TYSABRI 150 MG SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA
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Forma farmacéutica
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RCP - TYSABRI 150 MG
Tysabri está indicado como tratamiento modificador de la enfermedad en monoterapia en adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR) muy activa para los siguientes grupos de pacientes:
- Pacientes con enfermedad muy activa a pesar de haber recibido un tratamiento completo y adecuado con al menos un tratamiento modificador de la enfermedad (para excepciones e información sobre los periodos de reposo farmacológico (lavado), ver las secciones4.4 y 5.1).
o bien
- Pacientes con EMRR grave de evolución rápida definida por 2 o más brotes discapacitantes en un año, y con 1 o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior reciente.
El tratamiento será iniciado y supervisado en todo momento por un médico especialista con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades neurológicas con fácil acceso a un servicio de RM. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas tempranos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Los pacientes tratados con este medicamento deben recibir la tarjeta para el paciente y ser informados de los riesgos del medicamento (ver también el prospecto).
En caso de administración por un profesional sanitario fuera del ámbito hospitalario, autoadministración o administración por un cuidador (ver más abajo), se debe proporcionar la lista de verificación previa a la administración (ver Orientación formativa en la sección4.4).
Después de dos años de tratamiento, los pacientes deben ser informados de nuevo sobre los riesgos, especialmente del mayor riesgo de LMP, y recibir instrucciones junto con sus cuidadores sobre los signos y síntomas precoces de la LMP.
Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad y de acceso a un servicio de resonancia magnética. Se dispone de datos limitados para la formulación subcutánea en la población de pacientes sin tratamiento previo con Tysabri (ver sección4.4).
Es posible que algunos pacientes hayan estado expuestos a medicamentos inmunosupresores (p.ej., mitoxantrona, ciclofosfamida, azatioprina). Estos medicamentos pueden causar una inmunosupresión prolongada, incluso después de suspender la administración. Por consiguiente, el médico debe confirmar que estos pacientes no están inmunocomprometidos antes de iniciar el tratamiento (ver sección4.4).
Posología
La dosis recomendada para la administración subcutánea es de 300mg cada 4semanas. Como cada jeringa precargada contiene 150mg de natalizumab, es necesario administrar dos jeringas precargadas.
Se debe reconsiderar detenidamente la continuación del tratamiento en pacientes que no muestren signos de beneficio terapéutico después de 6meses.
Se han obtenido datos sobre la seguridad y la eficacia de natalizumab (perfusión intravenosa) a los 2años mediante ensayos doble ciego controlados. Después de 2años, la continuación del tratamiento debe considerarse solo después de volver a evaluar los posibles efectos beneficiosos y riesgos. Los pacientes deben ser reinformados sobre los factores de riesgo de LMP, como la duración del tratamiento, el uso de inmunosupresores antes de recibir el medicamento y la presencia de anticuerpos frente al virus de John Cunningham (VJC) (ver sección4.4).
Readministración
No se ha establecido la eficacia de la readministración (para obtener más información acerca de la seguridad, ver sección4.4).
Cualquier cambio en la vía de administración del medicamento debe realizarse 4semanas después de la dosis anterior.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se recomienda el uso de este medicamento en pacientes mayores de 65años debido a la falta de datos en esta población.
Insuficiencia renal y hepática
No se han realizado estudios para investigar los efectos de la insuficiencia renal o hepática.
Los mecanismos de eliminación y los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales sugieren que no serían necesarios ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de este medicamento en niños y adolescentes de hasta 18años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones4.8 y 5.1.
Forma de administración
Tysabri 150mg solución inyectable en jeringa precargada es únicamente para inyección subcutánea (SC). No está indicado para perfusión intravenosa (IV).
Deben administrarse dos jeringas precargadas (dosis total de 300mg), una tras otra sin un retraso significativo. La segunda inyección debe administrarse no más tarde de 30minutos después de la primera inyección.
Los lugares para la administración de la inyección subcutánea son el muslo, el abdomen (al menos a 6cm del ombligo) o la cara posterior de la parte superior del brazo (únicamente en caso de inyección por un profesional sanitario o un cuidador). La inyección no debe administrarse en una zona del cuerpo donde la piel esté irritada, enrojecida, amoratada, infectada o que tenga cicatrices en modo alguno. Al extraer la jeringa del lugar de inyección, se debe soltar el émbolo mientras se tira de la aguja hacia afuera. Soltar el émbolo hará que el protector de la aguja cubra la aguja. La segunda inyección debe administrarse a una distancia mayor de 3cm del lugar de la primera inyección (consultar las instrucciones para la administración al final del prospecto).
Durante las primeras seisdosis de natalizumab, los pacientes tratados con natalizumab por primera vez deben estar bajo observación durante la administración de la inyección y durante 1hora después de finalizada para detectar posibles signos y síntomas de reacciones relacionadas con la inyección, incluyendo hipersensibilidad. Para los pacientes que reciben actualmente natalizumab y que ya han recibido al menos seisdosis, independientemente de la vía de administración de natalizumab utilizada para las primeras seisdosis, el tiempo de observación de 1hora después de la inyección en las siguientes inyecciones subcutáneas puede reducirse o eliminarse según el criterio clínico si los pacientes no han tenido ninguna reacción relacionada con la inyección/perfusión.
Administraciónfuera del ámbito hospitalario
Se puede considerar la administración de inyecciones de natalizumab por un profesional sanitario fuera del ámbito hospitalario (p.ej., en casa) en pacientes que previamente hayan tolerado bien al menos seisdosis de natalizumab, es decir, que no hayan presentado reacciones de hipersensibilidad. La decisión de que un paciente reciba inyecciones fuera del ámbito hospitalario se debe tomar después de la evaluación y recomendación del médico especialista. Los profesionales sanitarios deben estar atentos a los signos y síntomas tempranos de la LMP (ver sección4.4 para más información sobre la LMP y las guías formativas).
Autoadministración o administración por un cuidador
Se puede considerar la autoadministración por el paciente o la administración por un cuidador en pacientes que hayan tolerado bien al menos seis dosis de natalizumab previamente, por ejemplo, que no hayan presentado reacciones de hipersensibilidad. La decisión se debe tomar después de la evaluación y recomendación del médico especialista.
Los pacientes o cuidadores deben administrar al menos dos dosis por vía SC (dos inyecciones cada una) bajo la supervisión de un profesional sanitario. Se les debe indicar que lean la tarjeta para el paciente y revisen la lista de verificación previa a la administración antes de cada dosis. Se debe advertir a los pacientes o cuidadores que permanezcan atentos a los signos y síntomas tempranos de la LMP (ver sección4.4 para más información sobre la LMP y las guías formativas) y, si se produce una reacción de hipersensibilidad, que interrumpan la administración y acudan al médico inmediatamente.
Después de un intervalo de 3meses o más sin tratamiento, las seis dosis siguientes se deben administrar bajo la supervisión de un profesional sanitario debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
Pacientes con un riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluidos los pacientes inmunodeprimidos (como los que están recibiendo tratamientos inmunosupresores o los que presentan inmunodepresión por tratamientos previos; ver las secciones4.4y 4.8).
Combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad.
Neoplasias malignas activas conocidas, excepto en pacientes con carcinoma basocelular de la piel.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
El uso de este medicamento se ha asociado a un incremento del riesgo de LMP, una infección oportunista causada por el virus JC, que puede ser mortal o producir discapacidad grave. Debido al aumento del riesgo de LMP, los beneficios y riesgos del tratamiento deben ser reconsiderados en cada caso por el médico especialista y el paciente; se debe monitorizar a los pacientes a intervalos regulares durante todo el tratamiento y los pacientes deben recibir instrucciones junto con sus cuidadores sobre los signos y síntomas tempranos de la LMP. El virus JC causa también neuronopatía de células granulares (NCG) por VJC que se ha notificado en pacientes tratados con este medicamento. Los síntomas de la NCG por VJC son similares a los síntomas de la LMP (es decir, síndrome cerebeloso).
