LOJUXTA 5 MG CAPSULAS DURAS
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RCP - LOJUXTA 5 MG
Lojuxta está indicado como complemento a una dieta baja en grasas y a otros medicamentos hipolipemiantes con o sin aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 5 años de edad o más con hipercolesterolemia familiar homocigótica (HoFH).
Se obtendrá la confirmación genética de HoFH, siempre que sea posible. Se deben excluir otras formas de hiperlipoproteinemia primaria y las causas secundarias de la hipercolesterolemia (p. ej., síndrome nefrótico, hipotiroidismo).
El tratamiento con Lojuxta lo debe iniciar y supervisar un médico especializado en el tratamiento de trastornos lipídicos.
Posología
Adultos
La dosis inicial recomendada para pacientes adultos es de 5mg una vez al día. Al cabo de 2semanas se puede aumentar la dosis, según la respuesta del colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C‑LDL) y siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, a 10mg, y después, como mínimo a intervalos de 4semanas, a 20mg, 40mg y a la dosis máxima recomendada de 60mg (ver sección4.4).
Pacientes pediátricos (de entre 5 y 10años de edad)
La dosis inicial recomendada para niños de entre 5 y 10años de edad es de 2mg una vez al día. Al cabo de 8semanas se puede aumentar la dosis, según la respuesta del C‑LDL y siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, a 5mg, y después, como mínimo a intervalos de 4semanas, a 10mg y a la dosis máxima recomendada de 20mg (ver sección4.4). Se puede aumentar la dosis adicionalmente a 30mg, siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, después de un mínimo de 6meses desde el inicio del tratamiento (ver sección5.1).
Pacientes pediátricos (de entre 11 y 15años de edad)
La dosis inicial recomendada para niños de entre 11 y 15años de edad es de 2mg una vez al día. Al cabo de 4semanas se puede aumentar la dosis, según la respuesta del C‑LDL y siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, a 5mg, y después, como mínimo a intervalos de 4semanas, a 10mg, 20mg y a la dosis máxima recomendada de 40mg (ver sección4.4).
Pacientes pediátricos (de entre 16 y 17años de edad)
La dosis inicial recomendada para niños de entre 16 y 17años de edad es de 5mg una vez al día. Al cabo de 4semanas se puede aumentar la dosis, según la respuesta del C‑LDL y siempre que la seguridad y la tolerabilidad sean aceptables, a 10mg, y después, como mínimo a intervalos de 4semanas, a 20mg y a la dosis máxima recomendada de 40mg (ver sección4.4).
Las dosis iniciales recomendadas, la cronología y los aumentos de la dosis para los pacientes pediátricos se resumen en la Tabla1.
Tabla1: Dosis inicial de lomitapida y aumento escalonado de la dosis según el grupo de edad pediátrico
| Dosis de lomitapida (mg) | ||||||
| Grupo de edad | Día1 | Semana4 | Semana8 | Semana12 | Semana16 | Dosis máxima recomendada |
| Entre 5 y 10años | 2 | 2 | 5 | 10 | 20 | 20* |
| Entre 11 y 15años | 2 | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 |
| Entre 16 y 17años | 5 | 10 | 20 | 40 | 40 | 40 |
*Si no se observa una respuesta clínica suficiente después de 6meses de tratamiento, el médico puede considerar un aumento de la dosis a 30mg/día, siempre que la seguridad y la tolerabilidad lo permitan.
Adultos y pacientes pediátricos (de entre 5 y 17años de edad)
La dosis se puede aumentar gradualmente para minimizar la incidencia y la gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales y las elevaciones de las aminotransferasas. Para pacientes pediátricos, cuando un paciente pasa a la siguiente categoría de edad se puede aumentar escalonadamente la dosis de lomitapida hasta la dosis máxima recomendada para la nueva categoría de edad. Se recomienda precaución en pacientes pediátricos que tengan un peso corporal o una estatura bajos para su edad (<15kg o índice de masa corporal [IMC] y estatura <percentil10 según las tablas de crecimiento de la Organización Mundial de la Salud [OMS] para niños y niñas de entre 5 y 19años de edad).
La aparición y gravedad de las reacciones adversas gastrointestinales asociadas con el uso de lomitapida disminuyen en presencia de una dieta baja en grasas. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes deben seguir una dieta cuyo aporte energético procedente de las grasas sea inferior al 20%, y continuarla durante el tratamiento. Se debe proporcionar asesoramiento dietético.
Los pacientes deben evitar el consumo de zumo de pomelo y de alcohol (ver secciones 4.4 y4.5).
Para los pacientes con una dosis de mantenimiento estable de lomitapida que reciben atorvastatina:
- Se debe separar 12horas la administración de la dosis de estos dos medicamentos
O BIEN
- Se debe reducir la dosis de lomitapida a la mitad. Los pacientes adultos que toman una dosis de 5mg deben seguir con 5mg.Los pacientes pediátricos que toman una dosis de 2mg deben seguir con 2mg.
Posteriormente puede procederse cuidadosamente a un ajuste ascendente de la dosis, dependiendo de la respuesta del C‑LDL y la seguridad/tolerabilidad. Tras la interrupción de atorvastatina se debe subir la dosis de lomitapida según la respuesta del C‑LDL y la seguridad/tolerabilidad.
Para los pacientes con una dosis de mantenimiento estable de lomitapida que reciben cualquier otro inhibidor débil del citocromo P450 (CYP) 3A4, separar 12horas la administración de la dosis de los medicamentos (lomitapida y el inhibidor débil del CYP3A4). Se debe tener una especial precaución cuando se administra más de 1 inhibidor débil del CYP3A4 con lomitapida. La dosis máxima de lomitapida se puede limitar conforme a la respuesta deseada del C‑LDL.
Basándose en observaciones de los niveles reducidos de ácidos grasos esenciales y vitamina E en los estudios clínicos, los pacientes deben tomar diariamente, durante el tratamiento con Lojuxta, complementos dietéticos que aporten 400unidades internacionales (UI) de vitamina E para los adultos y los niños de 9 años de edad o más o 200 UI de vitamina E para los niños de entre 5 y 8 años de edad, y aproximadamente 200mg de ácido linolénico, 110mg de ácido eicosapentaenoico (EPA), 210mg de ácido alfa‑linolénico (ALA) y 80mg de ácido docosahexaenoico (DHA) al día (ver sección4.4).
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
La experiencia con lomitapida en pacientes de 65años de edad o más es limitada. Por ello, hay que tener una precaución especial en estos pacientes.
Puesto que la pauta posológica recomendada indica comenzar con la dosis más baja del intervalo posológico y aumentar gradualmente y con precaución según la tolerabilidad del paciente, no se recomienda ningún ajuste de la pauta posológica en las personas de edad avanzada.
Insuficiencia hepática
La lomitapida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, incluidos los pacientes con resultados anormales persistentes inexplicables en las pruebas de la función hepática (ver secciones4.3y5.2).
Los pacientes adultos con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) no deben sobrepasar los 40mg diarios. Los pacientes pediátricos con insuficiencia hepática leve (Child‑Pugh A) no deben sobrepasar las siguientes dosis diarias de lomitapida: los niños de entre 5 y 10años de edad no deben sobrepasar los 10mg diarios y los niños de entre 11 y 17años de edad no deben sobrepasar los 20mg diarios.
Insuficiencia renal
Los pacientes adultos con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis no deben sobrepasar los 40mg diarios (ver sección5.2). Los pacientes pediátricos con enfermedad renal terminal sometidos a diálisis no deben sobrepasar las siguientes dosis diarias de lomitapida: los niños de entre 5 y 10años de edad no deben sobrepasar los 10mg diarios y los niños de entre 11 y 17años de edad no deben sobrepasar los 20mg diarios.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de la lomitapida en niños menores de 5años de edad. No se dispone de datos.
Forma de administración
Vía oral.
