OTEZLA 10 MG 20 MG 30 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresores, inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AA32

Mecanismo de acción

Apremilast, una molécula pequeña que se administra por vía oral y que inhibe la fosfodiesterasa 4 (PDE4), actúa dentro de la célula modulando una red de mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios. PDE4 es una fosfodiesterasa (PDE) específica del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) y la PDE dominante en las células inflamatorias. La inhibición de PDE4 eleva los niveles intracelulares de AMPc, que a su vez regula disminuyendo la respuesta inflamatoria mediante modulación de la expresión de TNF-α, IL-23, IL-17 y otras citocinas inflamatorias. El AMP cíclico modula también los niveles de citocinas antiinflamatorias como IL-10. Estos mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios están implicados en la artritis psoriásica y en la psoriasis.

Efectos farmacodinámicos

En los estudios clínicos en pacientes con artritis psoriásica, apremilast moduló de manera significativa, aunque sin inhibir por completo, los niveles de proteínas plasmáticas de IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 y TNF-α. Tras 40semanas de tratamiento con apremilast, se observó una disminución en los niveles de proteínas plasmáticas de IL-17 e IL-23, y un aumento de IL-10. En los estudios clínicos en pacientes con psoriasis, apremilast disminuyó el grosor epidérmico de la piel lesionada, la infiltración celular inflamatoria y la expresión de los genes proinflamatorios, incluidos aquellos que codifican para el óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 e IL-8. En los estudios clínicos en pacientes con la enfermedad de Behçet tratados con apremilast, se observó una asociación positiva significativa entre el cambio en el TNF-α plasmático y la eficacia clínica, medida por el número de úlceras bucales.

Apremilast administrado a dosis de hasta 50mg dos veces al día no prolongó el intervalo QT en sujetos sanos.

Eficacia clínica y seguridad

Artritis psoriásica

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de apremilast en 3estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego (estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3) de diseño similar en pacientes adultos con artritis psoriásica activa (≥3articulaciones inflamadas y ≥3articulaciones dolorosas) a pesar del tratamiento previo con FAMEs de molécula pequeña o biológicos. Un total de 1493pacientes fueron aleatorizados y tratados con placebo, 20mg de apremilast o 30mg de apremilast, administrado por vía oral dos veces al día.

Los pacientes de estos estudios tenían un diagnóstico de artritis psoriásica desde al menos 6meses. Asimismo, en el estudio PALACE3 era necesario tener una lesión psoriásica en la piel valorable (por lo menos de 2cm de diámetro). Apremilast se utilizó en monoterapia (34,8%) o en combinación con dosis estables de FAMEs de molécula pequeña (65,2%). Los pacientes recibieron apremilast en combinación con uno o más de los siguientes: metotrexato (MTX, ≤25mg/semana, 54,5%), sulfasalazina (SSZ, ≤2g/día, 9,0%) y leflunomida (LEF; ≤20mg/día, 7,4%). No estaba permitido el tratamiento concomitante con FAMEs biológicos, incluidos los bloqueadores de TNF. Se incluyeron en los 3estudios pacientes con cada subtipo de artritis psoriásica, incluidas poliartritis simétrica (62,0%), oligoartritis asimétrica (26,9%), artritis en las articulaciones interfalángeas distales (IFD) (6,2%), artritis mutilante (2,7%) y espondilitis predominante (2,1%). Se incluyó a pacientes con entesopatía preexistente (63%) o dactilitis preexistente (42%). El 76,4% de los pacientes habían sido tratados previamente solo con FAMEs de molécula pequeña y el 22,4% de los pacientes habían sido tratados previamente con FAMEs biológicos, lo que incluye el 7,8% que no había respondido al tratamiento previo con un FAME biológico. La mediana de duración de la artritis psoriásica fue de 5años.

Basándose en el diseño del estudio, los pacientes cuyos recuentos de articulaciones dolorosas e inflamadas no habían mejorado como mínimo en un 20% fueron considerados no respondedores en la semana16. Los pacientes tratados con placebo que fueron considerados no respondedores fueron reasignados aleatoriamente en una proporción 1:1, de forma enmascarada, a 20mg o a 30mg de apremilast dos veces al día. En la semana24, todos los demás pacientes tratados con placebo pasaron a recibir tratamiento con 20mg o con 30mg de apremilast dos veces al día. Tras 52semanas de tratamiento, los pacientes podían continuar recibiendo 20mg o 30mg de apremilast sin enmascaramiento en la parte de ampliación a largo plazo de los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 durante un total de hasta 5años (260semanas) de tratamiento.

La variable principal fue el porcentaje de pacientes que obtuvieron una respuesta ACR20 en la semana16 conforme a los criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés, American College of Rheumatology).

El tratamiento con apremilast produjo mejorías significativas en los signos y síntomas de la artritis psoriásica, como determinaron los criterios de respuesta ACR20, en comparación con el placebo, en la semana16. La proporción de pacientes con ACR20/50/70 (respuestas en los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 y los datos agrupados de los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3) con 30mg de apremilast dos veces al día en la semana16, se muestran en la tabla4. Las respuestas ACR20/50/70 se mantenían en la semana24.

