 después de la aleatorización, determinada por un comité de expertos externo, ciego e independiente. La variable secundaria de valoración fue la incidencia de IFI probadas/probables durante el periodo de tratamiento (desde la primera dosis a la última dosis del medicamento del estudio + 7días). La mayoría de los pacientes incluidos tenía al inicio del estudio EICH aguda de grado2o 3 (377/600, [63%]) o EICH extensiva crónica (195/600, [32,5%]). La duración media del tratamiento fue de 80días para posaconazol y 77días para fluconazol.
El estudio1899 fue un ensayo aleatorizado y ciego para el evaluador, con posaconazol suspensión oral (200mg tres veces al día) frente a fluconazol suspensión (400mg una vez al día) o itraconazol solución oral (200mg dos veces al día) en pacientes neutropénicos que estaban recibiendo quimioterapia citotóxica por leucemia mieloide aguda o síndromes mielodisplásicos. La variable principal de valoración de la eficacia fue la incidencia de IFI probadas/probables determinada por un comité de expertos externo, ciego e independiente, durante el periodo de tratamiento. La variable secundaria de valoración fue la incidencia de IFI probadas/probables 100días después de la aleatorización. La enfermedad subyacente más frecuente fue la leucemia mieloide aguda de nuevo diagnóstico (435/602, [72%]). La duración media del tratamiento fue de 29días para posaconazol y 25días para fluconazol/itraconazol.
En estos dos estudios, la infección que apareció con más frecuencia fue aspergilosis. Ver las Tablas7y 8para los resultados de ambos estudios. Aparecieron menos infecciones por Aspergillus en pacientes que recibieron posaconazol en profilaxis en comparación con los pacientes control.
Tabla7. Resultados de los estudios clínicos en profilaxis de Infecciones Fúngicas Invasoras
| Estudio | Posaconazol Suspensión oral | Controla | Valor de p |
| Porcentaje (%) de pacientes con IFI probadas/probables | |||
| Durante el periodo de tratamientob | |||
| 1899b | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| Periodo de tiempo fijadoc | |||
| 1899b | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
- FLU/ITZ (estudio1899); FLU (estudio316).
- En el estudio 1899era el periodo desde la aleatorización hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7días; en el estudio 316era el periodo desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7días.
- En elestudio1899, era el periodo desde la aleatorización hasta 100días después de la aleatorización; en elestudio316era el periodo desde la evaluación basal hasta 111días después de ella.
- Todos los aleatorizados
- Todos los tratados
Tabla8. Resultados de los estudios clínicos en profilaxis de Infecciones Fúngicas Invasoras
| Estudio | Posaconazol Suspensión oral | Controla |
| Porcentaje (%) de pacientes con IFI probadas/probables | ||
| Durante el periodo de tratamientob | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| Periodo de tiempo fijadoc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = fluconazol; ITZ = itraconazol; POS = posaconazol.
- FLU/ITZ (estudio1899); FLU (estudio316).
- En el estudio 1899era el periodo desde la aleatorización hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7días; en el estudio 316era el periodo desde la primera dosis hasta la última dosis del medicamento de estudio más 7días.
- En elestudio1899, era el periodo desde la aleatorización hasta 100días después de la aleatorización; en elestudio316era el periodo desde la evaluación basal hasta 111días después de ella.
- Todos los aleatorizados
- Todos los tratados
En el estudio1899, se observó una disminución significativa en todas las causas de mortalidad a favor de posaconazol [POS49/304(16%) frente a FLU/ITZ67/298(22%) p=0,048]. Según la estimación de Kaplan-Meier, la probabilidad de supervivencia hasta 100días después de la aleatorización fue significativamente superior para los que recibieron posaconazol; este beneficio en la supervivencia se demostró cuando el análisis consideró todas las causas de muerte (P=0,0354), así como las muertes relacionadas con IFI (P =0,0209).
En el estudio316, la mortalidad global fue similar (POS, 25%; FLU, 28%); no obstante, la proporción de muertes relacionadas con IFI fue significativamente inferior en el grupo de POS(4/301) que en el grupo de FLU(12/299; P=0,0413).
Población pediátrica
El estudio PN104 fue un estudio abierto en el que se incluyeron 31pacientes pediátricos con aspergilosis invasora posible, probable o probada (según las definiciones EORTC/MSG), de los cuales 9 tenían aspergilosis invasora probable o probada. Los pacientes se distribuyeron en dos grupos de edad; la mediana de edad para el grupo de edad1 (n=14) fue de 8,0años (2 a 11años) y para el grupo de edad2 (n=17) fue de 14,0años (12 a 17años).
