OPDIVO 600 MG SOLUCION INYECTABLE

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales y conjugados anticuerpo‑fármaco, inhibidores de PD‑1/PDL‑1 (proteína de muerte celular programada1/ ligando de muerte1). Código ATC: L01FF01.

OPDIVO solución inyectable contiene el principio activo nivolumab, responsable del efecto terapéutico de este medicamento, y hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20), una enzima utilizada para aumentar la dispersión y la absorción de las sustancias con las que se formula cuando se administra por vía subcutánea.

Mecanismo de acción

Nivolumab es un anticuerpo monoclonal humano de tipo inmunoglobulina G4 (IgG4) (HuMAb) que se une al receptor de muerte programada1(PD‑1) y bloquea su interacción con PD‑L1 y PD‑L2. El receptor PD‑1 es un regulador negativo de la actividad de los linfocitos‑T, que se ha visto que está implicado en el control de la respuesta inmunitaria de los linfocitos‑T. El acoplamiento de PD‑1 con los ligandos PD‑L1 y PD‑L2, que se expresan en las células presentadoras de antígenos, podría ser expresado por tumores u otras células en el microambiente tumoral, produce la inhibición de la proliferación de los linfocitos‑T y la secreción de citoquinas. Nivolumab potencia las respuestas de los linfocitos‑T incluyendo respuestas antitumorales, por medio del bloqueo de PD‑1, evitando su unión a los ligandos PD‑L1 y PD‑L2. En modelos singénicos de ratón, el bloqueo de la actividad de PD‑1 produce una disminución del crecimiento del tumor.

La combinación de nivolumab (anti‑PD‑1) e ipilimumab (anti‑CTLA‑4) produjo una mejora en la respuesta antitumoral en melanoma metastásico. En modelos de tumores singénicos murinos, el doble bloqueo de PD‑1 y CTLA‑4 dio como resultado una actividad antitumoral sinérgica.

Eficacia clínica y seguridad

Formulación subcutánea

Los resultados de los análisis farmacocinéticos puente basados en simulaciones demostraron que, en todos los tipos de tumores sólidos evaluados, las pautas de administración de nivolumab por vía subcutánea (600mg cada 2semanas y 1200mg cada 4semanas) producían exposiciones no inferiores (cociente de medias geométricas >1) a las de las pautas de administración aprobadas de nivolumab por vía intravenosa (240mg cada 2semanas y 480mg cada 4semanas). Las medias geométricas de exposición también estuvieron por debajo de las de nivolumab por vía intravenosa 10mg/kg cada 2semanas, una pauta segura según se ha demostrado en los ensayos clínicos.

El perfil de seguridad clínico de nivolumab por vía subcutánea fue comparable al de nivolumab por vía intravenosa.

Melanoma

Tratamiento adyuvante del melanoma

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab frente a placebo (CA20976K)

La seguridad y eficacia de nivolumab 480mg en monoterapia para el tratamiento de pacientes con melanoma completamente resecado se evaluó en un ensayo de fase3, aleatorizado y doble ciego (CA20976K). El ensayo incluyó pacientes con un estado funcional ECOG de 0 o 1, con melanoma histológicamente confirmado en estadioIIB o IIC de acuerdo a la 8ªedición del AJCC (American Joint Committee on Cancer) y completamente resecado por cirugía. El reclutamiento requería la resección completa del melanoma primario con márgenes negativos y una biopsia de ganglio linfático centinela negativa dentro de las 12semanas previas a la aleatorización. Se incluyeron pacientes independientemente de la expresión de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con melanoma ocular/uveal o mucoso, enfermedad autoinmune activa, cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥10mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores, así como pacientes con tratamiento previo del melanoma, excepto cirugía.

Se aleatorizaron un total de 790pacientes (2:1) para recibir nivolumab (n=526) administrado por vía intravenosa durante 30minutos a 480mg cada 4semanas o placebo (n=264) hasta un año o hasta recurrencia de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La aleatorización se estratificó de acuerdo con la categoríaT (T3b frente a T4a frente a T4b) de la 8ªedición del AJCC. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 26semanas durante los años 1‑3 y cada 52semanas desde los 3años hasta los 5años. La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR). La SLR, evaluada por el investigador, se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis a distancia), un nuevo melanoma primario o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurriera primero. Las variables secundarias fueron la SG y la supervivencia libre de metástasis a distancia (SLMD).

Las características basales estaban generalmente equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 62años (rango:19‑92), el 61% eran hombres y el 98% eran de raza blanca. El estado funcional ECOG a nivel basal era de 0(94%) o 1(6%). El 60% de los pacientes tenía estadioIIB y el 40% tenía estadioIIC.

En un análisis primario intermedio pre‑especificado (seguimiento mínimo de 7,8meses) se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR con nivolumab comparado con placebo con un HR de 0,42(IC del95%: 0,30; 0,59; p<0,0001). En un análisis descriptivo actualizado de la SLR (con un seguimiento mínimo de 15,6meses), nivolumab continuó demostrando una mejora de la SLR con un HR de 0,53 (IC del95%:0,40; 0,71). La SG no era madura. En un análisis descriptivo actualizado de la SLR (con un seguimiento mínimo de 26,9meses), nivolumab continuó demostrando una mejora de la SLR con un HR de 0,62 (IC del95%:0,47; 0,80). La mediana de seguimiento fue de 34,25meses para el grupo de nivolumab y de 33,92meses para el grupo de placebo. Los resultados fueron consistentes con el análisis intermedio formal. Los resultados notificados del análisis con un seguimiento mínimo de 15,6meses se muestran en la Tabla15 y en la Figura1.

