ZIMBUS BREEZHALER 114 microgramos/46 microgramos/136 microgramos POLVO PARA INHALACION

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos incluyendo combinaciones triples con corticosteroides, código ATC: R03AL12.

Mecanismo de acción

Este medicamento es una combinación de indacaterol, un agonista beta2‑adrenérgico de acción prolongada (LABA), glicopirronio, un antagonista del receptor muscarínico de larga duración (LAMA) y furoato de mometasona, un corticosteroide inhalado sintético (ICS).

Indacaterol

Los efectos farmacológicos de los agonistas de los adrenorreceptores beta2, incluido indacaterol, son atribuibles, al menos en parte, al aumento de los niveles de 3’,5’-monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico), que causa relajación del músculo liso bronquial.

Cuando se inhala, indacaterol actúa localmente en los pulmones como broncodilatador. El indacaterol es un agonista parcial del receptor beta2‑adrenérgico humano con una potencia a nivel nanomolar. En bronquio humano aislado, indacaterol tiene un comienzo de acción rápido y una larga duración de la acción.

Aunque los receptores beta2‑adrenérgicos son los receptores adrenérgicos predominantes en el músculo liso bronquial y los receptores beta1‑adrenérgicos son los predominantes en el corazón humano, en este órgano existen también receptores beta2‑adrenérgicos que representan entre el 10 y el 50% del total de receptores adrenérgicos.

Glicopirronio

El glicopirronio actúa bloqueando la acción broncoconstrictora de la acetilcolina en las células del músculo liso de las vías respiratorias, produciendo la dilatación de estas últimas. El bromuro de glicopirronio es un antagonista de alta afinidad del receptor muscarínico. En estudios de unión a radioligandos, ha demostrado una selectividad 4 a 5veces superior para los receptores humanos M3 y M1 sobre los receptores humanos M2. Tiene un inicio de acción rápido, tal y como se demuestra por los parámetros cinéticos de asociación/disociación de los receptores y por el inicio de acción tras la inhalación observados en los ensayos clínicos. La larga duración de la acción se puede atribuir parcialmente a las concentraciones sostenidas del principio activo en los pulmones tal y como se refleja por la semivida de eliminación terminal prolongada del glicopirronio tras la inhalación mediante el inhalador en contraste con la semivida después de administración intravenosa (ver sección5.2).

Furoato de mometasona

El furoato de mometasona es un corticosteroide sintético con una elevada afinidad por los receptores de los glucocorticoides y con propiedades antiinflamatorias locales. In vitro, el furoato de mometasona inhibe la liberación de leucotrienos por los leucocitos de los pacientes alérgicos. En cultivos celulares, furoato de mometasona ha demostrado una elevada potencia de inhibición de la síntesis y liberación de IL‑1, IL‑5, IL‑6 y TNF‑alfa. También es un potente inhibidor de la producción de leucotrienos y de la producción de citoquinas Th2, IL-4 e IL-5, por los linfocitos T CD4 + humanos.

Efectos farmacodinámicos

El perfil de respuesta farmacodinámica de este medicamento se caracteriza por el rápido inicio de acción a los 5minutos después de la dosis y el efecto sostenido durante el intervalo de dosis completo de 24horas.

El perfil de respuesta farmacodinámico se caracteriza además por un incremento en el volumen espiratorio forzado medio en el primer segundo (FEV1) de 172ml después de la administración de indacaterol/glicopirronio/furoato de mometasona 114µg/46µg/136µg una vez al día en comparación con salmeterol/fluticasona 50µg /500µg dos veces al día.

No hubo evidencia de taquifilaxia en los beneficios de Zimbus Breezhaler en la función pulmonar con el paso del tiempo (52semanas).