Todos los pacientes inicialmente recibieron la formulación intravenosa de 6mg/kg dos veces al día el primer día, y luego una vez al día. Después de 7días de tratamiento continuo de una vez al día, los pacientes podían cambiar a los comprimidos (si el peso corporal >40kg, 300mg una vez al día) o al polvo para suspensión oral (dosificación según peso para pacientes que pesen ≤40kg) con una duración del tratamiento de hasta 12semanas. Doce pacientes cambiaron a posaconazol comprimidos, y 10pacientes cambiaron a posaconazol polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral. La mediana de duración total de tratamiento (intervalo) fue de 49días (2 a 88días).
Las variables secundarias de eficacia fueron la respuesta clínica global (respuesta parcial o completa) hasta la semana6 y la semana12 (FAS, n=31) y la recaída de aspergilosis invasora hasta 28días después del tratamiento (Población Respondedora, n=25). El porcentaje de pacientes que lograron una respuesta clínica global favorable hasta la semana6 y la semana12 fue del 67,7%, IC del 95% [48,6; 83,3] y del 77,4%, IC del 95% [58,9; 90,4], respectivamente. No hubo recaídas en la población respondedora hasta 28días después del tratamiento.
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Noxafil 100mg comprimidos gastrorresistentes en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento y prevención de infecciones fúngicas invasoras. Ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.
Absorción
Los comprimidos de posaconazol se absorben con una mediana de tmáx de 4 a 5horas y muestran una farmacocinética proporcional a la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples de hasta 300mg.
Después de la administración a voluntarios sanos de una dosis única de 300mg de posaconazol comprimidos tras una comida rica en grasas, el AUC0-72 horas y la Cmáx fueron superiores en comparación con su administración en ayunas (51% y 16% para el AUC0-72 horas y la Cmáx, respectivamente). Basado en un modelo farmacocinético poblacional, la Cm de posaconazol aumentó un 20% cuando se administró con una comida en comparación con la administración en ayunas.
Después de la administración de comprimidos de posaconazol las concentraciones plasmáticas de posaconazol pueden aumentar en algunos pacientes con el paso del tiempo. No se conoce completamente la razón de esta dependencia con el tiempo.
Distribución
Posaconazol, tras la administración del comprimido, presenta un volumen de distribución aparente medio de 394 l (42%), oscilando entre 294-583l entre los estudios realizados en voluntarios sanos.
Posaconazol se une altamente a proteínas (>98%), predominantemente a albúmina sérica.
Biotransformación
Posaconazol no tiene ningún metabolito principal circulante, y sus concentraciones no parece que se vean alteradas por los inhibidores de las enzimas CYP450. De entre los metabolitos circulantes, la mayoría son conjugados glucurónicos de posaconazol, observándose únicamente unas cantidades menores de metabolitos oxidativos (mediados por CYP450). Los metabolitos excretados en orina y heces suponen aproximadamente el 17% de la dosis radiomarcada administrada.
Eliminación
Posaconazol, tras la administración de los comprimidos, se elimina lentamente, con una semivida media (t½) de 29horas (intervalo de 26a31horas) y un aclaramiento aparente medio que oscila entre 7,5y 11l/h. Tras la administración de 14C-posaconazol, la radioactividad se recuperó predominantemente en las heces (77% de la dosis radiomarcada), siendo el componente principal el compuesto parental (66% de la dosis radiomarcada). El aclaramiento renal es una vía de eliminación menor, con un 14% de la dosis radiomarcada excretada en la orina (<0,2% de la dosis radiomarcada es compuesto parental). Las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan antes del día6 a la dosis de 300mg (una vez al día, después de una dosis de "carga" dos veces al día el día1).
Farmacocinética en poblaciones especiales
Basado en un modelo farmacocinético poblacional que evalúa la farmacocinética de posaconazol, se previeron las concentraciones de posaconazol en el estado estacionario en pacientes que recibieron 300mg de posaconazol en concentrado para solución para perfusión o en comprimidos una vez al día después de recibir el día1 la dosis dos veces al día, para el tratamiento de la aspergilosis invasora y profilaxis de infecciones fúngicas invasoras.