La administración con comida puede aumentar la exposición a la lomitapida. Esta se debe tomar con el estómago vacío con un vaso de agua, al menos 2horas después de la cena, ya que el contenido de grasa de una comida reciente puede repercutir negativamente en la tolerabilidad gastrointestinal (ver sección4.4). Si el paciente no puede tragar las cápsulas intactas, se pueden abrir la(s) cápsula(s) y espolvorear el contenido sobre una pequeña cantidad (1cucharada) de compota de manzana o puré de plátano, que prácticamente carecen de grasas.
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y los que presentan resultados anormales persistentes inexplicables en las pruebas de la función hepática (ver sección4.2).
- Pacientes diagnosticados de una enfermedad intestinal importante o crónica, como enfermedad intestinal inflamatoria o malabsorción.
- Administración concomitante de >40mg de simvastatina (ver sección 4.5).
- Uso concomitante de Lojuxta con inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (p. ej., antifúngicos azólicos como itraconazol, fluconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, antibióticos macrólidos como eritromicina o claritromicina, antibióticos cetólidos como telitromicina, inhibidores de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), bloqueantes del canal del calcio como diltiazem y verapamilo y el antiarrítmico dronedarona [ver sección 4.5]).
- Embarazo (ver sección 4.6).
Anomalías de las enzimas hepáticas
La lomitapida puede causar elevaciones de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa [ALT] y aspartato aminotransferasa [AST], además de esteatosis hepática (ver sección 5.1). No se han producido elevaciones clínicamente significativas de manera concomitante o subsecuente de la bilirrubina en suero, el índice internacional normalizado (INR) o la fosfatasa alcalina. Se desconoce el grado al que la esteatosis hepática asociada a la lomitapida promueve las elevaciones de las aminotransferasas. Los cambios de las enzimas hepáticas pueden producirse en cualquier momento durante el tratamiento.
Aunque no se han notificado casos de disfunción hepática (elevación de las aminotransferasas con aumento de la bilirrubina o del INR) o insuficiencia hepática, existen dudas de que la lomitapida pueda inducir esteatohepatitis, que puede evolucionar a cirrosis en el transcurso de varios años. Los ensayos clínicos que respaldan la seguridad y eficacia de la lomitapida en HoFH no lograron detectar este resultado adverso dado su tamaño y duración.
Control de las pruebas de la función hepática
Antes del inicio del tratamiento con Lojuxta se determinarán ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, gamma-glutamil transferasa (gamma-GT) y albúmina sérica. El medicamento está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y en los que presentan resultados anormales persistentes inexplicables en las pruebas de la función hepática. Si las pruebas de la función hepática iniciales presentan resultados anormales, se comenzará la administración del medicamento después de que un hepatólogo haya realizado el examen pertinente y se haya explicado la causa o se hayan resuelto los resultados anormales iniciales.
Durante el primer año, se deben realizar las pruebas hepáticas (ALT y AST, como mínimo) antes de realizar cualquier aumento de la dosis o mensualmente, lo que ocurra primero. Después del primer año, realizar estas pruebas al menos cada 3 meses y antes de cualquier incremento de la dosis. Si se observan elevaciones de las aminotransferasas, reducir la dosis de lomitapida e interrumpir el tratamiento si las elevaciones persisten o son clínicamente significativas (ver Tabla 2).
Modificación de la dosis basándose en la elevación de las aminotransferasas hepáticas
La Tabla 2 resume las recomendaciones para el ajuste de la dosis y el control de los pacientes que presentan elevación de las aminotransferasas durante el tratamiento con Lojuxta.
Tabla 2: Ajuste de las dosis y control de los pacientes que presentan elevación de las aminotransferasas
| ALT o AST | Recomendaciones para el tratamiento y control* |
| ≥ 3x y < 5x el límite superior de normalidad (LSN) | Confirmar la elevación repitiendo la determinación al cabo de una semana. Si se confirma, reducir la dosis y realizar otras pruebas hepáticas, si todavía no se han realizado (como fosfatasa alcalina, bilirrubina total e INR). Repetir las pruebas semanalmente e interrumpir la administración si se observan signos de función hepática anormal (aumento de la bilirrubina o INR), si los niveles de aminotransferasa aumentan más de 5x LSN, o si los niveles de aminotransferasa no disminuyen por debajo de 3x LSN en aproximadamente 4 semanas. Derivar a los pacientes con elevaciones persistentes de las aminotransferasas> 3x LSN a un hepatólogo para estudio adicional. Si se reanuda la administración de Lojuxta después de que los niveles de aminotransferasas hayan disminuido a < 3x LSN, se debe reducir la dosis y controlar las pruebas hepáticas con mayor frecuencia. |
| ≥ 5x LSN | Interrumpir la administración de la dosis y realizar otras pruebas hepáticas, si todavía no se han realizado (como fosfatasa alcalina, bilirrubina total e INR). Si los niveles de aminotransferasas no disminuyen por debajo de 3x LSN en aproximadamente 4 semanas, derivar al paciente a un hepatólogo para estudio adicional. Si se reanuda la administración de Lojuxta una vez los niveles de aminotransferasas han disminuido a <3x LSN, se debe reducir la dosis y controlar las pruebas hepáticas con mayor frecuencia. |
*Recomendaciones basadas en un LSN apropiado para la edad y el sexo de aproximadamente 30-40UI/l.
Si las elevaciones de las aminotransferasas van acompañadas de síntomas clínicos de daños hepáticos (como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, ictericia, letargo, síntomas seudogripales), elevaciones de la bilirrubina ≥ 2x LSN o enfermedad hepática activa, interrumpir el tratamiento con Lojuxta y derivar al paciente a un hepatólogo para un estudio adicional.
Se puede reanudar el tratamiento si se considera que los beneficios superan los riesgos asociados con una posible enfermedad hepática.
Esteatosis hepática y riesgo de enfermedad hepática progresiva
Debido al mecanismo de acción de la lomitapida, la mayoría de los pacientes en tratamiento experimentan un aumento de la grasa hepática. En un ensayo de fase III abierto en adultos, 18 de 23 pacientes con HoFH desarrollaron esteatosis hepática (grasa hepática > 5,56%) determinada mediante espectroscopía por resonancia magnética nuclear (RMN) (ver sección 5.1). La mediana del aumento absoluto de grasa hepática fue del 6% al cabo tanto de 26 semanas como de 78 semanas de tratamiento, respecto al 1% en la situación inicial, determinado por espectroscopía por RMN. En un ensayo de fase III abierto en pacientes pediátricos, la mediana del aumento absoluto de grasa hepática fue del 4,4% y el 3,6% después de 24 semanas y 104 semanas, respectivamente, respecto al 3,3% en la situación inicial, determinado por imágenes por RMN/imagen por resonancia magnética (IRM). La esteatosis hepática es un factor de riesgo de enfermedad hepática progresiva, como la esteatohepatitis y la cirrosis. Las consecuencias de la esteatosis hepática a largo plazo asociadas con el tratamiento de lomitapida son desconocidas. Los datos clínicos indican que la acumulación de grasa en el hígado es reversible después de interrumpir el tratamiento con Lojuxta, aunque se desconoce si quedan secuelas histológicas, especialmente con el uso a largo plazo.
Control para la detección de enfermedad hepática progresiva.
Se debe efectuar un cribado regular de esteatohepatitis/fibrosis al inicio y anualmente mediante las siguientes evaluaciones de imágenes y biomarcadores:
- Para pacientes pediátricos:
- Imágenes del contenido de grasa hepática mediante ecografía o imágenes por RMN/IRM
- Gamma‑GTy albúmina sérica para detectar posibles lesiones hepáticas
- Para pacientes adultos:
- Imágenes de la elasticidad tisular, p. ej., Fibroscan, fuerza de impulso de radiación acústica (FIRA) o elastografía por resonancia magnética (RM)
- Gamma-GT y albúmina sérica para detectar posibles lesiones hepáticas
- Al menos un marcador de cada una de las siguientes categorías:
- Proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCR-as), velocidad de sedimentación globular (VSG), fragmento CK-18, NashTest (inflamación hepática)
- Panel reforzado de fibrosis hepática (ELF), fibrómetro, relación AST/ALT, puntuación Fibrosis-4 (Fib-4), Fibrotest (fibrosis hepática)
Los resultados de estas pruebas y su interpretación requieren la colaboración entre el médico que lleva al paciente y el hepatólogo. En los pacientes con resultados indicativos de esteatohepatitis o fibrosis se debe considerar la realización de una biopsia hepática.