Intervalo QTc

No se ha evaluado en un estudio minucioso del QT (TQT) el efecto de este medicamento sobre el intervalo QTc. No se conocen propiedades de prolongación del QTc para furoato de mometasona

Eficacia clínica y seguridad

Comparación de Zimbus Breezhaler con combinaciones fijas de LABA/ICS

La seguridad y eficacia de Zimbus Breezhaler en pacientes adultos con asma persistente se evaluó en un estudio faseIII aleatorizado, doble ciego (IRIDIUM). El estudio IRIDIUM fue un ensayo de 52semanas de duración que evaluó Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/68µg una vez al día (N=620) y 114µg/46µg/136µg una vez al día (N=619) en comparación con indacaterol/furoato de mometasona 125µg/127,5µg una vez al día (N=617) y 125µg /260µg una vez al día (N=618), respectivamente. Un tercer grupo control incluyó pacientes tratados con salmeterol/propionato de fluticasona 50µg/500µg dos veces al día (N=618). Se requirió que todos los pacientes tuviesen asma sintomática (puntuación ACQ‑7 ≥1,5) y estuvieran con tratamiento de mantenimiento del asma empleando una combinación de corticoides inhalados sintéticos (ICS) a dosis media o alta y un LABA durante al menos los 3meses previos al inicio del estudio. La edad media fue de 52,2años. Durante la selección, el 99,9% de los pacientes notificaron antecedentes de exacerbaciones en el año previo. Durante la inclusión en el estudio, los tratamientos para el asma más frecuentes fueron la combinación de dosis medias de ICS con LABA (62,6%) y la combinación de dosis altas de ICS con LABA (36,7%).

El objetivo primario del estudio fue demostrar la superioridad tanto de Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/68µg una vez al día sobre indacaterol/furoato de mometasona 125µg/127,5µg una vez al día como de Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/136µg una vez al día sobre indacaterol/furoato de mometasona 125µg/260µg una vez al día en términos de FEV1 valle en la semana26.

Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/136µg una vez al día demostró mejoras estadísticamente significativas en el FEV1 valle en la semana26 comparado con la dosis correspondientes de indacaterol/furoato de mometasona. También se observaron mejoras clínicamente relevantes en la función pulmonar (variación desde la basal del FEV1 valle en la semana26, del flujo espiratorio pico por la mañana y por la tarde) en comparación con salmeterol/propionato de fluticasona 50µg/500µg administrado dos veces al día. Los hallazgos en la semana52 fueron consistentes con los de la semana26 (ver Tabla2).

Todos los grupos de tratamiento mostraron mejoras clínicamente relevantes de los valores de ACQ‑7 desde los valores basales a la semana26, sin embargo no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos. La variación media en ACQ‑7 respecto a los valores basales en la semana26 (variable secundaria principal) y en la semana52 fue de alrededor de ‑1 para todos los grupos de tratamiento. Las tasas de respondedores de ACQ‑7 (definido como una disminución en la puntuación de ≥0,5) en diferentes tiempos se describen en la Tabla2.

Las exacerbaciones fueron una variable secundaria (no formaban parte de la estrategia de prueba confirmatoria). La administración una vez al día de Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/136µg demostró una reducción en la tasa anualizada de exacerbaciones en comparación con salmeterol/propionato de fluticasona 50µg/500µg administrado dos veces al día e indacaterol/furoato de mometasona 125µg/260µg una vez al día (ver Tabla2).

En la Tabla2 se describen la mayoría de los resultados de las variables clínicamente relevantes.

Tabla2 Resultados de las variables primarias y secundarias en el estudio IRIDIUM a las semanas26 y 52

Comparación de Zimbus Breezhaler con la administración concomitante y abierta de salmeterol/fluticasona + tiotropio

Se realizó un estudio aleatorizado, parcialmente ciego, controlado con tratamiento activo, de no inferioridad (ARGON) comparando Zimbus Breezhaler 114µg/46µg/136µg una vez al día (N=476) y 114µg/46µg/68 µguna vez al día (N=474) con la administración conjunta de salmeterol/propionato de fluticasona 50µg/500µg dos veces al día + tiotropio 5µg una vez al día (N=475) durante 24semanas de tratamiento.

