KAFTRIO 60 MG/40 MG/80 MG GRANULADO EN SOBRE

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio, código ATC: R07AX32

Mecanismo de acción

ELX y TEZ son correctores de la proteína CFTR que se unen a sitios diferentes en la proteína CFTR y tienen un efecto aditivo para facilitar el procesamiento celular y el transporte de CFTR para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular en comparación con cualquiera de las moléculas por separado. IVA potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de la proteína CFTR en la superficie celular.

El efecto combinado de ELX, TEZ e IVA es un aumento de la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular, lo que produce un aumento de la actividad de CFTR medida según el transporte de cloruro mediado por CFTR.

Ensayo de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR en células tiroideas de rata Fisher (FRT) que expresan CFTR mutante

La respuesta de transporte de cloruro de la proteína CFTR mutante a IVA/TEZ/ELX se determinó en estudios electrofisiológicos de cámara de Ussing utilizando un panel de líneas celulares FRT transfectadas con mutaciones en CFTR individuales. IVA/TEZ/ELX aumentó el transporte de cloruro en células FRT que expresan mutaciones selectas en CFTR.

El umbral de respuesta de transporte de cloruro a través de la proteína CFTR invitro se determinó como un aumento neto de al menos el 10% de lo normal con respecto al valor basal porque predice o se espera razonablemente que prediga la respuesta clínica. Para mutaciones individuales, la magnitud del cambio neto con respecto al valor basal en el transporte de cloruro mediado por CFTR invitro no se correlaciona con la magnitud de la respuesta clínica.

En la FQ, la presencia de una mutación en CFTR que responde a IVA/TEZ/ELX en función de los datos in vitro en células FRT, probablemente dará lugar a una respuesta clínica.

En la Tabla5 se enumeran las mutaciones en CFTR incluidas en la indicación de tratamiento con Kaftrio. Las mutaciones en CFTR enumeradas en esta tabla no se deben utilizar en lugar de un diagnóstico de fibrosis quística, ni como único determinante a efectos de prescripción.

Efectos farmacodinámicos

Efectos en el cloruro del sudor

En el estudio445‑102 (pacientes con una mutación F508del en un alelo y una mutación en el segundo alelo que predice una falta de producción de proteína CFTR o la producción de una proteína CFTR que no transporta cloruro y no responde a otros moduladores de CFTR [IVA y TEZ/IVA] invitro), se observó una reducción del cloruro en el sudor desde el valor basal en la semana 4, que se mantuvo durante el periodo de tratamiento de 24semanas. La diferencia del tratamiento de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en comparación con el placebo en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana24 fue de −41,8 mmol/l(IC del 95%: −44,4; −39,3; p<0,0001).

En el estudio445‑103 (pacientes homocigóticos para la mutación F508del), la diferencia del tratamiento de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en comparación con TEZ/IVA en combinación con IVA en el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal en la semana4 fue de −45,1mmol/l(IC del 95%: −50,1; −40,1; p<0,0001).

En el estudio445‑104 (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación en el segundo alelo con un defecto de apertura del canal o actividad residual de CFTR), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana8 en el grupo de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA fue de −22,3mmol/l (IC del 95%: −24,5, −20,2; p<0,0001). La diferencia del tratamiento de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en comparación con el grupo de control (grupo de IVA o grupo de TEZ/IVA en combinación con IVA) fue de −23,1mmol/l (ICdel95%:−26,1, −20,1; p<0,0001).

En el estudio445‑106 (pacientes de 6años a menos de 12años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal (n=62) hasta la semana24 (n=60) fue de −60,9mmol/l (IC del 95%: −63,7; −58,2)*. El cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana12 (n=59) fue de −58,6mmol/l (IC del 95%: −61,1; −56,1).

*No todos los participantes incluidos en los análisis tenían datos disponibles para todas las visitas de seguimiento, especialmente a partir de la semana16. La recogida de datos en la semana 24 se vio dificultada por la pandemia de COVID‑19. Los datos de la semana12 se vieron menos afectados por la pandemia.