Si en la biopsia se detecta esteatohepatitis o fibrosis, se debe evaluar de nuevo la relación beneficio/ riesgo e interrumpir el tratamiento si es necesario.
Deshidratación
En informes poscomercialización, se han notificado casos de deshidratación y hospitalización en pacientes tratados con lomitapida. Se debe advertir a los pacientes tratados con lomitapida del riesgo potencial de deshidratación relacionada con reacciones adversas gastrointestinales y que deben tomar precauciones para evitar la depleción de líquidos.
Uso concomitante con inhibidores del CYP3A4
La lomitapida parece ser un sustrato sensible para el metabolismo de CYP3A4. Los inhibidores del CYP3A4 aumentan la exposición a la lomitapida, incrementándose la exposición unas 27 veces con inhibidores potentes. Está contraindicado el uso concomitante de inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 con Lojuxta (ver sección 4.3). En los estudios clínicos con lomitapida, un paciente adulto con HoFH desarrolló una notable elevación de las aminotransferasas (ALT 24x LSN, AST 13x LSN) días después de iniciar la administración del inhibidor potente del CYP3A4, claritromicina. Si el tratamiento con inhibidores moderados o potentes del CYP3A4 es inevitable, debe interrumpirse la administración de Lojuxta durante el tratamiento.
Cabe esperar que los inhibidores débiles del CYP3A4 incrementen la exposición de la lomitapida cuando se tomen simultáneamente. Cuando se administra con atorvastatina, la dosis de Lojuxta se debe tomar con 12 horas de diferencia o reducirse a la mitad (ver sección 4.2). La dosis de Lojuxta se debe administrar con 12 horas de diferencia respecto a cualquier otro inhibidor débil del CYP3A4.
Uso concomitante con inductores de CYP3A4
Es previsible que los inductores de CYP3A4 aumenten la velocidad y magnitud del metabolismo de la lomitapida. Los inductores de CYP3A4 ejercen su efecto en función del tiempo, y pueden tardar en alcanzar el efecto máximo al menos 2 semanas después de la incorporación. Por el contrario, con la interrupción, la inducción de CYP3A4 puede tardar en disminuir al menos 2 semanas.
Cabe esperar que la administración concomitante con un inductor de CYP3A4 reduzca el efecto de la lomitapida. Es probable que cualquier repercusión sobre la eficacia sea variable. En la administración concomitante de inductores de CYP3A4 (es decir, aminoglutetimida, nafcilina, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido, fenobarbital, rifampicina, carbamacepina, pioglitazona, glucocorticoides, modafinilo y fenitoína) con Lojuxta deben tenerse en cuenta las posibles interacciones entre medicamentos que afectan a la eficacia. Se debe evitar el uso de la hierba de San Juan (hipérico) con Lojuxta.
Si el inductor de CYP3A4 se va a administrar de forma crónica, se recomienda aumentar la frecuencia de la evaluación del C-LDL durante este uso concomitante y valorar el aumento de la dosis de lomitapida para garantizar el mantenimiento del nivel de eficacia deseado. Con la retirada de un inductor de CYP3A4 puede ser posible una mayor exposición y quizás sea necesario reducir la dosis de lomitapida.
Uso concomitante de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa («estatinas»)
La lomitapida aumenta las concentraciones de las estatinas en plasma. En los pacientes que reciben lomitapida como tratamiento complementario a estatinas se deben vigilar los acontecimientos adversos asociados con el uso de dosis altas de estatinas. En ocasiones las estatinas causan miopatía. En casos raros la miopatía puede adoptar la forma de rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y tener un desenlace mortal. Se debe advertir a todos los pacientes que reciben lomitapida, junto con una estatina, de un posible mayor riesgo de miopatía e indicarles que notifiquen inmediatamente cualquier dolor muscular, dolor a la palpación o debilidad inexplicable. No se deben usar dosis de simvastatina > 40 mg con Lojuxta (ver sección 4.3).
Zumo de pomelo
Se debe eliminar el zumo de pomelo de la dieta de los pacientes durante el tratamiento con Lojuxta.
Riesgo de anticoagulación supraterapéutica o subterapéutica con anticoagulantes cumarínicos
La lomitapida aumenta las concentraciones de la warfarina en plasma. Los incrementos de la dosis de lomitapida pueden producir anticoagulación supraterapéutica y las reducciones de la dosis, anticoagulación subterapéutica. La dificultad para controlar el INR contribuyó a la interrupción temprana del estudio de fase III en uno de los cinco pacientes adultos que tomaban warfarina concomitantemente. En los pacientes que toman warfarina se debe controlar regularmente el INR, especialmente después de cualquier cambio en la dosis de lomitapida. La dosis de warfarina se debe ajustar según esté indicado clínicamente.
Consumo de alcohol
El alcohol puede aumentar los niveles de grasa hepática e inducir o exacerbar el daño hepático. En el estudio de fase III, 3 de 4 pacientes adultos con elevaciones ALT > 5x LSN comunicaron consumo de alcohol por encima de los límites recomendados en el protocolo. Se desaconseja el consumo de alcohol durante el tratamiento con lomitapida.
Fármacos hepatotóxicos
Se debe tener especial precaución cuando se usa Lojuxta con otros medicamentos de hepatotoxicidad potencial conocida, como isotretinoína, amiodarona, paracetamol (> 4 g/día durante ≥ 3 días/semana), metotrexato, tetraciclinas y tamoxifeno. Se desconoce el efecto de la administración concomitante de la lomitapida con otros medicamentos hepatotóxicos. Pueden estar justificados controles más frecuentes de las pruebas de la función hepática.
Absorción reducida de vitaminas liposolubles y ácidos grasos en suero
Debido a su mecanismo de acción en el intestino delgado, la lomitapida puede reducir la absorción de nutrientes liposolubles. En los estudios de fase III, tanto en adultos como en población pediátrica, se proporcionó a los pacientes diariamente complementos dietéticos de vitamina E, ácido linolénico, ALA, EPA y DHA. En el estudio de fase III en adultos, la mediana de los niveles séricos de vitamina E, ALA, ácido linolénico, EPA, DHA y ácido araquidónico disminuyó entre el inicio y la semana 26, pero permaneció por encima del límite inferior del intervalo de referencia. Estas reducciones no produjeron efectos clínicos adversos durante 78 semanas de tratamiento con lomitapida. Los pacientes tratados con Lojuxta deben tomar diariamente complementos que contengan 400 UI de vitamina E para los adultos y niños de 9años de edad o más o 200UI de vitaminaE para los niños de entre 5 y 8años de edad, y aproximadamente 200 mg de ácido linolénico, 210 mg de ALA, 110 mg de EPA y 80 mg de DHA.
Métodos anticonceptivos efectivos en mujeres y adolescentes en edad fértil
Antes de iniciar el tratamiento en mujeres y adolescentes en edad fértil, se deben recomendar métodos anticonceptivos efectivos e iniciar una anticoncepción apropiada. Se debe advertir a las pacientes que toman anticonceptivos orales con estrógenos de la posible pérdida de efectividad debido a diarrea y/o vómitos (ver sección 4.5). Los anticonceptivos orales con estrógenos son inhibidores débiles del CYP3A4 (ver sección 4.2).
Se debe aconsejar a las pacientes que se queden embarazadas que informen inmediatamente a su médico y que interrumpan la administración de Lojuxta (ver sección 4.6).
