HOPLEDO 210 MG/52,5 MG CAPSULAS DURAS DE LIBERACION MODIFICADA
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RCP - HOPLEDO 210 MG/52,5 MG
Hopledo está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras de moderadas a graves que no se han estabilizado lo suficiente con pautas terapéuticas a base de levodopa/inhibidor de dopa-descarboxilasa (DDC).
Posología
La cápsula de cada dosis se puede utilizar sola o en combinación con cápsulas de otras dosis, según sea necesario.
No se ha estudiado el uso de este medicamento con otros medicamentos que contengan levodopa.
La levodopa de liberación inmediata y la levodopa de liberación controlada, o cualquier otra combinación de tratamiento para la enfermedad de Parkinson que contenga levodopa de liberación inmediata, no deben utilizarse junto con Hopledo.
En función del criterio médico, se puede administrar levodopa de rescate únicamente si es clínicamente necesario, según determine el médico responsable del tratamiento.
Se deben seguir las recomendaciones de dosis al inicio del tratamiento y adaptarla conforme a la respuesta clínica.
Pacientes que cambian de otros medicamentos de liberación inmediata de levodopa/inhibidor de dopa-descarboxilasa (DDC) a Hopledo
Las dosis de levodopa/carbidopa de liberación inmediata no son intercambiables en una base 1:1 con las dosis de Hopledo.
Para cambiar a los pacientes de levodopa/carbidopa de liberación inmediata a Hopledo, se debe determinar la dosis única más frecuente de levodopa/DDC de liberación inmediata del paciente y deberá seguirse la guía para el cambio de dosis que se proporciona en la tabla 1 para la dosis inicial.
Tabla 1: Guía para el cambio inicial de levodopa/inhibidor de DDC de liberación inmediata (IR) a Hopledo en pacientes con enfermedad de Parkinson.
| Dosis diaria total de levodopa IR | Dosis única de levodopa IR más frecuente* (en mg) | Dosis inicial recomendada de Hopledo (levodopa en mg) |
| < 500 mg | 100 | 280 dos veces al día |
| 150 | 420 dos veces al día | |
| 200 | 560 dos veces al día | |
| ≥ 500 mg | 100 | 280 tres veces al día |
| 150 | 420 tres veces al día | |
| 200** | 560 tres veces al día | |
| > 200** | 700 tres veces al día |
(*) En el caso de pacientes en los que dos o más dosis de levodopa de liberación inmediata se corresponden con las dosis de levodopa de liberación inmediata más frecuentes, la dosis recomendada para el cambio a Hopledo debe basarse en las dosis más altas de levodopa/carbidopa de liberación inmediata.
(**) En el caso de pacientes cuya dosis más frecuente de levodopa de liberación inmediata sea de 200 mg o superior, los médicos pueden considerar iniciar el tratamiento con Hopledo usando la cápsula de la dosis inmediatamente inferior disponible (70 mg menos de levodopa por dosis) que la derivada de la estricta conversión de multiplicar por 2,8.
Tras la conversión inicial, se recomienda hacer un seguimiento del paciente después de 1 a 3 días, con el consiguiente ajuste de la dosis o de la frecuencia de la administración basada en la respuesta de cada paciente para lograr el equilibrio óptimo de eficacia y tolerabilidad. La experiencia clínica con las dosis totales diarias de Hopledo por encima de 2 100 mg es limitada; por tanto, debe tenerse cuidado cuando se consideren aumentos adicionales de la dosis y, en algunos casos, no se deben exceder las dosis diarias máximas de 2 380 mg/595 mg. La dosis total diaria puede dividirse en hasta 4 tomas por día.
Pacientes que cambian de levodopa/carbidopa de liberación inmediata más inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) a Hopledo
En el caso de pacientes actualmente en tratamiento con levodopa/carbidopa más un inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT) (p. ej., entacapona u opicapona), puede ser necesario aumentar la dosis diaria total inicial de levodopa en Hopledo si se suspende el tratamiento con el inhibidor de COMT.
Mantenimiento
Puesto que la enfermedad de Parkinson es progresiva, se recomienda realizar evaluaciones clínicas periódicas. El tratamiento debe ser individualizado y ajustado a cada paciente según la respuesta terapéutica deseada.
Adición de otros medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
Hopledo puede usarse junto con otros medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, puede ser necesario realizar ajustes de la dosis (ver sección 4.5).
Interrupción del tratamiento
Se han notificado casos esporádicos de hiperpirexia inducida por retirada y confusión que se manifiestan con un conjunto de síntomas similares al síndrome neuroléptico maligno (SNM) en asociación con reducciones de la dosis y retirada de medicamentos que contienen levodopa/carbidopa. Se debe vigilar atentamente a los pacientes si es necesario reducir bruscamente o suspender el tratamiento con levodopa/carbidopa de liberación modificada, especialmente si el paciente está tomando antipsicóticos. La dosis diaria de Hopledo debe reducirse gradualmente en el momento de suspender el tratamiento (ver sección 4.4).