Zimbus Breezhaler demostró no inferioridad frente a salmeterol/fluticasona + tiotropio para la variable principal de evaluación (cambio desde el estado basal del cuestionario de calidad de vida en asma (AQLQ‑S)) en pacientes sintomáticos que previamente habían recibido una terapia con ICS y LABA con una diferencia de 0,073 (límite de confianza inferior unilateral del 97,5% [LC]: ‑0,027).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con indacaterol/glicopirronio/furoato de mometasona en uno o más grupos de la población pediátrica en asma (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras la inhalación de Zimbus Breezhaler, la mediana de tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima de indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona fue aproximadamente de 15minutos, 5minutos y 1hora, respectivamente.

En base a los datos de comportamiento in vitro, se espera que la dosis liberada a los pulmones de cada uno de los componentes en monoterapia sea similar para la combinación de indacaterol/glicopirronio/furoato de mometasona y para los productos por separado. La exposición a indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona en estado estacionario tras la inhalación de la combinación fue similar a la exposición sistémica tras la inhalación de maleato de indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona como componentes en monoterapia.

Tras la inhalación de la combinación, la biodisponibilidad absoluta se ha estimado en aproximadamente 45% para indacaterol, 40% para glicopirronio y menos del 10% para furoato de mometasona.

Indacaterol

Las concentraciones de indacaterol aumentaron con la administración repetida de una dosis diaria. El estado estacionario se alcanzó entre los 12 a 14días. La tasa de acumulación media de indacaterol, es decir, el AUC durante el periodo de dosificación de 24horas en el día14 comparado con el día1, se encontró en el intervalo de 2,9 a 3,8 para dosis únicas diarias inhaladas entre 60µg y 480µg (dosis liberada). Los resultados de exposición sistémica de un compuesto con absorción pulmonar y gastrointestinal muestran que alrededor de un 75% de la exposición sistémica fue por absorción pulmonar y alrededor de un 25% a partir de la absorción gastrointestinal.

Glicopirronio

Alrededor del 90% de la exposición sistémica tras la inhalación se debe a la absorción pulmonar y el 10% se debe a la absorción gastrointestinal. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de glicopirronio administrado por vía oral es de aproximadamente el 5%.

Furoato de mometasona

Las concentraciones de furoato de mometasona aumentaron con la administración repetida de una dosis unitaria a través del inhalador Breezhaler. El estado estacionario se alcanzó después de los 12días. La tasa de acumulación media de furoato de mometasona, es decir, el AUC durante el periodo de dosificación de 24horas en el día14 comparado con el día1, se encontró en el intervalo de 1,28 a 1,40 para dosis únicas diarias inhaladas entre 68 and 136microgramos como parte de la combinación de indacaterol/glicopirronio/furoato de mometasona.

Se estimó que la biodisponibilidad oral absoluta de furoato de mometasona era muy baja (<2%) tras la administración oral de furoato de mometasona.

Distribución

Indacaterol

Tras la infusión intravenosa, el volumen de distribución (Vz) de indacaterol fue de 2361 a 2557litros, lo cual indica una distribución muy amplia. La unión in vitro a proteínas séricas y plasmáticas humanas fue de 94,1 a 95,3% y 95,1 a 96,2%, respectivamente.

Glicopirronio

Después de la dosis intravenosa, el volumen de distribución de glicopirronio en estado estacionario (Vss) fue de 83litros y el volumen de distribución en la fase terminal (Vz) fue de 376litros. El volumen de distribución aparente en la fase terminal tras la inhalación (Vz/F) fue de 7310litros, reflejando una eliminación mucho más lenta después de la inhalación. La unión de glicopirronio a proteínas plasmáticas in vitro fue de 38% a 41% a concentraciones de 1 a 10nanogramos/ml. Estas concentraciones fueron al menos 6 veces más elevadas que los niveles alcanzados en plasma para el pico medio en estado estacionario con un régimen de administración de 44µg una vez al día.

Furoato de mometasona

Después de la administración de un bolo intravenoso, el Vd es 332litros. La unión de furoato de mometasona a proteínas in vitro es elevada, 98% a 99% en un rango de concentración de 5 a 500nanogramos/ml.

