LYNOZYFIC 200 MG CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION
Información de prescripción
Lista de medicamentos reembolsables del seguro médico
Información de prescripción
Restricción de prescripción
Otra información
Nombre del medicamento
Forma farmacéutica
Titular de la Autorización de Comercialización (TAC)
¡La aplicación ahora disponible en Latinoamérica!
Obtenga información sobre medicamentos más rápido.
Más de 36k valoraciones
RCP - LYNOZYFIC 200 MG
LYNOZYFIC está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple en recaída y refractario que han recibido al menos 3tratamientos previos, incluidos un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38, y han presentado progresión de la enfermedad al último tratamiento.
El tratamiento lo deben iniciar y supervisar médicos con experiencia en el tratamiento del mieloma múltiple.
LYNOZYFIC debe ser administrado por un profesional sanitario con acceso inmediato a equipos de emergencia y soporte médico adecuado para tratar reacciones adversas graves, como el síndrome de liberación de citocinas (SLC), las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) o el síndrome de neurotoxicidad asociado a células inmunoefectoras (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS, por sus siglas en inglés), si las hubiera (ver sección4.4).
Antes de iniciar el tratamiento, se debe realizar un recuento sanguíneo completo. Se debe descartar cualquier infección activa (ver sección4.4). Asimismo, se debe descartar el embarazo en las mujeres en edad fértil (ver sección4.6).
Posología
Tratamiento con premedicación
La premedicación indicada en la tabla1 se debe administrar para reducir el riesgo de SLC y/o RRP (ver secciones4.4 y 4.8). La premedicación se debe administrar hasta que se toleren dos dosis completas sin SLC ni RRP.
Tabla1: Premedicación
| Dosis | Premedicación | Administración relativa a la perfusión de LYNOZYFIC |
| Administración escalonada (incluida la 1.a dosis de 200mg) | 40mg de dexametasona IV | 1 a 3horas antes de la perfusión |
| Antihistamínicos (p.ej., difenhidramina 25mg oral o IV) | 30 a 60minutos antes de la perfusión | |
| Paracetamol (p.ej., 500 a 1000mg oral) | 30 a 60minutos antes de la perfusión | |
| 2.a dosis de 200mg | Dexametasona | 1 a 3horas antes de la perfusión |
| 40mg de dexametasona IV en pacientes que presentaron SLC y/o RRP con la perfusión anterior | ||
| 10mg de dexametasona IV en pacientes que no presentaron SLC ni RRP con la perfusión anterior | ||
| Antihistamínicos (p.ej., difenhidramina 25mg oral o IV) | 30 a 60minutos antes de la perfusión | |
| Paracetamol (p.ej., 500 a 1000mg oral) | 30 a 60minutos antes de la perfusión | |
| Dosis posteriores de 200mg | Si el paciente presentó SLC y/o RRP con la perfusión anterior, se repite la premedicación antes descrita para la 2.ª dosis de 200mg. Una vez tolerada la dosis de 200mg sin SLC ni RRP: Si el paciente recibió 40mg de dexametasona IV con la perfusión anterior, se reduce la dosis de dexametasona a 10mg IV y se continúa la otra premedicación según lo descrito anteriormente. Si el paciente recibió 10mg de dexametasona IV con la perfusión anterior, se interrumpe toda la premedicación. | |
Tratamiento profiláctico
Se recomienda administrar a todos los pacientes tratamiento profiláctico frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y los virus del herpes simple y del herpes zóster conforme a las guías locales oficiales. Se debe considerar la posibilidad de administrar antibióticos y antivíricos profilácticos, incluida la profilaxis frente a la infección por citomegalovirus (CMV), de acuerdo con las guías locales oficiales (ver sección4.4).
Posología recomendada
Las dosis terapéuticas escalonadas recomendadas, la dosis terapéutica completa y la frecuencia de administración del tratamiento se presentan en la tabla2. Cada una de las dosis se debe administrar únicamente si se ha tolerado la dosis anterior. Para obtener información en caso de dosis no toleradas, ver tablas3, 4 y 5.
Se debe monitorizar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de posibles casos de SLC, RRP e ICANS durante la administración y en las 24horas posteriores al fin de la perfusión de la primera dosis terapéutica escalonada. Se debe indicar a los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante las 24horas siguientes a la primera dosis terapéutica escalonada (ver sección4.4).
Los pacientes que hayan experimentado SLC, RRP, una reacción adversa neurológica o cualquier acontecimiento adverso de grado≥2 con la administración de la primera dosis terapéutica escalonada deben ser monitorizados durante la administración y en las 24horas tras la administración de la segunda dosis terapéutica escalonada; asimismo, se les debe indicar que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24horas (ver sección4.4).
Tabla2: Posología recomendada
| Pauta de administración | Díaa | Dosis de LYNOZYFIC | ||
| Pauta de escalada de dosis | Día1 de la semana1 | Dosis terapéutica escalonada1 | 5mg | |
| Día1 de la semana2 | Dosis terapéutica escalonada2 | 25mg | ||
| Día1 de la semana3 | Primera dosis terapéutica completa | 200mg | ||
| Pauta de administración semanal | Semanas4 a 13, correspondiente a 10dosis terapéuticas | Dosis terapéuticas completas | 200mg | |
| Pauta de administración cada 2semanas | Semana14 y cada 2semanas a partir de entonces | Dosis terapéuticas completas | 200mg | |
| Pacientes que hayan recibido al menos 17dosis de 200mg y tengan una respuesta confirmada de respuesta parcial muy buena (RPMB) o mejor según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG, por sus siglas en inglés) en la semana24b o después | ||||
| Pauta de administración cada 4semanas | En la semana24 o después y cada 4semanas a partir de entonces | Dosis terapéuticas | 200mg | |
| Las dosis semanales se deben espaciar al menos 5días. Los pacientes que no hayan conseguido una RPMB o mejor en la semana24 deben seguir recibiendo LYNOZYFIC cada 2semanas. | ||||
Duración del tratamiento
El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable.
Manejo de las reacciones adversas
En la tabla3 se describe el manejo del SLC. En la tabla4 se describe el manejo del ICANS. En la tabla5 se describe el manejo de otros acontecimientos adversos.
Síndrome de liberación de citocinas
Hay que identificar el SLC sobre la base del cuadro clínico inicial (ver sección4.4). Se deben evaluar y tratar otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión. Si hay sospecha de SLC, se suspenderá la administración de LYNOZYFIC hasta la resolución del SLC. El manejo del SLC debe ser conforme a las recomendaciones de la tabla3 y a las guías de práctica clínica en vigor. Se debe administrar tratamiento de soporte para el SLC, que puede incluir cuidados intensivos en caso de SLC grave o potencialmente mortal.