Si se requiere anestesia general, el tratamiento con cápsulas de levodopa/carbidopa de liberación modificada puede continuar siempre y cuando el paciente pueda tomar medicamentos por vía oral. Si
se interrumpe el tratamiento temporalmente (p. ej., durante el procedimiento), la dosis habitual debe administrarse tan pronto como el paciente sea capaz de tomar medicamentos por vía oral.
Poblaciones especiales
Población de edad avanzada
No se requiere ajustar la dosis de Hopledo para pacientes de edad avanzada. La experiencia del uso de Hopledo con población de más de 75 años es limitada, por tanto, el cambio de levodopa/DDCI de liberación inmediata debe llevarse a cabo con cuidado. Se recomienda un seguimiento clínico riguroso durante la transición y la posterior optimización de la dosis, según la práctica clínica habitual para pacientes de edad avanzada durante los ajustes del tratamiento dopaminérgico (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal y hepática
La función renal tiene un efecto limitado sobre el aclaramiento de la levodopa/carbidopa. No existen estudios sobre la farmacocinética de Hopledo en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La posología de Hopledo se ajusta de forma individualizada para obtener el efecto óptimo (lo que corresponde a exposiciones plasmáticas de levodopa y carbidopa optimizadas individualmente); por tanto, los posibles efectos de la insuficiencia hepática o renal sobre la exposición a la levodopa y la carbidopa se tienen en cuenta de forma indirecta para el ajuste de la dosis (ver las secciones 4.4 y 5.2). No obstante, el ajuste de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave e insuficiencia hepática grave, y se debe llevar a cabo un seguimiento clínico adecuado.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Hopledo en niños de 0 a 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Hopledo es para administración oral.
Hopledo debe tragarse entero con o sin alimentos. Sin embargo, el medicamento no debe calentarse ni añadirse a alimentos calientes, ya que el calor puede cambiar las propiedades de Hopledo. Tras la administración con una comida con alto contenido en grasas y calorías, la absorción de la levodopa puede ser más lenta, lo que se refleja en un retraso de la mediana del Tmáx en comparación con el estado en ayunas, mientras que la exposición sistémica global (AUC) se mantiene invariable. En el caso de pacientes en los que se considere importante un inicio rápido del efecto, tal como la primera dosis del día, puede considerarse la administración con el estómago vacío.
En el caso de pacientes con dificultades para tragar, se puede espolvorear todo el contenido de Hopledo en 1 o 2 cucharadas de compota de manzana y debe tomarse inmediatamente. El contenido de la cápsula no se debe masticar, ya que esto puede afectar a las propiedades de liberación modificada del producto.
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Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
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Glaucoma de ángulo estrecho.
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Feocromocitoma.
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Administración concomitante de inhibidores no selectivos de la monoamina oxidasa (MAO) (p. ej., fenelzina, tranilcipromina). La administración de estos inhibidores se debe suspender al menos dos semanas antes del inicio del tratamiento (ver sección 4.5).
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Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno (SNM) o rabdomiolisis no traumática.
Somnolencia y episodios de acceso súbito de sueño
La levodopa se ha asociado con somnolencia y episodios de acceso súbito de sueño (ver sección 4.7). En muy raras ocasiones se ha notificado acceso súbito de sueño durante las actividades diarias, en algunos casos sin que el paciente lo advierta o haya signos de aviso. Se debe informar de esto a los pacientes y aconsejarles precaución si conducen o manejan máquinas durante el tratamiento (ver sección 4.7). Los pacientes que hayan presentado somnolencia o un episodio de acceso súbito de sueño no deben conducir ni utilizar máquina. Además, debe considerarse una reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento.
Hiperpirexia inducida por retirada y confusión
Se ha notificado un conjunto de síntomas que se parecen al síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por una temperatura elevada, rigidez muscular, alteración de la consciencia e inestabilidad autónoma) sin ninguna otra etiología obvia, en asociación con la reducción rápida de la dosis, la retirada del tratamiento o un cambio en el tratamiento dopaminérgico (ver sección 4.2).
Alucinaciones, psicosis y confusión
Los pacientes que toman levodopa tienen mayor riesgo de alucinaciones y psicosis.
Las alucinaciones se pueden presentar poco después del inicio del tratamiento con levodopa y responder a una reducción de la dosis de este medicamento.
Las alucinaciones pueden ir acompañadas de confusión, insomnio y ensoñación excesiva. Se pueden presentar comportamiento y pensamientos anormales con uno o más síntomas que incluyen ideación paranoide, ideas delirantes, alucinaciones, confusión, comportamiento de tipo psicótico, desorientación, comportamiento agresivo, agitación y delirio.
Debe tenerse precaución a la hora de tratar con Hopledo a pacientes con un trastorno psicótico mayor o antecedentes de trastorno psicótico debido al riesgo de exacerbación de la psicosis.