Tabla9. Mediana prevista de la población (percentil 10, percentil 90) de las concentraciones plasmáticas de posaconazol en el estado estacionario en pacientes después de la administración de 300mg de posaconazol en concentrado para solución para perfusión o en comprimidos una vez al día (dosveces al día el día1)
| Pauta posológica | Población | Cm (ng/ml) | Cmín (ng/ml) |
| Comprimido- (ayunas) | Profilaxis | 1550 (874; 2690) | 1330 (667; 2400) |
| Tratamiento de la aspergilosis invasora | 1780 (879; 3540) | 1490 (663; 3230) | |
| Concentrado para solución para perfusión | Profilaxis | 1890 (1100; 3150) | 1500 (745; 2660) |
| Tratamiento de la aspergilosis invasora | 2240 (1230; 4160) | 1780 (874; 3620) |
El análisis farmacocinético poblacional de posaconazol en pacientes indica que la raza, el sexo, la insuficiencia renal y la enfermedad (profilaxis o tratamiento) no tienen efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de posaconazol.
Sexo
La farmacocinética de posaconazol comprimidos es comparable en hombres y mujeres.
Pacientes de edad avanzada
No se observaron diferencias globales respecto a la seguridad entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes.
El modelo farmacocinético poblacional de posaconazol concentrado para solución para perfusión y comprimidos indica que el aclaramiento de posaconazol está relacionado con la edad. La Cm de posaconazol es normalmente comparable entre pacientes jóvenes y de edad avanzada (≥65años de edad); sin embargo, la Cm aumenta en un 11% en los pacientes de edad muy avanzada (≥80años). Por lo tanto, se recomienda controlar estrechamente las reacciones adversas a los pacientes de edad muy avanzada (≥80años).
La farmacocinética de posaconazol comprimidos es comparable en pacientes jóvenes y de edad avanzada (≥65años de edad).
Las diferencias farmacocinéticas basadas en la edad no se consideran clínicamente relevantes; por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis.
Raza
No hay suficientes datos entre diferentes razas con posaconazol comprimidos.
Se produjo una leve disminución (16%) en el AUC y Cmáx de posaconazol suspensión oral en sujetos de raza negra con respecto a sujetos de raza blanca. Sin embargo, el perfil de seguridad de posaconazol fue similar entre los sujetos de raza negra y de raza blanca.
Peso
El modelo farmacocinético poblacional de posaconazol concentrado para solución para perfusión y comprimidos indica que el aclaramiento de posaconazol está relacionado con el peso. En pacientes con >120kg, la Cm disminuye en un 25% y en pacientes con <50kg, la Cm aumenta en un 19%.
Por lo tanto, se aconseja una vigilancia estrecha de las infecciones fúngicas intercurrentes en pacientes que pesen más de 120kg.
Insuficiencia renal
Tras la administración de una dosis única de posaconazol suspensión oral, no se produjo ningún efecto sobre la farmacocinética de posaconazol por insuficiencia renal leve y moderada (n=18, Cl cr ≥20ml/min/1,73m2); por lo tanto,no se requiere ajuste de la dosis.En sujetos con insuficiencia renal grave(n=6, Clcr<20ml/min/1,73m2), el AUC de posaconazol fue altamente variable [>96% CV (coeficiente de variación)] en comparación con otros grupos renales [<40% CV]. Sin embargo, dado que posaconazol no se elimina significativamente por vía renal, no se espera un efecto por insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de posaconazol y no se recomienda un ajuste de la dosis. Posaconazol no se elimina mediante hemodiálisis.
Recomendaciones similares se aplican a posaconazol comprimidos; sin embargo, no se ha realizado ningún estudio específico con posaconazol comprimidos.
Insuficiencia hepática
Tras una dosis oral única de 400mg de posaconazol suspensión oral en pacientes (seis por grupo) con insuficiencia hepática leve (ClaseA en la clasificación de Child-Pugh), moderada (ClaseB en la clasificación de Child-Pugh) o grave (ClaseC en la clasificación de Child-Pugh), la media del AUC se multiplicó 1,3a 1,6veces en comparación con la de sujetos control con función hepática normal. No se determinaron concentraciones de posaconazol libre y por lo tanto no puede excluirse que la exposición al posaconazol libre sea superior al incremento del 60% observado en la AUC total. La semivida (t½) de eliminación se prolongó de aproximadamente 27horas hasta ~43horas en los respectivos grupos. No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave, pero se aconseja tener precaución debido a la posibilidad de aumento de la exposición plasmática.