Los factores de riesgo citados a continuación se asocian a un aumento del riesgo de LMP:
- Presencia de anticuerpos anti-VJC.
- Duración del tratamiento, especialmente, a partir de 2años.Después de dos años de tratamiento, todos los pacientes deben ser informados de nuevo sobre el riesgo de LMP con este medicamento.
- Uso de inmunosupresores antes del tratamiento coneste medicamento.
Los pacientes con anticuerpos anti-VJC positivos corren un mayor riesgo de desarrollar LMP que aquellos con anticuerpos anti-VJC negativos. Los pacientes que presentan los tres factores de riesgo de LMP (es decir, los que tienen anticuerpos anti-VJC positivos y han recibido más de 2años de tratamiento con este medicamento y han recibido tratamiento inmunosupresor previo) tienen un riesgo significativamente mayor de sufrir LMP.
En los pacientes tratados con natalizumab con anticuerpos anti-VJC positivos y que no han recibido tratamiento inmunosupresor previo, el nivel de respuesta de los anticuerpos anti-VJC (índice) está asociado al nivel de riesgo de LMP.
En pacientes con anticuerpos anti-VJC positivos, la administración de natalizumab en intervalo extendido de dosis (intervalo medio de dosis de aproximadamente 6semanas) sugiere un menor riesgo de LMP comparado con el intervalo autorizado de dosis. Se requiere precaución si se administra en intervalo extendido de dosis, ya que la eficacia no se ha establecido y actualmente se desconoce la relación beneficio/riesgo asociada (ver sección5.1). La disminución del riesgo de LMP se basa en los datos de la vía de administración intravenosa. No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad o la eficacia de este intervalo extendido de dosis con la vía de administración subcutánea. Para más información, consultar la “ Guía para profesionales sanitarios”.
Los pacientes considerados de alto riesgo con este tratamiento únicamente deben continuar el tratamiento si los beneficios son mayores que los riesgos. Puede consultar la estimación del riesgo de LMP en los diferentes subgrupos de pacientes en la “Guía para profesionales sanitarios”.
Determinación de anticuerpos anti-VJC
La determinación de anticuerpos anti-VJC proporciona información de apoyo para la estratificación del riesgo del tratamiento con este medicamento. Se recomienda determinar los anticuerpos anti-VJC en suero antes del comienzo del tratamiento o en los pacientes tratados con el medicamento cuando no se conozca el estado de anticuerpos. Los pacientes con anticuerpos anti-VJC negativos pueden aún estar en riesgo de LMP por motivos tales como una nueva infección por virus JC, un estado de anticuerpos fluctuante o un resultado falso negativo en las pruebas. Se aconseja repetir la determinación cada 6meses en los pacientes con anticuerpos anti-VJC negativos. En los pacientes con índice bajo y que no han recibido tratamiento inmunosupresor previo se recomienda repetir la determinación cada 6meses una vez que hayan alcanzado los 2años de tratamiento.
El análisis de anticuerpos anti-VJC (ELISA) no debe utilizarse para diagnosticar la LMP. El uso de plasmaféresis/recambio plasmático (PLEX) o de inmunoglobulina intravenosa (IgIV) puede afectar a la interpretación correcta de la determinación de anticuerpos anti-VJC en suero. No se debe realizar la determinación de anticuerpos anti-VJC a los pacientes hasta que hayan transcurrido al menos 2semanas desde la plasmaféresis debido a la eliminación de los anticuerpos del suero, o hasta que hayan transcurrido 6meses desde la administración de IgIV (es decir, 6meses=5semividas de las inmunoglobulinas).
Para más información sobre la determinación de anticuerpos anti-VJC, consultar la “Guía para profesionales sanitarios”.
Detección de la LMP mediante RM
Antes de iniciar el tratamiento con este medicamento se debe disponer de una imagen reciente (normalmente de menos de 3meses) de RM como referencia y repetir la resonancia al menos una vez al año. En los pacientes que presentan un mayor riesgo de LMP se debe considerar la realización de RM más frecuentes (p.ej., cada 3‑6meses) utilizando un protocolo abreviado. Esto incluye:
- Pacientes que presentan los tres factores de riesgo de LMP (es decir,con anticuerpos anti-VJC positivosyque han sidotratados con este medicamente durante más de 2añosyhan recibido tratamiento inmunosupresor previo),
o
- Pacientes con un índice alto de anticuerpos anti-VJC que han recibido tratamiento con este medicamento durante más de 2años y no han recibido tratamiento inmunosupresor previo.
La evidencia actual sugiere que el riesgo de LMP es bajo si el índice es menor o igual a 0,9 y aumenta sustancialmente cuando el índice alcanza valores superiores a 1,5 en pacientes que han estado en tratamiento con este medicamento durante más de 2años (para más información, consultar la “Guía para profesionales sanitarios”).
Se debe considerar la LMP como diagnóstico diferencial de cualquier paciente con EM que tome natalizumab y que presente síntomas neurológicos y/o lesiones cerebrales nuevas en la RM. Se han notificado casos de LMP asintomática en base a la RM y los resultados positivos para ADN del VJC en el líquido cefalorraquídeo.
Para obtener más información sobre la gestión del riesgo de LMP en los pacientes tratados con natalizumab, los médicos deben consultar la “Guía para profesionales sanitarios”.
Si se sospecha la existencia de LMP o de NCG por VJC, deberá interrumpirse la administración hasta que se haya descartado una LMP.
El médico especialista deberá evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica y, si es así, si estos síntomas son típicos de la EM o posiblemente indicativos de LMP o de NCG por VJC. Si existen dudas, deberá considerarse la posibilidad de realizar nuevas pruebas, tales como un estudio de resonancia magnética, preferiblemente con contraste (en comparación con el estudio basal realizado antes del tratamiento), un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y nuevas evaluaciones neurológicas, como se describe en la “Guía para profesionales sanitarios” (ver la Guía informativa). Una vez que el médico haya descartado una LMP y/o NCG por VJC (si es necesario, repitiendo las investigaciones clínicas, las imágenes y/o los análisis, si persisten las sospechas clínicas), podrá reanudarse la administración.
El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP o de NCG por VJC que el paciente puede no advertir (p.ej., síntomas cognitivos, psiquiátricos o síndrome cerebeloso). Hay que recomendar también a los pacientes que informen a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden observar síntomas que el paciente no advierte.
Se han notificado casos de LMP tras la suspensión de este medicamento en pacientes que no tenían hallazgos sugerentes de LMP en el momento de la suspensión. Los pacientes y los médicos deben continuar siguiendo el mismo protocolo de monitorización y permanecer atentos durante unos 6meses después de la suspensión de natalizumab ante la aparición de signos o síntomas nuevos que puedan sugerir una LMP.
Si un paciente presenta LMP, deberá suspenderse permanentemente la administración de este medicamento.
Después de la reconstitución del sistema inmunitario en pacientes inmunodeprimidos con LMP, se ha observado una mejoría.
Basándose en un análisis retrospectivo de pacientes tratados con natalizumab desde su aprobación, no se han observado diferencias en la supervivencia 2años después del diagnóstico de LMP entre los pacientes que recibieron PLEX y los que no. Para otras consideraciones sobre el tratamiento de la LMP, ver la “Guía para profesionales sanitarios”.