Tabla15: resultados de eficacia (CA20976K)

a Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.

b Basado en estimaciones de Kaplan‑Meier.

El beneficio en la SLR fue consistente en todos los subgrupos clave, incluyendo el estadio de la enfermedad, la categoríaT y la edad.

Figura1: supervivencia libre de recurrencia (CA20976K)

Se dispuso de datos sobre la expresión de PD‑L1 en el tumor de 302/790 (38,2%) pacientes aleatorizados (36,3% y 42,0% en los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente), ya que la expresión de PD‑L1 no fue un factor de estratificación para la aleatorización. Los análisis exploratorios de la SLR según la expresión de PD‑L1 mostraron un HR para nivolumab frente a placebo de 0,43 (IC del95%: 0,22; 0,84) en pacientes (N=167) con expresión de PD‑L1 ≥1%, 0,82 (IC del95%: 0,44; 1,54) en pacientes (N=135) con expresión de PD‑L1 <1%, y 0,50 (IC del95%: 0,34; 0,73) en pacientes (N=488) con expresión de PD‑L1 indeterminada/no notificada/no evaluable.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab frente a ipilimumab 10mg/kg (CA209238)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg como agente único para el tratamiento de pacientes con melanoma completamente resecado se evaluó en un ensayo de fase3, aleatorizado y doble ciego (CA209238). El ensayo incluyó pacientes adultos, con un estado funcional ECOG de 0 o 1, con estadioIIIB/C o estadioIV de acuerdo con la 7.ª edición del AJCC (American Joint Committee on Cancer), con melanoma histológicamente confirmado y completamente resecado por cirugía. De acuerdo con la 8.ª edición del AJCC, corresponde a pacientes con afectación de los ganglios linfáticos o metástasis. Se incluyeron pacientes independientemente de la expresión de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune previa y cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (≥10mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores, así como pacientes con tratamiento previo del melanoma (excepto pacientes con cirugía, radioterapia adyuvante tras resección neuroquirúrgica de las lesiones del sistema nervioso central y adyuvancia previa con interferón finalizada ≥6meses antes de la aleatorización), tratamiento anterior con anticuerpos anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137, o anti CTLA‑4 (incluyendo ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento dirigido específicamente a las vías de coestimulación o a los puntos de control de las célulasT).

Se aleatorizaron un total de 906pacientes para recibir nivolumab 3mg/kg (n=453) administrados cada 2semanas o ipilimumab 10mg/kg (n=453) administrados cada 3semanas por un total de 4dosis, y después cada 12semanas comenzando en la semana24 hasta 1año. La aleatorización se estratificó por expresión de PD‑L1 en el tumor (≥5% vs. <5%/indeterminado) y el estadio de la enfermedad de acuerdo al sistema de estadificación del AJCC. Se realizaron evaluaciones del tumor cada 12semanas durante los primeros 2años y después cada 6meses. La variable primaria fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR). La SLR, evaluada por el investigador, se definió como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis a distancia), un nuevo melanoma primario o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero.

Las características basales estaban generalmente balanceadas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 55años (rango:18‑86), el 58% era hombres y el 95% eran blancos. El estado funcional ECOG a nivel basal era de 0(90%) o 1(10%). La mayoría de los pacientes tenían un estadioIII de la enfermedad de acuerdo al AJCC (81%) y el 19% tenían estadioIV de la enfermedad. El 48% de los pacientes tenían afectación macroscópica de los ganglios linfáticos y el 32% ulceración del tumor. El 42% de los pacientes tenían mutación BRAFV600 positiva, el 45% eran BRAF no mutado y para el 13% se desconocía el estado BRAF. En cuanto a la expresión de PD‑L1 en el tumor, el 34% de los pacientes tenían expresión de PD‑L1≥5% y el 62% tenían <5% determinada por el test del ensayo clínico. Entre los pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor cuantificable, la distribución de los pacientes estaba equilibrada en los diferentes grupos de tratamiento. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron mediante el test PD‑L1IHC28‑8pharmDx.

En un análisis primario intermedio pre‑especificado (seguimiento mínimo de 18meses) se demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLR con nivolumab comparado con ipilimumab con un HR de 0,65 (IC del97,56%: 0,51; 0,83; p<0,0001 estratificado por log‑rank). En un análisis descriptivo actualizado de la SLR con seguimiento mínimo de 24meses, se confirmó la mejora de la SLR con un HR de 0,66 (IC del95%:0,54; 0,81; p<0,0001) y la SG no era madura. Los resultados de eficacia con un seguimiento mínimo de 36meses (análisis final pre‑especificado de SLR) y de 48meses (análisis final pre‑especificado de SG) se muestran en la Tabla16 y en las Figuras2 y3 (toda la población aleatorizada).

Tabla16: resultados de eficacia (CA209238)

a Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.

Con un seguimiento mínimo de 36meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLR en los pacientes aleatorizados al grupo de nivolumab comparado con el grupo de ipilimumab 10mg/kg. El beneficio en la SLR se demostró de manera consistente en todos los subgrupos, incluyendo expresión de PD‑L1 en el tumor, estado BRAF y estadio de la enfermedad. Con un seguimiento mínimo de 48meses, mostrado en la Figura2, el ensayo continuó demostrando mejora en la SLR en el grupo de nivolumab comparado con el grupo de ipilimumab. El beneficio en la SLR se mantuvo en todos los subgrupos.

