KYGEVVI 2 G/2 G POLVO PARA SOLUCION ORAL
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RCP - KYGEVVI 2 G/2 G
KYGEVVI está indicado para el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos con deficiencia
de timidina quinasa 2 (TK2d) confirmada genéticamente con una edad de inicio de los síntomas igual o anterior a los 12 años.
KYGEVVI está indicado para su uso bajo las instrucciones y supervisión de profesionales sanitarios especializados con experiencia en el tratamiento de pacientes con trastornos mitocondriales.
Posología
La posología de KYGEVVI se basa en el peso del paciente; la reevaluación del peso se debe realizar por el médico prescriptor.
La titulación y dosificación de KYGEVVI se ajustan en función de la tolerabilidad individual del paciente, hasta una dosis máxima de mantenimiento recomendada de 400 mg/kg/día de doxecitina y 400 mg/kg/día de doxribtimina.
KYGEVVI debe administrarse diariamente en 3 dosis iguales con alimentos.
| Tabla 1: Pauta posológica recomendada de KYGEVVI1: | |
| Dosis inicial | 130 mg/kg/día de doxecitina y 130 mg/kg/día de doxribtimina |
| Dosis intermedia día 14 | 260 mg/kg/día de doxecitina y 260 mg/kg/día de doxribtimina |
| Dosis de mantenimiento día 28 | 400 mg/kg/día de doxecitina y 400 mg/kg/día de doxribtimina |
1En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, se debe utilizar una titulación más lenta (al menos 4 semanas entre cada aumento de la dosis).
Las tablas 2, 3, 4 y 5 indican el número apropiado de sobres de polvo de KYGEVVI y el volumen de dilución requerido por peso corporal para las dosis recomendadas.
Dosis retrasada u olvidada
Si se olvida una dosis, debe tomarla lo antes posible. Sin embargo, si faltan menos de 2 horas para la siguiente dosis, no debe tomarla. El paciente debe tomar la siguiente dosis a su hora habitual. No debe tomarse una dosis doble o extra para compensar la dosis olvidada.
Si se escupe una dosis o no se está seguro de haber tomado todo el medicamento, no debe tomarse otra dosis. Debe esperar hasta la siguiente dosis programada.
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
No se han realizado evaluaciones farmacocinéticas específicas en pacientes de edad avanzada. No se recomienda ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada basándose en los datos limitados en pacientes de 65 años o más.
Insuficiencia renal
No hay experiencia sobre el uso de doxecitina y doxribtimina en pacientes con TK2d con insuficiencia renal. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] ≥ 60 y ≤ 90 ml/min/1,73 m2). No se pueden establecer recomendaciones posológicas específicas en pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe ≥ 30 y
≤ 59 ml/min/1,73 m2) o grave (TFGe ≥ 15 y ≤ 29 ml/min/1,73 m2) (ver sección 5.2).
Debido a la posibilidad de una exposición elevada en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (véase la sección 5.2), debe utilizarse una titulación más lenta (al menos 4 semanas entre cada aumento de dosis) para permitir una evaluación de la tolerabilidad de la dosis y mitigar las posibles consecuencias de seguridad asociadas a esta alta exposición a KYGEVVI.
Insuficiencia hepática
La experiencia con el uso de doxecitina y doxribtimina en pacientes con insuficiencia hepática es limitada. No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Grupo de Trabajo sobre Disfunción de Órganos del Instituto Nacional del Cáncer [NCI-ODWG]) (ver
sección 4.4). No se dispone de datos suficientes para proporcionar una recomendación de ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Forma de administración
KYGEVVI es para administración por vía oral.
La solución oral reconstituida debe tomarse con alimentos, 3 veces al día en dosis iguales, con un intervalo aproximado de 6 horas ± 2 horas entre cada toma.
