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RCP - RYBELSUS 4 MG
Rybelsus está indicado en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2, que no han sido controlados adecuadamente, para mejorar el control glucémico como complemento de la dieta y el ejercicio
- en monoterapia, cuando la metformina no se considera adecuada
- en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la diabetes.
Para consultar los resultados del estudio con respecto a las combinaciones, los efectos sobre el control glucémico y los acontecimientos cardiovasculares, así como las poblaciones estudiadas, ver las secciones 4.4, 4.5 y 5.1.
Posología
La dosis inicial de semaglutida es de 1,5mg una vez al día durante un mes. Al cabo de un mes, la dosis se debe aumentar a una dosis de mantenimiento de 4mg una vez al día. Transcurrido al menos un mes con la dosis actual, si es necesario, la dosis se puede escalar a la siguiente dosis más alta. Las dosis únicas diarias de mantenimiento recomendadas son 4mg, 9mg, 25mg y 50mg.
La dosis diaria máxima recomendada de semaglutida es 50mg. Rybelsus siempre se debe tomar como un comprimido al día. No se debe tomar más de un comprimido diario para conseguir el efecto de una dosis mayor.
Cambio de semaglutida subcutánea a semaglutida oral
El efecto del cambio entre semaglutida oral y semaglutida subcutánea no se puede predecir fácilmente porque la semaglutida oral presenta una mayor variabilidad farmacocinética en la absorción en comparación con la semaglutida subcutánea.
Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 0,5mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 4mg o 9mg una vez al día.
Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 1mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 9mg o 25mg una vez al día.
Los pacientes tratados con semaglutida subcutánea 2mg una vez a la semana pueden pasar a semaglutida oral 25mg o 50mg una vez al día.
Los pacientes pueden empezar semaglutida oral (Rybelsus) una semana después de su última dosis de semaglutida subcutánea.
Cuando se usa semaglutida en combinación con metformina y/o un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) o una tiazolidinediona, las dosis de metformina y/o iSGLT2 o tiazolidinediona empleadas en ese momento se pueden mantener sin cambios.
Cuando semaglutida se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, se debe considerar una disminución de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver secciones 4.4 y 4.8).
No es necesario el autocontrol glucémico en sangre para ajustar la dosis de semaglutida. El autocontrol de la glucosa en sangre es necesario para ajustar la dosis de sulfonilurea e insulina, especialmente cuando se comienza el tratamiento con semaglutida y se reduce la dosis de insulina. Se recomienda reducir la dosis de insulina de forma gradual.
Dosis olvidadas
Si se olvida una dosis, se debe omitir la dosis olvidada y tomar la próxima dosis al día siguiente.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad.
Insuficiencia renal
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal terminal es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida oral. (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia relativa al uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática grave es limitada. Se debe extremar la precaución al tratar a estos pacientes con semaglutida (ver sección 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rybelsus en niños y adolescentes menores de 18años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Rybelsus es un comprimido para administración por vía oral una vez al día.
- Este medicamento se debe tomar con el estómago vacío después de un período de ayuno recomendado de al menos 8horas (ver sección 5.2).
- Se debe ingerir entero con un sorbo de agua (hasta medio vaso de agua equivalente a 120ml). Los comprimidos no se deben partir, triturar ni masticar, ya que no se conoce si esto afecta a la absorción de semaglutida.
- Los pacientes deben esperar al menos 30minutos antes de comer, beber o tomar otros medicamentos orales. Si se espera menos de 30minutos, la absorción de semaglutida disminuye (ver las secciones 4.5 y 5.2).
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
General
No se debe utilizar semaglutida para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. Se ha notificado cetoacidosis diabética en pacientes insulinodependientes que tuvieron una interrupción rápida o redujeron la dosis de insulina cuando se inició el tratamiento con un agonista del receptor del GLP-1 (ver sección 4.2).
No existe experiencia clínica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, no se recomienda el uso de semaglutida en estos pacientes.
No existe experiencia clínica sobre el uso de semaglutida en pacientes sometidos a cirugía bariátrica.
Aspiración en asociación con anestesia general o sedación profunda
Se han notificado casos de aspiración pulmonar en pacientes que recibieron agonistas de receptores GLP-1 sometidos a anestesia general o sedación profunda. Por consiguiente, debe considerarse el aumento del riesgo de contenido gástrico residual debido al retraso en el vaciado gástrico (ver sección 4.8) antes de realizar los procedimientos con anestesia general o sedación profunda.
Efectos gastrointestinales y deshidratación
El uso de agonistas del receptor del GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe tener en consideración al tratar a pacientes con la función renal alterada, puesto que las náuseas, los vómitos y la diarrea pueden causar deshidratación, que en casos raros, puede producir a su vez un deterioro de la función renal (ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes tratados con semaglutida del riesgo potencial de deshidratación en relación con los efectos adversos gastrointestinales y tomar precauciones para evitar una pérdida de líquidos.
Pancreatitis aguda
Se ha observado pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor del GLP-1. Se debe informar a los pacientes de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida y este no se debe reanudar si se confirma la pancreatitis.
Hipoglucemia
Los pacientes tratados con semaglutida en combinación con una sulfonilurea o insulina podrían presentar un mayor riesgo de hipoglucemia (ver sección 4.8). Es posible disminuir el riesgo de hipoglucemia reduciendo la dosis de sulfonilurea o de insulina al inicio del tratamiento con semaglutida (ver sección 4.2).
Retinopatía diabética
En pacientes con retinopatía diabética tratados con insulina y semaglutida subcutánea, se ha observado un aumento del riesgo de desarrollar complicaciones de la retinopatía diabética, un riesgo que no se puede excluir con la administración de semaglutida por vía oral (ver sección 4.8). Se debe extremar la precaución al usar semaglutida en pacientes con retinopatía diabética. Es preciso controlar cuidadosamente a estos pacientes, así como tratarlos según las directrices clínicas correspondientes. La mejora rápida del control glucémico se ha asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, pero no se pueden excluir otros mecanismos. El control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de retinopatía diabética.
No existe experiencia con semaglutida oral 25mg y 50mg en pacientes con diabetes tipo 2 con retinopatía diabética no controlada o potencialmente inestable.
Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)
Los datos de estudios epidemiológicos indican un aumento del riesgo de desarrollar neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA) durante el tratamiento con semaglutida. No se ha identificado un intervalo de tiempo específico para el desarrollo de NOIANA tras el inicio del tratamiento. Ante una pérdida repentina de visión, se debe realizar un examen oftalmológico, y se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida si se confirma el diagnóstico de NOIANA (ver sección4.8).