Figura2: supervivencia libre de recurrencia (CA209238)

Figura3: supervivencia global (CA209238)

Con un seguimiento mínimo de 48meses, mostrado en la Figura3, la mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los grupos (HR=0,87, IC del95,03%:0,66;1,14; valor‑p:0,3148). Los datos de supervivencia global están influenciados por los efectos de tratamientos posteriores eficaces contra el cáncer. El 33% y el 42% de los pacientes en los grupos nivolumab e ipilimumab, respectivamente, recibieron tratamiento sistémico posterior. El 23% y el 34% de los pacientes en los grupos nivolumab e ipilimumab, respectivamente, recibieron inmunoterapia posterior (incluyendo tratamiento anti‑PD1, anticuerpo anti‑CTLA‑4 u otra inmunoterapia).

La calidad de vida con nivolumab se mantuvo estable y cercana a los valores basales durante el tratamiento, según escalas validadas y fiables como la escala QLQ‑C30 de la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el índice de utilidad y la escala visual analógica (VAS) del instrumento EQ‑5D.

Tratamiento del melanoma avanzado

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado frente a dacarbacina (CA209066)

La seguridad y eficacia de nivolumab3mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase3, aleatorizado y doble ciego (CA209066). El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma previamente no tratados (con 18años o mayores), EstadioIIIoIV confirmado, BRAF no mutado y un estado funcional de acuerdo a la escala ECOG de0o1. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, o metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas.

Un total de 418pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n=210), administrado por vía intravenosa durante60minutos a una concentración de3mg/kg cada2semanas o dacarbacina (n=208) a una concentración de 1000mg/m2 cada 3semanas. La aleatorización se estratificó por expresión de PD‑L1 en el tumor y estadioM (M0/M1a/M1b frente a M1c). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta tolerabilidad inaceptable. El tratamiento después de la progresión de la enfermedad se permitió para pacientes que habían obtenido beneficio clínico y no habían sufrido acontecimientos adversos importantes relacionados con el medicamento del ensayo de acuerdo con el criterio del investigador. Las evaluaciones del tumor según los "Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos"(RECIST), versión1.1, se realizaron9semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada6semanas durante el primer año y posteriormente cada12semanas. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron SLP y Tasa de Respuesta Objetiva (TRO).

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue de65años (rango:18‑87). El 59% de los pacientes fueron varones y el 99,5% de raza blanca. La mayoría de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de0(64%) o 1(34%). El sesenta y uno por ciento de los pacientes presentaban un estadioM1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y cuatro por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 11% melanoma mucoso; el 35% de los pacientes presentaban melanoma con expresión de PD‑L1 positiva (≥5% de expresión del tumor en células de membrana). Dieciséis por ciento de pacientes habían recibido tratamiento adyuvante previo; el tratamiento adyuvante más común fue interferón (9%). El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebrales y el 37% de los pacientes tenían un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo.

Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG se muestran en la Figura4.

Figura4: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209066)

El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes incluyendo estado funcional ECOG, estadioM, historia de metástasis cerebrales y nivel de LDH basal. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD‑L1 positivo o PD‑L1 negativo, (la expresión de PD‑L1 en la membrana del tumor, estará por encima del límite de 5% o 10%).

Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2‑3meses.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla17.

Tabla17: resultados de eficacia (CA209066)

“+” indica una observación censurada.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado frente a quimioterapia (CA209037)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg para el tratamiento del melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluó en un ensayo de fase3, aleatorizado y abierto (CA209037). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían progresado antes o después a ipilimumab y aquellos que presentan la mutación BRAFV600 positiva y también habían progresado durante o después de otro tratamiento con un inhibidor de BRAF. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular, metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas o historia conocida de reacciones adversas relacionadas con ipilimumab de grado elevado (Grado4 según los CTCAE v4.0), salvo en el caso de náuseas, fatiga, reacciones a la perfusión o endocrinopatías que se habían resuelto.

Un total de 405pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n=272) administrado por vía intravenosa durante60minutos con una concentración de3mg/kg cada2semanas o quimioterapia (n=133) que consistía en la elección del investigador o dacarbacina (1000mg/m2 cada 3semanas) o carboplatino (AUC6 cada 3semanas) y paclitaxel (175mg/m2 cada 3semanas). La aleatorización se estratificó por estado mutacional BRAF, expresión de PD‑L1 en el tumor y la mejor respuesta previa a ipilimumab.

Las variables primarias de la eficacia fueron TRO confirmada, en los primeros 120pacientes tratados con nivolumab, medida por un comité independiente de revisión radiológica (IRRC) utilizando (RECIST, versión1.1) y la comparación de la SG entre nivolumab y la quimioterapia. Las variables adicionales incluyeron la duración y el tiempo de la respuesta.

La mediana de la edad fue60años (rango:23‑88). Sesenta y cuatro por ciento de los pacientes fueron varones y el 98% de raza blanca. El estado funcional ECOG fue de0para el61% de los pacientes y de1para el39% de los pacientes. La mayoría (75%) de los pacientes presentaba un estadioM1c de la enfermedad en el momento de incorporarse al ensayo. El setenta y tres por ciento de los pacientes tenía melanoma cutáneo y el 10% melanoma mucoso. El número de tratamientos sistémicos previos que habían recibido fue 1 para un 27% de los pacientes, 2 para un 51% de los pacientes y>2 para un 21% de los pacientes. Un veintidós por ciento de los pacientes que tenían tumor presentaban la mutación BRAF positiva y un 50% de los pacientes que tenían tumor fueron considerados PD‑L1 positivo. El sesenta y cuatro por ciento de los pacientes no tuvieron beneficio clínico previo (RC/RP o EE) con ipilimumab. Las características basales fueron similares para ambos grupos de tratamiento excepto para la proporción de pacientes con antecedentes de metástasis cerebrales (19%y13% en el grupo de nivolumab y en el grupo de quimioterapia respectivamente) y pacientes con un nivel de LDH basal superior al LSN (51%y35%, respectivamente).