Tabla3: Recomendaciones para el manejo del síndrome de liberación de citocinas
| Gradoa | Síntomas iniciales | Recomendaciones |
| Grado1 | Fiebre ≥38°Cb. | Suspender el tratamiento hasta que se resuelva el SLC. Proporcionar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos. Considerar el tratamiento con inhibidores de citocinasc y/o con corticoesteroidesd. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado2 | Fiebre ≥38°Cb con: hipotensión que responde a la administración de líquidos y que no requiere vasopresores y/o hipoxia que requiere oxígenoe de bajo flujo mediante cánula nasal o indirecto. | Suspender el tratamiento hasta que se resuelva el SLC. Proporcionar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos. Si los síntomas no mejoran en un plazo de 4horas, administrar tratamiento con inhibidores de citocinasc. En pacientes con toxicidad orgánica, administrar corticoesteroidesd. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado3 | Fiebre ≥38°Cb con: hipotensión que requiere un vasopresor (con o sin vasopresina) y/o hipoxia que requiere oxígenoe de alto flujo mediante cánula nasal, mascarilla facial, mascarilla con reservorio o mascarilla de Venturi. | Suspender el tratamiento hasta que se resuelva el SLC. Proporcionar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos, como tratamiento con inhibidores de citocinasc y corticoesteroidesd. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. Interrumpir permanentemente el tratamiento si el SLC de grado3 reaparece con las perfusiones posteriores. |
| Grado4 | Fiebre ≥38°Cb con: hipotensión que requiere múltiples vasopresores (excepto vasopresina) y/o hipoxia que requiere oxígeno mediante presión positiva (p.ej., presión de vía respiratoria positiva continua (continuous positive airway pressure, CPAP, por sus siglas en inglés), presión de vías aéreas positiva bimodal (bilevel positive airwaypressure, BiPAP, por sus siglas en inglés), intubación y ventilación mecánica). | Interrumpir de forma permanente el tratamiento. El manejo del SLC debe ser conforme a las recomendaciones correspondientes al grado3. |
| Otra | Valor de AST/ALT >5×LSN asociado a SLC de grado3 o inferior. | Suspender el tratamiento hasta que se resuelva el SLC y el valor de AST/ALT sea <3×LSN, si el valor inicial era normal, o de 1,5 a 3×el valor inicial, si este era anormal. Proporcionar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos y monitorización. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Basado en los criterios de Lee para la clasificación por grados del SLC (Lee et al., 2019). Atribuida al SLC. Puede que la fiebre no esté siempre presente de forma concurrente con la hipotensión o la hipoxia, ya que puede estar enmascarada por tratamientos como los corticoesteroides, los antipiréticos o los inhibidores de citocinas.Se pueden considerar la perfusión de 8mg/kg de tocilizumab durante 1hora, sin superar los 800mg. P.ej., 20mg al día de dexametasona en dosis divididas o equivalente. El oxígeno de bajo flujo se define como aquel que se administra a una velocidad de flujo <6l/minuto; el oxígeno de alto flujo se define como aquel que se administra a una velocidad de flujo ≥6l/minuto. | ||
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)
Las recomendaciones para el manejo del ICANS se resumen en la tabla4. Ante el primer signo de sospecha de ICANS, hay que suspender la administración de LYNOZYFIC y considerar la consulta a un neurólogo y otros especialistas para una evaluación y un manejo más exhaustivos. Se deben descartar otras causas de síntomas neurológicos. Se debe administrar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos en caso de ICANS grave o potencialmente mortal.
Tabla4: Recomendaciones para el manejo del ICANS
| Gradoa | Síntomas principalesb | Recomendaciones |
| Todos los grados | Ver la información por grado. | Proporcionar tratamiento de soporte, que puede incluir cuidados intensivos. El manejo debe ser conforme a las guías de práctica clínica en vigor. Considerar la administración de anticonvulsivos no sedantes para la profilaxis de crisis. |
| Grado1 | Puntuación ICEc 7-9, o nivel de consciencia disminuidod (se despierta espontáneamente). | Suspender el tratamiento hasta que los síntomas neurológicos se resuelvan o vuelvan al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado2 | Puntuación ICEc 3-6, o nivel de consciencia disminuidod (se despierta a la voz). | Suspender el tratamiento hasta que los síntomas neurológicos se resuelvan o vuelvan al valor inicial. Administrar 10mg de dexametasonae IV cada 6horas. Continuar con la administración de dexametasona hasta la resolución a un grado1 o inferior y, a continuación, reducir gradualmente. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado3 | Puntuación ICEc 0-2, o nivel de consciencia disminuidod (se despierta únicamente al estímulo táctil), o crisis, ya sea: cualquier crisis clínica, focal o generalizada, que se resuelve rápidamente, o crisis no convulsivas en la electroencefalografía (EEG) que se resuelven con tratamiento, o aumento de la presión intracraneal (edema focal/local en neuroimagen). | Suspender el tratamiento hasta que los síntomas neurológicos se resuelvan o vuelvan al valor inicial. Considerar la evaluación neurológica. Administrar 10mg de dexametasonae IV cada 6horas. Continuar con la administración de dexametasona hasta la resolución a un grado1 o inferior y, a continuación, reducir gradualmente. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. Interrumpir permanentemente el tratamiento en caso de ICANS de grado3 recurrente. |
| Grado4 | Puntuación ICEc 0, o nivel de consciencia disminuidod, ya sea: el paciente presenta falta de reactividad o requiere estímulos táctiles enérgicos o repetitivos para reaccionar, o presenta estupor o coma, o crisis, ya sea: convulsión prolongada potencialmente mortal (>5minutos), o crisis clínicas o eléctricas repetitivas sin retorno al estado inicial entre ellas, o alteraciones motoras: debilidad motora focal profunda, como hemiparesia o paraparesia, o aumento de la presión intracraneal/edema cerebral, con signos/síntomas como: edema cerebral difuso en neuroimagen, o postura de descerebración o decorticación, o parálisis del par craneal VI, o papiledema, o tríada de Cushing. | Interrumpir permanentemente el tratamiento. Considerar la evaluación neurológica. Administrar 10mg de dexametasonae IV cada 6horas. Continuar con la administración de dexametasona hasta la resolución a un grado1 o inferior y, a continuación, reducir gradualmente. |
| Basado en la clasificación por grados del ICANS de la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT, por sus siglas en inglés) de 2019. El manejo viene determinado por el acontecimiento más grave, no atribuible a ninguna otra causa. Si el paciente presenta reactividad y se puede realizar la Evaluación de la Encefalopatía Asociada a Células Inmunoefectoras (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy, ICE, por sus siglas en inglés), evaluar: Orientación (capacidad de orientarse en el año, el mes, la ciudad, el hospital=4puntos); denominación (capacidad de nombrar 3objetos, p.ej., señalar el reloj, el bolígrafo, el botón=3puntos); ejecución de instrucciones (p.ej., “muéstreme 2dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua”=1punto); redacción (capacidad para escribir una frase estándar=1punto); y atención (empezando por el 100, capacidad de contar hacia atrás de diez en diez=1punto). Si el paciente no presenta reactividad y no se puede realizar la Evaluación ICE (ICANS de grado4)=0puntos. No atribuible a ninguna otra causa. Todas las referencias a la administración de dexametasona corresponden a dexametasona o equivalente. | ||
Otras reacciones adversas
Las recomendaciones para el manejo de otras reacciones adversas se resumen en la tabla5.