Tabla 2: Preparación y dosificación de solución oral en función del peso corporal para la dosis inicial recomendada de 130 mg/kg/día de doxecitina y 130 mg/kg/día de doxribtimina
| Peso corporal (kg) | Preparación diaria de la solución oral | Volumen de una dosis individual (ml) (administrada 3 veces al día) | |
| Número de sobres para reconstituciónb | Volumen de agua (ml)a | ||
| 3,0-3,4 | 1 | 40 | 2,5 |
| 3,5-3,9 | 3 | ||
| 4,0-4,4 | 3,5 | ||
| 4,5-4,9 | 4 | ||
| 5,0-5,9 | 4,5 | ||
| 6,0-6,9 | 5,5 | ||
| 7,0-7,9 | 6 | ||
| 8,0-8,9 | 7 | ||
| 9,0-10,4 | 8 | ||
| 10,5-11,9 | 10 | ||
| 12,0-13,9 | 11 | ||
| 14,0-15,9 | 13 | ||
| 16,0-17,4 | 2 | 80 | 14 |
| 17,5-18,9 | 16 | ||
| 19,0-20,9 | 17 | ||
| 21,0-24,9 | 20 | ||
| 25,0-27,9 | 22 | ||
| 28,0-31,9 | 25 | ||
| 32,0-34,9 | 3 | 120 | 28 |
| 35,0-37,9 | 30 | ||
| 38,0-41,9 | 35 | ||
| 42,0-47,9 | 40 | ||
| 48,0-54,9 | 4 | 160 | 45 |
| 55,0-61,9 | 50 | ||
| 62,0-72,9 | 55c | ||
| 73,0-84,9 | 5 | 200 | 65 |
| 85,0-92,9 | 6 | 240 | 75 |
| 93,0-109,9 | 7 | 280 | 85 |
| 110,0-120,0 | 8 | 320 | 100 |
| a Volumen de agua para reconstituir el polvo para la preparación de la solución oral reconstituida necesaria para un día.b El número indica la cantidad de sobres necesarios para la preparación de la solución oral reconstituida para un día.c El volumen de cada dosis individual, al multiplicarse por tres, podría no coincidir con el volumen diario total de agua indicado; esto no es un error. El volumen final de la solución oral reconstituida aumentará al añadir el contenido de los sobres prescritos al agua. | |||
Tabla 3: Preparación y dosificación de solución oral en función del peso corporal de la dosis intermedia recomendada del día 14 de 260 mg/kg/día de doxecitina y 260 mg/kg/día de doxribtimina
| Peso corporal (kg) | Preparación diaria de la solución oral | Volumen de una dosis individual (ml) (administrada 3 veces al día) | |
| Número de sobres para reconstituciónb | Volumen de agua (ml)a | ||
| 3,0-3,4 | 1 | 40 | 5,5 |
| 3,5-3,9 | 6,5 | ||
| 4,0-4,4 | 7,5 | ||
| 4,5-4,9 | 8 | ||
| 5,0-5,9 | 9,5 | ||
| 6,0-6,9 | 11 | ||
| 7,0-7,9 | 13 | ||
| 8,0-8,9 | 2 | 80 | 14 |
| 9,0-10,4 | 17 | ||
| 10,5-11,9 | 19 | ||
| 12,0-13,9 | 22 | ||
| 14,0-15,9 | 26 | ||
| 16,0-17,4 | 3 | 120 | 29 |
| 17,5-18,9 | 30 | ||
| 19,0-20,9 | 35 | ||
| 21,0-24,9 | 40 | ||
| 25,0-27,9 | 4 | 160 | 45 |
| 28,0-31,9 | 50 | ||
| 32,0-34,9 | 55c | ||
| 35,0-37,9 | 5 | 200 | 65 |
| 38,0-41,9 | 70c | ||
| 42,0-47,9 | 6 | 240 | 75 |
| 48,0-54,9 | 7 | 280 | 90 |
| 55,0-61,9 | 8 | 320 | 100 |
| 62,0-72,9 | 9 | 360 | 115 |
| 73,0-84,9 | 10 | 400 | 135c |
| 85,0-92,9 | 11 | 440 | 155c |
| 93,0-109,9 | 13 | 520 | 175c |
| 110,0-120,0 | 15 | 600 | 200 |
| a Volumen de agua para reconstituir el polvo para la preparación de la solución oral reconstituida necesaria para un día.b El número indica la cantidad de sobres necesarios para la preparación de la solución oral reconstituida para un día.c El volumen de cada dosis individual, al multiplicarse por tres, podría no coincidir con el volumen diario total de agua indicado; esto no es un error. El volumen final de la solución oral reconstituida aumentará al añadir el contenido de los sobres prescritos al agua. | |||