En el estudio445‑116 (pacientes de 6años a menos de 12años heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima), el tratamiento con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA dio lugar a una disminución del cloruro en el sudor hasta la semana24 en comparación con el placebo. La media de mínimos cuadrados de la diferencia entre tratamientos para el grupo de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA frente a placebo para el cambio absoluto del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana24 fue de −51,2mmol/l (IC del 95%: −55,3; −47,1; pnominal<0,0001).

En el estudio445‑111 (pacientes de 2años a menos de 6años homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana24 fue de −57,9mmol/l (IC del 95%: −61,3; −54,6).

En el estudio445‑124 (pacientes a partir de 6años de edad con una mutación apta no F508del en CFTR que responde a IVA/TEZ/ELX [ver Tabla6]), el cambio absoluto medio del cloruro en el sudor desde el valor basal hasta la semana24 en comparación con placebo fue de –28,3 mmol/l (IC del 95%: –32,1; –24,5mmol/l; p<0,0001).

Efectos cardiovasculares

Efecto en el intervalo QT

Con dosis de hasta 2veces la dosis máxima recomendada de ELX y 3veces la dosis máxima recomendada de TEZ e IVA, no se produjo una prolongación clínicamente relevante del intervalo QT/QTc en los sujetos sanos.

Frecuencia cardiaca

En el estudio445‑102, se observó una reducción media de la frecuencia cardiaca de 3,7 a 5,8 latidos por minuto (lpm) desde el valor basal (76lpm) en los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha demostrado la eficacia de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en pacientes con FQ en siete estudios de fase3. Los pacientes incluidos en estos estudios eran homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima (MF, por sus siglas en inglés), un defecto de apertura del canal o actividad residual de CFTR en el segundo alelo. El estudio445‑124 incluyó a pacientes que presentaban al menos una mutación apta no F508del en CFTR que responde a IVA/TEZ/ELX (ver Tabla6).

El estudio445‑102fue un estudio de 24semanas de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en pacientes que presentaban la mutación F508del en un alelo y una mutación MF en el segundo alelo. Los pacientes con FQ elegibles para este estudio debían tener mutaciones de claseI que predecían la ausencia de producción de proteína CFTR (incluidas las mutaciones sin sentido, las mutaciones de empalme canónico y las mutaciones de desplazamiento de marco de inserción/eliminación tanto pequeñas [≤3nucleótidos] y no pequeñas [>3nucleótidos]), o mutaciones de cambio de sentido que hacen que la proteína CFTR no transporte el cloruro y no responda a IVA ni a TEZ/IVA invitro. Los alelos más frecuentes con función mínima evaluados en el estudio fueron G542X, W1282X, R553X y R1162X; 621+1G→T, 1717‑1G→A y 1898+1G→A; 3659delC y 394delTT; CFTRdele2,3; y N1303K, I507del, G85E, R347P y R560T. Un total de 403pacientes a partir de 12años de edad (edad media: 26,2años) fueron aleatorizados y recibieron un placebo o IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA. Los pacientes tenían un ppVEF1 en la selección de entre un 40 y un 90 %. El ppVEF1 medio basal fue del 61,4% (intervalo: 32,3% a 97,1%).

El estudio445‑103 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con medicamento activo, de 4semanas de duración en pacientes homocigóticos para la mutación F508del. Un total de 107pacientes a partir de 12años de edad (edad media: 28,4años) recibieron TEZ/IVA en combinación con IVA durante un periodo de preinclusión abierto de 4semanas y, a continuación, fueron aleatorizados y recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA o TEZ/IVA en combinación con IVA durante un periodo de tratamiento doble ciego de 4 semanas. Los pacientes tenían un ppVEF1 en la selección de entre un 40 a un 90%. El ppVEF1 medio basal, tras el periodo de preinclusión fue del 60,9% (intervalo: 35,0%, 89,0%).