Además, los medicamentos que son antagonistas del efecto de la dopamina que se utilizan para tratar la psicosis pueden exacerbar los síntomas de la enfermedad de Parkinson y pueden reducir la eficacia de la levodopa. Debe controlarse con cautela el uso concomitante de antipsicóticos ante el posible empeoramiento de los síntomas motores del Parkinson, especialmente cuando se usan antagonistas del receptor D2 (ver sección 4.5).
Depresión e ideación suicida
Se debe observar atentamente a todos los pacientes por el posible desarrollo de depresión con tendencias suicidas.
Control de impulsos, comportamientos compulsivos
Los pacientes pueden presentar un impulso intenso por el juego, un aumento del deseo sexual, un impulso intenso por gastar dinero, atracones o ingesta compulsiva de alimentos u otros impulsos intensos, así como la incapacidad de controlar dichos impulsos mientras toman uno o varios de los medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson que aumentan el tono dopaminérgico central.
En algunos casos, aunque no todos, se notificó que estos impulsos cesaban cuando se reducía la dosis o se interrumpía el tratamiento con el medicamento. Puesto que los pacientes pueden no reconocer estos comportamientos como anómalos, es importante para los médicos prescriptores que pregunten a los pacientes o a sus cuidadores específicamente sobre la aparición de impulsos nuevos o
incrementados relacionados con el juego, los impulsos sexuales, el gasto incontrolado, los atracones o la ingesta compulsiva de alimentos, u otros impulsos durante el tratamiento con Hopledo.
Si un paciente presenta dichos impulsos, se debe considerar la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Hopledo.
Dosis elevadas de levodopa
Existe experiencia clínica limitada con Hopledo a dosis diarias totales de levodopa por encima de
2 100 mg. Debe vigilarse rigurosamente a los pacientes que reciban dosis más altas ante la posibilidad de reacciones adversas dopaminérgicas, como hipotensión ortostática, síncope, caídas y discinesia.
Discinesias
Los medicamentos que contienen levodopa causan discinesias que pueden requerir el ajuste del tratamiento o la reducción de la dosis. Se recomienda vigilar a los pacientes por el posible inicio o evolución de la discinesia y ajustar la dosis de levodopa en consecuencia.
Hipotensión ortostática
La levodopa puede causar hipotensión ortostática. Hopledo debe administrarse con precaución con otros medicamentos que pueden causar hipotensión ortostática, por ejemplo, medicamentos antihipertensores.
Glaucoma de ángulo estrecho crónico
Los pacientes pueden tratarse con Hopledo con precaución siempre que se controle bien la presión intraocular y se vigile rigurosamente al paciente ante posibles cambios en la presión intraocular durante el tratamiento.
Melanoma
Se aconseja a los pacientes y médicos prescriptores que controlen con frecuencia y regularmente la aparición de melanomas cuando se use levodopa/carbidopa, en especial en pacientes con sospecha de lesiones cutáneas no diagnosticadas o antecedentes de melanoma. Se recomiendan exploraciones cutáneas periódicas realizadas por personas debidamente cualificadas (p. ej., dermatólogos).
Acontecimientos isquémicos cardiovasculares
La levodopa se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular grave. En pacientes con antecedentes de infarto de miocardio que presenten arritmias auriculares, nodales o ventriculares residuales, se debe vigilar la función cardiaca con especial atención durante el periodo de ajuste de la dosis inicial de Hopledo.
Úlcera péptica
El tratamiento con levodopa puede aumentar la posibilidad de hemorragia del tracto gastrointestinal superior en pacientes con antecedentes de úlcera péptica.
Pacientes con comorbilidades
La levodopa/carbidopa debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad pulmonar grave, asma bronquial, enfermedad endocrina, antecedentes de convulsiones, así como a pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave e insuficiencia hepática grave, y se debe llevar a cabo un seguimiento clínico adecuado.
Uso en pacientes de edad avanzada
Los pacientes de edad avanzada de 75 años o más pueden ser más susceptibles a sufrir reacciones adversas dopaminérgicas, incluidas discinesia, alucinaciones, confusión, somnolencia, hipotensión ortostática, síncope y caídas. Debe llevarse a cabo un seguimiento riguroso de los pacientes de esta población, sobre todo durante la transición y el ajuste de la dosis (ver sección 4.2).
Seguimiento analítico
Se ha observado una disminución de la hemoglobina y el hematocrito con el tratamiento prolongado con levodopa/carbidopa. Se recomienda la evaluación periódica de la función hepática, hematopoyética, cardiovascular y renal durante el tratamiento prolongado.
Interferencia con pruebas de laboratorio
La levodopa puede causar una reacción falsa positiva para cuerpos cetónicos en orina si se usa una tira reactiva para la determinación de cetonuria y esta reacción no se verá alterada al hervir la muestra de orina. El uso de métodos basados en la glucosa oxidasa para el análisis de la glucosuria pueden dar lugar a resultados falsos negativos.
Se debe tener precaución a la hora de interpretar las mediciones de catecolaminas en plasma y orina, ya que el tratamiento con levodopa o levodopa/carbidopa puede aumentar sus niveles.