Tabla 4: Preparación y dosificación de solución oral en función del peso corporal de la dosis de mantenimiento recomendada del día 28 de 400 mg/kg/día de doxecitina y 400 mg/kg/día de doxribtimina
| Peso corporal (kg) | Preparación diaria de la solución oral | Volumen de una dosis individual (ml) (administrada 3 veces al día) | |
| Número de sobres para reconstituciónb | Volumen de agua (ml)a | ||
| 3,0-3,4 | 1 | 40 | 9 |
| 3,5-3,9 | 10 | ||
| 4,0-4,9 | 12 | ||
| 5,0-5,9 | 2 | 80 | 15 |
| 6,0-6,9 | 17 | ||
| 7,0-7,9 | 20 | ||
| 8,0-8,9 | 22 | ||
| 9,0-10,4 | 26 | ||
| 10,5-11,9 | 3 | 120 | 30 |
| 12,0-13,9 | 35 | ||
| 14,0-15,9 | 40 | ||
| 16,0-17,4 | 4 | 160 | 45 |
| 17,5-18,9 | 50 | ||
| 19,0-20,9 | 55c | ||
| 21,0-24,9 | 5 | 200 | 60 |
| 25,0-27,9 | 70c | ||
| 28,0-31,9 | 6 | 240 | 80 |
| 32,0-34,9 | 7 | 280 | 90 |
| 35,0-37,9 | 8 | 320 | 100 |
| 38,0-41,9 | 110c | ||
| 42,0-47,9 | 9 | 360 | 120 |
| 48,0-54,9 | 10 | 400 | 140c |
| 55,0-61,9 | 12 | 480 | 160 |
| 62,0-72,9 | 13 | 520 | 180c |
| 73,0-85,0 | 15 | 600 | 210c |
| a Volumen de agua para reconstituir el polvo para la preparación de la solución oral reconstituida necesaria para un día.b El número indica la cantidad de sobres necesarios para la preparación de la solución oral reconstituida para un día.c El volumen de cada dosis individual, al multiplicarse por tres, podría no coincidir con el volumen diario total de agua indicado; esto no es un error. El volumen final de la solución oral reconstituida aumentará al añadir el contenido de los sobres prescritos al agua. | |||
NOTA: La experiencia con pacientes de más de 85 kg es muy limitada. En el caso de un paciente con un peso superior a 85,0 kg, el volumen diario total superará los 640 ml y la dosis individual de solución oral deberá prepararse tres veces al día en lugar de preparar la solución una vez al día.
Cuando el volumen de la dosis individual supere los 225 ml, deberá dividirse en dos porciones separadas tomadas inmediatamente una después de la otra. Debe utilizarse el vaso dosificador del kit del dispositivo de administración para medir y administrar con precisión cada porción.
Tabla 5: Preparación y dosificación de KYGEVVI solución oral para la dosis de mantenimiento recomendada del día 28 en pacientes con un peso corporal superior a 85,0 kg
| Peso corporal (kg) | Número de sobres para reconstituciónb | Volumen de agua (ml)a | Volumen de una dosis individual (ml) (administrada 3 veces al día) |
| 85,1-92,9 | 6 | 240 | 230 |
| 93,0-99,9 | 250c | ||
| 100,0-109,9 | 7 | 280 | 270 |
| 110,0-120,0 | 8 | 320 | 300 |
| a Volumen de agua para reconstituir el polvo para la preparación de la solución oral reconstituida necesaria para un día.b El número indica la cantidad de sobres necesarios para la preparación de la solución oral reconstituida para un día.c El volumen de cada dosis individual, al multiplicarse por tres, podría no coincidir con el volumen diario total de agua indicado; esto no es un error. El volumen final de la solución oral reconstituida aumentará al añadir el contenido de los sobres prescritos al agua. | |||
Si el paciente no puede tragar, la dosis prescrita de KYGEVVI puede administrarse mediante una sonda de alimentación. Siga las instrucciones de la sonda de alimentación para administrar el medicamento.