El estudio445‑104 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con medicamento activo, de 8semanas de duración en pacientes heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de apertura (activación) del canal o de actividad residual de CFTR (RF) en el segundo alelo. Un total de 258pacientes a partir de 12años de edad (edad media: 37,7años) recibieron IVA (F/apertura) o TEZ/IVA en combinación con IVA (F/RF) durante un periodo de preinclusión abierto de 4semanas y durante el periodo de tratamiento y los pacientes con el genotipo F/R117H recibieron IVA durante el periodo de preinclusión. A continuación, los pacientes fueron aleatorizados y recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA o continuaron recibiendo el tratamiento modulador de CFTR que recibían durante el periodo de preinclusión. Los pacientes tenían un ppVEF1 en la selección de entre un 40 y un 90%. El ppVEF1 medio basal, tras el periodo de preinclusión, fue del 67,6% (intervalo: 29,7%, 113,5 %).

El estudio445‑106 fue un estudio abierto de 24semanas de duración en pacientes homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima. Un total de 66pacientes de 6años a menos de 12años (edad media basal de 9,3años) recibieron tratamiento en función de su peso. Los pacientes con un peso basal <30kg recibieron dos comprimidos de 37,5mg de IVA/25mg de TEZ/50mg de ELX por la mañana y un comprimido de 75mg de IVA por la noche. Los pacientes con un peso basal ≥30kg recibieron dos comprimidos de 75mg de IVA/50mg de TEZ/100mg de ELX por la mañana y un comprimido de 150mg de IVA por la noche. Los pacientes tenían un ppVEF1 ≥40 % y pesaban ≥15kg en la selección. El ppVEF1 medio basal fue del 88,8% (intervalo: 39,0 %, 127,1%).

El estudio445‑116 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración en pacientes de 6añosa menos de 12años (edad media basal: 9,2años) heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima. Un total de 121pacientes fueron aleatorizados para recibir placebo o IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA. Los pacientes que recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA con un peso basal <30 kg recibieron dos comprimidos de 37,5mg de IVA/25mg de TEZ/50mg de ELX por la mañana y un comprimido de 75mg de IVA por la noche. Los pacientes con un peso basal ≥30 kg recibieron dos comprimidos de 75mg de IVA/50mg de TEZ/100mg de ELX por la mañana y un comprimido de 150mg de IVA por la noche. En la selección, los pacientes tenían un ppVEF1 ≥70% (ppVEF1 medio basal del 89,3% [intervalo: 44,6%, 121,8%]), un resultado de LCI2.5 ≥7,5 (LCI2.5 medio basal de 10,01 [intervalo: 6,91, 18,36]) y pesaban≥15kg.

El estudio445‑111 fue un estudio abierto de 24semanas de duración en pacientes de 2años a menos de 6años (edad media basal: 4,1años). Un total de 75pacientes homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del y con una mutación de función mínima fueron incluidos y recibieron tratamiento en función de su peso. Los pacientes con un peso basal de 10kg a <14kg recibieron 60mg de IVA/40mg de TEZ/80mg de ELX una vez cada mañana y 59,5mg de IVA una vez cada noche. Los pacientes con un peso basal ≥14kg recibieron 75mg de IVA cada 12horas/50mg de TEZ al día/100mg de ELX al día.

El estudio445‑124 fue un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego, de grupos paralelos y de 24semanas de duración en pacientes a partir de 6años de edad. Los pacientes que tenían al menos una mutación apta no F508del en CFTR que responde a IVA/TEZ/ELX (ver Tabla6) y no tenían una mutación excluyente (otra que responde a IVA/TEZ/ELX) fueron elegibles para el estudio.

Un total de 307pacientes fueron incluidos y tratados en función de la edad y el peso. A los pacientes de entre ≥6 y <12años con un peso basal <30kg (n=31) se les administró 100mg de ELX al día/50mg de TEZ al día/75mg de IVA cada 12horas. A los pacientes de ≥6 a <12años con un peso basal ≥30kg se les administró 200mg de ELX al día/100mg de TEZ al día/150mg de IVA cada 12horas. A los pacientes ≥12años al inicio se les administró 200mg de ELX al día/100mg de TEZ al día/150mg de IVA cada 12horas. Los pacientes tenían un ppVEF1 ≥40 % y ≤100 % y tenían 6años o más en la selección. El ppVEF1 medio basal era del 67,7% (intervalo: 34,0%; 108,7%).