Déficit de vitamina B6
El tratamiento con levodopa/carbidopa puede provocar déficit de vitamina B6, lo que puede aumentar el riesgo de convulsiones, sobre todo en pacientes que reciben dosis elevadas y/o en aquellos con un estado nutricional deficiente. Debe considerarse vigilar los niveles de piridoxina (vitamina B6) y el uso de suplementos de vitamina B6 en pacientes que reciben dosis elevadas de levodopa/carbidopa y en aquellos que presenten manifestaciones clínicas que sugieran déficit de vitamina B6.
Excipientes
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, está esencialmente "exento de sodio".
Este medicamento contiene propilenglicol: 0,0024 mg por cápsula de 140 mg/35 mg; 0,0027 mg por cápsula de 210 mg/52,5 mg; 0,0036 mg por cápsula de 280 mg/70 mg; 0,0315 mg por cápsula de 350 mg/87,5 mg.
Inhibidores no selectivos de la monoamina oxidasa (MAO)
El tratamiento con levodopa está contraindicado en pacientes tratados con inhibidores no selectivos de la monoamina oxidasa (MAO) (p. ej., fenelzina, tranilcipromina), ya que la administración concomitante de levodopa con inhibidores no selectivos de MAO puede dar lugar a crisis hipertensivas. El tratamiento con estos inhibidores de la MAO debe suspenderse al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento con Hopledo (ver sección 4.3).
Se requiere precaución en la administración concomitante de Hopledo con los siguientes medicamentos:
Inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa (MAO)
El uso concomitante de inhibidores selectivos de MAO-B (como selegilina, rasagilina y safinamida) con levodopa puede asociarse con hipotensión ortostática grave. Debe vigilarse a los pacientes que están tomando estos medicamentos.
Puede ser necesario reducir la dosis de levodopa cuando se añade un inhibidor selectivo de MAO de tipo B. Los pacientes deben mantener la dosis más baja necesaria para lograr el control de los síntomas y minimizar las reacciones adversas.
Antagonistas del receptor de dopamina D2, benzodiacepinas e isoniazida
Los antagonistas del receptor de dopamina D2 (p. ej., fenotiazinas, butirofenonas, risperidona y metoclopramida), las benzodiacepinas y la isoniazida pueden reducir los efectos terapéuticos de la levodopa. Debe vigilarse atentamente a los pacientes que tomen estos medicamentos junto con levodopa por la posible pérdida de respuesta terapéutica.
Antidepresivos tricíclicos
Se han notificado casos raros de reacciones adversas, como hipertensión y discinesia, como consecuencia del uso concomitante de antidepresivos tricíclicos y levodopa.
Antihipertensores
Se ha observado hipotensión ortostática sintomática cuando se han añadido combinaciones de levodopa y un inhibidor de la descarboxilasa al tratamiento de los pacientes que ya estaban recibiendo determinados antihipertensores. Puede ser necesario ajustar la dosis del medicamento antihipertensor durante la fase de ajuste del tratamiento con Hopledo.
Anticolinérgicos
Los medicamentos anticolinérgicos pueden funcionar de forma sinérgica con la levodopa para mejorar el temblor.
No obstante, el uso concomitante puede causar un empeoramiento de los trastornos motores involuntarios. Los anticolinérgicos pueden alterar el efecto de la levodopa debido al retraso de la absorción. Puede que sea necesario un ajuste de la dosis de levodopa.
Fenitoína y papaverina
Se han notificado casos raros de que la fenitoína y la papaverina revierten el efecto beneficioso de la levodopa en la enfermedad de Parkinson. Debe vigilarse atentamente a los pacientes que tomen estos medicamentos junto con levodopa/carbidopa por la posible pérdida de respuesta terapéutica.
Inhibidores de COMT (tolcapona, entacapona, opicapona)
Hopledo se puede usar con inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT), como entacapona, opicapona y tolcapona; sin embargo, actualmente no se dispone de datos de eficacia y seguridad sobre esta administración concomitante. Los inhibidores de COMT aumentan la biodisponibilidad de la levodopa. Por tanto, puede ser necesario reducir la dosis de Hopledo cuando se usa de forma concomitante con inhibidores de COMT.
Sales ferrosas
Debe tenerse precaución al administrar de forma concomitante levodopa/carbidopa y sales ferrosas o multivitaminas que contengan sales ferrosas. Las sales ferrosas pueden formar quelatos con la levodopa y la carbidopa. La levodopa/carbidopa y los productos que contengan sulfato ferroso se deben administrar por separado con el mayor intervalo de tiempo posible entre las administraciones (ver sección 4.2).
Interacción con el alcohol
No se han realizado estudios in vivo sobre el efecto del alcohol en la exposición al tratamiento. En un estudio de disolución in vitro se demostró una posible absorción rápida de la levodopa inducida por el alcohol en presencia de un 40 % de alcohol. En presencia de concentraciones menores de alcohol, no se observó absorción rápida de la dosis.
Efecto de la levodopa y la carbidopa en el metabolismo de otros medicamentos
No se han investigado los efectos de la inhibición o inducción de la levodopa y la carbidopa.