Excipientes con efecto conocido
Lactosa
Lojuxta contiene lactosa y, por tanto, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente «exento de sodio».
Efectos de otros medicamentos sobre lalomitapiday otras formas de interacción
Tabla 3: Interacción entre lomitapida y otros medicamentos y otras formas de interacción
| Medicamentos | Efectos sobre los niveles de lomitapida | Recomendación sobre la administración concomitante con lomitapida |
| Inhibidores de CYP3A4 | Inhibidores potentes y moderados Con la administración de forma conjunta de lomitapida 60mg con ketoconazol 200mg dos veces al día, un inhibidor potente del CYP3A4, el área bajo la curva (AUC) de lomitapida aumentó aprox. 27 veces y la concentración plasmática máxima (Cmáx), aprox. 15 veces. No se han realizado ensayos de interacciones entre inhibidores moderados del CYP3A4 y lomitapida. Es previsible que los inhibidores moderados del CYP3A4 afecten sustancialmente a la farmacocinética de la lomitapida. Se espera que el uso concomitante de inhibidores moderados del CYP3A4 aumente la exposición de la lomitapida en 4‑10 veces, según los resultados del ensayo con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol y los datos históricos del modelo de simulación de CYP3A4 midazolam. | Inhibidores potentes y moderados Está contraindicado el uso de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 con Lojuxta. Si no se puede evitar el tratamiento con antifúngicos azólicos (como itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol, posaconazol), el antiarrítmico dronedarona, antibióticos macrólidos (como eritromicina o claritromicina), antibióticos cetólidos (como telitromicina), inhibidores de la VIH proteasa, bloqueantes del canal del calcio (como diltiazem y verapamilo), debe interrumpirse el tratamiento con Lojuxta (ver secciones 4.3 y 4.4). El zumo de pomelo es un inhibidor moderado del CYP3A4 y es previsible que aumente sustancialmente la exposición a la lomitapida. Los pacientes que toman Lojuxta deben evitar tomar zumo de pomelo. |
| Inhibidores débiles Cabe esperar que los inhibidores débiles del CYP3A4 incrementen la exposición de la lomitapida cuando se tomen simultáneamente. Con la administración de forma conjuntade lomitapida 20mg con atorvastatina, un inhibidor débil del CYP3A4, el AUC y Cmáx de lomitapida aumentaron aproximadamente 2 veces. Cuando se administró la dosis de lomitapida con 12 horas de diferencia respecto a atorvastatina, no se observó ningún incremento clínicamente significativo de la exposición de la lomitapida. Con la administración de forma conjunta, o con 12horas de diferencia entre, lomitapida 20mg y etinilestradiol/norgestimato, un inhibidor débil del CYP3A4, no se observó ningún incremento clínicamente significativo de la exposición de la lomitapida. | Inhibidores débiles Cuando se administra con atorvastatina, la dosis de lomitapida se debe tomar con 12horas de diferencia o reducirse a la mitad (ver sección4.2). La dosis de lomitapida se debe administrar con 12horas de diferencia respecto a cualquier otro inhibidor débil del CYP3A4. Ejemplos de inhibidores débiles del CYP3A4 son algunos de los siguientes: alprazolam, amiodarona, amlodipino, atorvastatina, azitromicina, bicalutamida, cilostazol, cimetidina, ciclosporina, clotrimazol, fluoxetina, fluvoxamina, fosaprepitant, ginkgo, sello de oro, isoniazida, ivacaftor, lacidipino, lapatinib, linagliptina, nilotinib, anticonceptivos orales con estrógenos, pazopanib, aceite de menta, propiverina, ranitidina, ranolazina, roxitromicina, naranjas amargas, tacrólimus, ticagrelor, y tolvaptán. Esta lista no pretende ser exhaustiva y los médicos que prescriben deben examinar la información de prescripción de los medicamentos que se administran de forma conjunta con Lojuxta en cuanto a las posibles interacciones mediadas por CYP3A4. No se ha estudiado el efecto de la administración de más de un inhibidor débil del CYP3A4, aunque se espera que el efecto sobre la exposición de lomitapida sea mayor que con la coadministración de los inhibidores individuales con lomitapida. Se debe tener una especial precaución cuando se administra más de 1 inhibidor débil del CYP3A4 con Lojuxta. | |
| Inductores de CYP3A4 | Es previsible que los medicamentos que inducen CYP3A4 aumenten la velocidad y magnitud del metabolismo de lomitapida. En consecuencia, esto reduciría el efecto de la lomitapida. Es probable que cualquier repercusión sobre la eficacia sea variable. | Con la administración de forma conjuntade inductores de CYP3A4 (es decir, aminoglutetimida, nafcilina, inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos, fenobarbital, rifampicina, carbamacepina, pioglitazona, hierba de San Juan, glucocorticoides, modafinilo y fenitoína) con Lojuxta, deben tenerse en cuenta las posibles interacciones entre medicamentos que afectan a la eficacia. Se recomienda aumentar la frecuencia de la evaluación del C‑LDL durante este uso de forma conjunta y considerar el aumento de la dosis de lomitapida para asegurar el mantenimiento del nivel de eficacia deseado si el inductor de CYP3A4 se va a administrar de forma crónica. |
| Secuestrantes de ácidos biliares | No se han estudiado las interacciones de la lomitapida con secuestrantes de ácidos biliares (resinas como colesevelam y colestiramina). | Puesto que los secuestrantes de los ácidos biliares pueden interferir con la absorción de medicamentos orales, los secuestrantes de ácidos biliares se deben tomar al menos 4 horas antes o 4 horas después de Lojuxta. |
Efectos de lomitapida sobre otros medicamentos
Inhibidores de la HMG‑CoA reductasa («estatinas»)
La lomitapida aumenta la concentración de las estatinas en plasma. Con la administración de lomitapida 60 mg en estado estacionario antes de simvastatina 40 mg, el AUC y la Cmáx de la simvastatina ácida aumentaron el 68% y el 57%, respectivamente. Con la administración de lomitapida 60 mg en estado estacionario antes de atorvastatina 20 mg, el AUC y la Cmáx de la atorvastatina ácida aumentaron el 52% y el 63%, respectivamente. Con la administración de lomitapida 60 mg en estado estacionario antes de rosuvastatina 20 mg, el tiempo hasta la concentración máxima (Tmáx) de la rosuvastatina aumentó de 1 a 4 horas, el AUC aumentó el 32% y su Cmáx no cambió. El riesgo de miopatía con la simvastatina está relacionado con la dosis. El uso de Lojuxta está contraindicado en pacientes tratados con dosis altas de simvastatina (> 40 mg) (ver secciones 4.3 y 4.4).
Anticoagulantes cumarínicos
Con la administración de lomitapida 60 mg en estado estacionario y 6días después de warfarina 10 mg, el INR aumentó 1,26 veces. Las AUC de la R(+)‑warfarina y la S(–)‑warfarina aumentaron el 25% y 30%, respectivamente. Las Cmáx de la R(+)‑warfarina y la S(–)‑warfarina aumentaron el 14% y 15%, respectivamente. En los pacientes que toman cumarinas (como la warfarina) y Lojuxta concomitantemente, se debe determinar el INR antes de iniciar Lojuxta y controlarlo regularmente con ajustes de las dosis de cumarinas según indicación clínica (ver sección 4.4).
Fenofibrato, niacina y ezetimiba
Con la administración de lomitapida en estado estacionario antes de fenofibrato micronizado 145 mg, niacina de liberación prolongada 1000 mg o ezetimiba 10 mg, no se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la exposición de cualquiera de estos medicamentos. No son necesarios ajustes de dosis cuando se administran concomitantemente con Lojuxta.