Entre los pacientes que inicialmente fueron aleatorizados al tratamiento con 30mg de apremilast dos veces al día, las tasas de respuesta ACR20/50/70 se mantuvieron hasta la semana52 en los estudios agrupados PALACE1, PALACE2 y PALACE3 (Figura1).

Tabla4. Proporción de pacientes con respuestas ACR en los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 y en los estudios agrupados en la semana16

*p≤0,01 para apremilast frente a placebo.

**p≤0,001 para apremilast frente a placebo.

a N es el número de pacientes aleatorizados y tratados.

Figura1. Proporción de respondedores ACR 20/50/70 hasta la semana52 en el análisis agrupado de los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 (NRI*)

*NRI (por sus siglas en inglés, Non‑responder imputation): imputación de los no respondedores. Los sujetos que abandonaron antes del punto temporal y los sujetos que no tenían datos suficientes para una determinación definitiva del estado de la respuesta en el punto temporal se cuentan como no respondedores.

Entre los 497pacientes inicialmente aleatorizados a 30mg de apremilast dos veces al día, 375 (75%) pacientes seguían con este tratamiento en la semana52. En estos pacientes, las respuestas ACR20/50/70 en la semana52 fueron del 57%, 25% y 11%, respectivamente. Entre los 497pacientes inicialmente aleatorizados a 30mg de apremilast dos veces al día, 375 (75%) pacientes entraron en los estudios de ampliación a largo plazo y, de estos, 221pacientes (59%) seguían con este tratamiento en la semana260. Las respuestas ACR se mantuvieron en los estudios de ampliación sin enmascaramiento a largo plazo durante un periodo de hasta 5años.

Las respuestas observadas en el grupo tratado con apremilast fueron similares entre los pacientes que recibieron y los que no recibieron FAMEs de forma concomitante, incluido MTX. Los pacientes tratados previamente con FAMEs o con tratamientos biológicos que recibieron apremilast alcanzaron una mayor respuesta ACR20 en la semana16, en comparación con los pacientes que recibieron placebo.

Se observaron respuestas ACR similares en los pacientes con diferentes subtipos de artritis psoriásica, incluida la artritis en las articulaciones IFD. El número de pacientes con los subtipos artritis mutilante y espondilitis predominante era demasiado pequeño para permitir una evaluación significativa.

En los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 las mejorías en la escala de actividad de la enfermedad (DAS28 por sus siglas en inglés, Disease Activity Score) utilizando la proteína C reactiva (PCR) y en la proporción de pacientes que alcanzó los criterios de respuesta de la artritis psoriásica (PsARC por sus siglas en inglés, Psoriatic Arthritis response criteria) modificados fueron mayores en el grupo de apremilast, en comparación con placebo en la semana16 (valor p nominal p≤0,0004, valorp≤0,0017, respectivamente). Estas mejorías se mantenían en la semana24. Entre los pacientes que seguían con el tratamiento con apremilast al que fueron aleatorizados al comienzo del estudio, la puntuación DAS28 (PCR) y la respuesta en PsARC se mantuvieron hasta la semana52.

Se observaron mejorías en las semanas16 y24 en los parámetros de la actividad periférica característica de la artritis psoriásica (p. ej., número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones dolorosas/doloridas, dactilitis y entesitis) y en las manifestaciones cutáneas de psoriasis en los pacientes tratados con apremilast. Entre los pacientes que seguían con el tratamiento con apremilast al que fueron aleatorizados al comienzo del estudio, estas mejorías se mantuvieron hasta la semana52.

Las respuestas clínicas se mantuvieron en los mismos parámetros de la actividad periférica y en las manifestaciones cutáneas de psoriasis en los estudios de ampliación sin enmascaramiento durante un periodo de hasta 5años de tratamiento.

Función física y calidad de vida relacionada con la salud

Los pacientes tratados con apremilast demostraron una mejoría estadísticamente significativa en la función física, como determinó el cambio con respecto a la situación basal en el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de la salud (HAQ‑DI por sus siglas en inglés, Health Assessment Questionnaire Disability Index), en comparación con placebo a las 16semanas en los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 y en los estudios agrupados. La mejoría en las puntuaciones en HAQ‑DI se mantuvo en la semana24.

Entre los pacientes que fueron inicialmente aleatorizados al tratamiento con 30mg de apremilast dos veces al día, el cambio con respecto a la situación basal en la puntuación en HAQ‑DI en la semana52 fue de –0,333 en el grupo de 30mg de apremilast dos veces al día en un análisis agrupado de la fase abierta de los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3.

En los estudios PALACE1, PALACE2 y PALACE3 se demostraron mejorías significativas en la calidad de vida relacionada con la salud, como determinaron los cambios con respecto a la situación basal en las puntuaciones del dominio de función física del cuestionario de la salud abreviado versión2 (SF‑36v2) y en las puntuaciones de la evaluación funcional del tratamiento de las enfermedades crónicas - fatiga (FACIT‑fatiga) en los pacientes tratados con apremilast en comparación con placebo en las semanas16 y24. Entre los pacientes que seguían con el tratamiento con apremilast al que fueron aleatorizados al comienzo del estudio, la mejoría en la función física y en FACIT‑fatiga se mantuvo hasta la semana52.