En el momento del análisis final de TRO, los resultados obtenidos de 120pacientes tratados con nivolumab y 47tratados con quimioterapia, durante un mínimo de 6meses de seguimiento fueron analizados. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla18.

Tabla18: mejor respuesta global, tiempo y duración de la respuesta (CA209037)

Los datos disponibles muestran que la aparición del efecto de nivolumab se retrasa de modo que el beneficio de nivolumab frente a la quimioterapia puede tardar 2‑3meses.

Análisis actualizado (24meses de seguimiento)

Entre todos los pacientes aleatorizados, la TRO fue 27,2% (IC del 95%:22,0;32,9) en el grupo de nivolumab y 9,8% (IC del 95%:5,3; 16,1) en el grupo de quimioterapia. La mediana de las duraciones de respuesta fue 31,9meses (rango:1,4+‑31,9) y 12,8meses (rango:1,3+‑13,6+), respectivamente. El HR de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fue1,03 (IC del 95%:0,78;1,36). La TRO y la SLP fueron evaluadas por un IRRC mediante RECIST, versión1.1.

No hubo diferencias estadísticamente significativas entre nivolumab y quimioterapia en el análisis final de SG. El análisis primario de SG no fue ajustado para considerar los tratamientos posteriores, con 54 (40,6%) pacientes en el grupo de quimioterapia tratados posteriormente con un anti‑PD1. La SG puede estar influenciada por suspensión, desequilibrio de los tratamientos posteriores y diferencias en los factores basales. En el grupo de nivolumab había más pacientes con factores pronósticos peores (LDH elevada y metástasis cerebrales) que en el grupo de quimioterapia.

Eficacia por estado BRAF: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab (de acuerdo a la definición de las variables primarias) en pacientes con melanoma con o sin mutación BRAF positiva. Las TROs en el subgrupo BRAF mutación positiva fueron17%(IC del 95%:8,4;29,0) para nivolumab y 11% (IC del 95%: 2,4;29,2) para quimioterapia y en el subgrupo BRAF no mutado fueron 30% (IC del 95%:24,0; 36,7) y 9% (IC del 95%:4,6; 16,7), respectivamente.

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,58(IC del 95%:0,87;2,87) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,82(IC del 95%:0,60;1,12) para los pacientes BRAF no mutado. Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 1,32(IC del 95%:0,75;2,32) para los pacientes con mutación BRAF positiva y 0,83(IC del95%:0,62;1,11) para los pacientes BRAF no mutado.

Eficacia por expresión de PD‑L1 en el tumor: Se observaron respuestas objetivas a nivolumab independientemente de la expresión de PD‑L1 en el tumor. Sin embargo, el papel de este biomarcador (expresión de PD‑L1 en el tumor) no ha sido completamente aclarado.

En pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor≥1%, la TRO fue 33,5% para nivolumab (n=179;IC del 95%:26,7; 40,9) y 13,5% para quimioterapia (n=74;IC del 95%:6,7;23,5). En pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor<1%, la TRO evaluada por un IRRC fue 13,0%(n=69;IC del 95%:6,1;23,3) y 12,0%(n=25; IC del 95%:2,5;31,2), respectivamente.

Los HRs de SLP para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,76(IC del 95%:0,54;1,07) en pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor≥1%y1,92(IC del 95%:1,05;3,5) en pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor<1%.

Los HRs de SG para nivolumab frente a quimioterapia fueron 0,69(IC del 95%:0,49; 0,96) en pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor≥1% y 1,52(IC del 95%:0,89;2,57) en pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor <1%.

Estos análisis de subgrupos deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de los subgrupos y a la falta de diferencia estadísticamente significativa en SG en toda la población aleatorizada.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase1 abierto, con escalado de la dosis (MDX1106‑03)

La seguridad y tolerabilidad de nivolumab se investigaron en un ensayo de fase1, abierto, de escalado de la dosis en varios tipos de tumor, incluido el melanoma maligno. De los306pacientes previamente tratados, reclutados en el ensayo, 107tenían melanoma y recibieron nivolumab a dosis de0,1mg/kg,0,3mg/kg,1mg/kg, 3mg/kg o 10mg/kg, durante un máximo de 2años. En esta población, la respuesta objetiva se notificó en33pacientes (31%), con una mediana de la duración de la respuesta de22,9meses (IC del 95%:17,0;NR). La mediana de la SLP fue3,7meses (IC del 95%:1,9;9,3). La mediana de la SG fue17,3meses (IC del 95%:12,5;37,8) y las tasas estimadas de la SG fueron 42% (IC del 95%:32;51) a3años, 35% (IC del 95%:26;44) a4años y 34% (IC del 95%:25;43) a5años (seguimiento mínimo de 45meses).

Formulación intravenosa

Ensayo de fase2, de un solo grupo (CA209172)

El ensayoCA209172 fue un ensayo abierto, de un solo grupo de nivolumab en monoterapia en pacientes con melanoma en estadioIII (irresecable) o estadioIV metastásico después de un tratamiento previo que incluyera un anticuerpo monoclonal anti‑CTLA‑4. La seguridad fue la variable primaria y la eficacia fue la variable secundaria. De los 1008pacientes tratados, 103(10%) tenían melanoma ocular/uveal, 66(7%) tenían un estado funcional ECOG de2, 165(16%) tenían metástasis en el SNC asintomáticas tratadas y sin tratar, 13(1,3%) tenían metástasis leptomeníngeas tratadas, 25(2%) tenían enfermedad autoinmune y 84(8%) tenían acontecimientos adversos Grado3‑4 inmunorrelacionados con un tratamiento previo anti‑CTLA‑4. No se identificaron nuevas señales de seguridad en todos los pacientes tratados y el perfil de seguridad global de nivolumab fue similar en todos los subgrupos. Los resultados de eficacia basados en las tasas de respuesta evaluadas por el investigador en la semana12 se presentan en la Tabla19 a continuación.