Biotransformación

Indacaterol

Tras la administración oral de indacaterol radiomarcado en un ensayo ADME (absorción, distribución, metabolismo, excreción) en humanos, indacaterol inalterado fue el principal componente en el suero, representando aproximadamente un tercio del total del AUC de 24 horas relacionada con el fármaco. El metabolito más abundante en el suero fue un derivado hidroxilado. Otros metabolitos importantes fueron O-glucurónidos fenólicos de indacaterol e indacaterol hidroxilado. Se indentificaron, asímismo, otros metabolitos, un diastereómero del derivado hidroxilado, un N-glucurónido de indacaterol y productos C- y N-desalquilados.

Investigaciones in vitro indicaron que el UGT1A1 fue la única isoforma de la UGT que metabolizaba indacaterol al O-glucurónido fenólico. Se hallaron metabolitos oxidativos en incubaciones con CYP1A1, CYP2D6 y CYP3A4 recombinantes. Se concluyó que el CYP3A4 es la principal isoenzima responsable de la hidroxilación del indacaterol. Otros estudios in vitro indicaron que indacaterol es un sustrato de baja afinidad de la bomba de flujo P-gp.

In vitro, la isoforma UGT1A1 es el principal contribuyente al aclaramiento metabólico del indacaterol. Sin embargo, tal y como se mostró en un ensayo clínico en poblaciones con diferentes genotipos UGT1A1, la exposición sistémica de indacaterol no se afecta significativamente por el genotipo UGT1A.

Glicopirronio

Los estudios de metabolismo in vitro mostraron vías metabólicas concordantes para bromuro de glicopirronio entre animales y humanos. No se encontraron metabolitos específicos de los humanos. Se observó hidroxilación dando como resultado una variedad de metabolitos mono y bishidroxilados e hidrólisis directa resultando en la formación de un derivado ácido carboxílico (M9).

Investigaciones in vitro mostraron que múltiples isoenzimas CYP contribuyen a la biotransformación oxidativa del glicopirronio. La hidrólisis a M9 se cataliza probablemente por miembros de la familia de las colinesterasas.

Después de la inhalación, la exposición sistémica a M9 fue de media del mismo orden de magnitud que la exposición al precursor. Debido a que los estudios in vitro no mostraban metabolismo pulmonar después de la administración intravenosa, y M9 tenía menor importancia en la circulación (alrededor de un 4% de la Cmax y del AUC del fármaco precursor), se asume que M9 se formó por hidrólisis presistémica y/o vía del metabolismo de primer paso a partir de la fracción de dosis tragada del bromuro de glicopirronio inhalado. Tras la inhalación , así como después de la administración intravenosa sólo se encontraron en orina mínimas cantidades de M9 (es decir, ≤0,5% de la dosis). Se encontraron en orina de humanos conjugados glucurónidos y/o sulfatos de glicopirronio después de la inhalación repetida, sumando aproximadamente el 3% de la dosis.

Los estudios de inhibición in vitro demostraron que el bromuro de glicopirronio no tiene capacidad relevante para inhibir las enzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5, los transportadores de eflujo MDR1, MRP2 o MXR, y los transportadores de aporte OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 u OCT2. Los estudios de inducción enzimática in vitro no indicaron que el bromuro de glicopirronio indujese de forma clínicamente relevante a los isoenzimas del citocromo P450 ensayados, a la enzima UGT1A1 ni a los transportadores MDR1 y MRP2.

Furoato de mometasona

La porción de la dosis inhalada de furoato de mometasona que puede ser deglutida y absorbida en el tracto gastrointestinal experimenta un amplio metabolismo que produce múltiples metabolitos. No existen metabolitos mayores detectados en plasma. La mometasona furoato se metaboliza por el CYP3A4 en los microsomas hepáticos humanos.