La mejoría en la función física evaluada mediante el cuestionario HAQ‑DI y el dominio de función física del cuestionario SF‑36v2 y las puntuaciones de FACIT‑fatiga se mantuvieron en los estudios de ampliación sin enmascaramiento durante un periodo de hasta 5años de tratamiento.

Psoriasis en adultos

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de apremilast en 2estudios multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo y doble ciego (estudios ESTEEM1 y ESTEEM2) en los que participaron un total de 1257pacientes con psoriasis en placas de moderada a grave que tenían un área de superficie corporal (BSA por sus siglas en inglés, Body Surface Area) afectada ≥10%, una puntuación en el índice de gravedad y área de la psoriasis (PASI por sus siglas en inglés, Psoriasis Area and Severity Index) de ≥12, una evaluación global estática del médico (sPGA por sus siglas en inglés, Static Physician Global Assessment) ≥3 (moderada o grave), y que eran candidatos a fototerapia o tratamiento sistémico.

El diseño de los estudios era similar hasta la semana32. En ambos estudios, los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 a 30mg de apremilast dos veces al día o a placebo durante 16semanas (fase controlada con placebo) y desde la semana16 hasta la 32 todos los pacientes recibieron 30mg de apremilast dos veces al día (fase de mantenimiento). Durante la fase de retirada del tratamiento aleatorizado (semanas32‑52), los pacientes originalmente aleatorizados a apremilast que alcanzaron al menos una disminución del 75% en la puntuación del PASI (PASI‑75) (ESTEEM1) o una disminución del 50% en la puntuación del PASI (PASI‑50) (ESTEEM2) fueron reasignados aleatoriamente en la semana32 a placebo o a 30mg de apremilast dos veces al día. Los pacientes que fueron reasignados a placebo y que perdieron la respuesta PASI‑75 (ESTEEM1) o que perdieron el 50% de la mejoría en el PASI en la semana32 en comparación con la situación basal (ESTEEM2) volvieron a recibir tratamiento con 30mg de apremilast dos veces al día. Los pacientes que no alcanzaron la respuesta designada en el PASI en la semana32, o que fueron inicialmente aleatorizados a placebo, siguieron con apremilast hasta la semana52. Se permitió el uso de corticoesteroides tópicos de baja potencia en la cara, axilas e ingles, y el uso de champú de alquitrán de hulla y/o preparados de ácido salicílico para el cuero cabelludo durante los estudios. Además, en la semana32, los sujetos que no alcanzaron una respuesta PASI‑75 en ESTEEM1 o una respuesta PASI‑50 en ESTEEM2 pudieron utilizar tratamientos tópicos para la psoriasis y/o fototerapia, además del tratamiento con 30mg de apremilast dos veces al día.

Tras 52semanas de tratamiento, los pacientes podían continuar recibiendo 30mg de apremilast sin enmascaramiento en la parte de ampliación a largo plazo de los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2 durante un total de hasta 5años (260semanas) de tratamiento.

En ambos estudios, la variable principal fue la proporción de pacientes que alcanzó una respuesta PASI‑75 en la semana16. La principal variable secundaria fue la proporción de pacientes que alcanzó una puntuación en la sPGA de blanqueada (0) o casi blanqueada (1) en la semana16.

La puntuación media en el PASI basal fue de 19,07 (mediana 16,80) y la proporción de pacientes con una puntuación en la sPGA basal de 3 (moderada) y 4 (grave) fue del 70,0% y del 29,8%, respectivamente, con una afectación media del BSA basal del 25,19% (mediana 21,0%). Aproximadamente el 30% de todos los pacientes habían recibido fototerapia previa y el 54% había recibido tratamiento sistémico convencional y/o biológico previo para el tratamiento de la psoriasis (incluidos los que no respondieron al tratamiento), de los que un 37% había recibido tratamiento sistémico convencional previo y un 30% tratamiento biológico previo. Aproximadamente un tercio de los pacientes no había recibido fototerapia previa ni tratamiento sistémico convencional o biológico previo. Un total del 18% de los pacientes tenía historia de artritis psoriásica.

La proporción de pacientes que alcanzó respuestas PASI‑50, PASI‑75 y PASI‑90, y una puntuación en la sPGA de blanqueada (0) o casi blanqueada (1), se presenta en la tabla5. El tratamiento con apremilast produjo una mejoría significativa de la psoriasis en placas de moderada a grave, como demostró la proporción de pacientes con respuesta PASI‑75 en la semana16, en comparación con placebo. La mejoría clínica determinada por las respuestas en sPGA, PASI‑50 y PASI‑90 se demostró también en la semana16. Además, se demostró el beneficio del tratamiento con apremilast en múltiples manifestaciones de la psoriasis, incluyendo prurito, enfermedad ungueal, afectación del cuero cabelludo y medidas de calidad de vida.