-
Preparar la solución oral utilizando el kit del dispositivo de administración recomendado.
-
Disolver el número prescrito de sobres de polvo con agua a temperatura ambiente.
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Utilizar 40 ml de agua por sobre.
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No mezclar con otros medicamentos, líquidos, polvos o alimentos.
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Preparar cada mañana la cantidad necesaria de solución oral para un día o para un volumen diario total superior a 640 ml para pacientes con un peso >85,0 kg, preparar la solución por separado para cada dosis individual.
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Verter primero la cantidad de agua prescrita en el frasco mezclador. A continuación, añadir el polvo de los sobres.
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Cerrar el frasco mezclador con el vaso dosificador e invertirlo de arriba abajo al menos 20 veces para mezclarlo.
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Tras la administración, conservar el frasco mezclador a temperatura ambiente o en nevera.
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Antes de cada administración, invertir lentamente el frasco mezclador de arriba abajo al menos 3 veces.
Debe desecharse cualquier resto después de tomar la tercera dosis del día.
Para instrucciones detalladas sobre la reconstitución y administración del medicamento, ver sección 6.6.
Se ha observado elevación de enzimas hepáticas y disfunción o insuficiencia hepática como manifestación clínica de la TK2d. En estudios clínicos, se han registrado aumentos de alanina aminotransferasa [ALT] y/o aspartato aminotransferasa [AST] en pacientes con TK2d tratados con KYGEVVI. Se recomienda comprobar los niveles de transaminasas antes de iniciar el tratamiento y monitorizar periódicamente la función hepática durante el tratamiento con KYGEVVI, de acuerdo al manejo clínico habitual del paciente.
La diarrea es un síntoma asociado con TK2d y una reacción adversa conocida de KYGEVVI (ver sección 4.8). La diarrea puede tratarse de acuerdo con el tratamiento habitual del paciente, incluyendo antidiarreicos. En función de la gravedad de la diarrea, puede ser necesario reducir la dosis o interrumpir temporalmente la administración de KYGEVVI hasta que la diarrea mejore o regrese al
nivel basal, después se podrá reanudar el tratamiento de forma gradual hasta alcanzar una dosis tolerable (ver sección 4.2).
No se han realizado estudios de interacciones in vivo en pacientes adultos ni pediátricos. Algunos medicamentos citotóxicos y antivirales (p. ej., cedazuridina, cisplatino, tipiracilo, brivudina, estavudina, ribavarina, fludarabina) pueden interactuar con doxecitina y doxribtimina, afectando a las enzimas que metabolizan doxecitina y doxribtimina o a los transportadores de nucleósidos. Estas interacciones no se han observado en pacientes con TK2d tratados con doxecitina y doxribtimina; su relevancia clínica es desconocida.
Embarazo
Existen datos limitados sobre el uso de doxecitina y doxribtimina en mujeres embarazadas. Los nucleósidos de pirimidina endógenos se transportan a través de la placenta mediante transportadores específicos para satisfacer las necesidades fetales de nucleósidos.
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
Se puede considerar el uso de KYGEVVI durante la planificación del embarazo y durante el embarazo, si el beneficio clínico esperado justifica el riesgo.
Lactancia
Se desconoce si doxecitina y doxribtimina se excretan en la leche materna, pero los nucleósidos y nucleótidos pirimidínicos endógenos están presentes de forma natural en la leche materna. A las dosis terapéuticas de KYGEVVI no se esperan efectos en los recién nacidos lactantes. KYGEVVI puede utilizarse durante la lactancia.
Fertilidad
No se ha evaluado el efecto de doxecitina y doxribtimina sobre la fertilidad en humanos. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3).
La influencia de doxecitina y doxribtimina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
Las frecuencias de las reacciones adversas se basan en datos agrupados de los estudios clínicos
(MT-1621-101 y TK0102), en los que participaron 50 pacientes tratados con KYGEVVI durante una mediana de 78,2 meses (mín. 4, máx. 157), con una dosis de mantenimiento mediana de
387,2 mg/kg/día de doxecitina y 387,2 mg/kg/día de doxribtimina (mín. 170; máx. 400).