Los pacientes de estos estudios continuaron tomando sus tratamientos para la FQ (p.ej., broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica), pero suspendieron los tratamientos moduladores de CFTR previos, excepto los medicamentos del estudio. Los pacientes tenían un diagnóstico confirmado de FQ.

El estudio CFD‑016 fue un estudio observacional y retrospectivo que evaluó los resultados clínicos en el mundo real en pacientes a partir de 6años de edad. Los pacientes tenían al menos una mutación que respondía a IVA/TEZ/ELX y no tenían una mutación F508del. Se evaluó a un total de 422pacientes, con un total de 82mutaciones no F508del representadas que respondían a IVA/TEZ/ELX. El ppVEF1 medio basal era del 74,15%.

En los estudios445‑102, 445‑103, 445‑104, 445‑106, 445‑111 y 445‑124, los pacientes continuaron tomando sus tratamientos para la FQ, pero suspendieron los tratamientos moduladores de CFTR previos, excepto los medicamentos del estudio. Se excluyó a los pacientes que presentaban infección pulmonar con microorganismos como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, entre otros, asociados a un deterioro más rápido del estado pulmonar, o a los pacientes con una prueba de función hepática anómala en la selección (ALAT, ASAT, FA o GGT ≥3veces el LSN o bilirrubina total ≥2veces el LSN). En el estudio445‑111, también se excluyó a los pacientes con ALAT o ASAT ≥2 veces el LSN.

Los pacientes de los estudios445‑102 y 445‑103 fueron elegibles para pasar a un estudio de extensión abierta de 192semanas de duración (estudio445‑105). Los pacientes de los estudios 445‑104, 445‑106, 445‑116, 445‑111 y 445‑124 fueron elegibles para pasar a otros estudios de extensión abierta.

Estudio445‑102

En el estudio445‑102, la variable primaria fue el cambio absoluto medio en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana24. El tratamiento con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA, en comparación con placebo, dio lugar a una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 de 14,3puntos porcentuales (IC del 95%: 12,7; 15,8; p<0,0001) (ver Tabla7). La mejoría media en el ppVEF1 se observó en la primera evaluación el día15 y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24semanas. Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, el ppVEF1 basal, el sexo y la región geográfica.

Un total de 18pacientes que recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA presentaron un ppVEF1 <40puntos porcentuales en el valor basal. La seguridad y la eficacia en este subgrupo fueron coherentes con las observadas en la población global. La diferencia media del tratamiento de los pacientes tratados con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en comparación con los tratados con placebo en cuanto al cambio absoluto en el ppVEF1 hasta la semana24 en este subgrupo fue de 18,4puntos porcentuales (IC del 95%: 11,5; 25,3).

Ver la Tabla7 para un resumen de las variables primaria y secundarias clave.

Estudio445‑103

En el estudio445‑103, la variable primaria fue el cambio absoluto medio en el ppVEF1 desde el valor basal en la semana4 del periodo de tratamiento doble ciego. El tratamiento con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA, en comparación con TEZ/IVA en combinación con IVA, produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 de 10,0puntos porcentuales (IC del 95%: 7,4; 12,6; p<0,0001) (ver Tabla8). Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, el sexo, el ppVEF1 basal y la región geográfica.

Ver la Tabla8 para un resumen de las variables primaria y secundarias clave en la población global del ensayo.

En un análisis post hoc de pacientes con uso reciente del modulador de CFTR (N=66) y sin uso reciente del modulador de CFTR (N=41), se observó una mejoría en el ppVEF1 de 7,8puntos porcentuales (IC del 95%: 4,8; 10,8) y 13,2puntos porcentuales (IC del 95%: 8,5; 17,9), respectivamente.