Pacientes con gastroparesia
Los pacientes con gastroparesia tratados con semaglutida pueden experimentar acontecimientos adversos gastrointestinales más graves o severos. Semaglutida se debe utilizar con precaución en estos pacientes, y no se recomienda el uso de la semaglutida si la gastroparesia es grave (ver sección 4.8).
Respuesta al tratamiento
Se recomienda cumplir con la pauta posológica para conseguir un efecto óptimo de semaglutida. Si la respuesta al tratamiento con semaglutida es menor de la esperada, el médico debe tener en cuenta que la absorción de semaglutida es muy variable y puede ser mínima (2-4% de los pacientes no tendrán ninguna exposición), y que la biodisponibilidad absoluta de semaglutida es baja.
Contenido de sodio
1,5mg, 4mg y 9mg comprimidos: Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
25mg y 50mg comprimidos: Este medicamento contiene 23mg de sodio por comprimido, equivalente a un 1% de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
Semaglutida retrasa el vaciamiento gástrico, lo cual puede influir en la absorción de otros medicamentos orales.
Efectos de semaglutida sobre otros medicamentos
Tiroxina
La exposición total (Área Bajo la Curva (AUC, por sus siglas en inglés)) de tiroxina (ajustada en función de los niveles endógenos) se incrementó un 33% tras la administración de una única dosis de levotiroxina. La exposición máxima (Cmáx) permaneció sin cambios. Se debe considerar la monitorización de los parámetros tiroideos en pacientes tratados con semaglutida al mismo tiempo que con levotiroxina.
Warfarina y otros derivados de la cumarina
Semaglutida no modificó el AUC ni la Cmáx de los enantiómeros R y S de warfarina tras la administración de una única dosis de warfarina; asimismo, los efectos farmacodinámicos de warfarina, medidos por el índice internacional normalizado (INR, por sus siglas en inglés), no se vieron afectados de una forma clínicamente relevante. No obstante, se han notificado casos de INR disminuido durante el uso concomitante de acenocumarol y semaglutida. Se recomienda un control frecuente del INR al inicio del tratamiento con semaglutida en pacientes tratados con warfarina u otros derivados de la cumarina.
Rosuvastatina
El AUC de rosuvastatina aumentó en un 41% [IC 90%: 24;60] cuando fue administrado de manera conjunta con semaglutida. Debido al amplio margen terapéutico de rosuvastatina, la magnitud de los cambios en la exposición no se considera clínicamente relevante.
Digoxina, anticonceptivos orales, metformina, furosemida
No se observó ningún cambio clínico relevante en el AUC o la Cmáx de digoxina, anticonceptivos orales (con etinilestradiol y levonorgestrel), metformina o furosemida cuando se administraron de manera conjunta con semaglutida.
No se han evaluado interacciones con medicamentos con muy baja biodisponibilidad (1%).
Efectos de otros medicamentos sobre semaglutida
Omeprazol
No se observó ningún cambio clínicamente relevante en el AUC o la Cmáx de semaglutida cuando se administró con omeprazol.
En un ensayo en el que se investigó la farmacocinética de semaglutida administrada de manera conjunta con otros cinco comprimidos se redujo el AUC de semaglutida en un 34% y la Cmáx en un 32%. Esto sugiere que la presencia de varios comprimidos en el estómago influye en la absorción de semaglutida si se administran al mismo tiempo. Después de administrar semaglutida, los pacientes deben esperar 30minutos antes de tomar otros medicamentos orales (ver sección 4.2).
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con semaglutida.
Embarazo
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3). Los datos relativos al uso de semaglutida en mujeres embarazadas son limitados. Por tanto, no se debe utilizar semaglutida durante el embarazo. Se debe interrumpir el tratamiento con semaglutida en caso de que una paciente desee quedarse embarazada o si se produce un embarazo. Debido a la larga semivida de semaglutida, el tratamiento se debe interrumpir al menos 2meses antes de un embarazo planeado (ver sección 5.2).
Lactancia
No se han detectado concentraciones medibles de semaglutida en leche materna de mujeres en período de lactancia. Se encontró salcaprozato de sodio en la leche materna y algunos de sus metabolitos se excretaron en la leche materna a bajas concentraciones. Debido a que no es posible excluir el riesgo en niños lactantes, Rybelsus no se debe utilizar durante la lactancia.
Fertilidad
Se desconoce el efecto de semaglutida sobre la fertilidad en los seres humanos. Semaglutida no afectó a la fertilidad de las ratas macho. En el caso de las ratas hembra, se observó un aumento de la duración del ciclo reproductivo y una ligera disminución del número de ovulaciones en dosis asociadas con pérdida de peso corporal materno (ver sección 5.3).
La influencia de semaglutida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Sin embargo, se pueden experimentar mareos principalmente durante el periodo de escalado de dosis. En el caso de que se produzcan mareos, la conducción o el uso de máquinas se deben realizar con precaución.
Cuando se utilice en combinación con una sulfonilurea o una insulina, se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen y utilizan máquinas (ver sección 4.4).
Resumen del perfil de seguridad
En 10 ensayos clínicos de fase 3a, 5707 pacientes fueron expuestos a semaglutida, sola o en combinación con otros hipoglucemiantes. La duración del tratamiento osciló entre 26y 78semanas. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron trastornos gastrointestinales, como náuseas (muy frecuentes), diarrea (muy frecuentes) y vómitos (frecuentes).
Tabla de reacciones adversas
En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas identificadas en los ensayos de fase 3 (se describen más detalladamente en la sección 5.1) y en los informes pos-comercialización en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Las frecuencias de las reacciones adversas (excepto las complicaciones de la retinopatía diabética y disestesia, ver notas en la Tabla 1) se basan en el conjunto de ensayos de fase 3a, con excepción del ensayo de resultados cardiovasculares.
A continuación, se indican las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10000 a <1/1000); muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 1 Frecuencia de reacciones adversas de semaglutida oral
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | Muy Raras | Frecuencia no conocida |
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidadc | Reacción anafiláctica | ||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipoglucemia cuando se utiliza con insulina o sulfonilureaa | Hipoglucemia cuando se utiliza con otros antidiabéticos oralesa Disminución del apetito | ||||
| Trastornos del sistema nervioso | Mareo Disestesiae Cefalea | Disgeusia | ||||
| Trastornos oculares | Complicaciones de la retinopatía diabéticab | Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA) | ||||
| Trastornos cardiacos | Aumento de la frecuencia cardiaca | |||||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas Diarrea | Vómitos Dolor abdominal Distensión abdominal Estreñimiento Dispepsia Gastritis Enfermedad del reflujo gastroesofágico Flatulencia | Eructos Vaciamiento gástrico retardado | Pancreatitis aguda | Obstrucción intestinald, f | |
| Trastornos hepatobiliares | Colelitiasis | |||||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Fatiga | |||||
| Exploraciones complementarias | Aumento de lipasa Aumento de amilasa | Disminución de peso |
- La hipoglucemia se define como glucosa en sangre <3,0mmol/l o <54mg/dl.