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron diarrea (86 %), vómitos (28 %), dolor abdominal (incluido el dolor en la zona superior del abdomen) (26 %).
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas (RAM) observadas en los estudios clínicos se clasifican por órganos y sistemas, término preferido según MedDRA y frecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000). La baja prevalencia de TK2d y el pequeño tamaño de la base de datos de seguridad de medicamentos no permiten detectar reacciones adversas clasificadas como raras o muy raras.
Tabla 6: Tabla de reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuente | Diarrea, Vómitos,Dolor abdominal (incluido el dolor en la zona superior del abdomen) |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Alteraciones gastrointestinales
Las alteraciones gastrointestinales como la diarrea, los vómitos y el dolor abdominal (incluido el dolor en la zona superior del abdomen) son reacciones adversas notificadas con mucha frecuencia durante el tratamiento con doxecitina y doxribtimina. En la población de seguridad agrupada, 37 de
50 participantes (74 %) experimentaron diarrea poco después del inicio del tratamiento (menos de
3 meses). La mayoría de los casos de diarrea fueron de gravedad leve a moderada y, por lo general, se resolvieron de forma espontánea o mejoraron con una reducción temporal de la dosis. De 133 casos de diarrea, el 12 % (16/133) requirieron una reducción de la dosis durante una mediana de 80 días (Q1, Q3 = 33,0, 201,5). Ninguno de los 50 participantes interrumpió el tratamiento debido a alteraciones gastrointestinales, incluida la diarrea.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Actualmente no existen datos sobre los síntomas asociados a una sobredosis.
En estudios clínicos, se han administrado dosis de 130 mg/kg/día de doxecitina y 130 mg/kg/día de doxribtimina tituladas progresivamente hasta una dosis de mantenimiento de 400 mg/kg/día de doxecitina y 400 mg/kg/día de doxribtimina, con una dosis intermedia de 260 mg/kg/día de doxecitina y 260 mg/kg/día de doxribtimina, divididas en 3 dosis diarias iguales, sin observarse toxicidad limitante de la dosis.
En caso de sobredosis, se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas e instaurar inmediatamente un tratamiento sintomático adecuado.
Propiedades farmacológicas - KYGEVVI 2 G/2 G
Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo, productos
varios para el tracto alimentario y el metabolismo, código ATC: A16AX29
Mecanismo de acción
El principal mecanismo de acción de doxecitina y doxribtimina es la incorporación de los nucleósidos desoxicitidina (dC) y desoxitimidina (dT) en el ácido desoxirribonucleico (ADN) mitocondrial del músculo esquelético para restaurar el número de copias del ADN mitocondrial y mejorar la función del músculo esquelético en pacientes con TK2d. Es probable que doxecitina y doxribtimina utilicen la actividad residual de la TK2, así como vías de fosforilación citosólicas como la timidina quinasa 1 y la desoxicitidina quinasa, para aumentar los precursores del ADN mitocondrial, desoxicitidina trifosfato y desoxitimidina trifosfato, en las mitocondrias.
Efectos farmacodinámicos
No se han realizado estudios farmacodinámicos formales con doxecitina y doxribtimina. Los efectos de doxecitina y doxribtimina sobre la electrofisiología cardíaca no se han determinado en un ensayo clínico formal, ya que doxecitina y doxribtimina son químicamente idénticas a los nucleósidos endógenos ubicuos.
Eficacia clínica
Se agruparon los datos de dos estudios clínicos (MT-1621-101 y TK0102) para evaluar la eficacia y la seguridad de doxecitina y doxribtimina en pacientes con TK2d confirmada mediante pruebas genéticas.
MT-1621-101, un estudio retrospectivo de revisión de historias clínicas, recopiló datos sobre
38 participantes pediátricos y adultos con TK2d tratados con nucleós(t)idos de pirimidina. TK0102 es un estudio clínico, abierto y de un solo brazo, con participantes con TK2d previamente tratados con nucleós(t)idos de pirimidina. Un total de 47 participantes se incluyeron en el estudio TK0102,
35 procedentes de MT-1621-101. Tras la inclusión en el estudio TK0102, los participantes iniciaron (o se cambiaron a) el tratamiento con doxecitina y doxribtimina.