Anticonceptivos orales
Con la administración de lomitapida 50 mg en estado estacionario con anticonceptivos orales que contienen estrógenos, no se observaron efectos clínicamente o estadísticamente significativos sobre la farmacocinética de los componentes del anticonceptivo oral (etinilestradiol y 17‑desacetil‑norgestimato, el metabolito del norgestimato). No es previsible que la lomitapida afecte directamente a la eficacia de los anticonceptivos orales con estrógenos; no obstante, diarrea y/o vómitos pueden reducir la absorción hormonal. En casos de diarrea y/o vómitos prolongados o intensos que duren más de 2días, se deben emplear métodos anticonceptivos adicionales en los 7días posteriores a la resolución de los síntomas.
Sustratos de la glicoproteína P (gp‑P)
La lomitapida inhibe la gp‑P in vitro, y puede aumentar la absorción de los sustratos de la gp‑P. La administración concomitante de Lojuxta con sustratos de la gp‑P (como aliskireno, ambrisentán, colchicina, dabigatrán etexilato, digoxina, everolimus, fexofenadina, imatinib, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolacina, saxagliptina, sirolimus, sitagliptina, talinolol, tolvaptán, topotecán) puede aumentar la absorción de los sustratos de la gp‑P. Debe considerarse reducir la dosis del sustrato de la gp‑P durante el uso concomitante con Lojuxta.
Evaluación in vitro de las interacciones entre medicamentos
La lomitapida inhibe el CYP3A4. La lomitapida no induce los CYP 1A2, 3A4 o 2B6 y no inhibe los CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1. La lomitapida no es un sustrato de la gp‑P pero inhibe la gp‑P. La lomitapida no inhibe la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP).
Uso en mujeres y adolescentes en edad fértil
Antes de iniciar el tratamiento en mujeres y adolescentes en edad fértil, se debe confirmar la ausencia de embarazo, recomendar métodos anticonceptivos efectivos e iniciar una anticoncepción apropiada. Debe advertirse a las pacientes que toman anticonceptivos orales con estrógenos de la posible pérdida de efectividad debido a diarrea y/o vómitos. Se deben aplicar métodos anticonceptivos adicionales hasta la resolución de los síntomas (ver sección4.5).
Embarazo
Lojuxta está contraindicado durante el embarazo. No hay datos fiables relativos al uso de Lojuxta en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre el desarrollo (teratogenicidad, toxicidad sobre el feto, ver sección5.3). El posible riesgo para los seres humanos es desconocido.
Lactancia
Se desconoce si la lomitapida se excreta por la leche materna. Debido al potencial de efectos adversos observado en estudios en animales con la lomitapida (ver sección5.3), debe decidirse si interrumpir la lactancia o el medicamento, valorando la importancia del medicamento para la madre.
Fertilidad
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas de ambos sexos expuestas sistémicamente a dosis de lomitapida (AUC) estimadas como 4 o 5veces superiores a la dosis máxima recomendada en seres humanos (ver sección5.3).
La influencia de Lojuxta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a posibles efectos sobre el sistema nervioso tales como mareo (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más graves durante el tratamiento fueron valores anormales de las aminotransferasas hepáticas (ver sección 4.4).
Las reacciones adversas más frecuentes en adultos son de tipo gastrointestinal (93%), es decir, diarrea (79%), náuseas (65%), dispepsia (38%) y vómitos (34%). Otras reacciones notificadas en al menos el 20% de los pacientes incluyeron dolor abdominal, malestar abdominal, distensión abdominal, estreñimiento y flatulencia. Las reacciones adversas gastrointestinales se produjeron con mayor frecuencia durante la fase de incremento de la dosis del ensayo y disminuyeron una vez se estableció en los pacientes la dosis máxima tolerada de lomitapida.
Las reacciones adversas de intensidad grave notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (14%), vómitos (10%), distensión abdominal (7%) y ALT elevada (7%).
Tabla de reacciones adversas
A continuación, se exponen las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos de MedDRA y según la frecuencia (las reacciones más frecuentes aparecen en primer lugar). La frecuencia de las reacciones adversas se define del siguiente modo: Muy frecuentes (≥ 1/10); Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); Raras (≥ 1/10 000 a < 1/1000); Muy raras (< 1/10 000); No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
La Tabla 4 presenta todas las reacciones adversas notificadas en los pacientes adultos y pediátricos con HoFH tratados en estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización.
Tabla 4: Frecuencia de las reacciones adversas en pacientes con HoFH
| Sistema de clasificación de órganos | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Gastroenteritis |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy frecuentes | Disminución del apetito* |
| No conocida | Deshidratación | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Mareos Cefaleas Migrañas |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea* Náuseas* Vómitos* Malestar abdominal Dispepsia Dolor abdominal* Dolor abdominal superior* Flatulencia* Distensión abdominal Estreñimiento |
| Frecuentes | Gastritis Tenesmo rectal Aerofagia Necesidad imperiosa de defecar Eructos Deposiciones frecuentes* Dilatación gástrica Trastornos gástricos Reflujo gastroesofágico Hemorragia hemorroidal Regurgitación | |
| Trastornos hepatobiliares | Muy frecuentes | Alanina aminotransferasa elevada* Aspartato aminotransferasa elevada* |
| Frecuentes | Transaminasas elevadas* Esteatosis hepática* Hepatotoxicidad Hepatomegalia* Fosfatasa alcalina en sangre elevada | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Equimosis Pápulas Exantema eritematoso Xantoma |
| No conocida | Alopecia | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo | No conocida | Mialgia |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Cansancio |
| Exploraciones complementarias | Muy frecuentes | Pérdida de peso |
| Frecuentes | INR elevado Potasio en sangre disminuido Caroteno disminuido INR anormal Tiempo de protrombina prolongado Vitamina E disminuida Vitamina K disminuida |
*Reacción adversa ocurrida en pacientes pediátricos y adultos.
Todas las demás reacciones adversas ocurrieron únicamente en pacientes adultos.
La Tabla 5 presenta todas las reacciones adversas ocurridas en estudios de faseII que evaluaron a pacientes con C‑LDL elevado (sin HoFH) que recibieron lomitapida en monoterapia (N = 291).
Tabla 5: Frecuencia de las reacciones adversas en pacientes con C-LDL elevado
| Clasificación de órganos y sistemas | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Poco frecuentes | Gastroenteritis Infección gastrointestinal Gripe Nasofaringitis Sinusitis |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Poco frecuentes | Anemia |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Disminución del apetito |
| Poco frecuentes | Deshidratación Aumento del apetito | |
| Trastornos del sistema nervioso | Poco frecuentes | Parestesia Somnolencia |
| Trastornos oculares | Poco frecuentes | Hinchazón ocular |
| Trastornos del oído y del laberinto | Poco frecuentes | Vértigo |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Poco frecuentes | Lesión faríngea Síndrome de tos de vías respiratorias superiores |
| Trastornos gastrointestinales | Muy frecuentes | Diarrea Náuseas Flatulencia |
| Frecuentes | Dolor abdominal superior Distensión abdominal Dolor abdominal Vómitos Malestar abdominal Dispepsia Eructos Dolor abdominal inferior Deposiciones frecuentes | |
| Poco frecuentes | Sequedad bucal Heces duras Reflujo gastroesofágico Dolor abdominal a la palpación Malestar epigástrico Dilatación gástrica Hematemesis Hemorragia gastrointestinal inferior Esofagitis de reflujo | |
| Trastornos hepatobiliares | Frecuentes | Alanina aminotransferasa elevada Aspartato aminotransferasa elevada Aumento de las enzimas hepáticas |
| Poco frecuentes | Hepatomegalia Gamma‑glutamiltransferasa elevada | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Poco frecuentes | Ampollas Piel seca Hiperhidrosis |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Espasmos musculares |
| Poco frecuentes | Artralgia Mialgia Dolor en las extremidades Inflamación articular Fasciculaciones musculares | |
| Trastornos renales y urinarios | Poco frecuentes | Hematuria |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Cansancio Astenia |
| Poco frecuentes | Dolor torácico Escalofríos Saciedad prematura Trastornos de la marcha Malestar general Fiebre | |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Neutropenia Leucopenia |
| Poco frecuentes | Pérdida de peso Aumento de los niveles de bilirrubina en sangre Porcentaje aumentado de neutrófilos Proteína en orina Tiempo de protrombina prolongado Anomalías en la prueba de la función pulmonar Leucocitosis |
Población pediátrica
Se ha establecido la seguridad y eficacia de la lomitapida en pacientes pediátricos con HoFH de entre 5 y 17años de edad. Se ha tratado a 43pacientes con lomitapida en un estudio de faseIII (ver sección5.1). No se identificaron nuevos problemas de seguridad. Las reacciones gastrointestinales fueron menos frecuentes y menos intensas en los pacientes pediátricos. No se notificaron cambios clínicamente significativos en las concentraciones séricas de estradiol o testosterona y los aumentos estuvieron dentro de los intervalos previstos para el desarrollo (ver sección5.3).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
No existe ningún tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de que se produzca una sobredosis, se debe someter al paciente a un tratamiento sintomático y se le deben aplicar medidas complementarias en la medida que se considere necesario. Se deben supervisar las pruebas relacionadas con el hígado. Es improbable que la hemodiálisis resulte beneficiosa, ya que la lomitapida presenta una unión muy elevada a las proteínas.