- Las complicaciones de la retinopatía diabética constituyen una variable compuesta de fotocoagulación de la retina, tratamiento con agentes intravítreos, hemorragia del vítreo y ceguera relacionada con la diabetes (poco frecuentes). La frecuencia se basa en el ensayo de resultados cardiovasculares con semaglutida subcutánea, pero no se puede excluir que el riesgo de complicaciones de la retinopatía diabética identificado sea también aplicable a Rybelsus.
- Término agrupado que cubre también acontecimientos adversos relacionados con la hipersensibilidad como erupción y urticaria.
- Basado en informes pos-comercialización.
- La frecuencia se basa en los resultados del ensayo PIONEER PLUS para 25mg y 50mg. Consulte disestesia a continuación, para mayor información.No se observaron en los ensayos de fase 3a desequilibrios en los eventos de disestesia con Rybelsus 3 mg, 7 mg y 14 mg (bioequivalentes a 1,5 mg, 4 mg y 9 mg respectivamente); sin embargo, se han notificado eventos en la experiencia poscomercialización.
- Término agrupado que abarca los términos preferentes (PTs, por sus siglas en inglés) ‘obstrucción intestinal’, ‘íleo’, ‘obstrucción del intestino delgado’.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Hipoglucemia
La hipoglucemia grave se observó principalmente cuando semaglutida se usó con una sulfonilurea (<0,1% de los sujetos, <0,001 episodios/paciente-año) o insulina (1,1% de los sujetos, 0,013 episodios/paciente-año). Se observaron pocos episodios (0,1% de los sujetos, 0,001 episodios/paciente-año) al administrar semaglutida en combinación con antidiabéticos orales distintos de las sulfonilureas.
Reacciones adversas gastrointestinales
En los pacientes tratados con semaglutida, se produjeron náuseas en un 15%, diarrea en un 10% y vómitos en un 7%. La mayoría de los episodios fueron de leves a moderados en gravedad y de corta duración. Los episodios causaron la interrupción del tratamiento en un 4% de los pacientes. Los episodios se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses del tratamiento.
En PIONEER PLUS durante el tratamiento con semaglutida 25mg y 50mg se produjeron náuseas en el 27% y 27%, diarrea en el 13% y 14%, y vómitos en el 17% y 18% de los pacientes, respectivamente. Estos acontecimientos provocaron la interrupción del tratamiento en el 6% y el 8% de los pacientes, respectivamente.
La mayoría de los acontecimientos fueron de leves a moderados y de corta duración. Los acontecimientos se notificaron con mayor frecuencia durante el escalado de la dosis en los primeros meses de tratamiento.
Los pacientes con gastroparesia pueden experimentar efectos gastrointestinales más graves o severos cuando son tratados con semaglutida.
Se ha notificado pancreatitis aguda confirmada por adjudicación en ensayos de fase 3a, semaglutida (<0,1%) y comparador (0,2%). En el ensayo de resultados cardiovasculares PIONEER 6 la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue 0,1% para semaglutida y 0,2% para placebo (ver sección 4.4). En el ensayo de resultados cardiovascular de fase 3b SOUL, la frecuencia de pancreatitis aguda confirmada por adjudicación fue de 0,4% para semaglutida y 0,4% para placebo.
Complicaciones de la retinopatía diabética
Se llevó a cabo un ensayo clínico de 2años de duración con semaglutida subcutánea en el que participaron 3297 pacientes con diabetes tipo2 de larga duración, con un alto riesgo cardiovascular y un nivel de glucosa en sangre no controlado adecuadamente. En este ensayo, los episodios adjudicados de complicaciones de la retinopatía diabética ocurrieron en más pacientes tratados con semaglutida subcutánea (3,0%) que en los que recibieron placebo (1,8%). Esto se observó en pacientes en tratamiento con insulina y con retinopatía diabética conocida. La diferencia de tratamiento apareció de manera temprana y se mantuvo a lo largo del ensayo. La evaluación sistemática de la complicación de la retinopatía diabética solo se realizó en el ensayo de resultados cardiovasculares con semaglutida subcutánea. En ensayos clínicos con Rybelsus de hasta 18meses de duración en los que participaron 6352 pacientes con diabetes tipo 2, se notificaron acontecimientos adversos relacionados con retinopatía diabética en proporciones similares en pacientes tratados con semaglutida (4,2%) y con los comparadores (3,8%).
Neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA)
Los resultados de varios estudios epidemiológicos de gran tamaño sugieren que la exposición a semaglutida en adultos con diabetes tipo2 se asocia con un aumento aproximado del doble en el riesgo relativo de desarrollar NOIANA, lo que equivale aproximadamente a un caso adicional por cada 10000personas-año de tratamiento.
Inmunogenicidad
De acuerdo a las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos que contienen proteínas o péptidos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos tras el tratamiento con semaglutida. La proporción de pacientes con un resultado positivo en el análisis de anticuerpos antisemaglutida en cualquier momento posterior al inicio del ensayo fue baja (0,5%) y, al final del ensayo, ningún paciente presentó anticuerpos neutralizantes antisemaglutida ni anticuerpos antisemaglutida con efecto neutralizante del GLP-1 endógeno.
Aumento de la frecuencia cardiaca
Se ha observado un aumento de la frecuencia cardiaca con los agonistas del receptor del GLP-1. En los pacientes de los ensayos de fase 3a tratados con Rybelsus, se observó un cambio medio de entre 0 y 4 latidos por minuto (lpm) partiendo de frecuencias iniciales de entre 69 y 76 lpm.
Disestesia
Se notificaron eventos relacionados con un cuadro clínico de alteración de la sensibilidad cutánea como parestesia, dolor en la piel, piel sensible, disestesia y sensación de ardor en la piel en el 2,1% y el 5,2% de los pacientes tratados con semaglutida oral 25mg y 50mg, respectivamente. La gravedad de los acontecimientos fue de leve a moderada y la mayoría de los pacientes se recuperaron mientras continuaban el tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Los efectos de la sobredosis de semaglutida en estudios clínicos se pueden asociar con trastornos gastrointestinales. En caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte adecuado en función de los síntomas y signos clínicos del paciente. Puede ser necesario un periodo prolongado de observación y tratamiento de los síntomas, teniendo en cuenta la larga semivida de semaglutida de aproximadamente 1semana (ver sección 5.2). No existe un antídoto específico para la sobredosis de semaglutida.