Eliminación

Indacaterol

En ensayos clínicos que incluían la recolección de orina, la cantidad de indacaterol que se excretaba inalterado en la orina fue generalmente inferior al 2% de la dosis. El aclaramiento renal de indacaterol estuvo comprendido, en promedio, entre 0,46 y 1,20litros/hora. Comparado con el aclaramiento sérico de indacaterol de 18,8 a 23,3litros/hora, es evidente que el aclaramiento renal desempeña un papel menor (aproximadamente entre el 2 al 6% del aclaramiento sistémico) en la eliminación del indacaterol disponible sistémicamente.

En un estudio ADME en humanos en el que se administró indacaterol vía oral, la excreción vía fecal fue predominante sobre la vía urinaria. Indacaterol se excretó principalmente en las heces humanas como fármaco original inalterado (54% de la dosis) y, en menor grado, como metabolitos de indacaterol hidroxilado (23% de la dosis). El balance de masas se completó, con ≥90% de la dosis recuperada en el excremento.

Las concentraciones séricas de indacaterol descendieron de manera multifásica con una semivida terminal media comprendida entre 45,5 y 126horas. La semivida efectiva, calculada a partir de la acumulación de indacaterol tras dosis repetidas, osciló entre 40 y 52horas, lo cual es consistente con el tiempo observado para alcanzar el estado estacionario de aproximadamente 12 a 14días.

Glicopirronio

Después de la administración intravenosa de bromuro de glicopirronio marcado con [3H] a humanos, la excreción urinaria media de la radioactividad en 48horas representó el 85% de la dosis. En la bilis se encontró un 5% adicional de la dosis. Por tanto, el balance de masas casi se completó.

La eliminación renal del compuesto original representa de un 60 a un 70% aproximadamente del aclaramiento total de glicopirronio disponible sistémicamente, mientras que los procesos de aclaramiento no renales representan de un 30 a un 40% aproximadamente. El aclaramiento biliar contribuye al aclaramiento no renal, sin embargo, se cree que la mayor parte del aclaramiento no renal se debe al metabolismo.

El aclaramiento renal medio de glicopirronio estaba entre 17,4 y 24,4litros/hora. La secreción tubular activa contribuye a la eliminación renal del glicopirronio. Hasta 20% de la dosis se encontró en orina como fármaco original.

Las concentraciones plasmáticas de glicopirronio disminuyen de una forma multifásica. La semivida de eliminación terminal media fue más prolongada después de la inhalación (33 a 57horas) que después de la administración intravenosa (6,2horas) y oral (2,8horas). El patrón de eliminación sugiere una absorción pulmonar sostenida y/o transferencia del glicopirronio a la circulación sistémica 24h o más después de la inhalación.

Furoato de mometasona

Tras la administración en bolo intravenoso, la semivida (T½) de eliminación terminal fue de aproximadamente 4,5horas. Una dosis radiomarcada inhalada oralmente, se excreta principalmente en heces (74%) y en menor cantidad en orina (8%).

Interacciones

La administración concomitante de indacaterol inhalado oral, glicopirronio y furoato de mometasona en el estado estacionario no tuvo efecto sobre la farmacocinética de ninguna de las sustancias activas.

Poblaciones especiales

Un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con asma después de la inhalación de Zimbus Breezhaler no reveló ningún efecto significativo de la edad, sexo, peso corporal, hábito tabáquico, valor basal estimado de la tasa de filtración glomerular (eGFR) y valor basal de FEV1 sobre la exposición sistémica a indacaterol, glicopirronio o furoato de mometasona.

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona en estudios específicos con Zimbus Breezhaler. En un análisis farmacocinético poblacional, la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) no fue una covariable estadísticamente significativa para la exposición sistémica de indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona tras la administración de Zimbus Breezhaler en pacientes con asma.

Debido a la muy escasa contribución de la vía urinaria a la eliminación total del organismo del indacaterol y del furoato de mometasona, no se han investigado los efectos de la insuficiencia renal sobre su exposición sistémica (ver secciones4.2 y 4.4).