Recomendaciones similares se aplican a posaconazol comprimidos; sin embargo, no se ha realizado ningún estudio específico con posaconazol comprimidos.
Población pediátrica
La farmacocinética de posaconazol suspensión oral se ha evaluado en pacientes pediátricos. Tras la administración de 800mg al día de posaconazol suspensión oral en dosis fraccionadas para el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras, las concentraciones mínimas plasmáticas medias de 12pacientes de 8‑17años de edad (776ng/ml) fueron similares a las concentraciones de 194pacientes de 18‑64años de edad (817ng/ml). No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes pediátricos de menos de 8años de edad. Del mismo modo, en los estudios en profilaxis, la concentración media (Cm) de posaconazol en el estado estacionario fue comparable en diez adolescentes (13‑17años de edad) a la Cm alcanzada en adultos (≥18años de edad).
En el estudio104, se determinaron los parámetros del modelo farmacocinético poblacional promedio tras la administración de dosis múltiples de posaconazol comprimidos, posaconazol concentrado para solución para perfusión, y posaconazol polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral en pacientes pediátricos de 2años hasta menos de 18años de edad que recibieron posaconazol para el tratamiento de aspergilosis invasora, y se muestran en la Tabla10. Los pacientes fueron divididos en 2grupos de edad (de 2años a menos de 12años; de 12años a menos de 18años). Ver sección5.1.
Tabla10: Medias geométricas en el estado estacionario de parámetros farmacocinéticos (%CV geométrico)*
| Grupo de edad | Tipo de dosis | N† | AUC0-24horas (ng·h/ml) | Cm (ng/ml) | Cmáx (ng/ml) | Cmín (ng/ml) | Tmáx§ (h) | Cl/F¶ (l/h) |
| 2 a <12años y ≤40 kg | IV | 9 | 61900 (49,8) | 2580 (49,8) | 3630 (30,8) | 1710 (82,2) | 1,50 (1,25‑1,77) | 2,56 (47,8) |
| PPG | 6 | 45200 (30,2) | 1880 (30,2) | 2220 (26,5) | 1370 (41,8) | 7,00 (6,40‑7,20) | 3,25 (34,6) | |
| 12 a <18años y >40 kg | IV | 13 | 60800 (35,6) | 2530 (35,6) | 3510 (26,8) | 1740 (48,5) | 1,50 (1,30‑1,63) | 4,41 (41,8) |
| Comprimido | 10 | 47800 (52,7) | 1990 (52,7) | 2250 (48,3) | 1580 (62,6) | 7,15 (6,70‑7,30) | 6,27 (52,7) | |
| IV = posaconazol concentrado para solución para perfusión; PPG = posaconazol polvo gastrorresistente y disolvente para suspensión oral; Comprimido = posaconazol comprimidos gastrorresistentes; AUC0-24 horas = Área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero hasta las 24horas; Cm = concentración media en el tiempo (es decir, AUC0-24horas/24horas); Cmáx = concentración máxima observada; Cmín = concentración plasmática mínima observada; Tmáx = tiempo hasta la concentración máxima observada; Cl/F = aclaramiento corporal total aparente * Estimaciones de parámetros reportadas solo para N>2 (excluye un único paciente ≥2a<12 que recibió comprimidos y 2pacientes ≥12a<18años que recibieron PPG) † Algunos pacientes tuvieron 2valores (1 para dosis IV y 1 para dosis oral) § Mediana (mínimo‑máximo) ¶Aclaramiento (Cl para IV y Cl/F para PPG o Comprimido) | ||||||||
Datos farmacéuticos - NOXAFIL 100 MG
Núcleo del comprimido
Succinato acetato de hipromelosa
Celulosa microcristalina
Hidroxipropilcelulosa (E-463)
Sílice de tipo dental
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio
Recubrimiento del comprimido
Polialcohol vinílico
Macrogol3350
Dióxido de titanio (E-171)
Talco
Óxido de hierro amarillo (E-172)
Noxafil 100mg comprimidos gastrorresistentes se envasa en un blíster laminado de PVC/policlorotrifluoroetileno con tapa de aluminio de apertura con presión.
Noxafil comprimidos gastrorresistentes se envasa en blíster en cajas de 24 (2x12) o 96 (8x12) comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.