Propiedades farmacológicas - RYBELSUS 4 MG
Grupo farmacoterapéutico: fármacos utilizados en la diabetes, análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), código ATC: A10BJ06
Mecanismo de acción
Semaglutida es un análogo del GLP-1 con un 94% de homología de secuencia con el GLP-1 humano. Semaglutida actúa como un agonista del receptor del GLP-1 que se une de forma selectiva al receptor del GLP-1 (la diana del GLP-1 nativo) y lo activa.
El GLP-1 es una hormona fisiológica que desempeña diversas funciones en la regulación del apetito y la glucosa, así como en el sistema cardiovascular. Los efectos sobre la glucosa y el apetito están mediados específicamente por los receptores del GLP-1 presentes en el páncreas y el cerebro.
Semaglutida reduce la glucosa en sangre de un modo dependiente de la glucosa, mediante la estimulación de la secreción de insulina y la disminución de la secreción de glucagón cuando la glucosa en sangre es elevada. Un ligero retraso en el vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana también está implicado en el mecanismo de disminución de la glucosa en sangre. Durante la hipoglucemia, semaglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo de acción de semaglutida es independiente de la vía de administración.
Semaglutida reduce el peso corporal y la grasa corporal mediante la reducción de la ingesta calórica, que implica una disminución general del apetito. Además, semaglutida reduce la preferencia por alimentos ricos en grasas.
Los receptores del GLP-1 se expresan en el corazón, el sistema vascular, el sistema inmunitario y los riñones. En los estudios clínicos realizados, semaglutida ejerce un efecto beneficioso sobre los lípidos plasmáticos, disminuye la presión arterial sistólica y reduce la inflamación. En los estudios realizados en animales, semaglutida atenúa el desarrollo de ateroesclerosis mediante la prevención de la progresión de la placa ateromatosa aórtica y la reducción de la inflamación en la placa.
El mecanismo de acción de semaglutida para la reducción del riesgo cardiovascular es probablemente multifactorial, en parte impulsado por la disminución de la HbA1c y por efectos sobre factores de riesgo cardio-renales-metabólicos conocidos, incluyendo la reducción de la presión arterial y del peso corporal, mejoras en el perfil lipídico y en la función renal, así como efectos antiinflamatorios demostrados mediante la disminución de los niveles de hsCRP (por sus siglas en inglés). No se ha establecido el mecanismo exacto para la reducción del riesgo cardiovascular.
Efectos farmacodinámicos
Las evaluaciones farmacodinámicas descritas más adelante se realizaron transcurridas 12semanas de tratamiento con semaglutida administrada por vía oral.
Glucosa en ayunas y posprandial
Semaglutida reduce las concentraciones de glucosa tanto en ayunas como en la fase posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con semaglutida, en comparación con placebo, logró una reducción relativa del 22% [13;30] en los valores de glucosa en ayunas y del 29% [19;37] en los de glucosa posprandial.
Secreción de glucagón
Semaglutida disminuye las concentraciones de glucagón posprandial. En pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con placebo, semaglutida logró la siguiente reducción relativa de glucagón: respuesta de glucagón posprandial del 29% [15;41].
Vaciamiento gástrico
Semaglutida causa un ligero retraso del vaciamiento gástrico en la fase posprandial temprana, disminuyendo en un 31% [13;46] la exposición al paracetamol (AUC0-1h) en la primera hora después de la comida, lo que reduce la velocidad a la que la glucosa aparece en la circulación sanguínea después de las comidas.
Lípidos en ayunas y posprandiales
Semaglutida, comparada con placebo, redujo las concentraciones en ayunas de los triglicéridos y del colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) en un 19% [8;28] y un 20% [5;33], respectivamente. La respuesta de los triglicéridos posprandiales y el colesterol VLDL a una comida con alto contenido en grasa se redujo en un 24% [9;36] y un 21% [7;32], respectivamente. La ApoB48 se redujo tanto en ayuno como en el estado posprandial en un 25% [2;42] y un 30% [15;43], respectivamente.
Eficacia clínica y seguridad
Se ha evaluado la eficacia y la seguridad de Rybelsus en ocho ensayos de fase 3a globales aleatorizados y controlados. Los ensayos de fase 3a se realizaron con comprimidos de 3mg, 7mg y 14mg de semaglutida, los cuales son bioequivalentes a 1,5mg, 4mg y 9mg de semaglutida, respectivamente. En siete de estos ensayos, el objetivo principal fue la evaluación de la eficacia glucémica, mientras que en el ensayo restante (PIONEER 6) el objetivo principal fue la evaluación de los resultados cardiovasculares.
En los ensayos se aleatorizaron a 8842 pacientes con diabetes tipo 2 (5169 tratados con semaglutida), de los cuales 1165 padecían insuficiencia renal moderada. Los pacientes tenían una media de edad de 61años (entre 18 y 92años), el 40% de ellos con 65o más años de edad y el 8% con 75o más años de edad. La eficacia de semaglutida se comparó con placebo o con tratamientos de referencia (sitagliptina, empagliflozina y liraglutida).
Se evaluaron la eficacia y seguridad de semaglutida 25mg y 50mg una vez al día, en el ensayo en fase 3b (PIONEER PLUS) en el que se aleatorizaron 1606 pacientes.
Se llevó a cabo un ensayo de resultados cardiovasculares de fase 3b (SOUL), que incluyó a 9650pacientes, con el objetivo de demostrar que la semaglutida oral reduce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos graves (MACE, por sus siglas en inglés) en comparación con placebo, además del tratamiento estándar, en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica.
La eficacia de semaglutida no se vio afectada por la edad, el sexo, la raza, la etnia, el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC), la duración de la diabetes, la enfermedad del tracto gastrointestinal superior ni el nivel de la función renal al inicio del ensayo.
PIONEER 1 – Monoterapia
En un ensayo doble ciego de 26 semanas, se aleatorizaron 703 pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con dieta y ejercicio para ser tratados con 3mg de semaglutida, 7mg de semaglutida, 14mg de semaglutida o placebo una vez al día.