La insuficiencia renal tiene un impacto sobre la exposición sistémica a glicopirronio administrado como monoterapia. En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada se observó un aumento promedio moderado en la exposición sistémica total (AUClast) de hasta 1,4veces y de hasta 2,2veces en pacientes con una insuficiencia renal grave y enfermedad renal terminal. Basado en un análisis de población farmacocinética de glicopirronio en pacientes con asma tras la administración de Zimbus Breezhaler, el AUC0‑24h aumentó en un 27% o disminuyó en un 19% para pacientes con un GFR absoluto de 58 o 143ml/min, respectivamente, en comparación con un paciente con un GFR absoluto de 93ml/min. En base a un análisis de población farmacocinético de glicopirronio en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica e insuficiencia renal leve a moderada (eGFR ≥30ml/min/1,73m2), el glicopirronio puede utilizarse a la dosis recomendada.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona en pacientes con insuficiencia hepática después de la administración de Zimbus Breezhaler. Sin embargo, se han realizado estudios con indacaterol y furoato de mometasona como componentes en monoterapia (ver sección 4.2).

Indacaterol

Los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada no mostraron cambios relevantes en la Cmax o en el AUC de indacaterol, ni la unión a proteínas difirió entre pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y sus controles sanos. No se realizaron ensayos en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Glicopirronio

No se han realizado ensayos clínicos en pacientes con insuficiencia hepática. El glicopirronio se elimina de la circulación sistémica predominantemente por vía renal. No se espera que una alteración del metabolismo hepático del glicopirronio dé como resultado un aumento clínicamente relevante de la exposición sistémica.

Furoato de mometasona

En un estudio que evaluaba la administración de una dosis única de 400µg de furoato de mometasona a través de un inhalador de polvo seco en pacientes con insuficiencia hepática leve (n=4), moderada (n=4) y grave (n=4), sólo 1 o 2pacientes en cada grupo tuvieron concentraciones plasmáticas máximas de furoato de mometasona detectables (comprendidas entre 50 y 105picogramos/ml). Las concentraciones plasmáticas máximas observadas parecían aumentar con la gravedad de la insuficiencia hepática; sin embargo, los valores numéricos de los niveles detectables (límite de cuantificación inferior del ensayo era de 50picogramos/ml) eran bajos.

Otras poblaciones especiales

No hubo diferencias importantes en la exposición sistémica total (AUC) para indacaterol, glicopirronio y furoato de mometasona entre japoneses y caucásicos. No se dispone de datos suficientes sobre la farmacocinética en otras etnias o razas. La exposición sistémica total (AUC) para glicopirronio puede ser hasta 1,8veces superior en pacientes asmáticos con bajo peso corporal (35kg) y hasta 2,5veces mayor en pacientes asmáticos con bajo peso corporal (35kg) y GFR absoluta baja (45ml/min).

Contenido de la cápsula

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Hipromelosa

Carragenano

Cloruro de potasio

Óxido de hierro amarillo (E172)

Índigo carmin (E132)

Agua purificada

Tinta de impresión

Agua purificada

Óxido de hierro negro (E172)

Alcohol isopropílico

Propilenglicol (E1520)

Hipromelosa (E464)

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

El cuerpo del inhalador y el capuchón están fabricados con acrilonitrilo butadieno estireno, los pulsadores están fabricados con metil metacrilato acrilonitrilo butadieno estireno. Las agujas y muelles son de acero inoxidable.

Blíster unidosis perforado de PA/Alu/PVC// Alu. Cada blíster contiene 10cápsulas duras.

Envase unitario conteniendo 10x1, 30x1 o 90x1cápsulas duras, junto con 1inhalador.

Envase múltiple conteniendo 150(15envases de 10x1)cápsulas duras y 15inhaladores.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Debe utilizarse el inhalador que se proporciona con cada nueva prescripción. El inhalador de cada envase debe desecharse una vez que se hayan utilizado todas las cápsulas.

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medio ambiente (ver sección5.3).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Instrucciones de uso y manipulación

Por favor, lea las Instrucciones de Uso completas antes de usar Zimbus Breezhaler.