Embarazo
No hay datos adecuados sobre el uso de levodopa/carbidopa en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Hopledo no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo, a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto.
Lactancia
La levodopa, y posiblemente los metabolitos de levodopa, se excretan en la leche materna. Existen pruebas de que la lactancia se inhibe durante el tratamiento con levodopa.
Se desconoce si la carbidopa o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los estudios realizados en animales han mostrado que la carbidopa se excreta en la leche de animales.
No se dispone de información suficiente sobre los efectos de la levodopa/carbidopa o sus metabolitos en recién nacidos/niños lactantes. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Hopledo.
Fertilidad
No existen datos sobre el efecto de la levodopa o la carbidopa en la fertilidad humana. No se han observado efectos sobre la fertilidad en los estudios realizados en animales (ver sección 5.3).
La influencia de la levodopa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante, ya que puede asociarse a somnolencia, episodios repentinos de sueño, mareo e hipotensión ortostática. Por tanto, debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas durante el tratamiento con Hopledo.
Se debe aconsejar a los pacientes que presenten somnolencia o episodios repentinos de sueño que se abstengan de conducir o de realizar actividades en las que una disminución del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesiones graves o muerte para ellos mismos o para otras personas (p. ej., el manejo de maquinaria), hasta que dichos episodios recurrentes y la somnolencia se hayan resuelto (ver también sección 4.4).
Resumen del perfil de seguridad
En un estudio clínico controlado, las reacciones adversas al fármaco más frecuentes fueron discinesia (7,6 %), náuseas (6,6 %), boca seca (4,6 %) y mareo (4,2 %).
Se han notificado acontecimientos graves de trastornos psiquiátricos (p. ej., alucinaciones, delirio y trastornos psicóticos) en los estudios clínicos con Hopledo. Puede producirse hemorragia
gastrointestinal y un conjunto de síntomas que se asemejan al síndrome neuroléptico maligno y rabdomiolisis con levodopa/carbidopa, aunque no se ha identificado ningún caso en los estudios clínicos con Hopledo.
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se incluyen todas las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos, así como con otros productos en combinación similares, en los que las reacciones adversas se consideraron relacionados con el tratamiento, presentadas según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia.
Las reacciones adversas se clasifican bajo los epígrafes de frecuencia utilizando la siguiente
convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a
< 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 2: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocidaa |
| Infecciones e infestaciones | Infección del tractourinarioa | |||
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) | Melanoma (ver sección 4.4) | |||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia | Agranulocitosis,trombocitopenia, leucopenia | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Hipersensibilidad | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Apetito disminuido, déficit de vitamina B6 | Peso disminuido | Peso aumentado | |
| Trastornos psiquiátricos | Estado confusional, alucinación, depresión (ver sección 4.5), ansiedad, insomnio,trastornos del sueño | Episodios psicóticos, trastornos del control de los impulsos (ver sección 4.4), sueños anormales, agitación, ilusión, bruxismo | Ideas o intentos suicidas (ver sección 4.4), desorientación, síndrome de desregulación dopaminérgica, euforia | |
| Trastornos del sistema nervioso | Deterioro cognitivo, mareo, discinesia, cefalea, empeoramiento de la enfermedad de Parkinson, somnolencia, alteración de la marcha | Convulsión, distonía, trismus, síncope, síndrome de la pierna inquieta, trastorno extrapiramidal, contracciones musculares involuntarias, fenómeno "on-off", parestesia,temblor | Síndrome neuroléptico maligno (ver las secciones 4.3 y4.4), acceso súbito de sueño (ver sección 4.4), ataxia | |
| Trastornos oculares | Visión borrosa | Diplopía, midriasis, crisis oculógiras, activación del síndrome deHorner latente, blefaroespasmo |
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocidaa |
| Trastornos cardiacos | Trastornos del ritmo cardiacob (ver sección 4.4), palpitaciones | |||
| Trastornos vasculares | Hipotensión ortostática, hipotensión (ver las secciones 4.4 y 4.9), hipertensión(ver sección 4.5) | Tromboflebitis | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | Patrón de respiración anormal, disfonía | ||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas, estreñimiento, boca seca, vómitos, dolor abdominal | Diarrea, dispepsia, flatulencia, disfagia | Hemorragia gastrointestinal, enfermedad ulcerosa péptica (sección 4.4), disgeusia, glosodinia, saliva oscura, hipo,sialorrea | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción | Bochornos, hiperhidrosis, prurito | Púrpura de Henoch-Schonlein, urticaria (ver sección 4.3), alopecia,exantema, sudor oscuro | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Espasmos musculares | |||
| Trastornos renales y urinarios | Retención urinaria | Orina oscura,incontinencia urinaria | ||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Priapismo | |||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Caída, fatiga | Edema periférico, astenia, dolor torácico no cardiaco | Malestar | |
| Exploraciones complementarias | Creatinina elevada Fosfatasas alcalinas elevadas Leucocitos en orina | Nitrógeno ureico elevado, prueba de Coomb positiva, bacterias en la orinaAST, ALT, LDH,bilirrubina, azúcar en sangre, ácido úrico elevados; valores reducidos de hemoglobina y hematocrito; sangre en orina |
a Reacciones adversas no observadas en el estudio clínico controlado con Hopledo, pero observadas en estudios no controlados o notificadas para otros medicamentos con levodopa/carbidopa.
b Término combinado que incluye fibrilación auricular, bradicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bloqueo de la rama izquierda, taquicardia, taquiarritmia
Descripción de algunas reacciones adversas
Acceso súbito de sueño
Hopledo se asocia con somnolencia y en muy raras ocasiones se ha asociado con somnolencia diurna excesiva y episodios de acceso súbito de sueño.