Tabla 2 Resultados de un ensayo de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en monoterapia (PIONEER 1)
| Semaglutida 7mg2 (Bioequivalente a 4mg) | Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Placebo | |
| Grupo de análisis completo (N) | 175 | 175 | 178 |
| HbA1c (%) | |||
| Niveles basales | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,2 | -1,4 | -0,3 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC95%] | -0,9 [-1,1;-0,6]* | -1,1 [-1,3;-0,9]* | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 69§ | 77§ | 31 |
| GPA (mmol/l) | |||
| Niveles basales | 9,0 | 8,8 | 8,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,5 | -1,8 | -0,2 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC95%] | -1,4 [-1,9;-0,8]§ | -1,6 [-2,1;-1,2]§ | - |
| Peso corporal (kg) | |||
| Niveles basales | 89,0 | 88,1 | 88,6 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,3 | -3,7 | -1,4 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC95%] | -0,9 [-1,9;0,1] | -2,3 [-3,1;-1,5]* | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para “Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%”, el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio).2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4mg y 7mg y entre las dosis de 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 2 – Semaglutida vs. empagliflozina, ambas en combinación con metformina
En un ensayo abierto de 52semanas, se aleatorizaron 822pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14mg de semaglutida una vez al día o 25mg de empagliflozina una vez al día, ambas en combinación con metformina.
Tabla 3 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con empagliflozina (PIONEER 2)
| Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Empagliflozina 25mg | |
| Grupo de análisis completo (N) | 411 | 410 |
| Semana 26 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Niveles basales | 8,1 | 8,1 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,3 | -0,9 |
| Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %] | -0,4 [-0,6;-0,3]* | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 67§ | 40 |
| GPA (mmol/l) | ||
| Niveles basales | 9,5 | 9,7 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,0 | -2,0 |
| Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %] | 0,0 [-0,2;0,3] | - |
| Peso corporal (kg) | ||
| Niveles basales | 91,9 | 91,3 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -3,8 | -3,7 |
| Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %] | -0,1 [-0,7;0,5] | - |
| Semana 52 | ||
| HbA1c (%) | ||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,3 | -0,9 |
| Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95 %] | -0,4 [-0,5;-0,3] | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 66§ | 43 |
| Peso corporal (kg) | ||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -3,8 | -3,6 |
| Diferencia respecto a empagliflozina1 [IC 95%] | -0,2 [-0,9; 0,5] | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio).2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 3 – Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina o metformina con sulfonilurea
En un ensayo doble ciego con doble simulación de 78semanas, se aleatorizaron 1864pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 3mg de semaglutida, 7mg de semaglutida, 14mg de semaglutida o 100mg de sitagliptina una vez al día, en todos los casos en combinación con solo metformina o con metformina y sulfonilurea. Las reducciones de la HbA1c y del peso corporal se mantuvieron a lo largo de las 78 semanas de duración del ensayo.
Tabla 4 Resultados de un ensayo de 78 semanas en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 3)
| Semaglutida 7mg2 (Bioequivalente a 4mg) | Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Sitagliptina 100mg | |
| Grupo de análisis completo (N) | 465 | 465 | 467 |
| Semana 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Niveles basales | 8,4 | 8,3 | 8,3 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,0 | −1,3 | −0,8 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -0,3 [-0,4;-0,1]* | -0,5 -0,6;-0,4]* | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 44§ | 56§ | 32 |
| GPA (mmol/l) | |||
| Niveles basales | 9,4 | 9,3 | 9,5 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,2 | -1,7 | -0,9 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -0,3 -0,6;0,0]§ | -0,8 [-1,1;-0,5]§ | - |
| Peso corporal (kg) | |||
| Niveles basales | 91,3 | 91,2 | 90,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,2 | -3,1 | -0,6 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -1,6 [-2,0; -1,1]* | -2,5 [-3,0;-2,0]* | - |
| Semana 78 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -0,8 | -1,1 | -0,7 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -0,1 [-0,3;0,0] | -0,4 [-0,6;-0,3]§ | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 39§ | 45§ | 29 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,7 | -3,2 | -1,0 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -1,7 [-2,3;-1,0]§ | -2,1 [-2,8;-1,5]§ | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio).2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4mg y 7mg y entre las dosis de 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 4 – Semaglutida vs. liraglutida y placebo, en todos los casos en combinación con metformina o metformina con un inhibidor del SGLT2
En un ensayo doble ciego con doble simulación de 52semanas, se aleatorizaron 711pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con 14mg de semaglutida, 1,8mg de liraglutida mediante inyección subcutánea o placebo una vez al día, en todos los casos en combinación con metformina o con metformina y un inhibidor del SGLT2.
Tabla 5 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con liraglutida y placebo (PIONEER 4)
| Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Liraglutida 1,8mg | Placebo | |
| Grupo de análisis completo (N) | 285 | 284 | 142 |
| Semana 26 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Niveles basales | 8,0 | 8,0 | 7,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,2 | -1,1 | -0,2 |
| Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%] | -0,1 [-0,3;0,0] | - | - |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -1,1 [-1,2;-0,9]* | - | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | -68§,a | 62 | 14 |
| GPA (mmol/l) | |||
| Niveles basales | 9,3 | 9,3 | 9,2 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,0 | -1,9 | -0,4 |
| Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%] | -0,1 [-0,4;0,1] | - | - |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -1,6 [-2,0;-1,3]§ | - | - |
| Peso corporal (kg) | |||
| Niveles basales | 92,9 | 95,5 | 93,2 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -4,4 | -3,1 | -0,5 |
| Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%] | -1,2 [-1,9; -0,6]* | - | - |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -3,8 [-4,7; -3,0]* | - | - |
| Semana 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,2 | -0,9 | -0,2 |
| Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%] | -0,3 [-0,5; -0,1]§ | - | - |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -1,0 [-1,2; -0,8]§ | - | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 61§,a | 55 | 15 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -4,3 | -3,0 | -1,0 |
| Diferencia respecto a liraglutida1 [IC 95%] | -1,3 [-2,1; -0,5]§ | - | - |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -3,3 [-4,3; -2,4]§ | - | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio)avs placebo.2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 5 – Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina basal sola, metformina e insulina basal o metformina y/o sulfonilurea, en pacientes con insuficiencia renal moderada
En un ensayo doble ciego de 26semanas, se aleatorizaron 324pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (TFGe 30-59ml/min/1,73m2) para ser tratados con 14mg de semaglutida o placebo una vez al día. El medicamento del ensayo se añadió al tratamiento antidiabético que el paciente recibía antes del ensayo.