En roedores se toleraron bien dosis orales únicas de lomitapida ≥600veces superiores a la dosis máxima recomendada en seres humanos (1mg/kg). La dosis máxima administrada a seres humanos en ensayos clínicos fue de 200mg como dosis única; no se observaron reacciones adversas.
Propiedades farmacológicas - LOJUXTA 5 MG
Grupo farmacoterapéutico: agentes modificadores de los lípidos, otros agentes modificadores de los lípidos. Código ATC: C10AX12
Mecanismo de acción
La lomitapida es un inhibidor selectivo de la proteína de transferencia microsomal (PTM), una proteína de transferencia lipídica intracelular que se encuentra en la luz del retículo endoplásmico y es la responsable de unir y transportar las moléculas lipídicas individuales entre membranas. La PTM desempeña una función clave en el ensamblaje de las lipoproteínas que contienen apo B en el hígado e intestino. La inhibición de la PTM reduce la secreción de lipoproteínas y las concentraciones en sangre de los lípidos transportados por lipoproteínas, como el colesterol y los triglicéridos.
Eficacia clínica y seguridad
En un ensayo abierto con un solo grupo (UP1002/AEGR-733-005) se evaluó la eficacia y seguridad de la lomitapida administrada simultáneamente con una dieta baja en grasas y otros tratamientos hipolipemiantes en pacientes adultos con HoFH. Se pidió a los pacientes que mantuvieran una dieta baja en grasas (< 20% de calorías procedentes de las grasas) y sus tratamientos hipolipemiantes al inicio del ensayo, incluida la aféresis si procede, desde 6 semanas antes del inicio hasta al menos la semana 26. La dosis de lomitapida se aumentó gradualmente desde 5 mg hasta una dosis máxima tolerada, determinada individualmente, de hasta 60 mg. Después de la semana 26 los pacientes continuaron con la lomitapida para determinar los efectos del tratamiento a más largo plazo y se les permitió cambiar los tratamientos hipolipemiantes de base. El ensayo aseguró un total de 78 semanas de tratamiento.
Se incluyeron 29 pacientes, de los que 23 completaron hasta la semana 78. Se incluyeron 16 hombres (55%) y 13 mujeres (45%) de una media de edad de 30,7 años, con un intervalo de 18 a 55 años. La dosis media de lomitapida fue de 45 mg en la semana 26 y 40 mg en la semana 78. En la semana 26, el cambio porcentual medio en el C-LDL desde el inicio fue de –40% (p < 0,001) en la población por intención de tratar (ITT). En la Figura 1 se muestra el cambio porcentual medio desde el inicio hasta la semana 26 usando la última observación realizada (UOR) de cada evaluación.
Figura 1: Cambios porcentuales medios respecto al valor inicial del C-LDL en el ensayo de efectividad principal UP1002/AEGR-733-005 hasta la semana 26 (variable primaria) mediante la UOR de cada evaluación (N = 29)
Los cambios en los lípidos y las lipoproteínas hasta la semana 26 y la semana 78 del tratamiento con lomitapida se presentan en la Tabla 6.
Tabla 6: Valores absolutos y cambios porcentuales desde el inicio hasta las semanas 26 y 78 en lípidos y lipoproteínas (ensayo de efectividad principal UP1002/AEGR-733-005)
| Parámetro (unidades) | Situación inicial | Semana 26/UOR (N = 29) | Semana 78 (N = 23) | ||||||
| Media (DE) | Media (DE) | Cambio en % | Valor de pb | Media (DE) | Cambio en % | Valor de pb | |||
| C-LDL, directo (mg/dl) | 336 (114) | 190 (104) | –40 | < 0,001 | 210 (132) | –38 | < 0,001 | ||
| Colesterol total (CT) (mg/dl) | 430 (135) | 258 (118) | –36 | < 0,001 | 281 (149) | –35 | < 0,001 | ||
| Apolipoproteína B (apo B) (mg/dl) | 259 (80) | 148 (74) | –39 | < 0,001 | 151 (89) | –43 | < 0,001 | ||
| Triglicéridos (TG) (mg/dl)a | 92 | 57 | –45 | 0,009 | 59 | –42 | 0,012 | ||
| Colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) (mg/dl) | 386 (132) | 217 (113) | –40 | < 0,001 | 239 (146) | –39 | < 0,001 | ||
| Colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (C-VLDL) (mg/dl) | 21 (10) | 13 (9) | –29 | 0,012 | 16 (15) | –31 | 0,013 | ||
| Lipoproteína (a) (Lp(a)) (nmol/l)a | 66 | 61 | –13 | 0,094 | 72 | –4 | < 0,842 | ||
| Colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) (mg/dl) | 44 (11) | 41 (13) | –7 | 0,072 | 43 (12) | –4,6 | 0,246 | ||
- Mediana presentada para los TG y la Lp(a). El valor de p se basa en el cambio porcentual medio.
- El valor de p sobre el cambio porcentual medio respecto al inicio se basa en la prueba de la t para datos emparejados
Tanto en la semana 26 como en la semana 78 existieron reducciones significativas de C-LDL, CT, apo B, TG, C-no HDL, C-VLDL, y los cambios en el C-HDL tendieron a ser menores en la semana 26 y recuperaron los niveles iniciales en la semana 78.
No se ha determinado el efecto de Lojuxta sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Al inicio el 93% recibía una estatina, el 76% ezetimiba, el 10% niacina, el 3% un secuestrante de ácidos biliares y el 62% recibía aféresis. En la semana 78, 15 de 23 (65%) pacientes habían reducido su tratamiento hipolipemiante, incluyendo las reducciones/interrupciones programadas y no programadas. En 3 de los 13 pacientes que recibían aféresis se interrumpió en la semana 26, y la frecuencia se redujo en 3 pacientes hasta la semana 78, mientras mantuvieron niveles bajos de C-LDL. No está claro el beneficio clínico de las reducciones en el tratamiento hipolipemiante de base, que incluye la aféresis.
De los 23 pacientes que completaron el tratamiento hasta la semana 78, 19 (83%) experimentaron reducciones de C-LDL ≥ 25% y 8 (35%) presentaron C-LDL < 100 mg/dl y 1 C-LDL < 70 mg/dl en ese momento.
En este ensayo, 10 pacientes experimentaron elevaciones de AST y/o ALT > 3x LSN (ver Tabla 7).