Tabla5: Recomendaciones para el manejo de otras reacciones adversas
| Reacción adversa | Grado | Recomendaciones |
| Reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) | Grado2 | Detener la perfusión y tratar los síntomas. Se puede reanudar el tratamiento con el resto de la perfusión (el tiempo total de perfusión no debe superar las 6horas) cuando los síntomas sean de grado1 o hayan remitido al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado3 | Detener la perfusión y tratar los síntomas. Se puede reanudar cuando los síntomas sean de grado1 o hayan remitido al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. Interrumpir permanentemente el tratamiento si la RRP de grado3 reaparece con las perfusiones posteriores. | |
| Grado4 | Interrumpir permanentemente el tratamiento y tratar los síntomas. | |
| Reacción adversa neurológica (excepto ICANS) | Grado2 | Suspender el tratamiento hasta que los síntomas se resuelvan al grado1 o al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado3 | Suspender el tratamiento hasta la resolución al grado1 o al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. | |
| Grado4 | Considerar la interrupción permanente del tratamiento. Si el tratamiento no se interrumpe de forma permanente, suspender las dosis terapéuticas posteriores hasta la resolución al grado1 o al valor inicial y consultar la tabla6 para reiniciar el tratamiento. | |
| Infecciones | Grado3 | Suspender el tratamiento en los pacientes con infección activa hasta que la infección mejore a un grado1 o inferior. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado4 | Considerar la interrupción permanente del tratamiento. Si el tratamiento no se interrumpe de forma permanente, suspender las dosis terapéuticas posteriores hasta la resolución al grado1 o al valor inicial y seguir las recomendaciones de la tabla6 para reiniciar la administración. | |
| Otras reacciones adversas no hematológicas | Grado3 | Suspender el tratamiento hasta la resolución al grado1 o al valor inicial. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Grado4 | Considerar la interrupción permanente del tratamiento. Si el tratamiento no se interrumpe de forma permanente, suspender las dosis terapéuticas posteriores hasta la resolución al grado1 o al valor inicial y seguir las recomendaciones de la tabla6 para reiniciar la administración. | |
| Reacciones adversas hematológicas | Recuento de plaquetas inferior a 50000/µl con sangrado O inferior a 25000/µl | Suspender el tratamiento hasta que el valor sea 25000/µl o superior y no haya evidencia de sangrado. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
| Recuento absoluto de neutrófilos inferior a 1,0×109/l con infección de grado2 o superior O inferior a 0,5×109/l | Suspender el tratamiento hasta que el valor sea 0,5×109/l o superior y la infección mejore hasta el grado1 o inferior. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. | |
| Neutropenia febril | Suspender el tratamiento hasta que el recuento de neutrófilos sea superior a 1,0×109/l y la fiebre se haya resuelto. Al momento de reiniciar el tratamiento, ver tabla6. |
Modificaciones de la dosis basadas en las reacciones adversas
Puede ser necesario retrasar la administración de la dosis para abordar la toxicidad relacionada con LYNOZYFIC (ver sección4.4). Para obtener información sobre el manejo de las reacciones adversas, ver tablas3, 4 y 5. Las recomendaciones para reiniciar el tratamiento con LYNOZYFIC después de una reacción adversa se presentan en la tabla6.
Cuando se reinicie el tratamiento, las dosis se deben administrar con al menos 5días de diferencia con respecto a la anterior. Se puede repetir la administración de dosis terapéuticas escalonadas, según el criterio clínico. Las dosis no deben ser superiores a las recomendadas en la tabla2. Habrá que administrar la premedicación conforme a la tabla1. Después de reanudar el tratamiento, si la dosis administrada se tolera bien, se continuará con la siguiente pauta de administración recomendada de acuerdo con la tabla2.
Tabla6: Recomendaciones para reiniciar el tratamiento con LYNOZYFIC después de una reacción adversa
| Última dosis administrada | Reacción adversa y grado | Dosis para reiniciar el tratamiento con la siguiente dosis programadaa | Recomendaciones adicionales para reiniciar el tratamientob |
| 5mg | Grado1: SLC e ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 25mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado2: SLC, RRP o ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 25mg. | En caso de SLC o RRP anterior, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. En caso de SLC o ICANS anterior, monitorizar durante 24horas. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado3: SLC, RRP o ICANS | Administrar 2,5mg. | En caso de SLC o RRP anterior, reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. Aumentar la velocidad de las perfusiones posteriores, si se tolera. En caso de SLC o ICANS anterior, hospitalizar durante 24horas. | |
| Grado3 recurrente: SLC, RRP o ICANS | Interrumpir permanentemente el tratamiento. | N/A | |
| Grado4: SLC, RRP o ICANS | |||
| Valor de AST/ALT >5×LSN asociado a SLC de grado2 o inferior | Si las concentraciones de transaminasas evolucionan hacia el valor inicial en los 7días posteriores a la aparición del aumento, administrar 25mg. | En caso de SLC de grado2, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. | |
| Si las concentraciones de transaminasas no evolucionan hacia el valor inicial en los 7días posteriores a la aparición del aumento, administrar 2,5mg. | |||
| Todas las demás reacciones adversas de la tabla5 | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 25mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| 25mg | Grado1: SLC e ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 200mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días y ≤28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 25mg. | |||
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado2: SLC, RRP o ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 200mg. | En caso de SLC o RRP anterior, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. En caso de SLC o ICANS anterior, monitorizar durante 24horas. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días y ≤28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 25mg. | |||
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado3: SLC, RRP o ICANS | Administrar 5mg. | En caso de SLC o RRP anterior, reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. En caso de SLC o ICANS anterior, hospitalizar durante 24horas. | |
| Grado3 recurrente: SLC, RRP o ICANS | Interrumpir permanentemente el tratamiento. | N/A | |
| Grado4: SLC, RRP o ICANS | |||
| Valor de AST/ALT >5×LSN asociado a SLC de grado2 o inferior | Si las concentraciones de transaminasas evolucionan hacia el valor inicial en los 7días posteriores a la aparición del aumento, administrar 200mg. | En caso de SLC de grado2, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. | |
| Si las concentraciones de transaminasas no evolucionan hacia el valor inicial en los 7días posteriores a la aparición del aumento, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Todas las demás reacciones adversas de la tabla5 | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤14días, administrar 200mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >14días y ≤28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 25mg. | |||
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >28días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| 200mg | Grado1: SLC e ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤49días, administrar 200mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >49días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado2: SLC, RRP o ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤49días, administrar 200mg. | En caso de SLC o RRP anterior, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. En caso de SLC o ICANS anterior, monitorizar durante 24horas. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >49días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado3: SLC, RRP o ICANS | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤49días, administrar 25mg. | En caso de SLC o RRP anterior, reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. En caso de SLC o ICANS anterior, hospitalizar durante 24horas. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >49días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Grado3 recurrente: SLC, RRP o ICANS | Interrumpir permanentemente el tratamiento. | N/A | |
| Grado4: SLC, RRP o ICANS | |||
| Valor de AST/ALT >5×LSN asociado a SLC de grado2 o inferior | Si las concentraciones de transaminasas evolucionan hacia el valor inicial en un plazo de 7días, administrar 200mg. | En caso de SLC de grado2, considerar la posibilidad de reducir la velocidad de perfusión hasta un 50% (no más de 6horas en total) cuando se reanude el tratamiento. | |
| Si las concentraciones de transaminasas no evolucionan hacia el valor inicial en un plazo de 7días y el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤49días, administrar 25mg. | |||
| Si las concentraciones de transaminasas no evolucionan hacia el valor inicial en un plazo de 7días y el tiempo transcurrido desde la última dosis es >49días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Todas las demás reacciones adversas de la tabla5 | Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es ≤49días, administrar 200mg. | Administrar a la misma velocidad de perfusión de la dosis anterior. | |
| Si el tiempo transcurrido desde la última dosis es >49días, reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg. | |||
| Cuando se reinicie el tratamiento, las dosis se deben administrar con al menos 5días de diferencia con respecto a la anterior. Si se redujo la velocidad de perfusión y se toleró la dosis terapéutica, es posible aumentar la velocidad de perfusión de manera gradual sobre la base del criterio clínico en las perfusiones posteriores (duración mínima de 30minutos). | |||
Dosis omitidas
Si se omite una dosis por un motivo no incluido en las tablas3, 4 y 5, se debe administrar lo antes posible basándose en la tabla7.
Tabla7: Recomendaciones para reiniciar el tratamiento con LYNOZYFIC después de una dosis omitida
| Última dosis administrada | Tiempo transcurrido desde la última dosis administradaa | Actuación con respecto a la siguiente dosis |
| 5mg | ≤14días | Administrar 25mg |
| >14días | Reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg | |
| 25mg | ≤14días | Administrar 200mg |
| >14días y ≤28días | Reiniciar la escalada de dosis empezando con 25mg | |
| >28días | Reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg | |
| 200mg | ≤49días | Administrar 200mg |
| >49días | Reiniciar la escalada de dosis empezando con 5mg | |
| NOTA: Habrá que administrar la premedicación conforme a la tabla1. Considerar la relación beneficio-riesgo que tendría reiniciar el tratamiento con LYNOZYFIC en los pacientes que necesiten un retraso de la administración de la dosis superior a 30días. | ||
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección5.2).