Tabla 6 Resultados de un ensayo de 26 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal moderada (PIONEER 5)
| Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Placebo | |
| Grupo de análisis completo (N) | 163 | 161 |
| HbA1c (%) | ||
| Niveles basales | 8,0 | 7,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,0 | -0,2 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -0,8 [-1,0; -0,6]* | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 58§ | 23 |
| GPA (mmol/l) | ||
| Niveles basales | 9,1 | 9,1 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,5 | -0,4 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -1,2 [-1,7; -0,6]§ | - |
| Peso corporal (kg) | ||
| Niveles basales | 91,3 | 90,4 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -3,4 | -0,9 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -2,5 [-3,2; -1,8]* | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio).2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 7 – Semaglutida vs. sitagliptina, ambas en combinación con metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas. Ensayo con ajuste de dosis flexible
En un ensayo abierto de 52semanas, se aleatorizaron 504pacientes con diabetes tipo 2 para ser tratados con semaglutida (ajuste flexible de dosis de 3mg, 7mg y 14mg una vez al día) o 100mg de sitagliptina una vez al día, todas en combinación con 1 o 2 medicamentos hipoglucemiantes orales (metformina, inhibidores del SGLT2, sulfonilurea o tiazolidinedionas). La dosis de semaglutida se ajustó cada 8semanas en función de la respuesta glucémica del paciente y su tolerancia. La dosis de 100mg de sitagliptina fue fija. Se evaluó la eficacia y la seguridad de semaglutida en la semana 52.
En la semana 52, la proporción de pacientes en tratamiento con 3mg, 7mg y 14mg de semaglutida fue aproximadamente el 10%, el 30% y el 60%, respectivamente.
Tabla 7 Resultados de un ensayo de 52 semanas con ajuste flexible de dosis en el que se compara semaglutida con sitagliptina (PIONEER 7)
| Semaglutida Dosis flexible2 | Sitagliptina 100mg | |
| Grupo de análisis completo (N) | 253 | 251 |
| HbA1c (%) | ||
| Niveles basales | 8,3 | 8,3 |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0%1 | 58* | 25 |
| Peso corporal (kg) | ||
| Niveles basales | 88,9 | 88,4 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,6 | -0,7 |
| Diferencia respecto a sitagliptina1 [IC 95%] | -1,9 [-2,6; -1,2]* | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento (el 16,6% de los pacientes con una dosis flexible de semaglutida y el 9,2% con sitagliptina, donde el 8,7% y el 4,0%, respectivamente, se debieron a eventos adversos (AEs por sus siglas en inglés) o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral)para la superioridad, ajustado por multiplicidad (para "Pacientes que alcanzaron una HbA1c<7,0%", el valor p es para larazón de probabilidades [odds ratio]).2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 1,5mg y 3mg, entre 4mg y 7mg y entre 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER 8 – Semaglutida vs. placebo, ambos en combinación con insulina, con o sin metformina
En un ensayo doble ciego de 52 semanas, se aleatorizaron 731pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlados con insulina (basal, basal/bolo o premezclada) con o sin metformina para ser tratados con 3mg de semaglutida, 7mg de semaglutida, 14mg de semaglutida o placebo una vez al día.
Tabla 8 Resultados de un ensayo de 52 semanas en el que se compara semaglutida con placebo en combinación con insulina (PIONEER 8)
| Semaglutida 7mg2 (Bioequivalente a 4mg) | Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Placebo | |
| Grupo de análisis completo (N) | 182 | 181 | 184 |
| Semana 26 (dosis de insulina limitada al nivel basal) | |||
| HbA1c (%) | |||
| Niveles basales | 8,2 | 8,2 | 8,2 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -0,9 | -1,3 | -0,1 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -0,9 [-1,1; -0,7]* | -1,2 [-1,4; -1,0]* | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 43§ | 58§ | 7 |
| GPA (mmol/l) | |||
| Niveles basales | 8,5 | 8,3 | 8,3 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,1 | -1,3 | 0,3 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -1,4 [-1,9; -0,8]§ | -1,6 [-2,2; -1,1]§ | - |
| Peso corporal (kg) | |||
| Niveles basales | 87,1 | 84,6 | 86,0 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,4 | -3,7 | -0,4 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -2,0 [-3,0; -1,0]* | -3,3 [-4,2; -2,3]* | - |
| Semana 52 (sin limitación de la dosis de insulina)+ | |||
| HbA1c (%) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -0,8 | -1,2 | -0,2 |
| Diferencia respecto al placebo1 [IC 95%] | -0,6 [-0,8; -0,4]§ | -0,9 [-1,1; -0,7]§ | - |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 40§ | 54§ | 9 |
| Peso corporal (kg) | |||
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,0 | -3,7 | 0,5 |
| Diferencia respecto a placebo1 [IC 95%] | -2,5 [-3,6; -1,4]§ | -4,3 [-5,3; -3,2]§ | - |
- Independientemente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mixto con imputación múltiple).*p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, noajustado por multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron HbA1c<7,0%", el valor p es para la razón de probabilidades(odds ratio).+En la semana 52, la dosis diaria total de insulina con semaglutida fue menor, de forma estadísticamente significativa, que con placebo.2Se ha confirmado la bioequivalencia entre las dosis de 4mg y 7mg y entre 9mg y 14mg, ver la sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
PIONEER PLUS – Eficacia y seguridad de semaglutida 25mg y 50mg en comparación con semaglutida 14mg una vez al día en sujetos con diabetes tipo 2
En un ensayo doble ciego de 68semanas, se aleatorizaron 1606pacientes con diabetes tipo 2 que tomaban dosis estables de 1 a 3 fármacos antidiabéticos orales (metformina, sulfonilureas, inhibidores de SGLT2 o inhibidores de DPP-4*), para recibir dosis de mantenimiento de semaglutida 14mg, semaglutida 25mg o semaglutida 50mg una vez al día.
*Los inhibidores de DPP-4 debían suspenderse en el momento de la aleatorización.
El tratamiento con semaglutida 25mg y 50mg una vez al día fue superior en la reducción de la HbA1c y el peso corporal en comparación con semaglutida 14mg (ver Tabla 9). Los datos de la semana 68 apoyan un efecto sostenido de semaglutida 14mg, 25mg y 50mg por vía oral sobre la HbA1c y el peso corporal (ver Figura 1).