Estudio445‑104

En el estudio445‑104 la variable primaria fue el cambio intragrupal absoluto medio en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana8 para el grupo de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA. El tratamiento con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 desde el valor basal de 3,7puntos porcentuales (IC del 95%: 2,8; 4,6; p<0,0001) (ver Tabla9). Se observaron mejorías globales en el ppVEF1 independientemente de la edad, el sexo, el ppVEF1 basal, la región geográfica y los grupos de genotipos (F/apertura o F/RF).

Ver la Tabla9 para un resumen de las variables primaria y secundarias en la población global del ensayo.

En un análisis de subgrupos de pacientes con el genotipo F/apertura, la diferencia del tratamiento de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA (N=50) en comparación con IVA (N = 45) en el cambio absoluto medio en el ppVEF1 fue de 5,8puntos porcentuales (IC del 95%: 3,5; 8,0). En un análisis de subgrupos de pacientes con el genotipo F/RF, la diferencia del tratamiento de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA (N=82) en comparación con TEZ/IVA en combinación con IVA (N=81) en el cambio absoluto medio en el ppVEF1 fue de 2,0puntos porcentuales (IC del 95%: 0,5; 3,4). Los resultados de los subgrupos de genotipos F/apertura y F/RF en cuanto a la mejoría en el cloruro en el sudor y la puntuación del dominio respiratorio en el CFQ‑R fueron coherentes con los resultados globales.

Estudio445‑105

El estudio445‑105 fue un estudio de extensión abierto, de 192semanas de duración para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA. Los pacientes que pasaron de los estudios445‑102 (N=339) y445‑103 (N = 107) recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA.

En el estudio445‑105, los pacientes de los grupos de control de los estudios originales mostraron mejorías en las variables de eficacia acordes con las observadas en los sujetos que recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en los estudios originales. Los pacientes de los grupos de control, así como los pacientes que recibieron IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en los estudios originales, mostraron mejorías sostenidas. Las variables secundarias de eficacia se resumen en la Tabla10.

Estudio445‑124

Se evaluó la seguridad y eficacia de IVA/TEZ/ELX en 307pacientes con FQ a partir de 6años de edad sin una mutación F508del pero con una mutación apta en CFTR que respondía a IVA/TEZ/ELX (estudio445‑124).

En el estudio445‑124, la variable primaria de eficacia fue el cambio absoluto medio en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana24. Las variables secundarias fueron el cambio absoluto en el cloruro del sudor, la puntuación del dominio respiratorio del CFQ‑R, los parámetros de crecimiento (IMC, peso) y el número de exacerbaciones pulmonares. Ver Tabla 11 para un resumen de los resultados de las variables primaria y secundarias de eficacia.

Estudio CFD‑016

El estudio CFD‑016 incluyó a 422pacientes con FQ homocigóticos con una mutación no F508del que presentaban al menos una mutación en CFTR que responde a IVA/TEZ/ELX en función de los datos de FRT in vitro. Tras una mediana de seguimiento de 1,31años, el cambio medio en el ppFEV1 fue del 4,53% (IC del 95%: 3,5; 5,56). Casi todos los subgrupos según la mutación en CFTR que incluían ≥5pacientes mostraron una mejoría en el ppFEV1 a lo largo de ese tiempo, excepto el subgrupo con la mutación R74W.

Población pediátrica

Pacientes pediátricos de 2añosa <12años

Estudio445‑106

En el estudio445‑106, se evaluó la variable primaria de seguridad y tolerabilidad hasta la semana 24 en pacientes de 6años a menos de 12años. Las variables secundarias fueron la evaluación de la farmacocinética y la eficacia.

Ver la Tabla12 para un resumen de las variables secundarias de eficacia.

Estudio445‑107

Se trató de un estudio de extensión abierto, de dos partes (parteA y parteB) y de 192semanas de duración para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento con IVA/TEZ/ELX a largo plazo en pacientes que completaron el estudio445‑106. Las variables de eficacia se incluyeron como variables secundarias. El análisis final de este estudio se realizó en 64pacientes pediátricos de 6años o mayores. Con 192semanas adicionales de tratamiento, se mostraron mejorías sostenidas en el ppVEF1, en el cloruro en el sudor, en la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ‑R y en el LCI2.5, coherentes con los resultados observados en el estudio445‑106.