Tabla 7: Resultados máximos de la prueba de la función hepática después de la primera dosis (ensayo de efectividad principal UP1002/AEGR-733-005)
| Parámetro/Alteración | N (%) |
| ALT | |
| Número de pacientes evaluados | 29 |
| >3 a ≤5x LSN | 6 (20,7) |
| >5 a ≤10x LSN | 3 (10,3) |
| >10 a ≤20x LSN | 1 (3,4) |
| >20,0x LSN | 0 |
| AST | |
| Número de pacientes evaluados | 29 |
| >3 a ≤5x LSN | 5 (17,2) |
| >5 a ≤10x LSN | 1 (3,4) |
| >10 a ≤ 20x LSN | 0 |
| >20,0x LSN | 0 |
Las elevaciones de ALT y/o AST > 5x LSN se trataron reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente la administración de lomitapida, y todos los pacientes pudieron continuar con el tratamiento del fármaco del ensayo. No se observaron elevaciones significativas de la bilirrubina total o de la fosfatasa alcalina. La grasa hepática se determinó prospectivamente mediante RM en todos los pacientes elegibles durante el estudio clínico (Tabla 8). Los datos de los individuos con determinaciones repetidas después de interrumpir la lomitapida demuestran que la acumulación de grasa hepática es reversible, aunque se desconoce si quedan secuelas histológicas.
Tabla 8: Cambios categóricos máximos en el % de grasa hepática (ensayo de efectividad principal UP1002/AEGR-733-005)
| Aumento absoluto máximo del % de grasa hepática | Fase de eficacia Semanas 0-26 N (%) | Fase de seguridad Semanas 26-78 N (%) | Estudio completo Semanas 0-78 N (%) |
| Número de pacientes evaluables | 22 | 22 | 23 |
| ≤5% | 9 (41) | 6 (27) | 5 (22) |
| >5% a ≤10% | 6 (27) | 8 (36) | 8 (35) |
| >10% a ≤15% | 4 (18) | 3 (14) | 4 (17) |
| >15% a ≤20% | 1 (5) | 4 (18) | 3 (13) |
| >20% a ≤25% | 1 (5) | 0 | 1 (4) |
| >25% | 1 (5) | 1 (5) | 2 (9) |
Población pediátrica
En un estudio clínico abierto con un solo brazo (APH-19) se evaluó la eficacia y la seguridad a largo plazo de la lomitapida administrada simultáneamente con una dieta baja en grasas en pacientes pediátricos de entre 5 y 17años de edad con HoFH que estaban recibiendo un tratamiento hipolipemiante (THL, incluida la aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL], si procede) estable.
El estudio clínico constó de un periodo de preinclusión de 6semanas, seguido de una fase de eficacia de 24semanas y de una fase de seguridad de 80semanas.
La dosis de lomitapida se aumentó de forma progresiva desde una dosis inicial dependiente de la edad hasta la dosis máxima tolerada aplicable al grupo de edad pediátrico y basada en la eficacia y la seguridad (ver Tabla1: hay que señalar que en los pacientes de entre 16 y 17años de edad se permitió el aumento escalonado hasta una dosis máxima tolerada de 60mg). Después de la semana24, los pacientes entraron en la fase de seguridad de 80semanas y continuaron el tratamiento con lomitapida para determinar los efectos del tratamiento a largo plazo. A discreción del investigador, se permitió en los pacientes el cambio de su THL de base y/o el aumento de la dosis de lomitapida (solo en casos excepcionales) durante la fase de seguridad.
Se inscribió a 46pacientes, de los cuales 43 completaron el periodo de preinclusión, 41 completaron la fase de eficacia y 39 completaron la fase de seguridad. El conjunto de análisis completo (CAC) incluyó a todos los participantes que recibieron al menos una dosis de lomitapida y que tenían una determinación inicial y al menos una determinación posinicial del C‑LDL (N=43) y estaba constituido por 19niños (44%) y 24niñas (56%) con una edad media de 10,7años, con un intervalo de edad de 5-17años. La dosis media de lomitapida fue de 17,0mg para los pacientes de entre 5 y 10años de edad y de 27,9mg para los pacientes de entre 11 y 17años de edad durante todo el estudio. En la fase de eficacia, el 95% de los pacientes de entre 5 y 10años de edad alcanzó la dosis máxima tolerada de 20mg, el 76% de los pacientes de entre 11 y 15años de edad alcanzó la dosis máxima tolerada de 40mg y el 50% de los pacientes de entre 16 y 17años de edad alcanzó la dosis máxima tolerada de 60mg pero tuvieron que reducir la dosis poco después de alcanzar esta dosis. Seis sujetos (30%) de entre 5 y 10años de edad aumentaron su dosis diaria máxima a 30mg en la fase de evaluación de la seguridad (a partir de la semana36).
El cambio porcentual medio del C‑LDL desde el inicio hasta la semana24 (variable primaria de eficacia) fue de –53,9% (p<0,0001) (ver Figura2).
Figura2 : Cambios porcentuales de la media de mínimos cuadrados (MMC) del C‑LDL en el estudio pediátrico APH-19 desde el inicio hasta la semana24 (variable primaria)
(N=43)
Se realizó un análisis de subgrupos en los pacientes de entre 5 y 10años de edad (N=20) y de entre 11 y 17años de edad (N=23). Las reducciones medias del C‑LDL desde el inicio hasta la semana24 del 57% y 52%, respectivamente, fueron similares en ambos grupos de edad.
La variable secundaria fundamental fue el cambio porcentual en parámetros lipídicos (colesterol no asociado a las HDL, colesterol total, C‑VLDL, apoB y triglicéridos) desde el inicio hasta la semana24. En la semana24, se observaron reducciones estadísticamente significativas (p<0,0001) de aproximadamente el 50% respecto del inicio en cada uno de los parámetros lipídicos evaluados, resumidos en la Tabla9.
Tabla9: Valores absolutos y cambios porcentuales desde el inicio hasta la semana24 en lípidos y lipoproteínas (estudio pediátrico APH-19)
| Parámetros (unidades) | Situación inicial | Semana24/UOR (N=43) | ||
| Media (DE) | Media (DE) | Cambio en % | Valor de p | |
| C-LDL, directo (mg/dl) | 436 (189) | 175 (90) | –54 | <0,0001 |
| Colesterol total (CT) (mg/dl) | 486 (188) | 217 (94) | –50 | <0,0001 |
| Apolipoproteína B (apoB) (mg/dl) | 317 (133) | 131 (63) | –53 | <0,0001 |
| Triglicéridos (TG) (mg/dl) | 92 (39) | 42 (23) | –49 | <0,0001 |
| Colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C‑no HDL) (mg/dl) | 454 (192) | 183 (92) | –54 | <0,0001 |
| Colesterol de las lipoproteínas de muy baja densidad (C‑VLDL) (mg/dl) | 18 (8) | 8 (5) | –50 | <0,0001 |
En la semana24, el 35,9% de los sujetos había alcanzado un nivel deseado de C‑LDL <135mg/dl.
Al inicio, todos los pacientes estaban recibiendo al menos un THL (el 91% de los pacientes estaba recibiendo una estatina, el 74% estaba recibiendo ezetimiba, el 9% estaba recibiendo evolocumab y el 44% estaba recibiendo aféresis). Durante la fase de seguridad, se permitió el cambio al THL de base. Aunque no se observó ningún cambio significativo en los medicamentos hipolipemiantes, la aféresis de C‑LDL se disminuyó en un 41,2% o se interrumpió en el 11,8% de los pacientes, respectivamente, para la semana104 en los pacientes que estaban recibiendo aféresis en la semana24.
En el estudio pediátrico, 6pacientes experimentaron elevaciones de los niveles de AST y/o ALT >3xLSN (ver Tabla10).