En conjunto, MT-1621-101 y TK0102 comprenden 39 participantes con una edad de inicio de los síntomas de TK2d ≤ 12 años. Un total de 26 participantes (67%) eran varones; la mediana de la edad de inicio de los síntomas fue de 1,89 años (Q1, Q3 = 1,2, 2,7) y la mediana de duración del tratamiento fue de 91,4 meses (Q1, Q3 = 80,2, 117,8); todos tratados >5 años).
Se compararon los hitos del desarrollo motor, respiración asistida y apoyo a la alimentación tanto en el periodo previo como posterior al tratamiento.
Hitos del desarrollo motor
En la Tabla 7 se resume la pérdida y recuperación de hitos del desarrollo motor antes y después del tratamiento para el subgrupo de población tratado en los estudios MT-1621-101 + TK0102, con una edad de inicio de los síntomas de TK2d ≤ 12 años.
Tabla 7: Hitos del desarrollo motor perdidos y recuperados, edad de inicio de los síntomas de
TK2d ≤ 12 años, población evaluable de MT-1621-101 + TK0102
| PERDIDO | RECUPERADO | |||
| Antes del inicio del tratamiento (a) | Después del inicio del tratamiento (b) | Antes del inicio del tratamiento(c) | Después del inicio del tratamiento(d) | |
| ≥ 1 habilidad de hitos | 32/39 (82,1 %) | 10/38 (26,3 %) | 1/32 (3,1 %) | 26/31 (83,9 %) |
| Habilidad de hito del desarrollo motor | ||||
| Mantener la cabeza erguida, sin ayuda | 16/39 (41,0 %) | 1/38 (2,6 %) | 0/16 | 15/17 (88,2 %) |
| Sentarse erguido, sin ayuda | 13/38 (34,2 %) | 1/36 (2,8 %) | 0/13 | 10/14 (71,4 %) |
| Estar de pie, con ayuda | 13/36 (36,1 %) | 3/31 (9,7 %) | 0/13 | 8/15 (53,3 %) |
| sin ayuda | 14/34 (41,2 %) | 4/29 (13,8 %) | 0/14 | 7/15 (46,7 %) |
| Caminar, con ayuda | 15/36 (41,7 %) | 3/30 (10,0 %) | 0/15 | 9/16 (56,3 %) |
| sin ayuda | 15/34 (44,1 %) | 1/27 (3,7 %) | 0/15 | 6/16 (37,5 %) |
| Subir escaleras, con ayuda | 18/31 (58,1 %) | 2/26 (7,7 %) | 0/18 | 9/19 (47,4 %) |
| sin ayuda | 16/19 (84,2 %) | 0/20 | 0/16 | 6/16 (37,5 %) |
| Correr | 17/21 (81,0 %) | 2/20 (10,0 %) | 1/17 (5,9 %) | 7/17 (41,2 %) |
(a) Para el resumen anterior al tratamiento, el denominador representa el número de participantes que adquirieron inicialmente un hito del desarrollo motor en el periodo anterior al tratamiento.
(b) Para el resumen posterior al tratamiento, el denominador representa el número de participantes que inicialmente adquirieron un hito del desarrollo motor antes del tratamiento y no lo perdieron antes del tratamiento o adquirieron un hito del desarrollo motor después del tratamiento.
(c) El denominador representa el número de participantes que inicialmente adquirieron un hito del desarrollo motor y perdieron ese hito en el periodo anterior al tratamiento.
(d) El denominador representa el número de participantes que perdieron un hito del desarrollo motor antes del tratamiento y no lo recuperaron antes del tratamiento o perdieron un hito del desarrollo después del tratamiento.
Respiración asistida y apoyo a la alimentación
En la población tratada en MT-1621-101 + TK0102 con una edad de inicio de los síntomas de TK2d
≤ 12 años, antes del inicio del tratamiento, 18/39 participantes (46 %) comenzaron a recibir respiración asistida y ningún participante interrumpió la respiración asistida. Tras el inicio del tratamiento, 5/21 participantes (24,0 %) comenzaron a recibir respiración asistida, mientras que 5/23 participantes
(22 %) interrumpieron la respiración asistida.