Estudio445‑116

En el estudio445‑116, el tratamiento con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en pacientes de 6años a menos de 12años dio lugar a una mejoría estadísticamente significativa hasta la semana24 en la variable primaria (LCI2.5). La media de mínimos cuadrados de la diferencia entre tratamientos para el grupo de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA frente a placebo para el cambio absoluto en el LCI2.5 desde el valor basal hasta la semana24 fue de −2,26 (IC del 95%: −2,71; −1,81; p<0,0001).

Estudio445‑111

En el estudio445‑111, se evaluó la variable primaria de seguridad y tolerabilidad hasta la semana24. Las variables secundarias incluyeron una evaluación de la farmacocinética y las variables de eficacia, incluido el cambio absoluto del cloruro en el sudor (ver Efectos farmacocinéticos) y el LCI2.5 desde el valor basal hasta la semana24. Ver la Tabla13 para un resumen de las variables secundarias de eficacia.

Estudio445‑124

En el estudio445‑124 se evaluaron la seguridad y la eficacia de IVA/TEZ/ELX en pacientes con FQ a partir de 6años de edad sin una mutación F508del. Se realizó un análisis de eficacia post hoc en 31pacientes de 6 a 12años, de los cuales 23recibieron IVA/TEZ/ELX. El cambio medio (DE) respecto al valor basal fue del 10,2% (16,2) para el ppFEV1 y de –37,7(18,8)mmol/l para el cloruro en el sudor.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La farmacocinética de ELX, de TEZ y de IVA es similar entre los sujetos adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de iniciar la administración de ELX y TEZ una vez al día y de IVA dos veces al día, las concentraciones plasmáticas de ELX, TEZ e IVA alcanzan el estado estacionario en el plazo de 7días aproximadamente en el caso de ELX, en el plazo de 8días en el caso de TEZ y en el plazo de 3 a 5días en el caso de IVA. Tras la administración de IVA/TEZ/ELX hasta alcanzar el estado estacionario, la proporción de acumulación es de aproximadamente 3,6 para ELX, 2,8 para TEZ y 4,7 para IVA. Los parámetros farmacocinéticos clave de ELX, TEZ e IVA en estado estacionario en los pacientes con FQ a partir de 12años de edad se muestran en la Tabla14.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta de ELX cuando se administra por vía oral con el estómago lleno es aproximadamente del 80%. ELX se absorbió con una mediana (intervalo) de tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de aproximadamente 6horas (4 a 12horas) mientras que la mediana (intervalo) de tmáx de TEZ y de IVA es de aproximadamente 3horas (2 a 4horas) y de 4 horas (3 a 6horas), respectivamente. La exposición a ELX (AUC) aumenta aproximadamente de 1,9 a 2,5 veces cuando se administra con alimentos que contienen una cantidad moderada de grasas respecto de las condiciones de ayuno. La exposición de IVA aumenta aproximadamente 2,5 a 4,0veces cuando se administra con alimentos que contienen grasas respecto de las condiciones de ayuno, mientras que los alimentos no tienen ningún efecto en la exposición de TEZ (ver sección4.2).

Dado que las exposiciones a ELX fueron aproximadamente un 20% inferiores tras la administración del granulado de IVA/TEZ/ELX en comparación con el comprimido de referencia de IVA/TEZ/ELX, las formulaciones no se consideran intercambiables.

Distribución

Más del 99% de ELX se fija a las proteínas plasmáticas y aproximadamente el 99% de TEZ se fija a las proteínas plasmáticas, en ambos casos principalmente a la albúmina. Aproximadamente el 99% de IVA se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, y también a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la gamma-globulina humana. Después de la administración oral de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA, la media (±DE) de los volúmenes de distribución aparentes de ELX, de TEZ y de IVA era de 53,7l (17,7), 82,0 l (22,3) y 293l (89,8), respectivamente. ELX, TEZ e IVA no se distribuyen de forma preferente a los eritrocitos humanos.