LMP y SIRI (Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune)
El SIRI ocurre en casi todos los pacientes con LMP tratados con este medicamento después de la interrupción de la administración del medicamento o su eliminación. El SIRI parece deberse a la reconstitución de la respuesta inmunitaria en pacientes con LMP, que puede originar complicaciones neurológicas graves y puede ser mortal. Los pacientes deben mantenerse bajo observación para detectar la aparición del SIRI y recibir el tratamiento adecuado de la inflamación asociada durante la recuperación de la LMP (para más información, ver la “Guía para profesionales sanitarios”).
Infecciones, incluidas otras infecciones oportunistas
Aunque se han comunicado otras infecciones oportunistas con el uso de este medicamento, principalmente en pacientes con enfermedad de Crohn inmunodeprimidos o con enfermedades concomitantes importantes, actualmente no puede descartarse un aumento del riesgo de otras infecciones oportunistas con el uso del medicamento en pacientes que no sufran estas enfermedades concomitantes. Se han detectado también infecciones oportunistas en pacientes con EM tratados con este medicamento en monoterapia (ver sección4.8).
Este tratamiento aumenta el riesgo de desarrollar encefalitis y meningitis causadas por los virus herpes simple y varicela zóster. Se han notificado casos graves, potencialmente mortales y, algunas veces, mortales, en el ámbito poscomercialización en pacientes con esclerosis múltiple que reciben el tratamiento (ver sección4.8). Si se desarrolla encefalitis o meningitis herpéticas, se debe suspender el tratamiento con el medicamento y se debe administrar el tratamiento adecuado para tratar la encefalitis o la meningitis herpéticas.
La necrosis retiniana aguda (NRA) es una infección vírica fulminante rara de la retina causada por la familia de los virus del herpes (p.ej., virus varicela-zóster). Se ha observado NRA en pacientes tratados con este medicamento y puede, potencialmente, producir ceguera. Los pacientes que presenten síntomas oculares tales como disminución de la agudeza visual, enrojecimiento y dolor ocular deben ser derivados para someterse a una prueba de detección de NRA. Tras el diagnóstico clínico de NRA, se debe considerar la suspensión de este medicamento en estos pacientes.
Los médicos responsables de la prescripción deben tener en cuenta la posibilidad de que aparezcan otras infecciones oportunistas durante el tratamiento, y deberán incluirlas en el diagnóstico diferencial de las infecciones que se desarrollen en pacientes tratados con Tysabri. Si se sospecha una infección oportunista, debe interrumpirse la administración hasta que puedan descartarse dichas infecciones por medio de nuevas evaluaciones.
Si un paciente tratado con este medicamento presenta una infección oportunista, deberá suspenderse permanentemente la administración del medicamento.
Orientación formativa
Todos los médicos que tengan intención de prescribir este medicamento deben conocer bien la “Guía para profesionales sanitarios”.
Los médicos deben informar al paciente de los efectos beneficiosos y los riesgos del tratamiento con natalizumab y proporcionarle una tarjeta para el paciente. Hay que indicar a los pacientes que si contraen alguna infección deben informar a su médico de que están tratándose con este medicamento.
Los médicos deben aconsejar a los pacientes sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento, sobre todo en los primeros meses (ver Hipersensibilidad).
Los profesionales sanitarios que administren natalizumab inyectable por vía subcutánea fuera del ámbito hospitalario, p. ej., en casa, deben revisar la lista de verificación previa a la administración para cada paciente antes de cada administración. En caso de administración por el paciente o un cuidador, se les debe indicar que revisen la lista de verificación previa a la administración antes de cada dosis.
Hipersensibilidad
Se han asociado reacciones de hipersensibilidad a este medicamento, incluidas reacciones sistémicas graves para la perfusión intravenosa (ver sección4.8).
Generalmente, estas reacciones se produjeron en un plazo de una hora después de la administración. El riesgo de hipersensibilidad fue mayor con las primeras perfusiones y en los pacientes expuestos nuevamente al tratamiento después de una breve exposición inicial (una o dos perfusiones) y un periodo prolongado (3 meses o más) sin tratamiento. Sin embargo, debe considerarse el riesgo de reacciones de hipersensibilidad en cada administración.
Los pacientes deben estar bajo observación durante la administración de las inyecciones subcutáneas y durante 1hora después de finalizada para detectar posibles signos y síntomas de reacciones relacionadas con la inyección, incluyendo hipersensibilidad (ver las secciones4.2 y 4.8). Debe disponerse de los recursos necesarios para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad. En caso de administración por el paciente o un cuidador, se les debe informar de los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad. Si se produce una reacción de hipersensibilidad, se debe advertir a los pacientes o cuidadores que interrumpan la administración y acudan al médico inmediatamente.
Ante los primeros signos o síntomas de hipersensibilidad, debe interrumpirse la administración de este medicamento e iniciarse un tratamiento adecuado.
Deberá suspenderse permanentemente el tratamiento con natalizumab a los pacientes que hayan experimentado una reacción de hipersensibilidad.
Se dispone de datos limitados para la formulación subcutánea en la población de pacientes sin tratamiento previo con Tysabri (ver sección5.1).
Tratamiento concomitante con inmunosupresores
No se ha establecido plenamente la seguridad y la eficacia de este medicamento en combinación con otros tratamientos inmunosupresores o antineoplásicos. El uso concomitante de este medicamento con estos fármacos puede incrementar el riesgo de infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, por lo que está contraindicado (ver sección4.3).
En los ensayos clínicos de fase3 de EM con la perfusión intravenosa de natalizumab, el tratamiento concomitante de los brotes con un ciclo corto de corticoesteroides no se asoció a un aumento de la tasa de infecciones. Pueden utilizarse ciclos cortos de corticoesteroides en combinación con este medicamento.
Tratamiento previo con terapias inmunosupresoras o inmunomoduladoras
Los pacientes con antecedentes de tratamiento con fármacos inmunosupresores presentan un mayor riesgo de LMP.
Los datos de un estudio observacional demostraron que el grupo de pacientes que cambian de fingolimod, fumarato de dimetilo o teriflunomida a natalizumab no presentan un mayor riesgo de LMP, en comparación con el grupo de pacientes que cambian de interferón beta o acetato de glatirámero.
No se han realizado estudios para evaluar la seguridad de natalizumab cuando se cambia a los pacientes desde tratamientos modificadores de la enfermedad distintos del interferón beta, acetato de glatirámero, fingolimod, fumarato de dimetilo y teriflunomida. Se desconoce si los pacientes que cambian de otros tratamientos a natalizumab presentan un mayor riesgo de LMP, en comparación con los que cambian de los tratamientos modificadores de la enfermedad mencionados anteriormente, por lo que estos pacientes deben ser controlados con más frecuencia (es decir, al igual que ocurre con los pacientes que cambian de un tratamiento con inmunosupresores a natalizumab).
Debe tenerse precaución en los pacientes que hayan recibido previamente inmunosupresores a fin de dejar transcurrir el tiempo suficiente para que se recupere la función inmunitaria. Los médicos deben evaluar cada caso individual para determinar si existen signos de inmunodepresión antes de comenzar el tratamiento (ver sección4.3).
Cuando se cambia a los pacientes de otro tratamiento modificador de la enfermedad a este medicamento, se deben tener en cuenta la semivida y el mecanismo de acción del otro tratamiento para evitar un efecto inmunitario aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma completo (incluidos los linfocitos) antes de iniciar el tratamiento para comprobar que se han resuelto los efectos inmunitarios del tratamiento anterior (p.ej., citopenia).
Los pacientes pueden cambiar directamente de interferón beta o de acetato de glatirámero a natalizumab, siempre que no haya signos de anomalías relevantes relacionadas con el tratamiento como, por ejemplo, neutropenia y linfopenia.
Cuando se cambia de fumarato de dimetilo, el periodo de reposo farmacológico (lavado) debe ser suficiente para la recuperación del recuento de linfocitos antes de iniciar el tratamiento.