Trastornos del control de los impulsos
En pacientes tratados con agonistas de la dopamina u otros tratamientos dopaminérgicos que contienen levodopa pueden producirse ludopatía, libido aumentada, hipersexualidad, compras o gasto compulsivos, atracones o ingesta compulsiva de alimentos (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Síntomas y signos
Cabe esperar que los síntomas agudos de la sobredosis de levodopa/inhibidor de DDC se deban a la sobreestimulación dopaminérgica. Dosis de unos pocos gramos pueden dar lugar a alteraciones del SNC, con un aumento de la probabilidad de alteración cardiovascular (p. ej., hipotensión, taquicardia sinusal) y problemas psiquiátricos graves con dosis más altas. La sobredosis de levodopa puede ocasionar complicaciones sistémicas secundarias a la sobreestimulación.
Tratamiento
El tratamiento de la sobredosis aguda con preparaciones de levodopa/DDC es el mismo que el de la sobredosis con levodopa. La piridoxina no es eficaz para revertir las acciones de este producto en combinación. Se debe establecer una monitorización electrocardiográfica y mantener al paciente en rigurosa vigilancia por la posibilidad de que presente arritmias; si es necesario, se debe administrar tratamiento antiarrítmico apropiado. El tratamiento adicional deberá ser el indicado clínicamente o el recomendado por el centro nacional de toxicología, si lo hubiera.
Propiedades farmacológicas - HOPLEDO 210 MG/52,5 MG
Grupo farmacoterapéutico: antiparkinsonianos, agentes dopaminérgicos, código ATC: N04BA02 Mecanismo de acción
La levodopa es un precursor de la dopamina y se administra como terapia de reemplazo de dopamina en la enfermedad de Parkinson.
La carbidopa es un inhibidor de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos periférica. Impide el metabolismo de levodopa a dopamina en la circulación periférica, lo que asegura que una proporción mayor de la dosis llegue al cerebro, donde la dopamina ejerce sus efectos terapéuticos. Se puede usar una dosis menor de levodopa cuando se administra de forma concomitante con carbidopa, lo que reduce la incidencia y la gravedad de los efectos adversos periféricos (náuseas, vómitos).
Hopledo contiene gránulos de liberación inmediata y microesferas de liberación prolongada. Los gránulos de liberación inmediata contienen levodopa y carbidopa con un polímero desintegrante para
permitir su rápida disolución. Las microesferas de liberación prolongada contienen levodopa recubierta con un polímero de liberación sostenida que permite la liberación lenta del fármaco, un polímero mucoadhesivo que mantiene las microesferas adheridas a la zona de adsorción durante más tiempo y un revestimiento entérico para evitar que las microesferas se desintegren demasiado pronto en el estómago.
Efectos farmacodinámicos
No se ha observado prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa a la dosis máxima recomendada.
Eficacia clínica y seguridad
Se ha realizado un estudio clínico de fase III, multicéntrico, con control activo con Hopledo en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se trató de un estudio de 20 semanas que consistió en un ajuste de la dosis durante 3 semanas del tratamiento actual con levodopa antes del cambio a Hopledo durante 4 semanas, seguido de un grupo del estudio de 13 semanas, doble ciego, con doble simulación, aleatorizado y con grupos paralelos, en el que se comparó Hopledo con levodopa/carbidopa de liberación inmediata (IR).
En el estudio se incluyó a 630 pacientes adultos (506 aleatorizados) que se habían mantenido con una pauta estable mínima de 400 mg al día de levodopa antes de entrar en el estudio. Los pacientes continuaron con una dosis estable concomitante de agonistas de dopamina (excepto apomorfina), inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B (MAO-B), amantadina y anticolinérgicos, siempre que las dosis fueran estables durante al menos 4 semanas antes de la selección.
Durante el periodo de cambio de dosis, 83 pacientes (14,1 %) interrumpieron el tratamiento y no fueron aleatorizados; únicamente los sujetos que toleraron y respondieron a Hopledo fueron aleatorizados. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir levodopa/carbidopa IR u Hopledo a la dosis determinada durante las fases de ajuste o de cambio de dosis.