Tabla19: tasa de respuesta en la semana12 – todos los pacientes con respuestas evaluables y por subgrupo (CA209172)

a Las respuestas se evaluaron por RECIST, versión1.1 para 588/1008 (58,3%) de pacientes que continuaron en tratamiento

hasta la semana12 y a los que se les realizó un escáner de seguimiento en la semana12.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab o nivolumab en monoterapia frente a ipilimumab en monoterapia (CA209067)

La seguridad y eficacia de nivolumab 1mg/kg en combinación con ipilimumab 3mg/kg o nivolumab 3mg/kg frente a ipilimumab 3mg/kg en monoterapia para el tratamiento de melanoma avanzado (irresecable o metastásico) se evaluaron en un ensayo de fase3, aleatorizado y doble ciego (CA209067). Se evaluaron las diferencias descriptivamente entre los dos grupos que contienen nivolumab. El ensayo incluyó pacientes adultos con melanoma irresecable confirmado en EstadioIII o EstadioIV. El estado funcional ECOG de los pacientes fue de0o1. Fueron elegibles los pacientes que no habían recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo para melanoma irresecable o metastásico. Se permitió el tratamiento adyuvante o neoadyuvante si se completaba al menos 6semanas antes de la aleatorización. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, melanoma ocular/uveal, o metástasis cerebrales o leptomeníngea activas fueron excluidos de este ensayo.

Un total de945pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n=314), nivolumab en monoterapia (n=316), o ipilimumab en monoterapia (n=315). Los pacientes en el grupo de combinación recibieron nivolumab 1mg/kg durante 60minutos e ipilimumab 3mg/kg durante 90minutos administrados de forma intravenosa cada 3semanas durante las primeras 4dosis, seguido de nivolumab 3mg/kg en monoterapia cada 2semanas. Los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia recibieron nivolumab 3mg/kg cada 2semanas. Los pacientes en el grupo comparador recibieron ipilimumab 3mg/kg y placebo de nivolumab administrados de forma intravenosa cada 3semanas, durante 4dosis seguido de placebo cada 2semanas. La aleatorización se estratificó según la expresión de PD‑L1 (≥5% vs. <5% de expresión en la membrana celular del tumor), el estado BRAF y el estadioM según el sistema de clasificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC por sus siglas en inglés). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron 12semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6semanas durante el primer año y cada 12semanas posteriormente. Las variables primarias fueron la supervivencia libre de progresión y la SG. La TRO y la duración de la respuesta también se evaluaron.

Las características basales de los pacientes fueron similares en los tres grupos de tratamiento. La mediana de edad fue61años (rango:18 a 90años), el 65% de los pacientes fueron varones y el 97% eran de raza blanca. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (73%) o 1 (27%). La mayoría de los pacientes tenían un EstadioIV de la enfermedad según el AJCC (93%); un 58% tenían la enfermedad en estadio M1c en el momento de incorporarse al ensayo. El veintidós por ciento de los pacientes había recibido tratamiento adyuvante previo. El treinta y dos por ciento de los pacientes tenía melanoma con mutación BRAF positiva; el 26,5% de los pacientes tenía ≥5% de expresión de PD‑L1 en la membrana celular del tumor. El cuatro por ciento de los pacientes tenía historia de metástasis cerebral y el 36% de los pacientes tenía un nivel de LDH basal superior al LSN en el momento de incorporarse al ensayo. Entre los pacientes con expresión de PD‑L1 cuantificable en el tumor, la distribución de pacientes fue similar en los tres grupos de tratamiento. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el testPD‑L1IHC28‑8pharmDx.

En el análisis primario (seguimiento mínimo de 9meses) la mediana de la SLP fue de 6,9meses en el grupo de nivolumab, en comparación con 2,9meses en el grupo de ipilimumab (HR=0,57; IC del 99,5%:0,43;0,76; p<0,0001). La mediana de la SLP fue de 11,5meses en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab, en comparación con 2,9meses en el grupo de ipilimumab (HR=0,42; IC del 99,5%:0,31;0,57; p<0,0001).

Los resultados de SLP del análisis descriptivo (con un seguimiento mínimo de 90meses) se muestran en la Figura5 (toda la población aleatorizada), Figura6 (cut off del 5% de PD‑L1 en el tumor) y Figura7 (cut off del 1% de PD‑L1 en el tumor).

Figura5: supervivencia libre de progresión (CA209067)

Figura6: supervivencia libre de progresión según la expresión de PD L1: cut off del 5% (CA209067)

Figura7: supervivencia libre de progresión según la expresión de PD‑L1: cut off del 1% (CA209067)

El análisis final (primario) de SG se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 28meses. A 28meses, la mediana de SG no se había alcanzado en el grupo de nivolumab en comparación con 19,98meses en el grupo de ipilimumab (HR=0,63, IC del 98%: 0,48; 0,81; valor‑p:<0,0001). La mediana de SG no se había alcanzado en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con el grupo de ipilimumab (HR=0,55, IC del 98%: 0,42; 0,72; valor‑p:<0,0001).