Tabla5. Respuesta clínica en la semana16 en los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2 (FASa LOCFb)

* p<0,0001 para apremilast frente a placebo, excepto en ESTEEM 2 PASI-90 y cambio en el SF-36 MCS donde p=0,0042 y p=0,0078, respectivamente.

a FAS (Full Analysis Set) = Conjunto de análisis completo

b LOCF (Last Observation Carried Forward)= Última observación disponible

c PASI = Índice de gravedad y área de la psoriasis

d sPGA = Evaluación global estática del médico

e BSA = Área de superficie corporal

f EVA = Escala visual analógica; 0 = nada, 100 = mucho

g DLQI (Dermatology Life Quality Index) = Índice de calidad de vida en dermatología; 0 = no impacto, 30 = máximo impacto

h SF-36 MCS = Cuestionario de salud abreviado de 36 ítems para el estudio de los resultados médicos, resumen del componente mental

El beneficio clínico de apremilast se demostró en múltiples subgrupos definidos por las características demográficas basales y las características clínicas basales de la enfermedad (incluidos la duración de la enfermedad psoriásica y los pacientes con historia de artritis psoriásica). También se demostró el beneficio clínico de apremilast al margen del uso previo de medicamentos para la psoriasis y de la respuesta a los tratamientos previos para la psoriasis. Se observaron tasas de respuesta similares en todos los intervalos de peso.

La respuesta a apremilast fue rápida, con mejorías significativamente mayores en los signos y síntomas de la psoriasis, incluido el PASI, malestar/dolor en la piel y prurito, en comparación con placebo en la semana2. En general, se alcanzaron las respuestas en el PASI en la semana16 y se mantuvieron hasta la semana32.

En ambos estudios, la mejoría porcentual media en el PASI con respecto al basal permaneció estable durante la fase de retirada del tratamiento aleatorizado para los pacientes reasignados aleatoriamente a apremilast en la semana32 (tabla6).

Tabla6. Persistencia del efecto entre los sujetos aleatorizados a 30mg de apremilast dos veces al día en la semana0 y reasignados aleatoriamente a 30mg de apremilast dos veces al día en la semana32 hasta la semana52

a Incluye a los sujetos reasignados aleatoriamente a 30mg de apremilast dos veces al día en la semana32 con un valor basal y posbasal en la semana de evaluación del estudio.

b N se basa en el número de sujetos con psoriasis basal en el cuero cabelludo moderada o superior que fueron reasignados aleatoriamente a 30mg de apremilast dos veces al día en la semana32. Los sujetos sin datos contaron como no respondedores.

En el estudio ESTEEM1, aproximadamente el 61% de los pacientes reasignados aleatoriamente a apremilast en la semana32 tenían una respuesta PASI-75 en la semana52. De los pacientes con al menos una respuesta PASI-75 que fueron reasignados aleatoriamente a placebo en la semana32 durante la fase de retirada del tratamiento aleatorizado, el 11,7% mantenía una respuesta PASI-75 en la semana52. La mediana de tiempo hasta la pérdida de la respuesta PASI-75 entre los pacientes reasignados aleatoriamente a placebo fue de 5,1semanas.

En el estudio ESTEEM2, aproximadamente el 80,3% de los pacientes reasignados aleatoriamente a apremilast en la semana32 tenían una respuesta PASI-50 en la semana52. De los pacientes con al menos una respuesta PASI-50 que fueron reasignados aleatoriamente a placebo en la semana32, el 24,2% mantenía una respuesta PASI-50 en la semana52. La mediana de tiempo hasta la pérdida del 50% de la mejoría en PASI de la semana32 fue de 12,4semanas.

Después de la retirada aleatorizada del tratamiento en la semana32, aproximadamente el 70% de los pacientes del estudio ESTEEM1 y el 65,6% de los pacientes del estudio ESTEEM2 volvieron a alcanzar una respuesta PASI-75 (ESTEEM1) o una respuesta PASI-50 (ESTEEM2) después de reiniciar el tratamiento con apremilast. Debido al diseño del estudio, la duración del retratamiento fue variable, y osciló desde 2,6 hasta 22,1semanas.

En el estudio ESTEEM1, los pacientes aleatorizados a apremilast al comienzo del estudio que no alcanzaron una respuesta PASI-75 en la semana32 pudieron utilizar tratamientos tópicos y/o fototerapia UVB concomitantemente entre las semanas32 y 52. De estos pacientes, el 12% alcanzó una respuesta PASI-75 en la semana52 con apremilast más un tratamiento tópico y/o fototerapia.

En los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2, se observaron mejorías significativas (reducciones) en la psoriasis ungueal, como determinó el cambio porcentual medio en el índice de gravedad de la psoriasis ungueal (NAPSI por sus siglas en inglés, Nail Psoriasis Severity Index) con respecto al basal en los pacientes tratados con apremilast, en comparación con los tratados con placebo en la semana16 (p<0,0001 y p=0,0052, respectivamente). En la semana32 se observaron mejorías adicionales en la psoriasis ungueal en los pacientes tratados continuamente con apremilast.