Biotransformación

ELX se metaboliza de manera extensa en los seres humanos, principalmente por CYP3A4/5. Tras la administración oral de una dosis única de 200mg de 14C‑ELX a varones sanos, el M23‑ELX fue el único metabolito circulante principal. El M23‑ELX tiene una potencia similar a ELX y se considera farmacológicamente activo.

TEZ se metaboliza de manera extensa en los seres humanos, principalmente por CYP3A4/5. Tras la administración oral de una dosis única de 100mg de 14C‑TEZ a varones sanos, el M1‑TEZ, el M2‑TEZ y el M5‑TEZ fueron los tresmetabolitos circulantes principales de TEZ en los seres humanos. El M1‑TEZ tiene una potencia similar a TEZ y se considera farmacológicamente activo. El M2‑TEZ es mucho menos activo farmacológicamente que TEZ o el M1‑TEZ, y el M5‑TEZ no se considera farmacológicamente activo. Otro metabolito circulante menor, el M3‑TEZ, se forma mediante glucuronidación directa de TEZ.

IVA también se metaboliza de manera extensa en los seres humanos. Los datos invitro e invivo indican que IVA se metaboliza principalmente por CYP3A4/5. El M1‑IVA y el M6‑IVA son los dos metabolitos principales de IVA en los seres humanos. El M1‑IVA tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de IVA y se considera farmacológicamente activo. El M6‑IVA no se considera farmacológicamente activo.

El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a TEZ, IVA y ELX es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4, lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de TEZ, IVA o ELX. Se espera que el efecto en los pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22 sea más intenso. Sin embargo, no se dispone de datos para dichos pacientes.

Eliminación

Tras la administración de múltiples dosis con el estómago lleno, la media (±DE) de los valores de aclaramiento aparente de ELX, TEZ e IVA en estado estacionario fueron de 1,18(0,29)l/h, 0,79 (0,10)l/h y 10,2(3,13)l/h, respectivamente. Las medias (DE) de las semividas terminales de ELX, TEZ e IVA tras la administración de los comprimidos combinados en dosis fijas de IVA/TEZ/ELX son aproximadamente de 24,7(4,87)horas, 60,3(15,7)horas y 13,1 (2,98) horas, respectivamente. La media (DE) de la semivida eficaz de TEZ tras la administración de los comprimidos combinados en dosis fijas de IVA/TEZ/ELX es de 11,9 (3,79) horas.

Tras la administración oral de 14C‑ELX en monoterapia, la mayor parte de ELX (87,3%) se excretó en las heces, principalmente como metabolitos.

Tras la administración oral de 14C‑TEZ en monoterapia, la mayor parte de la dosis (72%) se excretó en las heces (sin alterar o como el M2‑TEZ) y aproximadamente el 14% se recuperó en la orina (principalmente como el M2‑TEZ), dando lugar a una recuperación global media del 86 % hasta 26días después de la dosis.

Tras la administración oral de 14C‑IVA en monoterapia, la mayor parte de IVA (87,8%) se eliminó en las heces tras la conversión metabólica.

Para ELX, TEZ e IVA, la excreción urinaria del medicamento original sin alterar fue insignificante.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado ELX en monoterapia o en combinación con TEZ e IVA en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh ClaseC, puntuación10 a 15). Tras dosis múltiples de ELX, TEZ e IVA durante 10días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación7 a 9) presentaron un aumento de aproximadamente el 25% en el AUC y un aumento del 12% en la Cmáx de ELX, un aumento del 73% en el AUC y un aumento del 70 % en la Cmáx de M23-ELX, un aumento del 20% en el AUC y una Cmáx similar de TEZ, una reducción del 22% en el AUC y una reducción del 20% en la Cmáx de M1-TEZ, y un aumento de 1,5veces en el AUC y un aumento del 10% en la Cmáx de IVA, en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. El efecto de la insuficiencia hepática moderada en la exposición total (en función de la suma de los valores de ELX y su metabolito M23‑ELX) fue un aumento del 36% en el AUC y un aumento del 24% en la Cmáx, en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos (ver las secciones4.2, 4.4 y 4.8).