Los resultados de SG en un análisis descriptivo adicional realizado con un seguimiento mínimo de 90meses muestran resultados consistentes con el análisis primario original. Los resultados de este análisis de seguimiento de SG se muestran en la Figura8 (todos los pacientes aleatorizados), Figuras9 y10 (cut off del5% y 1% de PD‑L1 en el tumor).

El análisis de SG no se ajustó para tener en cuenta los tratamientos subsecuentes recibidos. El 36,0%, 49,1% y 66,3% de los pacientes en los grupos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron tratamiento sistémico subsecuente. El 19,1%, 34,2% y 48,3% de los pacientes en los grupos de la combinación, nivolumab en monoterapia e ipilimumab, respectivamente, recibieron inmunoterapia subsecuente (incluido tratamiento anti‑PD1, anticuerpo anti‑CTLA‑4 u otra inmunoterapia).

Figura8: supervivencia global (CA209067) – Seguimiento mínimo de 90meses

Figura9: supervivencia global según la expresión de PD‑L1: cut off del 5% (CA209067) ‑ Seguimiento mínimo de 90meses

Figura10: supervivencia global según la expresión de PD‑L1: cut off del 1% (CA209067) ‑ Seguimiento mínimo de 90meses

El seguimiento mínimo para el análisis de TRO fue 90meses. Las respuestas se resumen en la Tabla20.

Tabla20: respuesta objetiva (CA209067)

Ambos grupos que contienen nivolumab demostraron beneficio significativo en SLP y SG y una mayor TRO comparado con ipilimumab solo. Los resultados observados de SLP a los 18meses de seguimiento y resultados de TRO y SG a los 28meses de seguimiento fueron consistentemente demostrados en todos los subgrupos de pacientes, incluyendo el nivel basal del estado funcional ECOG, estado BRAF, estadioM, edad, antecedentes de metástasis cerebrales y LDH en el nivel basal. Esta observación se mantuvo con los resultados de SG con un seguimiento mínimo de 90meses.

Entre los 131pacientes que interrumpieron la combinación debido a una reacción adversa después de 28meses de seguimiento, la TRO fue de 71% (93/131) con 20% (26/131) alcanzando una respuesta completa y no se alcanzó la mediana de SG.

Ambos grupos que contienen nivolumab demostraron mayores tasas de respuesta objetiva que ipilimumab, independientemente de los niveles de expresión de PD‑L1. Las TRO fueron mayores para la combinación de nivolumab e ipilimumab con respecto a nivolumab en monoterapia en todos los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor (Tabla19) después de 90meses de seguimiento, con una mejor respuesta global de respuesta completa que se correlaciona con una tasa de supervivencia mejorada.

Después de 90meses de seguimiento, la mediana de la duración de la respuesta para pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor ≥5% fue 78,19meses (rango:18,07‑N.A.) en el grupo de la combinación, 77,21meses (rango:26,25‑N.A.) en el grupo de nivolumab en monoterapia y 31,28meses (rango:6,08‑N.A.) en el grupo de ipilimumab. Para pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor <5%, la mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 61,93‑N.A.) en el grupo de la combinación, fue 90,84meses (rango:50,43‑N.A.) en el grupo de nivolumab en monoterapia y 19,25meses (rango:5,32‑47,44) en el grupo de ipilimumab en monoterapia.

No se puede establecer un límite claro de la expresión de PD‑L1 a la hora de considerar los objetivos relevantes de respuesta tumoral, SLP y SG. Los resultados de un análisis exploratorio multivariante identificaron características tanto del paciente como del tumor (estado funcional ECOG, estadioM, LDH en estado basal, estado de la mutación BRAF, estado PD‑L1 y género) que podrían contribuir al resultado de supervivencia.

Eficacia según el estado BRAF:

Después de 90meses de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild‑type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una mediana de SLP de 16,76meses (IC del 95%: 8,28; 32,0) y 11,7meses (IC del 95%: 7,0; 19,32), mientras que aquellos en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una mediana de SLP de 5,62meses (IC del 95%: 2,79; 9,46) y 8,18meses (IC del 95%: 5,13; 19,55), respectivamente. Los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild‑type aleatorizados a ipilimumab en monoterapia tuvieron una mediana de SLP de 3,09meses (IC del 95%: 2,79; 5,19) y 2,83meses (IC del 95%: 2,76; 3,06), respectivamente.

Después de 90meses de seguimiento, los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild‑type aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab tuvieron una TRO de 67,0% (IC del 95%:57,0; 75,9; n=103) y 54,0% (IC del 95%:47,1; 60,9; n=211), mientras que los pacientes en el grupo de nivolumab en monoterapia tuvieron una TRO de 37,87% (IC del 95%:28,2; 48,1; n=98) y 48,2% (IC del 95%:41,4; 55,0; n=218), respectivamente. Los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y BRAF wild‑type aleatorizados a ipilimumab en monoterapia tuvieron una TRO de 23,0% (IC del 95%:15,2;32,5; n=100) y 17,2% (IC del 95%:12,4;22,9; n=215).