En los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2, se observaron mejorías significativas en la psoriasis del cuero cabelludo de intensidad al menos moderada (≥3), como determinó la proporción de pacientes que alcanzó la respuesta de blanqueada (0) o mínima (1) en la evaluación global del médico de la psoriasis del cuero cabelludo (ScPGA por sus siglas en inglés, Scalp Psoriasis Physician’s Global Assessment) en la semana16, en los pacientes tratados con apremilast en comparación con los tratados con placebo (p<0,0001 en ambos estudios). Las mejorías, en general, se mantuvieron en los sujetos que fueron reasignados aleatoriamente a apremilast en la semana32 hasta la semana52 (tabla6).

En los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2 se demostraron mejorías significativas en la calidad de vida, como determinaron el índice de calidad de vida en dermatología (DLQI) y el SF-36v2MCS, en los pacientes tratados con apremilast en comparación con los tratados con placebo (tabla5). Las mejorías en el DLQI se mantuvieron hasta la semana52 en los sujetos reasignados aleatoriamente a apremilast en la semana32 (tabla6). Además, en el estudio ESTEEM1 se alcanzó una mejoría significativa en el cuestionario de limitaciones laborales (WLQ-25 por sus siglas en inglés, Work Limitations Questionnaire) en los pacientes tratados con apremilast, en comparación con los tratados con placebo.

Entre los 832pacientes aleatorizados inicialmente a 30mg de apremilast dos veces al día, 443pacientes (53%) entraron en los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2 de ampliación sin enmascaramiento y, de estos, 115 pacientes (26%) seguían en tratamiento en la semana260. Para los pacientes que continuaban recibiendo apremilast en la parte de ampliación sin enmascaramiento de los estudios ESTEEM1 y ESTEEM2, las mejorías se mantuvieron, por lo general, en la puntuación PASI, las mediciones del área de superficie corporal afectada, el picor, las uñas y la calidad de vida durante un periodo de hasta 5años.

Se evaluó la seguridad a largo plazo de 30mg de apremilast dos veces al día en los pacientes con artritis psoriásica y psoriasis durante un total de hasta 5años de tratamiento. La experiencia a largo plazo en los estudios de ampliación sin enmascaramiento con apremilast fue, por lo general, comparable a la de los estudios de 52semanas.

Psoriasis pediátrica

Se realizó un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (SPROUT) en 245sujetos pediátricos de 6 a 17años (inclusive) con psoriasis en placas de moderada a grave que eran candidatos para recibir fototerapia o tratamiento sistémico. Los sujetos incluidos en el estudio tenían una puntuación sPGA de ≥3 (enfermedad moderada o grave), una afectación del BSA de ≥10% y una puntuación PASI de ≥12, con psoriasis no controlada adecuadamente con tratamiento tópico o que no era apropiada para el tratamiento tópico.

Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir apremilast (n=163) o placebo (n=82) durante 16semanas. Los sujetos con un peso basal de 20kg a <50kg recibieron 20mg de apremilast dos veces al día o placebo dos veces al día, y aquellos con un peso basal ≥50kg recibieron 30mg de apremilast dos veces al día o placebo dos veces al día. En la semana16, el grupo de placebo pasó a recibir apremilast (con dosis basadas en el peso basal) y el grupo de apremilast continuó recibiendo el fármaco (según la dosis asignada originalmente) hasta la semana52. Se permitió a los sujetos usar corticoesteroides tópicos de potencia baja o débil en la cara, axilas e ingles, y cremas hidratantes sin medicamento solo para las lesiones del cuerpo.

La variable principal fue la proporción de sujetos que alcanzó una respuesta sPGA (definida como una puntuación de blanqueada [0] o casi blanqueada [1] con al menos una reducción de 2puntos respecto a la puntuación basal) en la semana16. La variable secundaria clave fue la proporción de sujetos que alcanzó una respuesta PASI‑75 (una reducción de al menos el 75% en la puntuación PASI respecto a la puntuación basal) en la semana16. Otras variables en la semana16 incluyeron las proporciones de sujetos que alcanzaron una respuesta PASI‑50 (una reducción de al menos el 50% en la puntuación PASI respecto a la puntuación basal), una respuesta PASI‑90 (una reducción de al menos el 90% en la puntuación PASI respecto a la puntuación basal) y una respuesta en el índice de calidad de vida en dermatología pediátrica (CDLQI por sus siglas en inglés, Children’s Dermatology Life Quality Index) (puntuación CDLQI total de 0 o 1), cambio porcentual en el BSA afectado con respecto al valor basal, cambio en la puntuación PASI con respecto a la puntuación basal y cambio en la puntuación CDLQI total con respecto a la puntuación basal.

La edad de los sujetos incluidos oscilaba de 6 a 17años, con una mediana de edad de 13años; el 41,2% de los sujetos tenían de 6 a 11años y el 58,8% de los sujetos de 12 a 17años. La afectación media del BSA basal fue del 31,5% (mediana del 26,0%). la puntuación media en el PASI basal fue de 19,8 (mediana 17,2) y las proporciones de sujetos con una puntuación en la sPGA basal de 3 (moderada) o 4 (grave) fue del 75,5% y del 24,5%, respectivamente. El 82,9% de los sujetos incluidos no habían recibido tratamiento sistémico convencional previo, el 82,4% no habían recibido fototerapia previa y el 94,3% no habían recibido tratamiento biológico.