Tras la suspensión del tratamiento con fingolimod, el recuento de linfocitos vuelve progresivamente a los valores normales en un plazo de 1 a 2meses tras la interrupción del tratamiento. El periodo de reposo farmacológico (lavado) debe ser suficiente para la recuperación del recuento de linfocitos antes de iniciar el tratamiento.
Teriflunomida se elimina lentamente del plasma. Sin un procedimiento de eliminación acelerada, la eliminación de la teriflunomida del plasma puede llevar desde varios meses hasta 2años. Se recomienda utilizar un procedimiento de eliminación acelerada, tal como se indica en la ficha técnica o resumen de las características del producto de la teriflunomida, o como alternativa el periodo de reposo farmacológico (lavado) debe tener una duración mínima de 3,5meses. Se debe prestar especial atención a los posibles efectos inmunitarios concomitantes cuando se cambia a los pacientes de teriflunomida a este medicamento.
Alemtuzumab presenta efectos inmunosupresores prolongados y significativos. Dado que se desconoce la duración real de estos efectos, no se recomienda iniciar el tratamiento con este medicamento después de alemtuzumab a menos que los beneficios superen claramente los riesgos para el paciente.
Inmunogenicidad
Los agravamientos de la enfermedad o los acontecimientos relacionados con la inyección pueden indicar la formación de anticuerpos contra el natalizumab. En estos casos, hay que evaluar la presencia de anticuerpos y, si estos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de al menos 6semanas, debe interrumpirse el tratamiento, ya que los anticuerpos persistentes se asocian con una reducción importante de la eficacia de este medicamento y un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad (ver sección4.8).
Puesto que los pacientes que han recibido una breve exposición inicial a este medicamento y que después han permanecido durante un periodo prolongado sin tratamiento tienen un mayor riesgo de desarrollar anticuerpos antinatalizumab y/o hipersensibilidad tras la readministración, debe evaluarse la presencia de anticuerpos y, si estos siguen siendo positivos en una prueba de confirmación al cabo de al menos 6semanas, el paciente no debe recibir más tratamiento con natalizumab (ver sección5.1).
Acontecimientos hepáticos
Se han notificado acontecimientos adversos graves y espontáneos de lesiones hepáticas durante la fase posterior a la comercialización (ver sección4.8). Estas lesiones hepáticas se pueden producir en cualquier momento durante el tratamiento, incluso después de la primera dosis. En algunos casos, la reacción volvió a aparecer cuando se reinició el tratamiento. Algunos pacientes con antecedentes médicos de una prueba hepática anormal han experimentado una exacerbación de la prueba hepática anormal mientras recibían el tratamiento. Se debe monitorizar a los pacientes como corresponda para determinar si tienen deterioro de la función hepática e indicarles que se pongan en contacto con su médico en caso de que presenten signos y síntomas indicativos de lesión hepática, como ictericia y vómitos. En caso de lesión hepática significativa se debe interrumpir el uso de este medicamento.
Trombocitopenia
Se ha notificado trombocitopenia, incluida púrpura trombocitopénica inmune (PTI), con el uso de natalizumab. El retraso del diagnóstico y del tratamiento de la trombocitopenia puede causar secuelas graves y potencialmente mortales. Se debe indicar a los pacientes que se pongan en contacto con su médico inmediatamente en caso de que presenten cualquier signo de sangrado inusual o prolongado, petequias o moratones espontáneos. Si se confirma el diagnóstico de trombocitopenia, se debe considerar la suspensión del tratamiento con natalizumab.
Interrupción del tratamiento
Si se toma la decisión de detener el tratamiento con natalizumab, el médico deberá tener en cuenta que el natalizumab permanece en la sangre y que tiene efectos farmacodinámicos (p.ej., aumento de los recuentos de linfocitos) durante aproximadamente 12semanas después de la última dosis. El comienzo de otros tratamientos durante este intervalo dará lugar a una exposición concomitante al natalizumab. En el caso de medicamentos como el interferón y el acetato de glatirámero, la exposición concomitante de esta medicación no se asoció a riesgos de seguridad en ensayos clínicos. No se dispone de datos en pacientes con EM en relación con la exposición concomitante con fármacos inmunosupresores. El uso de estos medicamentos poco después de la retirada del natalizumab puede dar lugar a un efecto inmunosupresor adicional. Esto debe analizarse detenidamente caso por caso, y puede ser adecuado efectuar un período de lavado del natalizumab. Los ciclos cortos de esteroides utilizados para tratar los brotes no se asociaron a un aumento de la incidencia de infecciones en ensayos clínicos.
Contenido de polisorbato80 (E433)
Este medicamento contiene 0,4mg de polisorbato80 en cada jeringa precargada equivalente a 0,8mg por dosis. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.
Contenido de sodio
Este medicamento contiene menos de 1mmol de sodio (23mg) por dosis (300mg de natalizumab), esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Natalizumab está contraindicado en combinación con otros tratamientos modificadores de la enfermedad (ver sección4.3).
Vacunaciones
En un estudio abierto aleatorizado de 60pacientes con EM recurrente no se observaron diferencias significativas en la respuesta inmunitaria humoral a un antígeno de recuerdo (toxoide tetánico) y se observó una respuesta solo ligeramente más lenta y más atenuada a un neoantígeno (hemocianina de lapa) en pacientes que habían recibido tratamiento con este medicamento durante 6meses en comparación con un grupo control sin tratar. Las vacunas vivas todavía no se han estudiado.
Mujeres en edad fértil
Si una mujer se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, se debe considerar la interrupción del tratamiento. La evaluación beneficio/riesgo del uso de este medicamento durante el embarazo debe tener en cuenta el estado clínico de la paciente y la posible recurrencia de la actividad de la enfermedad tras interrumpir el medicamento.
Embarazo
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).
Los datos de los ensayos clínicos, un registro de embarazos prospectivo, los casos poscomercialización y la literatura disponible no sugieren un efecto de la exposición a este medicamento en el embarazo.
El registro prospectivo de embarazos de Tysabri que ya ha finalizado contenía 355embarazos con resultados disponibles. Hubo 316nacidos vivos, en 29 de los cuales se notificaron defectos congénitos. Dieciséis de los 29 se clasificaron como defectos mayores. La tasa de defectos se corresponde con las notificadas en otros registros de embarazos de pacientes con esclerosis múltiple. No hay indicios que apunten a un patrón específico de defectos congénitos con este medicamento.
No existen estudios apropiados y adecuadamente controlados sobre el tratamiento con natalizumab en mujeres embarazadas
Durante la experiencia poscomercialización, se han notificado trombocitopenia y anemia en lactantes nacidos de madres que se habían expuesto a natalizumab durante el embarazo. Se recomienda realizar un seguimiento de los recuentos de plaquetas, hemoglobina y hematocrito en neonatos nacidos de madres que se hayan expuesto a natalizumab durante el embarazo.
El medicamento únicamente se debe utilizar durante el embarazo cuando sea claramente necesario. Si una mujer se queda embarazada mientras está en tratamiento con natalizumab, se debe considerar la interrupción del tratamiento con natalizumab.
Lactancia
Natalizumab se excreta en la leche materna. No se conoce el efecto de natalizumab en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con natalizumab.
Fertilidad
Se ha observado una reducción de la fertilidad en cobayas hembra en un estudio con dosis superiores a la dosis usada en el ser humano; el natalizumab no afectó a la fertilidad de los machos. Se considera improbable que el natalizumab afecte a la fertilidad en los seres humanos tras la administración de la dosis máxima recomendada.