Figura 1 HbA1c media y peso corporal (kg) medio desde los niveles basales hasta la semana 68
Tabla 9 Resultados de un ensayo de 52 semanas que compara semaglutida 25mg y 50mg con semaglutida 14mg (PIONEER PLUS)
| Semaglutida 14mg2 (Bioequivalente a 9mg) | Semaglutida 25mg | Semaglutida 50mg | |
| Grupo de análisis completo (N) | 536 | 535 | 535 |
| Semana 52 | |||
| HbA1c (%) | |||
| Niveles basales | 8,9 | 9,0 | 8,9 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -1,5 | -1,8 | -2,0 |
| Diferencia respecto a Rybelsus 14mg1 [IC 95%] | -0,27 [-0,42;-0,12]* | -0,53 [-0,68;-0,38]* | |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <7,0% | 39,0§ | 50,5§ | 63,0§ |
| Pacientes (%) que alcanzaron una HbA1c <6,5% | 25,8§ | 39,6§ | 51,2§ |
| GPA (mmol/l) | |||
| Niveles basales | 10,8 | 11,0 | 10,8 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -2,3 | -2,8 | -3,2 |
| Diferencia respecto a Rybelsus 14mg1 [IC 95%] | -0,46 [-0,79;-0,13]§ | -0,82 [-1,15;-0,49]§ | |
| Peso corporal (kg) | |||
| Niveles basales | 96,4 | 96,6 | 96,1 |
| Cambio respecto a los niveles basales1 | -4,4 | -6,7 | -8,0 |
| Diferencia respecto a Rybelsus 14mg1 [IC 95 %] | -2,32 [-3,11:-1,53]* | -3,63 [-4,42;-2,84]* |
- Independiente de la interrupción del tratamiento o del inicio de la medicación de rescate (modelo mezcla de patrones con imputación múltiple)* p<0,001 (sin contraste bilateral) para la superioridad, ajustado por multiplicidad.§p<0,05, no ajustadopor multiplicidad; para "Pacientes que alcanzaron una HbA1c<7,0%", el valor p corresponde a la odds ratio.2Se haconfirmado la bioequivalencia entre las dosis de 9mg y 14mg, ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas.
Resultados cardiovasculares
SOUL: Ensayo de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
En un ensayo doble ciego, controlado con placebo y basado en acontecimientos, se incluyeron 9650pacientes de 50años o más con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, definido como enfermedad cardiovascular establecida y/o enfermedad renal crónica. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir semaglutida 14mg (bioequivalente a semaglutida 9mg) una vez al día o placebo una vez al día, además del tratamiento estándar.
En total, 5468pacientes (56,7%) presentaban enfermedad cardiovascular establecida sin enfermedad renal crónica, 1241 (12,9%) tenían únicamente enfermedad renal crónica y 2620 (27,2%) presentaban ambas patologías. La edad media al inicio fue de 66,1años, y el 71,1 % de los pacientes eran hombres. La duración media de la diabetes fue de 15,4años, la HbA1c media fue del 8,0%, el IMC medio fue de 31,1kg/m² y la tasa media de filtración glomerular estimada (eGFR) fue de 73,8mL/min/1,73 m². Los antecedentes médicos incluían accidente cerebrovascular (15,4%), infarto de miocardio (40,0%) y enfermedad arterial periférica (15,7%). Al inicio, el 26,9% de los pacientes recibían tratamiento con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2).
La variable primaria fue el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un acontecimiento cardiovascular adverso grave (MACE): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. La variable primaria, tiempo hasta el primer MACE, se presentó en 1247 de los 9650 pacientes incluidos; entre los 4825 pacientes tratados con semaglutida, se registraron 579 primer MACE (12,0%) , en comparación con 668 primer MACE (13,8%) que se registraron entre los 4825 pacientes tratados con placebo.
La superioridad de semaglutida frente a placebo en la prevención de MACE se confirmó con una razón de riesgo (hazard ratio) de 0,86 [0,77;0,96] [IC del 95%], lo que corresponde a una reducción relativa del riesgo de MACE del 14% (ver Figura2). La reducción de MACE con semaglutida fue consistente en los subgrupos de edad, sexo, raza, etnia, IMC al inicio o nivel de deterioro de la función renal.
El análisis del primer acontecimiento renal compuesto (variable secundaria confirmatoria) presentó una razón de riesgo de 0,91 [0,80;1,05] [IC del 95%].
Datos del periodo en estudio y basados en el conjunto completo de análisis. Las estimaciones de incidencia acumulada se basan en el tiempo desde la aleatorización hasta la primera aparición de un MACE confirmado por el comité de adjudicación de eventos (EAC), modelando la muerte no cardiovascular como riesgo competitivo mediante el estimador de Aalen-Johansen. Los sujetos sin eventos de interés fueron censurados al final de su periodo de observación en el estudio. El tiempo desde la aleatorización hasta el primer MACE se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento como factor fijo categórico. La razón de riesgo y el intervalo de confianza se ajustaron al diseño secuencial del grupo utilizando el ordenamiento por razón de verosimilitud.
CV: cardiovascular; EAC: comité de adjudicación de eventos; MACE: acontecimiento cardiovascular adverso mayor.
Figura 2: Tiempo desde la aleatorización hasta el primer MACE – Gráfico de función de incidencia acumulada
Datos del periodo en estudio y basados en el conjunto completo de análisis. El tiempo desde la aleatorización hasta cada criterio de valoración se analizó mediante un modelo de riesgos proporcionales de Cox, con el tratamiento como factor fijo categórico. Los sujetos sin eventos de interés fueron censurados al final de su periodo en estudio. Para la variable primaria, la razón de riesgo (HR) y el intervalo de confianza (IC) se ajustaron al diseño secuencial del grupo utilizando el ordenamiento por razón de verosimilitud. La muerte cardiovascular incluye tanto la muerte de causa cardiovascular como la de causa indeterminada.
HR: razón de riesgo; IC: intervalo de confianza; CV: cardiovascular; IM: infarto de miocardio.
Evento renal compuesto: criterio de valoración que incluye muerte cardiovascular, muerte renal, aparición de una reducción persistente ≥ 50 % en la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR, CKD-EPI) respecto al valor basal, aparición de eGFR persistente (CKD-EPI) < 15 mL/min/1,73 m² o inicio de tratamiento renal sustitutivo crónico (diálisis o trasplante renal).
MALE: por sus siglas en inglés, acontecimientos adversos mayores en extremidades; criterio compuesto que incluye hospitalización por isquemia aguda o crónica de extremidades.
Figura 3: Efecto del tratamiento sobre el criterio de valoración principal, sus componentes y otros criterios secundarios (SOUL)
PIONEER -6: Ensayo de resultados cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2
En un ensayo doble ciego (PIONEER 6), se aleatorizaron 3183 pacientes, de 50años o mayores, con diabetes tipo 2 con alto riesgo cardiovascular para ser tratados con 14mg de semaglutida (bioequivalente a semaglutida 9mg) una vez al día o con placebo además del tratamiento estándar. El periodo medio de observación fue de 16meses. PIONEER 6 fue un ensayo preaprobado con diseñado CVOT (por sus siglas en inglés) para establecer seguridad CV.
La variable primaria fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la primera aparición de un evento adverso cardiovascular mayor (MACE, por sus siglas en inglés): muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o ictus no mortal.