Los resultados de la eficacia en la semana16 se presentan en la tabla7.

Tabla7. Resultados de eficacia en la semana16 en sujetos pediátricos con psoriasis en placas de moderada a grave (población ITT)

BSA=área de superficie corporal; CDLQI=índice de calidad de vida en dermatología pediátrica; ITT=intención de tratar; PASI=índice de gravedad y área de la psoriasis; sPGA=evaluación global estática del médico.

a 20 o 30mg de apremilast dos veces al día frente al placebo en la semana16; valor de p <0,0001 para la respuesta sPGA y la respuesta PASI‑75, valor de p nominal <0,01 para todas las demás variables, excepto la respuesta CDLQI (valor de p nominal 0,5616).

b Proporción de sujetos que alcanzaron la respuesta.

c Media de mínimos cuadrados +/- error estándar.

d 0=mejor puntuación, 30=peor puntuación.

En la figura2 se presenta el cambio porcentual medio en la puntuación PASI total con respecto a la puntuación basal en los sujetos tratados con apremilast y tratados con placebo durante la fase controlada con placebo.

Figura2. Cambio porcentual en la puntuación PASI total con respecto a la puntuación basal hasta la semana16 (población ITT; IM)

Entre los pacientes aleatorizados originalmente a apremilast, la respuesta sPGA, la respuesta PASI‑75 y las demás variables alcanzadas en la semana16 se mantuvieron hasta la semana52.

Enfermedad de Behçet

La seguridad y eficacia de apremilast se evaluaron en un estudio de fase 3, multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo (RELIEF) en pacientes adultos con enfermedad de Behçet activa con úlceras bucales. Los pacientes fueron tratados previamente con al menos un medicamento no biológico para las úlceras bucales de la enfermedad de Behçet y fueron candidatos para la terapia sistémica. No se permitió ningún tratamiento concomitante para la enfermedad de Behçet. La población del estudio cumplió con los criterios del Grupo de Estudio Internacional (ISG) para la enfermedad de Behçet, con antecedentes de lesiones de la piel (98,6%), úlceras genitales (90,3%), manifestación musculoesquelética (72,5%), ocular (17,4%), del sistema nervioso central (9,7%) o gastrointestinal (9,2%), epididimitis (2,4%) y afectación vascular (1,4%). Se excluyó a pacientes con enfermedad de Behçet grave, definida como aquella con afectación activa grave de los órganos (p.ej., meningoencefalitis o aneurisma de la arteria pulmonar).

Un total de 207 pacientes con enfermedad de Behçet fueron aleatorizados 1:1 para recibir apremilast 30mg dos veces al día (n=104) o placebo (n=103) durante 12semanas (fase controlada con placebo) y de las semanas12 a64, todos los pacientes recibieron apremilast 30mg dos veces al día (fase de tratamiento activo). La edad de los pacientes osciló de 19a 72años, con una media de 40años. La duración media de la enfermedad de Behçet fue de 6,84años. Todos los pacientes tenían antecedentes de úlceras bucales recurrentes, con al menos 2úlceras bucales en la selección y en la aleatorización: la media de los recuentos iniciales de úlceras bucales fue de 4,2y 3,9en los grupos de apremilast y placebo, respectivamente.

La variable principal fue el área bajo la curva (AUC) para el número de úlceras bucales desde el inicio hasta la semana 12. Las variables secundarias incluyeron otras mediciones de las úlceras bucales: la escala analógica visual (EVA) del dolor de la úlcera bucal, la proporción de pacientes sin úlceras bucales (respuesta completa), el tiempo hasta el inicio de la resolución de la úlcera bucal y la proporción de pacientes que logran la resolución de las úlceras bucales en la semana 6 y que permanecen sin ninguna en cada visita durante al menos 6 semanas adicionales en la fase de tratamiento controlado con placebo de 12 semanas. Otras variables incluyeron la puntuación de actividad del síndrome de Behçet (BSAS), el formulario de actividad actual de la enfermedad de Behçet (BDCAF), incluyendo la puntuación del índice de actividad actual de la enfermedad de Behçet (BDCAI), la percepción del paciente de la actividad de la enfermedad, la percepción general del médico de la actividad de la enfermedad y el cuestionario de calidad de vida de la enfermedad de Behçet (CdV EB).

Medida de úlceras bucales

Apremilast 30mg dos veces al día se tradujo en una mejora significativa de las úlceras bucales, como lo demostró la AUC para el número de úlceras bucales desde el inicio hasta la semana 12 (p<0,0001), en comparación con el placebo.

En la semana 12 se observaron mejoras significativas en otras medidas de úlceras bucales.