La influencia de Tysabri sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se pueden producir mareos tras la administración de natalizumab (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad observado para natalizumab administrado por vía subcutánea fue consistente con el perfil de seguridad conocido del natalizumab administrado por vía intravenosa, a excepción del dolor en el lugar de inyección. La frecuencia total de dolor en el lugar de inyección fue frecuente en un 4% (3/71) de los sujetos que recibieron natalizumab 300mg, cada 4semanas, por vía subcutánea.
En ensayos controlados con placebo en 1 617pacientes con EM tratados con natalizumab (perfusión intravenosa) durante un máximo de 2años (placebo: 1 135), se produjeron acontecimientos adversos que motivaron la retirada del tratamiento en el 5,8% de los pacientes tratados con natalizumab (placebo: 4,8%). Durante el periodo de 2años que duraron los ensayos, el 43,5% de los pacientes tratados con natalizumab comunicó reacciones farmacológicas adversas (placebo: 39,6%).
En ensayos clínicos en 6 786 pacientes tratados con natalizumab (perfusión intravenosa e inyección subcutánea), las reacciones adversas más frecuentes asociadas a la administración de natalizumab fueron cefalea (32%), nasofaringitis (27%), fatiga (23%), infección del tracto urinario (16%), náuseas (15%), artralgia (14%) y mareo (11%).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos, los estudios de seguridad posautorización y las notificaciones espontáneas se presentan a continuación en la Tabla1. En la clasificación por órganos y sistemas, se enumeran según las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla1. Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Frecuencia de las reacciones adversas | |||||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Frecuencia no conocida | ||
| Infecciones e infestaciones | Nasofaringitis Infección del tracto urinario | Infección por herpes | Leucoencefalopatía multifocal progresiva | Herpes oftálmico | Meningoencefalitis herpética Neuronopatía de células granulares por virus JC Retinopatía herpética necrotizante | |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | Trombocitopenia, Púrpura trombocitopénica inmune Eosinofilia | Anemia hemolítica Hematíes nucleados | |||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | Reacción anafiláctica Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune | ||||
| Trastornos del sistema nervioso | Mareo Cefalea | |||||
| Trastornos vasculares | Rubefacción | |||||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | |||||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | Vómitos | ||||
| Trastornos hepatobiliares | Hiperbilirrubinemia | Daño hepático | ||||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Prurito Erupción Urticaria | Angioedema | ||||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia | |||||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | Pirexia Escalofríos Reacción en el lugar de perfusión Reacción en el lugar de inyección | Edema facial | |||
| Exploraciones complementarias | Enzima hepática aumentada Presencia de anticuerpo a un fármaco específico | |||||
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Reacción relacionada con la perfusión | |||||
Descripción de algunas reacciones adversas
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad generalmente ocurrieron en el plazo de una hora después de finalizar la administración de las inyecciones subcutáneas. El número de pacientes analizados en los estudios DELIVER y REFINE fue bajo (ver sección5.1).
En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM que recibían natalizumab por vía intravenosa durante un periodo de 2años, se observaron reacciones de hipersensibilidad en el 4% de los pacientes. En menos del 1% de los pacientes que recibieron este medicamento se observaron reacciones anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad se produjeron normalmente durante la perfusión o durante la hora siguiente (ver sección4.4). Durante el periodo posterior a la comercialización, se han notificado reacciones de hipersensibilidad que han cursado con uno o más de los siguientes síntomas asociados: hipotensión, hipertensión, dolor torácico, molestias torácicas, disnea, angioedema, además de síntomas más habituales como erupción cutánea y urticaria.
Inmunogenicidad
En el 10% de los pacientes se detectaron anticuerpos antinatalizumab en los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM que recibieron natalizumab por vía intravenosa durante un periodo de 2años. Aproximadamente un 6% de los pacientes desarrollaron anticuerpos antinatalizumab persistentes (un análisis con resultado positivo, reproducible en un nuevo análisis tras un intervalo de 6semanas como mínimo). Se detectaron anticuerpos en solo una ocasión en otro 4% de los pacientes. La persistencia de los anticuerpos se asoció a una disminución considerable de la eficacia de natalizumab y a un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad. Otras reacciones relacionadas con la perfusión asociadas con anticuerpos persistentes fueron temblores, náuseas, vómitos y rubefacción (ver sección4.4). En el ensayo DELIVER de 32semanas en pacientes con EM sin exposición previa a natalizumab, se desarrollaron anticuerpos antinatalizumab persistentes en 1sujeto (4%) de los 26sujetos que recibieron natalizumab por vía subcutánea. Los anticuerpos se detectaron solo en una ocasión en otros 5sujetos (19%). En el ensayo REFINE de 60semanas en pacientes con EM, ningún sujeto (136sujetos) que cambió de la administración intravenosa de natalizumab a la administración subcutánea presentó AAF detectables durante el ensayo (ver sección5.1).
Si tras aproximadamente 6meses de tratamiento se sospecha la existencia de anticuerpos persistentes, bien debido a una eficacia reducida o bien a que se produzcan acontecimientos relacionados con la perfusión, estos pueden detectarse y confirmarse posteriormente repitiendo el análisis al cabo de 6semanas del primer resultado positivo. Dado que la eficacia puede reducirse y la incidencia de reacciones de hipersensibilidad o relacionadas con la perfusión puede aumentar en los pacientes con anticuerpos persistentes, el tratamiento debe suspenderse en los pacientes que desarrollen anticuerpos persistentes.
Infecciones, incluida LMP e infecciones oportunistas
En los ensayos clínicos controlados de pacientes con EM durante un periodo de 2años, la tasa de infecciones fue de aproximadamente 1,5por paciente y año, tanto en el grupo de los pacientes tratados con natalizumab (por vía intravenosa) como en el de los que recibieron placebo. La naturaleza de las infecciones fue generalmente similar en los pacientes tratados con natalizumab y en los que recibieron placebo. Se comunicó un caso de diarrea por Cryptosporidium en ensayos clínicos de EM. En otros ensayos clínicos se han comunicado casos de infecciones oportunistas adicionales, algunas de ellas mortales. La mayoría de los pacientes no interrumpieron el tratamiento con natalizumab durante las infecciones y se recuperaron con un tratamiento adecuado.
En los ensayos clínicos (formulación intravenosa) se produjeron infecciones herpéticas (virus varicela-zóster, virus del herpes simple) con una frecuencia ligeramente mayor en los pacientes tratados con natalizumab que en los pacientes tratados con placebo. En la experiencia poscomercialización, se han comunicado casos graves, potencialmente mortales y, algunas veces, mortales, de encefalitis y meningitis causadas por los virus herpes simple o varicela zóster en pacientes con esclerosis múltiple tratados con natalizumab. La duración del tratamiento con natalizumab antes de que ocurrieran estas infecciones osciló entre unos meses y varios años (ver sección4.4).
En la experiencia poscomercialización, rara vez se han observado casos de NRA en pacientes tratados con este medicamento. Se han producido algunos casos en pacientes con infecciones herpéticas en el sistema nervioso central (p.ej., meningitis y encefalitis herpéticas). Los casos graves de NRA, con afectación de uno o de los dos ojos, ocasionaron ceguera en algunos pacientes. El tratamiento que se reportó en estos casos incluyó antivirales y, en algunos casos, cirugía (ver sección4.4).
Se han notificado casos de LMP en ensayos clínicos, en estudios observacionales de farmacovigilancia y durante el periodo de farmacovigilancia pasiva. La LMP suele provocar una discapacidad grave o la muerte (ver sección4.4). Se han notificado también casos de NCG por VJC durante el uso de este medicamento después de la comercialización. Los síntomas de la de NCG por VJC son similares a los de la LMP.
Acontecimientos hepáticos
Se han notificado casos espontáneos de lesiones hepáticas graves, aumento de las enzimas hepáticas e hiperbilirrubinemia durante la fase posterior a la comercialización (ver sección4.4).