Tezacaftor e ivacaftor

Tras dosis múltiples de TEZ e IVA durante 10días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada presentaron aproximadamente un aumento del 36% en el AUC y un aumento del 10 % en la Cmáx de TEZ, y un aumento de 1,5veces en el AUC pero una Cmáx similar de IVA, en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos.

Ivacaftor

En un estudio con IVA en monoterapia, los sujetos con insuficiencia hepática moderada presentaron una Cmáx de IVA similar, pero un aumento de aproximadamente 2,0veces en el AUC0‑∞ de IVA, en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado ELX en monoterapia o en combinación con TEZ e IVA en pacientes con insuficiencia renal grave (filtrado glomerular estimado [FGe] menor de 30ml/min) o en pacientes con enfermedad renal terminal.

En los estudios farmacocinéticos de ELX, TEZ e IVA realizados en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ELX, TEZ e IVA en orina (solo el 0,23%, 13,7% [0,79% como medicamento sin alterar] y 6,6% de la radiactividad total, respectivamente).

En función del análisis de la farmacocinética poblacional, la exposición de ELX fue similar en los pacientes con insuficiencia renal leve (N=75; FGe de 60 a menos de 90ml/min) en relación con los pacientes con función renal normal (N=341; FGe de 90ml/min o mayor).

En un análisis de la farmacocinética poblacional realizado en 817pacientes que recibieron TEZ en monoterapia o en combinación con IVA en estudios de fase2 o de fase3 indicaron que la insuficiencia renal leve (N=172; FGe de 60 a menos de 90ml/min) y la insuficiencia renal moderada (N=8; FGe de 30 a menos de 60ml/min) no afectaron significativamente al aclaramiento de TEZ (ver las secciones4.2 y 4.4).

Sexo

Los parámetros farmacocinéticos de ELX (244hombres en comparación con 174mujeres), TEZ e IVA son similares en hombres y mujeres.

Raza

La raza no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la exposición de ELX en función del análisis de la farmacocinética poblacional en pacientes de raza blanca (N=373) y no blanca (N=45). Entre los pacientes de raza no blanca había 30de raza negra o afroamericana, 1con múltiples orígenes raciales y 14con otros orígenes étnicos (no asiáticos).

Hay datos farmacocinéticos muy limitados que indican una exposición comparable de TEZ en pacientes de raza blanca (N=652) y no blanca (N=8). Entre los pacientes de raza no blanca había 5de raza negra o afroamericana y 3nativos de Hawái o de otra isla del Pacífico.

La raza no tuvo ningún efecto clínico significativo en la farmacocinética de IVA en pacientes de raza blanca (N=379) y no blanca (N=29) en función de un análisis de FC poblacional. Entre los pacientes de raza no blanca había 27de raza afroamericana y 2asiáticos.

Edad avanzada

Los ensayos clínicos de IVA/TEZ/ELX en combinación con IVA no incluyeron un número suficiente de pacientes a partir de 65años de edad como para determinar si la respuesta en estos pacientes es diferente a la de los adultos más jóvenes (ver sección4.4).

Población pediátrica

Las exposiciones de ELX, TEZ e IVA observadas en los estudios de fase3, determinadas mediante un análisis de la farmacocinética poblacional, se presentan por grupo de edad en la Tabla 15. Las exposiciones de ELX, TEZ e IVA en los pacientes de 2años a menos de 18años están dentro del intervalo observado en los pacientes a partir de 18años de edad.

Sílice coloidal anhidra (E551)

Croscarmelosa sódica (E468)

Hipromelosa (E464)

Succinato acetato de hipromelosa

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio (E470b)

Manitol (E421)

Laurilsulfato sódico (E487)

Sucralosa (E955)

No procede.

2años.

Una vez mezclado, la mezcla ha demostrado ser estable durante una hora.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Sobre laminado impreso de tereftalato de polietileno de orientación biaxial/polietileno/papel de aluminio/polietileno (BOPET/PE/papel de aluminio/PE).

Envase de 28sobres (4estuches semanales con 7sobres cada uno).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.