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (ACr ≥60 a <90ml/min), moderada (ACr ≥30 a <60ml/min) ni grave (ACr ≥15 a <30ml/min) (ver sección5.2).
Insuficiencia hepática
No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total >LSN a 1,5×LSN o AST >LSN). LYNOZYFIC no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3×LSN, cualquier valor de AST) ni grave (bilirrubina total >3 a 10×LSN, cualquier valor de AST). No se pueden hacer recomendaciones posológicas para los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver sección5.2).
Población pediátrica
El uso de LYNOZYFIC en la población pediátrica para la indicación del mieloma múltiple no es apropiado.
Forma de administración
LYNOZYFIC es para uso exclusivo por vía intravenosa.
LYNOZYFIC se debe administrar en perfusión intravenosa a través de un catéter de perfusión específico. Se recomienda utilizar un filtro de polietersulfona (PES) de 0,2micrómetros a 5micrómetros (ver sección6.6).
- Las dosis terapéuticas escalonadas1 y 2 y la primera dosis terapéutica completa de LYNOZYFIC se administran mediante perfusión de 4horas. Si se tolera la primera dosis terapéutica completa de LYNOZYFIC, el tiempo de perfusión se puede reducir a 1hora para la siguiente dosis terapéutica completa y, a continuación, a 30minutos para todas las dosis terapéuticas completas posteriores.
- Para consultar las recomendaciones de perfusión cuando se reinicia el tratamiento tras una reacción adversa, ver tabla6.
- LYNOZYFIC no se debe administrar en inyección intravenosa rápida ni en bolus.
Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Síndrome de liberación de citocinas (SLC)
Se han notificado casos de SLC en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección4.8). El SLC es una enfermedad que puede ser grave o potencialmente mortal.
Los signos y síntomas clínicos del SLC fueron, entre otros, pirexia, escalofríos, hipoxia, taquicardia e hipotensión.
A fin de reducir el riesgo de SLC, se debe administrar premedicación (ver tabla1) e iniciar el tratamiento de acuerdo con la pauta de escalada de dosis de LYNOZYFIC (ver tabla2).
Es necesario monitorizar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de SLC durante la perfusión y después de esta. Se debe recomendar a todos los pacientes que soliciten atención médica inmediata si presentan signos o síntomas de SLC.
Para la primera dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC, se debe indicar a todos los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24horas tras el final de la perfusión.
Para la segunda dosis terapéutica escalonada y las dosis posteriores, se debe indicar a los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24horas tras el final de la perfusión:
- Para la segunda dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC si el paciente experimentó SLC con la primera dosis terapéutica escalonada.
- Para una dosis posterior si el paciente experimentó SLC de grado2 con la dosis anterior.
Los pacientes que experimenten un primer acontecimiento de SLC de grado3 en cualquier momento deben ser hospitalizados durante 24horas después de recibir la dosis siguiente.
Ante el primer signo de SLC, se debe evaluar de inmediato a los pacientes para hospitalizarlos, tratarlos conforme a las guías de práctica clínica vigentes y se debe administrar tratamiento de soporte; se debe suspender la administración de LYNOZYFIC hasta la resolución del SLC y, en función de la gravedad, se debe modificar la siguiente dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC (ver tabla3).
Reacción relacionada con la perfusión (RRP)
Una RRP puede ser clínicamente indistinguible de las manifestaciones del SLC. En el caso de RRP, se interrumpirá o disminuirá la velocidad de perfusión o se interrumpirá de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC, en función de la gravedad de la reacción (ver tabla5).
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)
Se han notificado casos de ICANS en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección4.8).
Los signos y síntomas clínicos del ICANS pueden ser, entre otros, afasia, edema cerebral, confusión, nivel de consciencia disminuido, desorientación, encefalopatía y crisis convulsivas.
Es necesario monitorizar a todos los pacientes para detectar signos y síntomas de ICANS durante el tratamiento.
Para la primera dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC, se debe indicar a todos los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24horas tras el final de la perfusión.
Para la segunda dosis terapéutica escalonada y las dosis posteriores, se debe indicar a los pacientes que permanezcan, junto con un cuidador, cerca del centro de tratamiento acreditado durante 24horas tras el final de la perfusión:
- Para la segunda dosis terapéutica escalonada de LYNOZYFIC si el paciente experimentó ICANS con la primera dosis terapéutica escalonada.
- Para una dosis posterior si el paciente experimentó ICANS de grado2 con la dosis anterior.
Los pacientes que experimenten un primer acontecimiento de ICANS de grado3 en cualquier momento deben ser hospitalizados durante 24horas después de recibir la dosis siguiente.
Ante el primer signo de ICANS, se debe evaluar de inmediato al paciente; se debe administrar tratamiento de soporte y considerar el abordaje posterior conforme a las guías de práctica clínica vigentes. Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC hasta la resolución del ICANS y, en función de la gravedad, modificar la siguiente dosis o interrumpir de forma permanente el tratamiento con LYNOZYFIC (ver tabla4). Se debe recomendar a los pacientes que soliciten atención médica inmediata si en algún momento presentan signos o síntomas de ICANS.
Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con LYNOZYFIC corren el riesgo de sufrir confusión y disminución del nivel de consciencia. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni manejen maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante 24horas después del fin de cada una de las dosis terapéuticas escalonadas y, en caso de aparición de síntomas neurológicos nuevos, hasta que los síntomas se hayan resuelto (ver sección4.7).
Infecciones
Se han notificado infecciones graves, potencialmente mortales o mortales en pacientes tratados con linvoseltamab. También se ha notificado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con LYNOZYFIC (ver sección4.8).
No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección antes y durante el tratamiento con LYNOZYFIC y deben recibir el tratamiento adecuado. Se recomienda administrar a todos los pacientes tratamiento profiláctico frente a la neumonía por Pneumocystis jirovecii (NPJ) y los virus del herpes simple y del herpes zóster conforme a las guías locales oficiales. Se deben administrar antibióticos y antivíricos profilácticos, incluida la profilaxis frente al CMV, de acuerdo con las guías locales oficiales. Se deben administrar las vacunas contra la gripe estacional, la COVID-19, Haemophilus influenzae y Pneumococcus a todos los pacientes de acuerdo con las guías locales oficiales.
Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC o sopesar la interrupción permanente del tratamiento con LYNOZYFIC, en función de la gravedad de la infección (ver tabla5).
Hipogammaglobulinemia
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección4.8).
Es necesario monitorizar los niveles de inmunoglobulina (Ig) antes y durante el tratamiento. Se puede considerar el tratamiento con Ig IV o subcutánea si los niveles de IgG alcanzan un valor inferior a 400mg/dl; los pacientes deben recibir tratamiento de acuerdo con las guías locales oficiales, incluidas las precauciones contra infecciones y la profilaxis antimicrobiana.
Neutropenia
Se ha notificado neutropenia y neutropenia febril en pacientes tratados con linvoseltamab (ver sección4.8). Se debe monitorizar el hemograma completo al inicio y periódicamente durante el tratamiento, y se debe administrar tratamiento de soporte conforme a las guías oficiales. Se debe monitorizar a los pacientes con neutropenia para detectar signos de infección. Se debe suspender la administración de LYNOZYFIC en función de la gravedad (ver tabla5).
Vacunas
La respuesta inmunitaria a las vacunas se puede ver reducida debido al tratamiento con LYNOZYFIC.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas elaboradas con virus vivos durante ni después del tratamiento con LYNOZYFIC. La vacunación con vacunas elaboradas con virus vivos solo se debe administrar al menos 4semanas antes del inicio del tratamiento o después de que se haya producido la recuperación inmunitaria tras el tratamiento.