Anemia y anemia hemolítica
Se han notificado casos raros de anemia y anemia hemolítica graves en pacientes tratados con natalizumab durante los estudios observacionales poscomercialización.
Efectos en las pruebas de laboratorio
En los ensayos clínicos controlados de 2años de duración realizados en pacientes con EM, el tratamiento con natalizumab se asoció a aumentos de los números de linfocitos, monocitos, eosinófilos, basófilos y eritrocitos nucleados circulantes. No se observaron aumentos del número de neutrófilos. Los incrementos de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos con respecto a los valores basales variaron entre el 35% y el 140% para los tipos de células individuales, aunque los recuentos celulares medios se mantuvieron dentro de los límites normales con la administración por perfusión intravenosa. Durante el tratamiento con la formulación para administración i.v. de este medicamento, se observaron pequeñas reducciones de la concentración de hemoglobina (reducción media de 0,6g/dl), del hematocrito (reducción media del 2%) y del número de eritrocitos (reducción media de 0,1x106/l). Todos los cambios en las variables hematológicas se restablecieron hasta los valores previos al tratamiento, generalmente en las 16semanas siguientes a la última dosis del medicamento, y los cambios no se asociaron a síntomas clínicos. Después de la comercialización, se han recibido informes de eosinofilia (recuento de eosinófilos >1 500/mm3) sin síntomas clínicos. La elevación de los eosinófilos se resolvió en los casos en que se suspendió el tratamiento.
Trombocitopenia
Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos poco frecuentes de trombocitopenia y púrpura trombocitopénica inmune (PTI).
Población pediátrica
Se evaluaron acontecimientos adversos graves en 621pacientes pediátricos con EM, incluidos en un metanálisis (ver también sección5.1). Dentro de las limitaciones de estos datos, no se identificaron nuevas señales de seguridad en esta población de pacientes. Se notificó 1caso de meningitis herpética en el metanálisis. No se identificó ningún caso de LMP en el metanálisis, sin embargo, se ha notificado LMP en pacientes pediátricos tratados con natalizumab en el ámbito poscomercialización.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
La seguridad de las dosis superiores a 300mg no se ha evaluado adecuadamente. La cantidad máxima de natalizumab que se puede administrar de forma segura no se ha determinado.
No existe ningún antídoto conocido para la sobredosis de natalizumab. El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y el tratamiento sintomático según sea necesario.
Propiedades farmacológicas - TYSABRI 150 MG
Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, anticuerpos monoclonales, código ATC: L04AG03
Efectos farmacodinámicos
El natalizumab es un inhibidor selectivo de las moléculas de adhesión y se une a la subunidad alfa‑4de las integrinas humanas, profusamente expresada en la superficie de todos los leucocitos a excepción de los neutrófilos. En particular, el natalizumab se une a la integrina alfa‑4‑beta‑1, bloqueando la interacción con su receptor análogo, la molécula de adhesión de células vasculares 1(VCAM‑1), y a los ligandos osteopontina y segmento de conexión 1(CS‑1), un dominio alternativamente dividido de la fibronectina. El natalizumab bloquea la interacción de la integrina alfa‑4‑beta‑7con la molécula de adhesión celular de adresina mucosal 1(MadCAM‑1). La alteración de estas interacciones moleculares evita la migración de los leucocitos mononucleares a través del endotelio hacia el tejido parenquimatoso inflamado. Un mecanismo de acción complementario del natalizumab puede consistir en suprimir las reacciones inflamatorias en curso en los tejidos afectados mediante una inhibición de la interacción de los leucocitos con expresión alfa‑4con sus ligandos en la matriz extracelular y en las células parenquimatosas. De este modo, el natalizumab puede actuar para suprimir la actividad inflamatoria presente en el área enferma e inhibir aún más el reclutamiento y la migración de células inmunes hacia los tejidos inflamados.
En la EM, se cree que las lesiones ocurren cuando linfocitos T activados atraviesan la barrera hematoencefálica (BHE). La migración de leucocitos a través de la BHE supone una interacción entre moléculas de adhesión de las células inflamatorias y de las células endoteliales de la pared vascular. La interacción entre alfa‑4‑beta‑1y sus dianas representa un componente importante de la inflamación patológica del encéfalo y la alteración de dicha interacción conduce a una disminución de la inflamación. En condiciones normales, la VCAM‑1no se expresa en el parénquima del encéfalo. Sin embargo, en presencia de citoquinas proinflamatorias, se sobreactiva la VCAM‑1de las células endoteliales, y posiblemente de las células gliales, cerca de los focos de inflamación. En la aparición de la inflamación del sistema nervioso central (SNC) en la EM, la interacción de alfa‑4‑beta‑1con la VCAM‑1, el CS‑1y la osteopontina constituye el mecanismo de mediación de la migración y la firme adhesión de los leucocitos al parénquima encefálico y puede perpetuar la cascada inflamatoria en el tejido del SNC. El bloqueo de las interacciones moleculares de alfa‑4‑beta‑1con sus dianas reduce la actividad inflamatoria presente en el encéfalo en la EM e inhibe el reclutamiento de nuevas células inmunes y su migración al tejido inflamado, reduciendo así la formación o la extensión de lesiones de EM.
Se estima que la CE50 de la unión de natalizumab a la integrina alfa‑4‑beta‑1 es de 2,04mg/l según un modelo de farmacocinética/farmacodinámica poblacional. No hubo diferencias en la unión a la integrina alfa‑4‑beta‑1 después de la administración subcutánea o intravenosa de 300mg de natalizumab cada 4semanas. La farmacodinamia media (saturación de alfa-4 en linfocitos mononucleares) fue similar entre las pautas de administración intravenosa cada 6semanas y cada 4semanas, con una diferencia en el porcentaje medio de saturación de alfa-4 que osciló entre el 9 y el 16%.
Eficacia clínica
Basándose en las similitudes en la farmacocinética y la farmacodinámica entre la administración intravenosa y subcutánea, se proporcionan los datos de eficacia de la perfusión intravenosa, así como los de los pacientes que recibieron la inyección subcutánea.
Ensayo clínico AFFIRM
La eficacia como monoterapia de la perfusión intravenosa ha sido evaluada en un ensayo aleatorizado, doble ciego controlado con placebo de 2años de duración (ensayo AFFIRM) en pacientes con EMRR que habían experimentado al menos 1brote clínico durante el año anterior a su inclusión y tenían una puntuación entre 0 y 5 en la escala expandida del estado de discapacidad de Kurtzke (EDSS). La mediana de la edad de los pacientes fue de 37años, y la de la duración de la enfermedad, de 5años. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir, según una relación de 2a 1, natalizumab 300mg (n=627) o placebo (n=315) cada 4semanas, hasta un total de 30perfusiones. Se realizaron evaluaciones neurológicas cada 12semanas y en los momentos de sospecha de brotes. Se realizaron anualmente evaluaciones mediante resonancia magnética, utilizando imágenes T1de lesiones realzadas con gadolinio (Gd) e imágenes T2de lesiones hiperintensas.