Durante el estudio, no se permitió a los pacientes que recibieran suplementos de levodopa/carbidopa, carbidopa adicional o benserazida, ningún inhibidor de catecol-O-metiltransferasa (COMT), inhibidores no selectivos de la monoamina oxidasa (MAO), inhibidores selectivos de MAO-A, apomorfina ni antidopaminérgicos (incluidos antieméticos).
En el estudio, la mayoría de los pacientes necesitaron 1 o 2 ajustes para alcanzar una dosis diaria total estable de Hopledo. El nivel o la frecuencia de la dosis de Hopledo se ajustó en función de la respuesta de cada paciente para lograr el equilibrio óptimo de eficacia y tolerabilidad. La frecuencia de administración promedio final fue de tres veces al día para Hopledo y cinco veces al día para la levodopa/carbidopa IR.
La mayoría de los pacientes (97 %) en tratamiento con Hopledo recibieron 2 400 mg o menos; la dosis media fue de 1 487 mg. La dosis media de levodopa/carbidopa IR fue de 862,7 mg.
El criterio de valoración clínico del estudio fue la variación media con respecto al inicio en el tiempo "on de calidad" en horas al día al final del estudio (semana 20 o en el momento de finalización anticipada), según la evaluación en el diario de la enfermedad de Parkinson del paciente; el tiempo "on de calidad" se definió como la suma del tiempo "on" sin discinesia y el tiempo "on" con discinesia no problemática.
Los pacientes notificaron una mejora estadísticamente significativa en el tiempo "on de calidad" con Hopledo en comparación con la levodopa/carbidopa IR, cuando Hopledo se administró como promedio 3 veces al día y la levodopa/carbidopa IR se administró como promedio 5 veces al día. En la parte doble ciego del estudio, la frecuencia de administración de Hopledo osciló de 2 a 4 veces al día y la frecuencia de administración de levodopa/carbidopa IR osciló de 3 a 10 veces al día. Los pacientes
tratados con Hopledo también notificaron significativamente menos tiempo "off" en comparación con la levodopa/carbidopa IR.
Además, un número significativamente mayor de pacientes tratados con Hopledo mostraron una "mejora notable" o una "mejora muy notable" en la escala de Impresión global del cambio por parte del paciente (PGIC) en comparación con la levodopa/carbidopa IR.
En la tabla 3 se resumen los resultados del estudio.
Tabla 3: Resultados de eficacia de Hopledo frente a levodopa/carbidopa IR en pacientes con enfermedad de Parkinson.
Semana 0 Inclusión
Semana 7 Inicio
Semana 20 Fin del estudio o
Media del tiempo "on de calidad" (h)finalización anticipada
Valor de p
Hopledo 9,46 11,67 11,35 0,0194*
Media del tiempo "off" (h)Levodopa/carbidopa IR 9,61 11,72 10,77
Hopledo 6,15 3,95 4,18 0,0252*
Levodopa/carbidopa IR 6,05 4,02 4,75
| Porcentaje de pacientes con puntuaciones "mejor | a notable" o "mej | ora muy notable" en la escala PGIC | ||
| Hopledo | N/D | N/D | 29,7 % | |
| Levodopa/carbidopa IR | N/D | N/D | 18,8 % | |
0,0015
* Valor de p según la variación entre la semana 7 (inicio) y la semana 20 (fin del estudio o finalización anticipada).
Los datos clínicos disponibles no permiten evaluar de forma definitiva las posibles diferencias en la respuesta clínica a Hopledo en comparación con levodopa/carbidopa IR en pacientes de 75 años o más. En este grupo de edad se observó una mayor incidencia de acontecimientos adversos dopaminérgicos. Dichos acontecimientos adversos fueron, en general, de gravedad leve a moderada y de carácter transitorio. Por tanto, se recomienda adaptar la dosis con precaución y bajo un riguroso seguimiento clínico (ver sección 4.2).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Hopledo en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Absorción
La farmacocinética de Hopledo se evaluó tras la administración de dosis únicas a sujetos sanos y tras la administración de dosis únicas y múltiples a pacientes con enfermedad de Parkinson.
Levodopa
La biodisponibilidad de la levodopa a partir de Hopledo en los pacientes fue aproximadamente del 85 % en relación con la levodopa/carbidopa de liberación inmediata.
Con dosis comparables, Hopledo produce una concentración máxima de levodopa (Cmáx) que es el
38 % de la formulación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata. Tras un pico inicial al cabo de aproximadamente una hora, las concentraciones plasmáticas se mantienen durante aproximadamente 6 o 7 horas antes de empezar a bajar.
En pacientes con enfermedad de Parkinson, la farmacocinética del tratamiento con dosis múltiples fue similar a la farmacocinética del tratamiento con dosis única, es decir, se produjo una acumulación
mínima de levodopa. La variación entre las concentraciones plasmáticas máxima y mínima de levodopa en estado de equilibrio definida como (Cmáx – Cmín)/Cmed fue de aproximadamente 1,7 para Hopledo en comparación con aproximadamente 2,8 para la formulación de levodopa/carbidopa de liberación inmediata.