Tarjeta de información para el paciente
El médico prescriptor debe explicar al paciente los riesgos del tratamiento con LYNOZYFIC. Los pacientes deben recibir la Tarjeta de información para el paciente e instrucciones de llevarla consigo en todo momento y mostrarla a todos los profesionales sanitarios que les atiendan. En la Tarjeta de información para el paciente se describen los signos y síntomas frecuentes del SLC y el ICANS, se explican los casos en que un paciente debe buscar atención médica inmediata, se proporcionan las instrucciones de monitorización y figuran los datos de contacto del médico prescriptor.
Excipientes
Este medicamento contiene polisorbato80, que puede causar reacciones alérgicas.
No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con LYNOZYFIC.
El incremento transitorio de las citocinas puede suprimir las actividades de la enzima CYP450. El mayor riesgo de interacción medicamentosa se produce durante la pauta de escalada de dosis y la primera dosis completa de 200mg, en los pacientes que reciben de forma concomitante sustratos del CYP450. Se debe vigilar la posible aparición de toxicidad o las concentraciones de medicamentos que son sustratos del CYP cuando cambios mínimos en dichas concentraciones puedan provocar reacciones adversas graves (p.ej., ciclosporina, fenitoína, sirólimus y warfarina).
Mujeres en edad fértil/anticoncepción
Se debe verificar la ausencia de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con LYNOZYFIC.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con LYNOZYFIC y hasta al menos 5meses después de la última dosis.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de LYNOZYFIC en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales de toxicidad para la reproducción o el desarrollo con linvoseltamab. Linvoseltamab activa los linfocitos T y provoca la liberación de citocinas; la activación inmunitaria puede poner en peligro el mantenimiento del embarazo. La inmunoglobulina G (IgG) humana atraviesa la placenta; por tanto, linvoseltamab se puede transferir de la mujer embarazada al feto en gestación. No se recomienda utilizar LYNOZYFIC durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Dado su mecanismo de acción, LYNOZYFIC puede causar daño fetal, como linfocitopenia de linfocitos B y células plasmáticas, cuando se administra a una paciente embarazada.
Lactancia
No hay datos sobre la presencia de linvoseltamab en la leche materna ni sobre los efectos en los niños lactantes o la producción de leche. La IgG humana se excreta en la leche materna. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con LYNOZYFIC y durante al menos 5meses después de la última dosis, debido al posible riesgo de reacciones adversas graves para el niño lactante.
Fertilidad
No hay datos en humanos sobre el efecto de linvoseltamab en la fertilidad (ver sección5.3).
La influencia de LYNOZYFIC sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante.
Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes tratados con LYNOZYFIC corren el riesgo de sufrir confusión y disminución del nivel de consciencia (ver sección4.4). Se debe indicar a los pacientes que se abstengan de conducir o utilizar maquinaria pesada o potencialmente peligrosa durante 24horas después del fin de cada una de las dosis terapéuticas escalonadas y, en caso de primera aparición de cualquier síntoma neurológico, hasta la resolución de los síntomas.
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor musculoesquelético (52%), síndrome de liberación de citocinas (46%), neutropenia (43%), tos (42%), diarrea (39%), anemia (38%), fatiga (36%), neumonía (32%) e infección del tracto respiratorio alto (30%).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 75% de los pacientes tratados con LYNOZYFIC. Las reacciones adversas graves más frecuentes fueron síndrome de liberación de citocinas (27%), neumonía (13%), COVID-19 (7%) y lesión renal aguda (5%).
El 19% de los pacientes interrumpieron permanentemente el tratamiento con LYNOZYFIC debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la interrupción fueron neumonía por COVID-19 (1,7%), neumonía por Pneumocystis jirovecii (1,7%) y sepsis por pseudomonas (1,7%).
Tabla de reacciones adversas
La población de seguridad descrita engloba a 117pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario que recibieron LYNOZYFIC a las dosis terapéuticas escalonadas recomendadas y la dosis terapéutica completa (ver sección5.1). A menos que se indique de otro modo, las frecuencias de las reacciones adversas presentadas en la tabla8 se basan en las frecuencias de los acontecimientos adversos por cualquier causa identificados en 117pacientes expuestos a linvoseltamab durante una mediana de 53semanas (intervalo 1, 167) en el estudio clínico.
Las reacciones adversas observadas durante el estudio clínico se enumeran a continuación según la clasificación del MedDRA por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 8: Reacciones adversas en pacientes con mieloma múltiple tratados con LYNOZYFIC
| Clasificación por órganos y sistemas del MedDRA | Reacción adversa | Categorías de frecuencia (todos los grados) | Cualquier grado (%) | Grado 3 o 4 (%) |
| Infecciones e infestaciones | Neumoníaa | Muy frecuentes | 32 | 21 |
| COVID-19 | Muy frecuentes | 17 | 7 | |
| Infección del tracto respiratorio superiorb | Muy frecuentes | 30 | 2,6 | |
| Infección del tracto urinarioc | Muy frecuentes | 19 | 8 | |
| Sepsisd | Frecuentes | 8 | 3,4 | |
| Infección por citomegaloviruse | Frecuentes | 4,2 | 2,6 | |
| Leucoencefalopatía multifocal progresiva | Poco frecuentes | 0,9 | 0 | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Neutropenia | Muy frecuentes | 43 | 42 |
| Trombocitopenia | Muy frecuentes | 20 | 15 | |
| Anemia | Muy frecuentes | 38 | 31 | |
| Linfopenia | Muy frecuentes | 12 | 11 | |
| Neutropenia febril | Frecuentes | 7 | 7 | |
| Trastornos del sistema inmunológico | Síndrome de liberación de citocinas | Muy frecuentes | 46 | 0,9 |
| Hipogammaglobulinemia | Muy frecuentes | 16 | 0,9 | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Disminución del apetito | Muy frecuentes | 15 | 0,9 |
| Hiperuricemia | Muy frecuentes | 10 | 1,7 | |
| Hipofosfatemia | Muy frecuentes | 14 | 0,9 | |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio | Muy frecuentes | 13 | 0 |
| Trastornos del sistema nervioso | Encefalopatía (excl. ICANS)f | Muy frecuentes | 16 | 3,4 |
| Dolor musculoesquelético | Muy frecuentes | 52 | 3,4 | |
| Dolorg | Muy frecuentes | 22 | 1,7 | |
| Disfunción motorah | Muy frecuentes | 18 | 1,7 | |
| Cefaleai | Muy frecuentes | 23 | 0,9 | |
| ICANSj | Frecuentes | 8 | 2,6 | |
| Trastornos vasculares | Hipertensión | Muy frecuentes | 10 | 4,3 |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos | Muy frecuentes | 42 | 0 |
| Disnea | Muy frecuentes | 23 | 0,9 | |
| Congestión nasal | Muy frecuentes | 18 | 0 | |
| Trastornos gastrointestinales | Diarrea | Muy frecuentes | 39 | 1,7 |
| Estreñimiento | Muy frecuentes | 18 | 0 | |
| Náuseas | Muy frecuentes | 23 | 0 | |
| Vómitos | Muy frecuentes | 20 | 0 | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupciónk | Muy frecuentes | 19 | 2,6 |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Edemal | Muy frecuentes | 21 | 0,9 |
| Pirexia | Muy frecuentes | 17 | 0 | |
| Fatigam | Muy frecuentes | 36 | 0 | |
| Escalofríos | Muy frecuentes | 10 | 0 | |
| Exploraciones complementarias | Creatinina en sangre elevada | Muy frecuentes | 12 | 0 |
| Pérdida de peso | Muy frecuentes | 10 | 0 | |
| Aumento de las transaminasas | Frecuentes | 9,4 | 2,6 | |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Reacciones relacionadas con la perfusiónn | Frecuentes | 9 | 1,7 |