Las características y resultados del ensayo se presentan en la Tabla2.
| Tabla2. Ensayo AFFIRM: principales características y resultados | |||
| Diseño | Monoterapia; ensayo aleatorizado a doble ciego controlado con placebo de grupos paralelos durante 120semanas | ||
| Sujetos | EMRR (criterios de McDonald) | ||
| Tratamiento | Placebo / Natalizumab 300mg IV cada 4semanas | ||
| Variable a un año | Tasa de brotes | ||
| Variable a dos años | Evolución de la EDSS | ||
| Variables secundarias | Variables derivadas de la tasa de brotes / variables derivadas de la RM | ||
| Sujetos | Placebo | Natalizumab | |
| Aleatorizados | 315 | 627 | |
| Completaron 1año | 296 | 609 | |
| Completaron 2años | 285 | 589 | |
| Edad, años, mediana (intervalo) | 37 (19-50) | 36 (18-50) | |
| Historial de EM, años, mediana (intervalo) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) | |
| Tiempo desde el diagnóstico, años, mediana (intervalo) | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) | |
| Brotes en los últimos 12meses, mediana (intervalo) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) | |
| EDSS basal, mediana (intervalo) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) | |
| RESULTADOS | |||
| Tasa anual de brotes | |||
| Al cabo de un año (variable primaria) | 0,805 | 0,261 | |
| Al cabo de dos años | 0,733 | 0,235 | |
| Un año | Cociente de tasas 0,33IC95% 0,26; 0,41 | ||
| Dos años | Cociente de tasas 0,32IC95% 0,26; 0,40 | ||
| Libres de brotes | |||
| Al cabo de un año | 53% | 76% | |
| Al cabo de dos años | 41% | 67% | |
| Discapacidad | |||
| Proporción que progresaron1 (confirmación de 12semanas; resultado principal) | 29% | 17% | |
| Cociente de riesgo 0,58, IC95% 0,43; 0,73, p<0,001 | |||
| Proporción que progresaron1 (confirmación de 24semanas) | 23% | 11% | |
| Cociente de riesgo 0,46, IC95% 0,33; 0,64, p<0,001 | |||
| RM (0-2 años) | |||
| Mediana del % de cambio del volumen de las lesiones hiperintensas en T2 | +8,8% | –9,4% (p<0,001) | |
| Número medio de lesiones nuevas o nuevamente crecientes hiperintensas en T2 | 11,0 | 1,9 (p<0,001) | |
| Número medio de lesiones hipointensas en T1 | 4,6 | 1,1 (p<0,001) | |
| Número medio de lesiones realzadas con Gd | 1,2 | 0,1 (p<0,001) | |
| 1 La progresión de la discapacidad se definió como un aumento de al menos 1,0punto de la EDSS desde una EDSS basal >=1,0 sostenido durante 12 o 24semanas o un aumento de al menos 1,5puntos de la EDSS desde una EDSS basal=0 sostenido durante 12 o 24semanas. | |||
En el subgrupo de pacientes que cumplen criterios para el tratamiento de la EMRR de evolución rápida (pacientes con 2 o más brotes y 1 o más lesiones Gd+), la tasa anualizada de brotes fue de 0,282 en el grupo tratado con natalizumab (n=148) y de 1,455 en el grupo del placebo (n=61) (p <0,001). El cociente de riesgo para la progresión de la discapacidad fue de 0,36 (IC 95%: 0,17-0,76) p=0,008. Estos resultados se obtuvieron en un análisis post hoc y deben interpretarse con cautela. No se dispone de información acerca de la gravedad de los brotes antes de la inclusión de los pacientes en el ensayo.
Programa Observacional de Tysabri (TOP, IMA-06-02)
El Programa Observacional de Tysabri (TOP, IMA-06-02) fue un estudio clínico multicéntrico y de un solo grupo que comenzó en el 2007 para evaluar los resultados de seguridad y eficacia de la vida real en pacientes con EM tratados con Tysabri, con los datos de seguimiento de los pacientes durante un periodo máximo de 15años aproximadamente. El estudio generó datos de 6319pacientes en 17países, incluidos 1145pacientes con un hasta 10años de exposición y 102pacientes con hasta 15años de exposición.
En general, los resultados de seguridad de los análisis del TOP fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de natalizumab. Los pacientes mostraron reducciones en la tasa anualizada de brotes (TAB) previa al tratamiento, independientemente del número de brotes previos, la escala EDSS inicial, el uso previo de inmunosupresores o el número de tratamientos modificadores de la enfermedad utilizados antes del inicio del tratamiento con natalizumab. En la población general, la TAB fue de 0,17 (IC 95%: 0,17-0,18) durante los 15años de seguimiento. La puntuación media en la escala EDSS fue similar desde el inicio (3,5; DE=1,61) hasta el año15 (3,4; DE=1,97) en los pacientes tratados con natalizumab.
Un total de 5635pacientes habían recibido otro tratamiento modificador de la enfermedad antes de iniciar el tratamiento con natalizumab. Los pacientes que cambiaron de interferón beta, acetato de glatirámero o fingolimod tuvieron resultados de eficacia similares a los de la población general tratada con natalizumab.
Población pediátrica
Se realizó un metanálisis poscomercialización utilizando datos de 621pacientes pediátricos con EM tratados con natalizumab (mediana de edad: 17años, intervalo: 7 a 18años, el 91% tenía ≥14años). Dentro de este análisis, un grupo limitado de pacientes con datos disponibles antes del tratamiento (158 de los 621pacientes) demostró una reducción en la TAB de 1,466 (IC 95%: 1,337-1,604) antes del tratamiento a 0,110 (IC 95%: 0,094-0,128).
Intervalo extendido de dosis
En un análisis retrospectivo preespecificado de pacientes con anticuerpos anti-VJC positivos de EE.UU. tratados con Tysabri administrado por vía intravenosa (Programa de Prescripción TOUCH), se comparó el riesgo de LMP entre los pacientes tratados con el intervalo autorizado de dosis y los pacientes tratados con el intervalo extendido de dosis durante los 18últimosmeses de exposición (IED, intervalo medio de dosis de aproximadamente 6semanas). La mayoría (85%) de los pacientes con intervalo extendido de dosis (IED) había recibido la dosis con intervalo autorizado de dosis durante ≥1año antes de cambiar a IED. El análisis mostró un menor riesgo de LMP en los pacientes tratados con intervalo extendido de dosis, IED (hazard ratio=0,06 IC 95% de hazard ratio=0,01 a 0,22). La eficacia de este medicamento cuando se utiliza con IED no se ha establecido y, por tanto, se desconoce su relación beneficio/riesgo (ver sección4.4).
Se ha realizado un modelado de la eficacia en pacientes que cambiaron a intervalos de dosis más largos después de utilizar el intervalo autorizado de dosis de este medicamento administrado por vía intravenosa durante ≥1año y que no presentaron una recidiva en el año anterior al cambio. El modelo estadístico farmacocinético/farmacodinámico y la simulación actuales indican que el riesgo de la actividad de esclerosis múltiple en pacientes que cambian a intervalos de dosis más largos puede ser mayor en pacientes con intervalos de dosis ≥7semanas. No se han completado estudios clínicos prospectivos para validar estos hallazgos.
No se dispone de datos clínicos sobre la seguridad o la eficacia de esta administración en intervalo extendido de dosis con la vía de administración subcutánea.
Ensayo clínico REFINE (formulación subcutánea, población tratada previamente con natalizumab [perfusión intravenosa] durante un mínimo de 12 meses)
Se evaluó la administración subcutánea en un ensayo de fase2 aleatorizado, ciego y con grupos en paralelo (REFINE) que analizó la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia de diversas pautas posológicas de natalizumab (300mg por vía intravenosa cada 4semanas, 300mg por vía subcutánea cada 4semanas, 300mg por vía intravenosa cada 12semanas, 300mg por vía subcutánea cada 12semanas, 150mg por vía intravenosa cada 12semanas y 150mg por vía subcutánea cada 12semanas) en sujetos adultos (n=290) con esclerosis múltiple remitente recurrente realizado durante un período de 60semanas. Los sujetos habían recibido natalizumab durante al menos 12meses y no habían tenido una recidiva en los 12meses previos a la aleatorización. El objetivo primario de este estudio fue explorar los efectos de diferentes pautas posológicas de natalizumab sobre la actividad de la enfermedad y la seguridad en sujetos con EMRR. La variable primaria de este ensayo fue el número acumulado de lesiones activas únicas combinadas en la RM (CUA, por sus siglas en inglés) (suma de lesiones nuevas realzadas con gadolinio en la RM craneal y lesiones hiperintensas en T2 nuevas o nuevamente crecientes no asociadas a Gd+ en las imágenes ponderadas en T1). El CUA promedio para el grupo de 300mg por vía subcutánea cada 4semanas fue bajo (0,02) y comparable al grupo de 300mg por vía intravenosa cada 4semanas (0,23). El CUA en los grupos de tratamiento cada 12semanas fue significativamente mayor que en los grupos de tratamiento cada 4semanas, lo que resultó en la interrupción prematura en los grupos de tratamiento cada 12semanas. Debido a la naturaleza exploratoria de este estudio, no se realizaron comparaciones formales de eficacia.