Después de 90meses de seguimiento, en los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva, la mediana de SG no se alcanzó en el grupo de la combinación y fue de 45,5meses en el grupo de nivolumab en monoterapia. La mediana de la SG en los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva fue de 24,6meses en el grupo de ipilimumab en monoterapia. En pacientes BRAF wild‑type, la mediana de SG fue de 39,06meses en el grupo de la combinación, 34,37meses en el grupo de nivolumab en monoterapia y 18,5meses en el grupo de ipilimumab en monoterapia. Los HRs de SG para nivolumab en combinación con ipilimumab vs. nivolumab en monoterapia fueron 0,66 (IC del 95%: 0,44; 0,98) para los pacientes con mutación BRAF[V600] positiva y 0,95 (IC del 95%: 0,74; 1,22) para los pacientes BRAF wild‑type.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase2 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab e ipilimumab (CA209069)

El ensayo CA209069 fue un ensayo de Fase2, aleatorizado y doble ciego que comparó la combinación de nivolumab e ipilimumab con ipilimumab solo en 142pacientes con melanoma avanzado (irresecable o metastásico) con criterios de inclusión similares al ensayoCA209067 y el análisis primario en pacientes con melanoma BRAF wild‑type (77% de los pacientes). La TRO evaluada por el investigador fue de 61%(IC del 95%:48,9;72,4) en el grupo de combinación (n=72) frente a 11% (IC del 95%:3,0;25,4) en el grupo de ipilimumab (n=37). Las tasas de SG estimadas a los 2 y 3años fueron del 68% (IC del 95%:56;78) y del 61% (IC del 95%:49;71) respectivamente para la combinación (n=73) y del 53% (IC del 95%:36;68) y del 44% (IC del 95%:28;60) respectivamente para ipilimumab (n=37).

Cáncer de pulmón no microcítico

Tratamiento neoadyuvante del CPNM

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado y abierto de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino frente a quimioterapia basada en platino (CA209816)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino durante 3ciclos se evaluaron en un ensayo de fase3, aleatorizado y abierto (CA209816). El ensayo incluyó pacientes con estado funcional ECOG0o1, enfermedad medible (de acuerdo a los criterios RECIST, versión1.1) y cuyos tumores eran resecables, confirmados histológicamente como CPNM en estadioIB (≥4cm), II o IIIA (según los criterios de estadificación de la 7aedición de la AJCC/Union for International Cancer Control [UICC]).

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recurrencia que se incluyen en la indicación terapéutica y son reflejo de una población de pacientes con enfermedad en estadioII‑IIIA según los criterios de estadificación de la 7aedición de la AJCC/UICC: cualquier paciente con un tamaño del tumor ≥5cm; cualquier paciente con enfermedadN1 o N2 (independientemente del tamaño del tumor primario); pacientes con múltiples nódulos tumorales en el mismo lóbulo o en diferentes lóbulos ipsilaterales; pacientes con tumores invasivos de estructuras torácicas (invaden directamente la pleura visceral, la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral o la carina); o tumores que afecten al bronquio principal; o tumores asociados a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extienda a la región hiliar o afecte a todo el pulmón.

El ensayo no incluyó a pacientes con estado N2 con tumores que también invadían el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral, la carina o con nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente.

Se excluyeron del ensayo los pacientes con CPNM irresecable o metastásico, con mutaciones conocidas de EGFR o translocaciones ALK (el análisis para las mutaciones de EGFR o las translocaciones ALK no era obligatorio en el momento de incorporarse al ensayo), neuropatía periférica de grado2 o superior, enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. La aleatorización se estratificó según el nivel de expresión de PD‑L1 en el tumor (≥1% vs. <1% o no cuantificable), el estadio de la enfermedad (IB/II vs. IIIA) y el sexo (hombre vs. mujer). Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PD‑L1 en el tumor. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el test PD‑L1IHC28‑8pharmDx.

Un total de 358pacientes se aleatorizaron para recibir nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino (n=179) o quimioterapia basada en platino (n=179). Los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia recibieron 360mg de nivolumab administrados por vía intravenosa durante 30minutos en combinación con quimioterapia basada en platino cada 3semanas durante un máximo de 3ciclos. Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron quimioterapia basada en platino administrada cada 3semanas durante un máximo de 3ciclos. La quimioterapia basada en platino consistió en la elección del investigador de paclitaxel 175mg/m2 o 200mg/m2 y carboplatino AUC5 o AUC6 (cualquier histología); pemetrexed 500mg/m2 y cisplatino 75mg/m2 (histología no escamosa); o gemcitabina 1000mg/m2 o 1250mg/m2 y cisplatino 75mg/m2 (histología escamosa). En el grupo de quimioterapia, dos opciones adicionales de regímenes de tratamiento incluían vinorelbina 25mg/m2 o 30mg/m2 y cisplatino 75mg/m2; o docetaxel 60mg/m2 o 75mg/m2 y cisplatino 75mg/m2 (cualquier histología).

Las evaluaciones del tumor se realizaron al inicio, a los 14días de la cirugía, cada 12semanas después de la cirugía durante 2años, luego cada 6meses durante 3años y cada año durante 5años hasta recurrencia o progresión de la enfermedad. Las variables de eficacia primarias fueron la supervivencia libre de eventos (SLE) basada en la evaluación del BICR y la tasa de respuesta patológica completa (RCp) mediante una revisión patológica independiente ciega (RIPC). La SG fue una variable de eficacia secundaria clave y las variables exploratorias incluyeron la viabilidad de la cirugía.

Las características basales en la población ITT estaban generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 65años (rango:34‑84), con un 51% de pacientes de ≥65años y un 7%de pacientes de ≥75años; el 50% de los pacientes eran asiáticos, el 47% eran blancos y el 71% eran hombres. El estado funcional basal ECOG fue 0(67%) o 1(33%); el 50% de los pacientes eran PD‑L1≥1% y el 43% eran PD‑L1<1%; el 5% presentaba enfermedad en estadioIB, el 17% en estadioIIA, el 13% en estadioIIB y el 64% en estadioIIIA; el 51% tenía histología escamosa y el 49% no escamosa y el 89% de ellos eran fumadores o exfumadores. La cirugía definitiva se realizó en el 83% de los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia y en el 75% de los pacientes del grupo de quimioterapia. El 14,8% de los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia y el 25% de los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron tratamiento sistémico adyuvante.