Tabla10: Resultados más elevados de la prueba de la función hepática después de la primera dosis (estudio pediátrico APH‑19)
| Parámetro/Alteración | N (%) |
| ALT | |
| Número de pacientes evaluados | 43 |
| >3 a ≤5xLSN | 3 (7,0) |
| >5 a ≤10xLSN | 2 (4,7) |
| >10 a ≤20xLSN | 0 |
| >20xLSN | 0 |
| AST | |
| Número de pacientes evaluados | 43 |
| >3 a ≤5xLSN | 3 (7,0) |
| >5 a ≤10xLSN | 0 |
| >10 a ≤20xLSN | 0 |
| >20xLSN | 0 |
Las elevaciones de los niveles de ALT y/o AST >3xLSN se trataron reduciendo la dosis o interrumpiendo temporalmente la administración de lomitapida, y todos los pacientes pudieron continuar con el tratamiento con el fármaco del estudio. No se observaron elevaciones clínicamente significativas de la bilirrubina total o de la fosfatasa alcalina. La grasa hepática se determinó prospectivamente mediante imagen por RMN/IRM o ecografía en todos los pacientes elegibles durante el estudio clínico (Tabla11). Los datos de los individuos con determinaciones repetidas después de interrumpir la lomitapida demuestran que la acumulación de grasa hepática es reversible.
Tabla11: Acumulación de lípidos en el hígado a lo largo del tiempo (estudio pediátrico APH‑19)
| Imagen por RMN/IRM | Ecografía | ||||
| Visita | Resultado | 5‑10años | 11‑17años | 5‑10años | 11‑17años |
| Situación inicial | Total | 2 (100,0) | 17 (100,0) | 17 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% de grasa hepática | 2 (100,0) | 16 (94,1) | 17 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% y ≤20% de grasa hepática | 0 | 1 (5,9) | 0 | 0 | |
| >20% de grasa hepática | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Fase de eficacia, semana24 | Total | 4 (100,0) | 19 (100,0) | 15 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% de grasa hepática | 1 (25,0) | 12 (63,2) | 15 (100,0) | 2 (100,0) | |
| >10% y ≤20% de grasa hepática | 1 (25,0) | 2 (10,5) | 0 | 0 | |
| >20% de grasa hepática | 0 | 1 (5,3) | 0 | 0 | |
| Sin resultadoa | 2 (50,0) | 4 (21,1) | 0 | 0 | |
| Fase de seguridad, semana56 | Total | 3 (100,0) | 18 (100,0) | 16 (100,0) | 2 (100,0) |
| ≤10% de grasa hepática | 0 | 9 (50,0) | 15 (93,8) | 2 (100,0) | |
| >10% y ≤20% de grasa hepática | 1 (33,3) | 4 (22,2) | 1 (6,3) | 0 | |
| >20% de grasa hepática | 0 | 0 | 0 | 0 | |
| Sin resultadoa | 2 (66,7) | 5 (27,8) | 0 | 0 | |
| Fin del estudio, semana104 | Total | 4 (100,0) | 15 (100,0) | 15 (100,0) | 1 (100,0) |
| ≤10% de grasa hepática | 3 (75,0) | 11 (73,3) | 15 (100,0) | 0 | |
| >10% y ≤20% de grasa hepática | 1 (25,0) | 4 (26,7) | 0 | 1 (100,0) | |
| >20% de grasa hepática | 0 | 0 | 0 | 0 | |
Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.
La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario
Absorción
La biodisponibilidad oral absoluta de la lomitapida es del 7%. La absorción no está limitada por la penetración del principio activo a través de la barrera intestinal, aunque resulta afectada predominantemente por un extenso efecto de primer paso. Las concentraciones plasmáticas máximas de lomitapida se alcanzaron a las 4‑8 horas de la administración oral de la dosis. La farmacocinética de la lomitapida es más o menos proporcional a la dosis en el caso de las dosis únicas orales dentro del intervalo terapéutico. Las dosis superiores a 60mg indican una tendencia hacia la no linealidad y no se recomiendan.
Con dosis repetidas, Cmáx y AUC aumentaron en una proporción aproximada a la dosis de lomitapida. Cmáx y AUC aumentaron después de una comida rica en grasas (77% y 58%, respectivamente) o una comida baja en grasas (70% y 28%, respectivamente). La acumulación de lomitapida en plasma, tras una dosis oral diaria superior a 25 mg durante un máximo de 4 semanas, concordó con la prevista después de una dosis única. La variabilidad interindividual en la AUC de la lomitapida fue aproximadamente del 50%.
En estado estacionario la acumulación de lomitapida fue 2,7 con 25 mg y 3,9 con 50 mg.
Distribución
Con la administración intravenosa, el volumen de distribución de la lomitapida fue elevado (media = 1200 litros), a pesar del alto grado (> 99,8%) de unión a las proteínas plasmáticas. En estudios en animales la lomitapida se concentró en una elevada proporción (200 veces) en el hígado.
Biotransformación
La lomitapida sufre un metabolismo amplio, predominantemente por CYP3A4. Las isoformas CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 y 2C19 participan en menor medida y las isoformas 2D6 y 2C9 no participan en el metabolismo de la lomitapida.
Eliminación
Tras la administración de una dosis de solución oral radiomarcada a personas sanas, el 93% de la dosis administrada se recuperó en orina y heces. Aproximadamente el 33% de la radioactividad se excretó por la orina en forma de metabolitos. El resto se eliminó por las heces, principalmente en forma de metabolitos oxidados. La semivida de eliminación de la lomitapida es aproximadamente de 29 horas.
Poblaciones especiales
Los datos del estudio clínico pivotal en adultos se analizaron en cuanto al efecto de las posibles covariables sobre la exposición de la lomitapida. De los parámetros examinados (raza, IMC, sexo, peso, edad), solo el IMC se pudo clasificar como posible covariable.
Edad y sexo
No se observó ningún efecto clínicamente relevante de la edad (18‑64años) o del sexo sobre la farmacocinética (FC) de la lomitapida. La lomitapida no se ha investigado en pacientes de 65 años de edad o más.
Se utilizó un enfoque de farmacocinética poblacional para caracterizar la farmacocinética en pacientes adultos y pediátricos para respaldar la selección de la dosis inicial, el aumento escalonado de la dosis y la dosis máxima recomendada en pacientes pediátricos de diferentes grupos de edad. El modelo confirmó que el peso corporal afectaba a la farmacocinética.
Raza
No es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes caucásicos o hispanos. No se dispone de información suficiente para determinar si Lojuxta requiere un ajuste de dosis en otras razas. No obstante, puesto que el medicamento se dosifica de forma escalada según la seguridad y tolerabilidad de un paciente en concreto, no se recomienda ajustar la pauta posológica basándose en la raza.
Insuficiencia renal
En la población con insuficiencia renal la lomitapida solo se estudió en pacientes adultos con enfermedad renal terminal (ESRD). En un ensayo farmacocinético en pacientes con ESRD sometidos a hemodiálisis se demostró un aumento del 36% en la concentración plasmática media de lomitapida comparado con sus controles sanos. La semivida terminal de la lomitapida no resultó afectada.
Insuficiencia hepática
Se realizó un ensayo abierto con dosis únicas para evaluar la farmacocinética de 60mg de lomitapida en voluntarios sanos con función hepática normal comparado con pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child‑Pugh) y moderada (clase B de Child‑Pugh). En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la AUC y la Cmáx de la lomitapida fueron un 164% y 361% superiores, respectivamente, comparados con voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve, la AUC y la Cmáx de la lomitapida fueron un 47% y 4% superiores, respectivamente, comparados con los de voluntarios sanos. La lomitapida no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación Child‑Pugh 10‑15).
Población pediátrica
La lomitapida no se ha investigado en niños menores de 5años de edad.
Datos farmacéuticos - LOJUXTA 5 MG
Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)
Glicolato sódico de almidón (tipoA)
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Sílice coloidal anhidra
Estearato de magnesio
Cubierta de la cápsula
Lojuxta 2mg cápsulas duras
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro negro (E172)
Lojuxta 5mg, 10mg cápsulas duras
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Óxido de hierro rojo (E 172)
Lojuxta 20mg cápsulas duras
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
Tinta de impresión
Laca
Óxido de hierro negro (E 172)
Propilenglicol
Conservar por debajo de 30°C.
Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la humedad.
Envase de polietileno de alta densidad (PEAD) equipado con un sellado de inducción de poliéster/ lámina de aluminio/caja de cartón y tapón de rosca de polipropileno.
Tamaños de envase de 28 cápsulas.