Con respecto al apoyo a la alimentación, antes del inicio del tratamiento, 12/39 participantes (31 %) tenían una sonda de alimentación. Tras el inicio del tratamiento, 4/28 participantes (14 %) comenzaron a recibir apoyo a la alimentación, y 2 de estos participantes interrumpieron posteriormente el apoyo a la alimentación tras el inicio del tratamiento.
Circunstancias excepcionales
Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales».
Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.
Las propiedades farmacocinéticas de doxecitina y doxribtimina se han estudiado en voluntarios sanos, en participantes con insuficiencia renal moderada y grave, así como en participantes pediátricos y adultos con TK2d. La farmacocinética de doxecitina y doxribtimina se caracteriza por una variabilidad intra e intersujeto que va de moderada a alta.
Absorción
La biodisponibilidad oral absoluta de doxecitina y doxribtimina en humanos es desconocida, pero se prevé que sea baja (< 10 %). Tras la administración oral de doxecitina y doxribtimina, las concentraciones máximas medias (Cmáx) de dC y dT se alcanzan aproximadamente en 1,5 horas (Tmáx) en estado de ayuno. Las exposiciones sistémicas (Cmáx y AUC0-t ajustadas al valor basal) tras dosis orales únicas crecientes de doxecitina y doxribtimina (86,6 mg/kg, 173,4 mg/kg y 266,6 mg/kg) en voluntarios sanos aumentan de forma inferior a la proporcional a la dosis para dC (valores AUC0-t de media geométrica [%geoCV] de 13,49 [94,1], 23,23 [66,7] y 30,79 [76,5] ng*h/ml, respectivamente) y de forma superior a la proporcional a la dosis para dT (valores AUC0-t de media geométrica [%geoCV] de 12,56 [124,9], 31,71 [126,6] y 91,15 [94,1] ng*h/ml, respectivamente).
La administración de 266,6 mg/kg de doxecitina y doxribtimina con una comida rica en grasas y calorías aumentó la Cmáx y AUC0-t ajustadas al valor basal en un 79 % y un 137 %, respectivamente, para la dC plasmática, y en un 27 % y un 74 %, respectivamente, para la dT plasmática en comparación con el estado de ayuno, confirmando un efecto significativo de la comida. La comida rica en grasas y calorías tendió a prolongar el Tmáx de dC y dT hasta valores medios de 2,02 h para dC y 4,00 h para dT, respectivamente.
KYGEVVI debe tomarse con alimentos para asegurar una mayor biodisponibilidad de doxecitina y doxribtimina, así como para minimizar la variabilidad farmacocinética (PK) debida a la dosificación inconsistente en estados de alimentación y ayuno.
Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de doxecitina y doxribtimina es relativamente débil (menos del 10 % de unión).
Biotransformación
La desoxicitidina y la dT son degradadas (catabolizadas) principalmente por la citidina desaminasa y la timidina fosforilasa, respectivamente, a las nucleobases y a la 2-desoxi-α-D-ribosa 1-fosfato. Los productos intermedios del catabolismo de la desoxicitidina son la desoxiuridina, el uracilo y el dihidrouracilo con los productos finales β-alanina, amoniaco y CO2. La timina, la pirimidina nucleobase de la desoxitimidina, se cataboliza posteriormente a dihidrotimina y, en última instancia, a ácido γ-aminoisobutírico y CO2. Doxecitina y doxribtimina no son sustratos de enzimas CYP conocidas.
Eliminación
No se ha determinado el balance de masa de dC y dT tras la administración oral de doxecitina y doxribtimina. Se considera que el metabolismo hepático y extrahepático es la principal vía de eliminación de dC y dT a concentraciones plasmáticas relevantes para el intervalo de dosis propuesto de doxecitina y doxribtimina.
La excreción urinaria de dC y dT intactas es extremadamente baja (<1 % de la dosis) en voluntarios sanos tras la administración oral única de doxecitina y doxribtimina. Sin embargo, teniendo en cuenta la baja biodisponibilidad oral prevista, la eliminación renal podría ser más pronunciada. Por lo tanto, la eliminación renal de dC y dT inalteradas es probablemente una vía menor en el intervalo de dosis propuesto.