| a El término neumonía incluye neumonía atípica, neumonía por COVID-19, infección por Haemophilus, gripe, infección por metaneumovirus, NPJ, neumonía, neumonía por citomegalovirus, neumonía por hongos, neumonía gripal y neumonía vírica. b El término infección del tracto respiratorio alto incluye sinusitis aguda, bronquitis, nasofaringitis, faringitis, infección del tracto respiratorio, rinitis, infección por rinovirus, sinobronquitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio alto e infección vírica de la vías respiratorias altas. c El término infección del tracto urinario incluye cistitis, infección de vías urinarias por Escherichia, infección del tracto urinario por Klebsiella, infección del tracto urinario, infección bacteriana urinaria, infección enterocócica del tracto urinario e infección del tracto urinario por estafilococos. d El término sepsis incluye sepsis, shock séptico, sepsis por pseudomonas, sepsis estreptocócica, sepsis por Escherichia y sepsis por Haemophilus. e El término infección por CMV incluye reactivación de infección por citomegalovirus, infección por citomegalovirus y viremia por citomegalovirus y excluye la neumonía por citomegalovirus. f El término encefalopatía incluye agitación, amnesia, afasia, trastorno cognitivo, estado confusional, delirio, nivel de consciencia disminuido, encefalopatía, deterioro de la memoria, cambios en el estado mental, alteración del humor, somnolencia y encefalopatía tóxica y excluye los ICANS. g El término dolor incluye dolor de oídos, dolor en flanco, dolor de ingle, dolor orofaríngeo, dolor y dolor dental. h El término disfunción motora incluye disartria, disfonía, alteración de la marcha, espasmo muscular, debilidad muscular y temblor. i El término cefalea incluye cefalea y migraña. j El término ICANS se basa en ICANS validados que se notificaron con los términos ICANS, nivel de consciencia disminuido, encefalopatía y encefalopatía tóxica. k El término erupción incluye dermatitis acneiforme, dermatitis de contacto, erupción medicamentosa, eritema, erupción, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción pruriginosa y dermatitis por estasis. l El término edema incluye edema facial, edema labial, edema localizado, edema y edema periférico. m El término fatiga incluye fatiga, letargia y malestar general. n No se incluyen las reacciones relacionadas con la perfusión asociadas a la administración intravenosa de Ig. | ||||
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Síndrome de liberación de citocinas
El 46 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada presentaron SLC, que fue de grado 1 en el 35 % de los pacientes, de grado 2 en el 10 % y de grado 3 en el 0,9 %. El 38 % de todos los pacientes tuvo SLC después de la dosis terapéutica escalonada 1 y el 8 % de todos los pacientes experimentó un episodio inicial de SLC después de una dosis posterior. El 17 % de los pacientes que recibieron la dosis terapéutica escalonada 2 presentó SLC después de la dosis terapéutica escalonada 2, el 10 % de los pacientes que recibieron la primera dosis terapéutica completa, después de la primera dosis terapéutica completa de LYNOZYFIC y el 3,6 % de los pacientes que recibieron la segunda dosis terapéutica completa, después de la segunda dosis terapéutica completa. El caso de SLC de grado 3 se notificó después de la primera dosis terapéutica escalonada. Nueve pacientes experimentaron SLC de grado 2 después de recibir la dosis terapéutica escalonada 1 o 2 y tres pacientes lo experimentaron con una dosis posterior a la dosis terapéutica escalonada 2. El SLC recurrente se produjo en el 20 % de los pacientes. El SLC se resolvió en todos los pacientes y la mediana del tiempo hasta la aparición del SLC desde el final de la perfusión fue de 11 (intervalo: −1,1 a 184) horas tras la dosis más reciente, con una mediana de duración de 16 (intervalo: 1 a 96) horas
Los signos y síntomas clínicos del SLC fueron, entre otros, pirexia, escalofríos, hipoxia, taquicardia e hipotensión.
En el estudio clínico, el 19% de los pacientes recibieron tocilizumab y el 11%, corticoesteroides, para el tratamiento del SLC.
Reacciones relacionadas con la perfusión
Una RRP puede ser clínicamente indistinguible de las manifestaciones del SLC. En los pacientes tratados con la pauta de escalada de dosis recomendada y la premedicación, la tasa de RRP fue del 9%, con un 4,3% de RRP de grado2 y un 1,7% de RRP de grado3. En caso de sospecha de RRP, se debe tratar a los pacientes de acuerdo con las recomendaciones de la tabla5.
Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)
Se produjeron casos de ICANS en el 8 % de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la pauta terapéutica recomendada, incluidos acontecimientos de grado 3 en el 2,6 % de los pacientes. La mayoría de los pacientes experimentaron ICANS después de la dosis terapéutica escalonada 1 (5 %). El 1,8 % de los pacientes tuvo un ICANS inicial después de la dosis terapéutica escalonada 2 y el 0,9 %, un primer episodio de ICANS después de una dosis terapéutica completa posterior de LYNOZYFIC. Se produjo ICANS recurrente en el 0,9 % de los pacientes. El ICANS se resolvió en todos los pacientes excepto en uno, que retiró su consentimiento para el seguimiento. La mediana del tiempo hasta la aparición del ICANS fue de 1 (intervalo: 1 a 4) día tras la dosis más reciente, con una mediana de duración de 2 (intervalo: 1 a 11) días. La aparición de ICANS puede ser simultánea al SLC, posterior a la resolución del SLC o darse en ausencia de SLC. Todos los casos de ICANS observados en los pacientes fueron concurrentes con un SLC o una RRP, o posteriores a la resolución del SLC o la RRP.
Infecciones
Se produjeron infecciones graves en el 43% de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada, con infecciones de grado 3 o 4 observadas en el 36%. El 4% de los pacientes contrajo infecciones que fueron mortales en los 30días posteriores a la última dosis. Se produjeron infecciones oportunistas graves en el 6% de los pacientes. Hubo dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en los pacientes tratados con LYNOZYFIC; ambos casos tuvieron un resultado mortal.
Neutropenia
Se produjo neutropenia (incluye recuento de neutrófilos disminuido) en el 43% de los pacientes que recibieron LYNOZYFIC a la dosis recomendada en el estudio clínico, que en el 42% fueron acontecimientos de grado 3-4. La mediana del tiempo hasta la aparición de neutropenia fue de 73días (intervalo: de 0 a 421días). El 74% de los pacientes con neutropenia recibió tratamiento con G-CSF. Se produjo neutropenia febril en el 8% de los pacientes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Propiedades farmacológicas - LYNOZYFIC 200 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo-fármaco; código ATC: no se ha asignado aún
Mecanismo de acción
Linvoseltamab es un anticuerpo humano biespecífico de tipo IgG4 que se une al grupo de diferenciación3 (CD3), un antígeno de los linfocitos T asociado con el complejo receptor de linfocitos T, y al antígeno de maduración de linfocitos B (BCMA, por sus siglas en inglés), el cual se expresa en la superficie de las células malignas del linaje B del mieloma múltiple, así como en los linfocitos B en la última etapa de maduración y en las células plasmáticas. La interacción simultánea con ambas ramas de linvoseltamab da lugar a la formación de una sinapsis entre el linfocito T y la célula que expresa BCMA, que a su vez produce la activación de los linfocitos T y la generación de la respuesta de linfocitos T citotóxicos policlonales, que da como resultado la lisis redirigida de las células diana, incluidas las células malignas del linaje B del mieloma múltiple. Este efecto se produce al margen de la especificidad con el receptor de linfocitos T y de la dependencia de las moléculas de la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (major histocompatibility complex, MHC, por sus siglas en inglés) en la superficie de las células presentadoras de antígenos.