Ensayo clínico DELIVER (formulación subcutánea, población sin tratamiento previo con natalizumab)
Se evaluó la eficacia y la seguridad del natalizumab para la administración subcutánea en la población con EM sin tratamiento previo con natalizumab en un ensayo de fase1, aleatorizado, abierto y de búsqueda de dosis (DELIVER). Se inscribió a 12sujetos con EMRR y a 14sujetos con EM secundaria progresiva en los grupos de tratamiento por vía subcutánea. El objetivo primario del estudio fue comparar la farmacocinética (FC) y la farmacodinámica (FD) de dosis únicas subcutáneas o intramusculares de 300mg de natalizumab con dosis de 300 mg de natalizumab administradas por perfusión intravenosa en pacientes con esclerosis múltiple (EM). Los objetivos secundarios incluyeron la investigación de la seguridad, la tolerabilidad y la inmunogenicidad de dosis repetidas de natalizumab por vía subcutánea e intramuscular. Una variable exploratoria de este ensayo incluyó el número de lesiones nuevas realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal desde el inicio hasta la semana32. Ninguno de los sujetos tratados con natalizumab presentó ninguna lesión realzada con gadolinio después del inicio del ensayo, independientemente del estadio de la enfermedad (EMRR o EM secundaria progresiva), vía de administración asignada o presencia de lesiones realzadas con gadolinio al inicio del ensayo. En las poblaciones de EMRR y EM secundaria progresiva, 2pacientes del grupo de natalizumab 300mg por vía subcutánea presentaron recidivas en comparación con 3pacientes del grupo de natalizumab 300mg por perfusión intravenosa. Los tamaños de muestra pequeños y la variabilidad entre pacientes e intrapaciente impiden realizar comparaciones significativas de los datos de eficacia entre los grupos.
Se evaluó la farmacocinética de natalizumab después de la administración subcutánea en 2ensayos. DELIVER fue un ensayo de fase 1, aleatorizado, abierto, de búsqueda de dosis para evaluar la farmacocinética de natalizumab por vía subcutánea e intramuscular en sujetos con EM (EMRR o EM secundaria progresiva) (n=76). (Ver sección5.1 para descripción del estudio REFINE).
Se realizó una actualización del análisis de farmacocinética poblacional que consistió en 11 estudios (llevada a cabo con natalizumab administrado por vía subcutánea e intravenosa) y datos con muestras de farmacocinética en serie tal y como se miden en un ensayo estándar del sector. Se incluyeron más de 1286pacientes que recibieron dosis desde 1 a 6mg/kg y dosis fijas de 150/300mg.
Absorción
La absorción desde el lugar de inyección a la circulación sistémica después de la administración subcutánea se caracterizó por una absorción de primer orden con un modelo de retraso estimado de 3horas. No se identificaron covariables.
La biodisponibilidad de natalizumab después de la administración subcutánea fue del 84% según lo estimado utilizando el análisis farmacocinético poblacional actualizado. Después de la administración subcutánea de 300mg de natalizumab, los valores máximos (Cmáx) se alcanzaron aproximadamente en 1semana (tmáx: 5,8días, intervalo de 2 a 7,9días).
La Cmáx media para los participantes con EMRR fue de 35,44μg/ml (intervalo de 22,0 a 47,8μg/ml), alcanzándose el 33% de los valores máximos tras la administración i.v.
Dosis múltiples subcutáneas de 300mg administradas cada 4semanas dieron como resultado una Cvalle semejante a 300mg administrados por vía intravenosa cada 4semanas. El tiempo previsto para alcanzar el estado estacionario fue de aproximadamente 24semanas. Tanto para la administración intravenosa como subcutánea del natalizumab (cada 4semanas), los valores de Cvalle dieron como resultado una unión a integrina alfa-4-beta-1 semejante.
Distribución
Tanto las vías de administración intravenosa como subcutánea compartían los mismos parámetros farmacocinéticos de disposición (Cl, Vee y t½) y los mismos conjuntos de covariables que se describen en el análisis farmacocinético poblacional actualizado.
La mediana del volumen de distribución en estado estacionario fue de 5,58l (5,27 a 5,92l, intervalo de confianza del 95%).
Eliminación
La mediana del aclaramiento lineal en la población fue de 6,21ml/h, (5,60 a 6,70ml/h, intervalo de confianza del 95%) y la mediana de la semivida fue de 26,8días. El intervalo del percentil95 de la semivida terminal es de 11,6 a los 46,2días.
El análisis de población de 1286pacientes investigó los efectos sobre la farmacocinética de las covariantes seleccionadas peso corporal, edad, sexo, presencia de anticuerpos antinatalizumab y formulación. Solo el peso corporal, la presencia de anticuerpos antinatalizumab y la formulación utilizada en estudios de fase2 resultaron influir sobre la eliminación de natalizumab. El aclaramiento de natalizumab aumentó con el peso corporal de un modo menos que proporcional, de forma que un cambio del +/-43% en el peso corporal dio lugar a un cambio solamente del −38% al 36% del aclaramiento. La presencia de anticuerpos antinatalizumab persistentes aumentó el aclaramiento de natalizumab aproximadamente 2,54veces, consistente con las concentraciones séricas reducidas de natalizumab que se han observado en los pacientes con resultados positivos persistentes en los análisis de anticuerpos.
Datos farmacéuticos - TYSABRI 150 MG
Fosfato monobásico de sodio monohidrato
Fosfato dibásico de sodio heptahidrato
Cloruro de sodio
Polisorbato 80(E433)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Conservar en nevera (entre 2°Cy8°C).
No congelar.
Conservar la jeringa en el embalaje exterior para protegerla de la luz.
Las jeringas precargadas se pueden conservar a temperatura ambiente (hasta 30 °C) durante un tiempo máximo combinado de hasta 24 horas, incluido el tiempo necesario para que alcancen la temperatura ambiente para la administración. Las jeringas se pueden volver a colocar en la nevera y ser utilizadas antes de la fecha de caducidad indicada en la etiqueta y en la caja. La fecha y la hora a la que se saca el envase de la nevera deben anotarse en la caja. Las jeringas deben desecharse si se dejan fuera de la nevera durante más de 24 horas. No utilizar fuentes de calor externas, como agua caliente, para calentar las jeringas precargadas.
Cada jeringa precargada consta de una jeringa precargada de vidrio (tipo1A) con un tapón de goma y un protector de aguja de termoplástico rígido que contiene 1ml de solución. Una aguja de calibre27 está prefijada a la jeringa. Cada jeringa precargada tiene un sistema de protección de la aguja que cubrirá automáticamente la aguja expuesta cuando el émbolo esté completamente presionado.
Tamaños de envase:
Envase que contiene dos jeringas precargadas de 150mg, para una dosis.
Envase múltiple que contiene seis jeringas precargadas de 150mg (3envases de2), para tres dosis.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.