Poblaciones especiales
Según el análisis farmacocinético poblacional, la edad (rango: 0,8 a 81 años), el sexo y la raza no fueron covariables significativas en la variabilidad de la farmacocinética de doxecitina y doxribtimina; la edad fue una covariable significativa de las concentraciones plasmáticas basales estimadas de dT. No se recomiendan ajustes de dosis en función de la edad, el sexo o la raza.
Insuficiencia renal
En un estudio clínico específico, la insuficiencia renal se asoció con un aumento notable de las exposiciones sistémicas (Cmáx, AUC0-t) de dC y dT tras una administración oral única de 266,6 mg/kg de doxecitina y doxribtimina (133,3 mg/kg de doxecitina y 133,3 mg/kg de doxribtimina) en voluntarios adultos sin TK2d con insuficiencia renal moderada (TFGe entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2) o grave (TFGe entre 15 y 29 ml/min/1,73 m2) en comparación con voluntarios sanos emparejados con función renal normal. Las exposiciones sistémicas a dC y dT se caracterizaron por una elevada variabilidad intersujeto. La AUC0-t plasmática de dC ajustada al valor basal (media geométrica) fue un 122 % (56,4 frente a 25,4 ng*h/ml) y un 66 % (52,8 frente a 31,8 ng*h/ml) superior en los participantes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con los grupos de control de participantes sanos emparejados en el estudio. La AUC0-t plasmática de dT ajustada al valor basal (media geométrica) fue un 447 % (23,7 frente a 4,34 ng*h/ml) y un 148 % (31,5 frente a 12,7 ng*h/ml) superior en los participantes con insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con los participantes sanos emparejados. La excreción urinaria de dC y dT intactas era baja (menos del 1 % de la dosis) en todos los grupos. Sin embargo, se prevé que la biodisponibilidad oral absoluta sea baja y, por lo tanto, la influencia de la función renal puede subestimarse basándose únicamente en los datos de excreción urinaria.
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún estudio específico para evaluar la farmacocinética de doxecitina y doxribtimina en la insuficiencia hepática.
Población pediátrica
A los participantes pediátricos con TK2d en el programa clínico se les administró doxecitina y doxribtimina con el mismo régimen de dosificación (basado en el peso corporal) que a los adultos. No se observaron diferencias sistemáticas en las exposiciones a dC y dT entre los participantes pediátricos y adultos, teniendo en cuenta la variabilidad interindividual y el número limitado de participantes. No se puede descartar el impacto de los procesos de maduración en las vías metabólicas.
Datos farmacéuticos - KYGEVVI 2 G/2 G
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, líquidos, polvos o alimentos.
30 meses.
Tras la reconstitución
No conservar a temperatura superior a 25 °C. Se puede conservar en nevera (2-8 °C). No congelar. Si no se utiliza en 16 horas, la solución oral debe desecharse.
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
Sobre laminado de PET/Alu/polietileno de baja densidad. Envase con 30 sobres.
Preparación
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Preparar la solución oral de doxecitina y doxribtimina a temperatura ambiente.
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Utilizar el frasco mezclador y el vaso (el «sistema de dosificación») incluidos en el kit del dispositivo de administración.
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Disolver el número prescrito de sobres de polvo con agua a temperatura ambiente.
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Cada sobre contiene 2 g de doxecitina y 2 g de doxribtimina.
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Utilizar 40 ml de agua por sobre.
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Preparar cada mañana la cantidad necesaria de solución oral para un día o para un volumen diario total superior a 640 ml para pacientes con un peso >85,0 kg, preparar la solución para cada dosis individual por separado.
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Verter primero la cantidad de agua prescrita en el frasco mezclador. A continuación, añadir el polvo de los sobres.
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Cerrar el frasco mezclador con el vaso dosificador e invertirlo de arriba abajo al menos 20 veces para mezclarlo.
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Una vez preparada, ingerir la solución oral en un plazo de 16 horas.
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Antes de cada administración, invertir lentamente el frasco mezclador de arriba abajo al menos 3 veces.
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Desechar cualquier resto después de tomar la tercera dosis del día.