Efectos farmacodinámicos
Se observó un aumento transitorio de las citocinas circulantes (IL-2, IL-6 e IFN-γ), principalmente durante la pauta de escalada de dosis y la primera dosis completa de 200mg. El mayor aumento de las citocinas se observó generalmente 4horas después de cada perfusión y, por norma general, se recuperaron los valores iniciales antes de la siguiente dosis. Se observó una liberación de citocinas limitada tras las dosis posteriores (ver sección4.4).
Inmunogenicidad
Durante el tratamiento en el estudio LINKER-MM1 (evaluación a lo largo de 30meses), la incidencia global de anticuerpos contra linvoseltamab surgidos durante el tratamiento fue del 1,0% (2/192) en los pacientes tratados con linvoseltamab. No se observaron indicios de efecto de los anticuerpos contra el fármaco sobre la farmacocinética ni la seguridad; sin embargo, los datos son aún limitados.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de linvoseltamab se evaluó en un estudio en fase I/II abierto, multicéntrico y de cohortes múltiples en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario: el estudio LINKER-MM1. En el estudio se incluyó a pacientes que habían recibido al menos 3 tratamientos previos, incluido un inhibidor del proteasoma (IP), un agente inmunomodulador (IMiD) y un anticuerpo anti-CD38.
Se excluyó del estudio a los pacientes con lesiones cerebrales conocidas o afectación meníngea por el mieloma múltiple, antecedentes de trastorno neurodegenerativo, trastorno del movimiento a nivel del SNC, antecedentes de crisis epilépticas en los 12meses anteriores a la inclusión en el estudio, cualquier infección que hubiera precisado hospitalización o antiinfecciosos IV en las 2semanas anteriores a la primera administración del medicamento del estudio, infección no controlada por el VIH o el VHB, antecedentes de trasplante alogénico de células madre en cualquier momento, o trasplante de células madre autólogo en las 12semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, leucemia de células plasmáticas, amiloidosis de cadenas ligeras sistémica primaria, macroglobulinemia de Waldenström, síndrome POEMS, y pacientes con una puntuación funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG, por sus siglas en inglés) ≥2. Se excluyó a los pacientes tratados previamente con anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA, con medicamentos biespecíficos dirigidos a linfocitos T y con linfocitos T-CAR dirigidos a BCMA. Los pacientes podían haber recibido un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a BCMA.
Todos los pacientes de las partes en fase I y fase II del estudio recibieron una dosis única terapéutica escalonada de LYNOZYFIC de 5mg durante la semana1 y de 25mg durante la semana2 mediante perfusión IV Después de la escalada de dosis, los pacientes recibieron 200mg de LYNOZYFIC una vez a la semana durante 14semanas en la parte en faseI del estudio y durante 12semanas en la parte en fase II del estudio. A partir de entonces, pasaron a recibir 200mg cada 2semanas. Después de un mínimo de 24semanas, los pacientes de la fase II que lograron una RPMB o superior pasaron a recibir 200mg de LYNOZYFIC cada 4semanas. El tratamiento de los pacientes continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. Los pacientes del estudio podían recibir tocilizumab y corticoesteroides para el tratamiento del SLC.
La población de eficacia estuvo constituida por 12pacientes de la faseI y 105pacientes de la faseII del estudio que recibieron la dosis recomendada de LYNOZYFIC.
La mediana de edad fue de 70 (intervalo: 37 a 91)años, con un 26% de pacientes de 75años o más; el 55% eran hombres y el 45%, mujeres; el 71% eran blancos, el 17%, negros o afroamericanos y el 9%, asiáticos.
En el momento de incorporarse al estudio, el estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS, por sus siglas en inglés) para el mieloma múltiple era: estadioI en el 42%, estadio II en el 35% y estadio III en el 18%. El 39% de los pacientes presentaba características citogenéticas de alto riesgo (presencia de del[17p], t[4;14] y t[14;16]). El 16% de los pacientes presentaba plasmocitomas extramedulares y el 21%, plasmocitomas paramedulares. El 20% de los pacientes tenía un porcentaje de células plasmáticas en la médula ósea ≥60%.
La mediana del número de líneas de tratamiento previas fue de 5 (intervalo: 2 a 16); el 97 % de los pacientes habían recibido al menos 3 líneas previas de tratamiento.El 66% de los pacientes habían recibido anteriormente un trasplante de células madre. Todos los pacientes habían recibido tratamiento previo con un inhibidor del proteasoma, un agente inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38. El 82% de los pacientes eran refractarios a tres grupos farmacológicos (a un inhibidor del proteasoma, a un agente inmunomodulador y a un anticuerpo monoclonal anti-CD38). El 9% de los pacientes habían recibido tratamiento previo con un conjugado anticuerpo-fármaco dirigido a BCMA. El 85% de los pacientes eran refractarios a la última línea de tratamiento.
La eficacia se evaluó sobre la base de la tasa de respuesta objetiva (TRO) determinada por el comité de revisión independiente (CRI) con enmascaramiento conforme a los criterios del Grupo de Trabajo Internacional sobre el Mieloma (international myeloma working group, IMWG, por sus siglas en inglés). Los criterios de valoración secundarios fueron, entre otros, la duración de la respuesta (DR) y la tasa de negatividad de enfermedad mínima residual (EMR). Los datos se muestran en la tabla9. En los pacientes con respuesta, la mediana (intervalo) del seguimiento desde la dosis inicial fue de 16 (2,5, 38)meses.
En la parte en fase II del estudio, el 97% de los pacientes con respuesta que seguían en tratamiento después de al menos 12meses habían pasado a la administración cada 4semanas.
La mediana del tiempo hasta la respuesta completa (RC) o mejor fue de 8meses (intervalo: 2 a 14meses).
Tabla9: Resultados de eficacia del estudio LINKER-MM1
| Criterios de valoración de la eficacia | LYNOZYFIC N=117 |
| Tasa de respuesta objetiva (TRO)% (n) (IC del 95%) | 71% (83) (62, 79) |
| Respuesta completa (RC) o mejor, % (n) (IC del 95%) | 50% (58) (40, 59) |
| Respuesta completa estricta (RCe),% (n) | 44% (52) |
| Respuesta completa (RC), % (n) | 5% (6) |
| Respuesta parcial muy buena (RPMB),% (n) | 14% (16) |
| Respuesta parcial (RP),% (n) | 8% (9) |
| Duración de la respuesta (DR)a | N=83 |
| Mediana, meses (IC del 95%) | 29 (19, NE) |
| Tiempo hasta la primera respuesta (meses) | N=83 |
| Mediana, meses (intervalo) | 0,95 (0,5, 6) |
| Tasa de negatividad de EMR en pacientes con RC o RCe,% (n) [N=58]b (IC del 95%) | 41% (24) (29, 55) |
| La DR se definió como el tiempo transcurrido desde la aparición inicial de una RP o RC documentada hasta que el paciente presentó un acontecimiento (progresión de la enfermedad documentada o muerte por cualquier causa, lo que sucediera antes). La negatividad de la EMR se definió como la proporción de pacientes con RC o RCe con resultado negativo en el análisis de EMR. La negatividad de EMR se evaluó mediante secuenciación de nueva generación (ClonoSEQ) basándose en un umbral de 10-5 o mediante el análisis Euroflow utilizando un umbral de 10-5. IC = intervalo de confianza; EMR = enfermedad mínima residual; NE = no estimable | |
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con LYNOZYFIC en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento del mieloma múltiple (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Aprobación condicional
Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
La farmacocinética de linvoseltamab se caracterizó en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en un intervalo de dosis de 1 mg a 800 mg tras la perfusión intravenosa. La Cmáx, Cmín y el de linvoseltamab al final de las pautas de administración una vez a la semana, cada 2 semanas y en estado de equilibrio durante la pauta de administración cada 4 semanas se presentan al nivel de dosis de 200 mg en la tabla 10.