Tabla 8. Respuesta clínica de úlceras bucales en la semana 12 en RELIEF (población ITT)

ITT = intención de tratar; MC = mínimos cuadrados; IM = imputación múltiple; MMRM = modelo de efectos mixtos para medidas repetidas; NRI = imputación de falta de respuesta; 2 v/d = dos veces al día.

a el valor de p <0,0001 para todos apremilast frente a placebo

b AUC = área bajo la curva.

c EVA = escala visual analógica; 0 = sin dolor, 100 = peor dolor posible.

d Respuesta parcial a la úlcera bucal = número de úlceras bucales reducidas en ≥50 % tras el inicio (análisis exploratorio); valor p nominal - <0,0001

De los 104 pacientes inicialmente aleatorizados a apremilast 30mg dos veces al día, 75 pacientes (aproximadamente el 72 %) se mantuvieron en este tratamiento en la semana 64. En el grupo de tratamiento con apremilast 30mg dos veces al día, se observó una reducción significativa en el número medio de úlceras bucales y el dolor de las úlceras bucales en comparación con el grupo de tratamiento con placebo en cada visita, ya desde la semana 1 y hasta la semana 12, en el número de úlceras bucales (p≤0,0015) y en el dolor de las úlceras bucales (p≤0,0035). Entre los pacientes que fueron tratados de manera continua con apremilast y permanecieron en el estudio, las mejoras en las úlceras bucales y la reducción del dolor de las úlceras bucales se mantuvieron hasta la semana 64 (figuras 3 y 4).

Entre los pacientes inicialmente aleatorizados a apremilast 30mg dos veces al día que permanecieron en el estudio, las proporciones de pacientes con una respuesta completa y respuesta parcial de úlceras bucales se mantuvieron hasta la semana 64 (53,3% y 76,0% respectivamente).

Figura 3. Media del número de úlceras bucales por punto temporal hasta la semana 64 (población por ITT; DAO)

ITT = intención de tratar; DAO = datos observados.

APR 30 2 v/d = apremilast 30mg dos veces al día.

Nota: Placebo o APR 30mg 2 v/d indica el grupo de tratamiento al que los pacientes fueron aleatorizados. Los pacientes del grupo de tratamiento con placebo cambiaron a APR 30 2 v/d en la semana 12.

El punto temporal en el seguimiento fue 4 semanas después de que los pacientes completaran la semana 64 o 4 semanas después de que los pacientes interrumpieran el tratamiento antes de la semana 64.

Figura 4. Cambio medio desde el inicio en el dolor de la úlcera bucal en una escala visual analógica por punto temporal hasta la semana 64 (población ITT; DAO)

APR 30 2 v/d = apremilast dos veces al día; ITT = intención de tratar; DAO = datos observados

Nota: Placebo o APR 30mg 2 v/d indica el grupo de tratamiento al que los pacientes fueron aleatorizados. Los pacientes del grupo de tratamiento con placebo cambiaron a APR 30 2 v/d en la semana 12.

El punto temporal en el seguimiento fue 4 semanas después de que los pacientes completaran la semana 64 o 4 semanas después de que los pacientes interrumpieran el tratamiento antes de la semana 64.

Mejoras en la actividad general de la enfermedad de Behçet

Apremilast 30mg dos veces al día, en comparación con placebo, se tradujo en una reducción significativa de la actividad general de la enfermedad, como lo puso de manifiesto el cambio medio con respecto al inicio en la semana 12 en el BSAS (p <0,0001) y el BDCAF (BDCAI, la Percepción de la Actividad de la Enfermedad por parte del Paciente y la Percepción General de la Actividad de la Enfermedad por parte del Médico; valores p≤0,0335 para los tres componentes).

Entre los pacientes originalmente aleatorizados a apremilast 30mg dos veces al día que permanecieron en el estudio, las mejoras (cambio medio desde el inicio) tanto en el BSAS como en el BDCAF se mantuvieron en la semana 64.

Mejoras en la calidad de vida

Apremilast 30mg dos veces al día, en comparación con placebo, se tradujo en una mejora significativamente mayor de la calidad de vida (CdV) en la semana 12, como lo pone de manifiesto el cuestionario de CdV (p=0,0003).

Entre los pacientes inicialmente aleatorizados a apremilast 30mg dos veces al día que permanecieron en el estudio, la mejora de la CdV en la enfermedad de Behçet se mantuvo en la semana 64.

Pacientes pediátricos

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar resultados de los ensayos realizados con apremilast en uno o más grupos de la población pediátrica con enfermedad de Behçet y artritis psoriásica (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Apremilast se absorbe bien, con una biodisponibilidad oral absoluta del 73% aproximadamente y concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) que se alcanzan en una mediana de tiempo (tmáx) de 2,5horas aproximadamente. La farmacocinética de apremilast es lineal, con un aumento proporcional a la dosis en la exposición sistémica en el intervalo de dosis de 10 a 100mg al día. La acumulación es mínima cuando apremilast se administra una vez al día y aproximadamente del 53% en sujetos sanos y del 68% en pacientes con psoriasis cuando se administra dos veces al día. La administración con alimentos no altera la biodisponibilidad, por lo tanto, apremilast se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución

La unión de apremilast a las proteínas plasmáticas humanas es aproximadamente del 68%. El volumen de distribución (Vd) aparente medio es de 87l, lo que indica distribución extravascular.