Carbidopa
Tras la administración oral de Hopledo, la concentración máxima se observaba aproximadamente a las 2,5 horas. La biodisponibilidad de la carbidopa a partir de Hopledo en relación con los comprimidos de levodopa/carbidopa de liberación inmediata fue de aproximadamente el 112 %.
Efecto de los alimentos
No se requieren recomendaciones específicas con respecto a la administración de Hopledo con alimentos. Tras su administración con comida con alto contenido en grasas y calorías, la absorción de la levodopa se retrasa, como refleja un Tmáx considerablemente más tardío y una marcada reducción de la exposición sistémica inicial en comparación con el estado de ayuno, mientas que la exposición total no se reduce y se desplaza hacia intervalos de tiempo posteriores.
Distribución
Levodopa
La levodopa se une a las proteínas plasmáticas solo en una pequeña cantidad (10-30 %). La levodopa atraviesa la barrera hematoencefálica mediante transportadores activos para aminoácidos neutros de gran tamaño. El volumen de distribución aparente (V/F) de la levodopa determinado en los estudios clínicos oscila entre 83 y 164 litros.
Carbidopa
La carbidopa se une a las proteínas plasmáticas aproximadamente en un 36 %. La carbidopa no atraviesa la barrera hematoencefálica a dosis clínicamente significativas. El V/F de la carbidopa determinado en los estudios clínicos oscilaba entre 132 y 290 litros.
Biotransformación y eliminación
Levodopa
La levodopa se metaboliza en gran medida en varios metabolitos. Las dos principales vías metabólicas son la descarboxilación mediante la dopa-descarboxilasa (DDC) y la O-metilación mediante la
catecol-O-metiltransferasa (COMT). La levodopa no modificada representa menos del 10 % de la excreción total en orina. La semivida de eliminación en fase terminal de la levodopa, el resto activo con actividad antiparkinsoniana, es de aproximadamente 2 horas en presencia de la carbidopa.
En estudios clínicos, el aclaramiento aparente de la levodopa oscilaba entre 32 y 52 l/h.
Carbidopa
La carbidopa se metaboliza en dos metabolitos principales: ácido
α-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiónico y ácido α-meti-3,4-dihidroxi‑fenilpropiónico. Estos dos metabolitos se eliminan principalmente en la orina sin modificar o como glucurónido. La carbidopa no modificada representa el 30 % de la excreción total en orina. La semivida de eliminación en fase terminal de la carbidopa es de aproximadamente 2 horas. En estudios clínicos, el aclaramiento aparente de la carbidopa oscilaba entre el 31 y el 91 l/h.
Linealidad
Hopledo muestra una farmacocinética proporcional a la dosis tanto para la carbidopa como para la levodopa en el rango de dosis de levodopa de 140 mg a 350 mg.
No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la levodopa o la carbidopa en función del sexo, la raza o el peso corporal.
Población de edad avanzada
En estudios de farmacocinética tras una única dosis de Hopledo, las concentraciones máximas de carbidopa y levodopa son, en general, similares entre personas jóvenes (de 45 a 60 años) y de edad avanzada (de 60 a 75 años). La caracterización farmacocinética de personas de más de 75 años es limitada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 4.2).
Insuficiencia renal y hepática
No se ha establecido la farmacocinética de Hopledo en sujetos con insuficiencia renal o hepática. La levodopa y la carbidopa se eliminan principalmente a través de rutas no renales. Según el análisis farmacocinético poblacional con ledovopa/carbidopa de liberación prolongada, es improbable que el aclaramiento de creatinina tenga un efecto clínico significativo dada la escasa contribución que el aclaramiento de creatinina estimado puede tener sobre la variabilidad en las exposiciones de levodopa. La magnitud del efecto sobre el aclaramiento de creatinina superior a 30 ml/min no se considera clínicamente significativa. El ajuste de la dosis debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave e insuficiencia hepática grave.
Datos farmacéuticos - HOPLEDO 210 MG/52,5 MG
Contenido de la cápsula
Celulosa microcristalina Manitol
Laurilsulfato sódico Povidona
Acetato de celulosa Copovidona
Copolímero de metacrilato butilado básico Talco (E553b)
Citrato de trietilo (E1505) Croscarmelosa sódica Estearato de magnesio
Copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (1:1)
Cubierta de la cápsula
Gelatina
Dióxido de titanio (E171) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro amarillo (E172) Amarillo de quinoleína (E104) Azul brillante FCF (E133) Eritrosina (E127)
Tinta de impresión
Goma laca al 45 % (E904)
Óxido ferroso férrico/óxido de hierro negro (E172) Propilenglicol (E1520)
Hidróxido de amonio al 28 % (E525) Goma laca NF (E904)
Hidróxido de sodio (E524) Povidona
Dióxido de titanio (E171)
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.
Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.
Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) opaco, de color blanco con cierre de rosca de polipropileno (PP) blanco a prueba de niños y sellado por inducción. El frasco incluye gel de sílice desecante en paquetes de fibra de polietileno de alta densidad.
La caja contiene un frasco con 100 cápsulas duras de liberación modificada.