El número total de primeras apariciones de MACE fue 137: 61 (3,8%) se produjeron con semaglutida y 76 (4,8%) con placebo. El análisis del tiempo transcurrido hasta el primer MACE dio como resultado un cociente de riesgos instantáneos (HR, por sus siglas en inglés) de 0,79 [0,57;1,11]IC 95%.
Peso corporal
Al final del tratamiento, el 27-65,7% de los pacientes habían alcanzado una pérdida de peso ≥5% y el 6-34,7% había alcanzado una pérdida de peso ≥10% con semaglutida en comparación con 12-39% y 2-8% con los comparadores activos, respectivamente.
En el ensayo de resultados cardiovasculares SOUL, se observó una reducción del peso corporal desde el inicio hasta la semana 104 con semaglutida en comparación con placebo, además del tratamiento estándar (-4,22kg frente a -1,27kg).
Presión arterial
El tratamiento con semaglutida redujo la presión arterial sistólica en 2-7mmHg.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rybelsus en uno o más grupos de la población pediátrica en diabetes tipo 2 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en pediatría).
Existen dos formulaciones de comprimidos de semaglutida:
- 1,5mg, 4mg y 9mg (comprimidos redondos)
- 3mg, 7mg y 14mg (comprimidos ovalados)
Se puede esperar una eficacia y seguridad similar para ambas formulaciones. Las dosis bioequivalentes de las dos formulaciones se indican en la tabla siguiente.
Tabla 10 Mismo efecto de las dos formulaciones orales
| Dosis | Un comprimido redondo | Un comprimido ovalado | |
| Dosis inicial | 1,5mg | Mismo efecto que | 3mg |
| Dosis de mantenimiento | 4mg | Mismo efecto que | 7mg |
| 9mg | Mismo efecto que | 14mg |
Absorción
Semaglutida administrada por vía oral tuvo una biodisponibilidad absoluta baja y una absorción variable. La administración diaria de acuerdo a la posología recomendada en combinación con una semivida larga reduce la fluctuación diaria de la exposición.
La farmacocinética de semaglutida se ha definido ampliamente en personas sanas y pacientes con diabetes tipo 2. La concentración plasmática máxima de semaglutida se alcanzó aproximadamente 1hora después de su administración oral. El estado estacionario se alcanzó tras 4-5semanas de administración una vez al día. En pacientes con diabetes tipo 2, las concentraciones medias en estado estacionario fueron aproximadamente como se indica a continuación:
4mg (bioequivalente a 7mg): La concentración media fue de 7nmol/l, y el 90% de los sujetos tratados con 7mg de semaglutida tuvieron una concentración media entre 2 y 22nmol/l.
9mg (bioequivalente a 14mg): La concentración media fue de 15nmol/l, y el 90% de los sujetos tratados con 14mg de semaglutida tuvieron una concentración media entre 4 y 45nmol/l.
25mg: La concentración media fue de 47nmol/l y el 90% de los sujetos tratados con semaglutida 25mg tuvieron una concentración media entre 11 y 142nmol/l.
50mg: La concentración media fue de 92 nmol/l y el 90% de los sujetos tratados con semaglutida 50 mg tuvieron una concentración media de entre 23 y 279nmol/l.
La exposición sistémica a semaglutida aumentó de forma proporcional a la dosis.
Según los datos in vitro, el salcaprozato de sodio facilita la absorción de semaglutida. La absorción de semaglutida tiene lugar principalmente en el estómago.
La biodisponibilidad estimada de semaglutida tras su administración oral es de aproximadamente un 1-2%. La variabilidad en la absorción entre sujetos fue alta (el coeficiente de variación fue de aproximadamente 100%). La estimación de la biodisponibilidad intraindividual no fue fidedigna.
La absorción de semaglutida disminuye si se administra con alimentos o grandes volúmenes de agua. Se han investigado diferentes esquemas de dosificación de semaglutida. Los estudios muestran que, antes y después de la toma de la dosis, un periodo de ayuno más prolongado da lugar a una mayor absorción (ver sección 4.2).
Distribución
El volumen de distribución absoluto estimado en sujetos con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 8l. Semaglutida se encuentra ampliamente unida a proteínas plasmáticas (>99%).
Biotransformación
Semaglutida se metaboliza mediante proteólisis del esqueleto peptídico y beta-oxidación secuencial de la cadena lateral del ácido graso. Se piensa que la enzima endopeptidasa neutra (NEP, por sus siglas en inglés) interviene en el metabolismo de semaglutida.
Eliminación
Las principales vías de eliminación de los metabolitos de semaglutida son la orina y las heces. Aproximadamente el 3% de la dosis absorbida se excreta como semaglutida intacta a través de la orina.
Debido a la semivida de eliminación aproximada de 1semana, semaglutida permanecerá en la circulación durante un tiempo aproximado de 5semanas después de la última dosis. El aclaramiento de semaglutida en pacientes con diabetes tipo 2 es de aproximadamente 0,04l/h.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La edad no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de semaglutida según los resultados de los ensayos clínicos con pacientes de hasta 92años de edad.
Sexo
El sexo no tuvo efectos clínicamente significativos sobre la farmacocinética de semaglutida.
Raza y etnia
La raza (blanca, negra o afroamericana, asiática) y la etnia (hispana o latina, no hispana o latina) no tuvieron ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida.
Peso corporal
El peso corporal afectó a la exposición de semaglutida. Un peso corporal elevado se asoció con una menor exposición. Semaglutida proporcionó una exposición sistémica adecuada en el intervalo de peso corporal de 40-212kg evaluado en los ensayos clínicos.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave y en pacientes con enfermedad renal terminal en diálisis en comparación con personas con una función renal normal en un estudio en el que se administraba durante 10 días consecutivos semaglutida una vez al día. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática
La insuficiencia hepática no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con personas con función hepática normal en un estudio en el que se administraba semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos.
Enfermedad del tracto gastrointestinal superior
La enfermedad del tracto gastrointestinal superior (gastritis crónica y/o enfermedad por reflujo gastroesofágico) no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de semaglutida. Se evaluó la farmacocinética en pacientes con diabetes tipo 2 con o sin enfermedad del tracto gastrointestinal superior que recibieron dosis de semaglutida una vez al día durante 10 días consecutivos. Esto también se muestra en los datos de los estudios de fase 3a realizados en pacientes con diabetes de tipo 2 y enfermedad del tracto gastrointestinal superior.
Población pediátrica
No se ha estudiado semaglutida en pacientes pediátricos.
Datos farmacéuticos - RYBELSUS 4 MG
Conservar en el blíster original para protegerlo de la luz y la humedad.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
Blísteres Alu/Alu.
Tamaños de envase: 10, 30, 60, 90 y 100comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.