Biotransformación

Apremilast se metaboliza extensamente por las vías mediadas por CYP y no mediadas por CYP, incluidas las vías de oxidación, hidrólisis y conjugación, lo que sugiere que no es probable que la inhibición de una única vía de aclaramiento cause una interacción medicamentosa destacable. El metabolismo oxidativo de apremilast está mediado principalmente por CYP3A4, con alguna contribución menor de CYP1A2 y CYP2A6. Apremilast es el principal componente circulante tras la administración oral. Apremilast se somete a un metabolismo extenso y solo el 3% y el 7% del compuesto original administrado se recuperan en orina y en heces, respectivamente. El principal metabolito inactivo circulante es el conjugado glucurónido de apremilast O-desmetilado (M12). Debido a que apremilast es un sustrato de CYP3A4, la exposición de apremilast disminuye cuando se administra concomitantemente con rifampicina, un inductor potente de CYP3A4.

In vitro, apremilast no es un inhibidor ni un inductor de las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, es poco probable que la administración concomitante de apremilast con sustratos de las enzimas de CYP afecte al aclaramiento y a la exposición de los principios activos que se metabolizan por las enzimas de CYP.

In vitro, apremilast es un sustrato y un inhibidor débil de la glicoproteína P (P-gp) (CI50 >50µM); sin embargo, no se espera que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente relevantes mediadas por la P-gp.

In vitro, apremilast tiene escaso o ningún efecto inhibidor (CI50 >10µM) en el transportador de aniones orgánicos (OAT por sus siglas en inglés, Organic Anion Transporter) 1 y OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT por sus siglas en inglés, Organic Cation Transporter) 2, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3, o en la proteína resistente al cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés, Breast Cancer Resistance Protein), y no es un sustrato de estos transportadores. Por lo tanto, es poco probable que ocurran interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando apremilast se administre concomitantemente con medicamentos que son sustratos o inhibidores de estos transportadores.

Eliminación

El aclaramiento plasmático medio de apremilast es de unos 10l/h en sujetos sanos, con una semivida de eliminación terminal de 9horas aproximadamente. Tras la administración oral de apremilast con radio marcaje, alrededor del 58% y del 39% de la radiactividad se recupera en la orina y en las heces, respectivamente, con alrededor del 3% y del 7% de la dosis radiactiva recuperada como apremilast en la orina y en las heces, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada

Se estudió apremilast en sujetos sanos jóvenes y de edad avanzada. La exposición en los sujetos de edad avanzada (de 65 a 85años) es alrededor de un 13% mayor en el AUC y alrededor de un 6% mayor en la Cmáx para apremilast que en los sujetos jóvenes (de 18 a 55años). Los datos farmacocinéticos son limitados en sujetos mayores de 75años en los ensayos clínicos. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes pediátricos

Se evaluó la farmacocinética de apremilast en un ensayo clínico en sujetos de 6 a 17años con psoriasis en placas de moderada a grave con la pauta posológica pediátrica recomendada (ver sección5.1). El análisis farmacocinético poblacional indicó que la exposición en estado de equilibrio (AUC y Cmáx) de apremilast en pacientes pediátricos que recibieron la pauta posológica pediátrica (20mg o 30mg dos veces al día, en función del peso corporal) era similar a la exposición en estado de equilibrio en pacientes adultos con la dosis de 30mg dos veces al día.

Insuficiencia renal

No hay una diferencia significativa en la farmacocinética de apremilast entre los pacientes adultos con insuficiencia renal leve o moderada y los sujetos sanos con las mismas características (N=8 de cada). Los resultados respaldan que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En 8pacientes adultos con insuficiencia renal grave que recibieron una dosis de 30mg de apremilast, el AUC y la Cmáx de apremilast aumentaron en aproximadamente un 89% y un 42%, respectivamente. Se debe reducir la dosis de apremilast a 30mg una vez al día en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (Filtración Glomerular estimada (FGe) menor de 30ml/min/1,73m2 o CLcr <30ml/min).

En pacientes pediátricos de 6años o más con insuficiencia renal grave, la dosis de apremilast se debe reducir a 30mg una vez al día para niños con un peso de al menos 50kg y a 20mg una vez al día para niños con un peso de 20kg a menos de 50kg (ver sección4.2).

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de apremilast y la de su principal metabolito M12 no se ven afectadas por la insuficiencia hepática moderada o grave. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa sódica

Estearato de magnesio

Cubierta pelicular

Poli (alcohol vinílico)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (3350)

Talco

Óxido de hierro rojo (E172)

Los comprimidos de 20mg contienen también óxido de hierro amarillo (E172).

Los comprimidos de 30mg contienen también óxido de hierro amarillo (E172) y óxido de hierro negro (E172).

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Envases de inicio de tratamiento de Otezla

Blísteres de PVC/lámina de aluminio que contienen 27comprimidos recubiertos con película (4 de 10mg y 23 de 20mg).

Blísteres de PVC/lámina de aluminio que contienen 27comprimidos recubiertos con película (4 de 10mg, 4 de 20mg y 19 de 30mg).

Envases de Otezla 20mg

Blísteres de PVC/lámina de aluminio que contienen 14comprimidos recubiertos con película en tamaño de envase de 56comprimidos.

Envases de Otezla 30mg

Blísteres de PVC/lámina de aluminio que contienen 14 comprimidos recubiertos con película en tamaños de envase de 56 comprimidos y 168 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.