Tabla 10: Media geométrica (CV%) de los parámetros de exposición basados en modelos de la dosis recomendada de linvoseltamab
| Periodo de administración | Cmáx (mg/l) | Cmín (mg/l) | a(mg*día/l) |
| Fin de la dosis semanal de 200mg (semana14) | 124 (50,4) | 61,8 (123) | 592 (74,6) |
| Fin de la dosis de 200mg cada 2semanas (semana24) | 97,9 (52,7) | 30,2 (213) | 727 (95,3) |
| Fin de la dosis de 200mg cada 4semanas (semana48) | 64,8 (45,1) | 6,3 (362) | 574 (84,6) |
| a para el intervalo de administración especificado. | |||
Distribución
Según el modelo de farmacocinética poblacional, la media geométrica estimada (CV%) del volumen de distribución en estado de equilibrio (Vdee) de linvoseltamab es de 7,05l (33,6%).
Biotransformación
Se espera que linvoseltamab sea metabolizado en péptidos pequeños a través de vías catabólicas.
Eliminación
La eliminación de linvoseltamab está mediada por dos procesos paralelos, un proceso catabólico lineal no saturable y una vía no lineal saturable mediada por la diana.
Sobre la base del modelo de farmacocinética poblacional, el tiempo hasta alcanzarse el límite inferior de cuantificación) (LIC) (0,078mg/l) después de la última dosis de 200mg a la semana, cada 2semanas y cada 4semanas se presenta en la tabla11.
Tabla11: Eliminación de la dosis recomendada de linvoseltamab
| Periodo de administración | Tiempo hasta alcanzarse el LIC (0,078mg/l)a (semanas) |
| 200mg a la semana | 20,1 [5,86, 40,3] |
| 200mg cada 2semanas | 18,9 [5,43, 40,3] |
| 200mg cada 4semanas | 15,6 [5,15, 36,4] |
| a Los valores son la mediana [percentil 5 y 95]. | |
Poblaciones especiales
Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición (como Cmín, AUC?) a linvoseltamab en función de la edad (37 a 91años; N=282), el sexo y la raza [blanco (N=205), asiático (N=18) o negro (N=44)].
Insuficiencia renal
No se han realizado estudios formales de linvoseltamab en pacientes con insuficiencia renal.
Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición a linvoseltamab entre los pacientes con normofunción renal (N=78; ACr ≥90ml/min) y con insuficiencia renal leve (N=116; ACr ≥60 a <90ml/min), moderada (N=76; ACr ≥30 a <60ml/min) y grave (N=11; ACr ≥15 a <30ml/min).
Insuficiencia hepática
No se han realizado estudios formales de linvoseltamab en pacientes con insuficiencia hepática.
Los resultados de los análisis de farmacocinética poblacional no indican diferencias clínicamente relevantes en la exposición a linvoseltamab entre los pacientes con normofunción hepática (N=255) y con insuficiencia hepática leve (N=27; bilirrubina total >LSN a 1,5×LSN o AST >LSN). Se desconocen los efectos de la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 a 3×LSN, cualquier valor de AST) y grave (bilirrubina total >3 a 10×LSN, cualquier valor de AST) sobre la FC de linvoseltamab.
Datos farmacéuticos - LYNOZYFIC 200 MG
Histidina
Clorhidrato de histidina monohidrato
Sacarosa
Polisorbato80
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.
Vial sin abrir
18meses
Solución para perfusión
Una vez preparada, la solución diluida se debe administrar de inmediato. Se ha demostrado la estabilidad fisicoquímica en uso de la solución para perfusión diluida de la siguiente manera:
- Hasta 8horas a temperatura ambiente (20 a 25°C) desde la preparación hasta el inicio de la perfusión.
- Hasta 48horas en refrigeración entre 2 y 8°C desde la preparación hasta el inicio de la perfusión.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes y durante el uso son responsabilidad del usuario y, en circunstancias normales, no deberían superar las 24horas a 2-8°C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
La solución para perfusión se debe proteger de la luz durante la conservación.
Conservar en nevera entre 2°C y 8°C.
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección6.3.
5mg de concentrado para solución para perfusión
2,5ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo1 de 5ml con tapón de clorobutilo gris con recubrimiento y una cápsula de aluminio de 20mm con tapa de cierre extraíble blanca.
Envase de un vial.
200mg de concentrado para solución para perfusión
10ml de concentrado en un vial de vidrio transparente de tipo1 de 20ml con tapón de clorobutilo gris con recubrimiento y una cápsula de aluminio de 20mm con tapa de cierre extraíble azul.
Envase de un vial.
Instrucciones para la dilución
Utilice una técnica aséptica para preparar LYNOZYFIC. Cada vial está indicado para una única dosis. Deseche la parte no utilizada que quede en el vial.
No agitar el vial.
Antes de la administración, inspeccione visualmente para detectar partículas y alteración del color. LYNOZYFIC es un líquido de transparente a ligeramente opalescente, de incoloro a amarillo pálido, que está esencialmente libre de partículas visibles. Deseche el vial si la solución está turbia, ha cambiado de color o contiene partículas.
Extraiga la dosis deseada del vial de LYNOZYFIC según la tabla12 y transfiérala a una bolsa de perfusión intravenosa con solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%). LYNOZYFIC es compatible con bolsas de perfusión de cloruro de polivinilo (PVC) sin dietilhexil ftalato (sin DEHP), poliolefina (PO) o etilvinilacetato (EVA). Mezcle la solución diluida mediante inversión suave. No agite la solución.
Tabla 12: Volúmenes de LYNOZYFIC para añadir a la bolsa de perfusión
| Dosis de LYNOZYFIC (mg) | Cantidad de LYNOZYFIC por vial (mg) | Concentración del vial (mg/ml) | Número de viales necesarios | Volumen total de LYNOZYFIC para preparar la dosis (ml) | Volumen de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) USP* de la bolsa de perfusión (PVC o PO) (ml) |
| 5 | 5 | 2 | 1 | 2,5 | 50 o 100 |
| 25 | 5 | 2 | 5 | 12,5 | 50 o 100 |
| 200 | 200 | 20 | 1 | 10 | 50 o 100 |
| Dosis modificada debido a un acontecimiento adversoa | |||||
| 2,5 | 5 | 2 | 1 | 1,25 | 50 |
| a Para obtener instrucciones sobre cuándo utilizar la dosis modificada, ver tablas 3, 4 y 5. * Farmacopea de los Estados Unidos, por sus siglas en inglés | |||||
Para consultar las condiciones de conservación de la solución para perfusión, ver sección6.3.
Después de diluir LYNOZYFIC según las instrucciones, adminístrelo de la siguiente manera:
- Conecte la bolsa de perfusión IV preparada que contiene la solución final de LYNOZYFIC al tubo de PVC, PVC con revestimiento de polietileno (PE) o poliuretano (PU) del equipo de perfusión. Se recomienda utilizar un filtro de polietersulfona (PES) de 0,2micrómetros a 5micrómetros.
- Cebe con LYNOZYFIC hasta el final del tubo IV
- No mezcle LYNOZYFIC con otros medicamentos ni administre simultáneamente otros medicamentos a través de la misma vía intravenosa.
- Una vez finalizada la perfusión de LYNOZYFIC, irrigue la vía de perfusión con un volumen adecuado de solución inyectable estéril de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) para garantizar que se administra todo el contenido de la bolsa de perfusión.
- El tiempo total de perfusión debe incluir la irrigación de la vía de perfusión.
Eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.