En el análisis final de RCp y en el análisis intermedio preespecificado de SLE (seguimiento mínimo de 21meses), en todos los pacientes aleatorizados, se demostró una mejora estadísticamente significativa en la RCp y la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola. La tasa de RCp fue del 24% en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia, y del 2,2% en el grupo de quimioterapia (diferencia de RCp del 21,6%, IC del99%:13,0;30,3; odds ratio de RCp del 13,9%, IC del99%:3,49;55,75, valor‑p estratificado <0,0001). La mediana de SLE fue de 31,6meses en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia, y de 20,8meses en el grupo de quimioterapia (HR=0,63, IC del97,38%:0,43;0,91; valor‑p estratificado por log-rank 0,0052). En un análisis intermedio preespecificado, el HR para la SG (seguimiento mínimo de 21meses) fue 0,57(IC del 99,67%:0,30;1,07) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs. quimioterapia.

En el análisis final de la SG con un seguimiento mínimo de 59,9meses, el HR para la SG fue 0,72(IC del95,18%: 0,52; 1,00), con un valor‑p estadísticamente significativo de 0,0479 (prueba de rangos logarítmicos estratificada) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs. quimioterapia.

Análisis exploratorio del subgrupo según el nivel de expresión de PD‑L1 y el estadio de la enfermedad

Los resultados clave de eficacia para el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor y estadio de la enfermedadII‑IIIA obtenidos de un análisis exploratorio con un seguimiento mínimo de 32,9meses se resumen en la Tabla21.

Tabla21: resultados de eficacia en pacientes con tumor PD‑L1 ≥1% y enfermedad en

estadioII‑IIIA* (CA209816)

a Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox no estratificado.

b Estimado de Kaplan‑Meier.

c Basado en el método de Clopper y Pearson.

d El intervalo de confianza del 95% bilateral para la diferencia no ponderada se calculó utilizando el método de Newcombe.

* Criterios de estadificación de la 7aedición de la AJCC/UICC.

El seguimiento mínimo para la SLE fue de 32,9meses, corte de datos: 06‑sep‑2022

Corte de datos de RCp: 28‑jul‑2020

Las curvas de Kaplan‑Meier para la SLE para el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor y enfermedad en estadioII‑IIIA, con un seguimiento mínimo de 32,9meses, se muestran en la Figura11.

En el momento del análisis actualizado de la SLE, se realizó un análisis intermedio de la SG (seguimiento mínimo de 32,9meses). El HR exploratorio y descriptivo para la SG en pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor y enfermedad en estadioII‑IIIA fue 0,43(IC del95%:0,22;0,83) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia.

En el análisis final (seguimiento mínimo de 59,9meses), el HR para la SG en pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor y enfermedad en estadioII‑IIIA fue 0,59(IC del95%:0,35;0,98) para nivolumab en combinación con quimioterapia vs. quimioterapia. Las curvas de Kaplan‑Meier correspondientes para la SG se muestran en la Figura12.

Tratamiento neoadyuvante y adyuvante del CPNM

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3, aleatorizado y doble ciego de nivolumab neoadyuvante en combinación con quimioterapia basada en platino frente a quimioterapia basada en platino y nivolumab adyuvante en monoterapia frente a placebo (CA20977T)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino durante 4ciclos, seguido de nivolumab en monoterapia, se evaluaron en un ensayo aleatorizado y doble ciego (CA20977T). En este ensayo se incluyeron pacientes con un estado funcional ECOG de0 o1 con CPNM resecable, con sospecha o confirmación histológica de tumores en estadio IIA (>4cm) a IIIB (T3 T4 N2) (de acuerdo a la 8.a edición del manual sobre los estadios del cáncer de la AJCC [American Joint Committee on Cancer Staging Manual]). Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PD‑L1 en el tumor.

Los siguientes criterios de selección definen a los pacientes con alto riesgo de recurrencia que se incluyen en la indicación terapéutica y son reflejo de una población de pacientes con enfermedad en estadioIIA‑IIIB según los criterios de estadificación de la 8.aedición de la AJCC/UICC: cualquier paciente con un tamaño del tumor >4cm; cualquier paciente con enfermedadN1 o N2 (independientemente del tamaño del tumor primario); pacientes con múltiples nódulos tumorales en el mismo lóbulo o en diferentes lóbulos ipsilaterales; pacientes con tumores invasivos de estructuras torácicas (invaden directamente la pleura visceral, la pleura parietal, la pared torácica, el diafragma, el nervio frénico, la pleura mediastínica, el pericardio parietal, el mediastino, el corazón, los grandes vasos, la tráquea, el nervio laríngeo recurrente, el esófago, el cuerpo vertebral o la carina); o tumores que afecten al bronquio principal; o tumores asociados a atelectasia o neumonitis obstructiva que se extienda a la región hiliar o afecte a todo el pulmón.

Se excluyeron del ensayo los pacientes con CPNM irresecable o metastásico, con mutaciones de EGFR o translocaciones conocidas ALK (el análisis para las translocaciones ALK no era obligatorio en el momento de incorporarse al ensayo), metástasis cerebrales, neuropatía periférica de grado2 o superior, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa (sintomática o que requiera tratamiento), enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica.

Un total de 461pacientes se aleatorizaron para recibir nivolumab en combinación con quimioterapia basada en platino seguida de nivolumab en monoterapia (n=229) o quimioterapia basada en platino seguida de placebo (n=232). En la fase neoadyuvante, los pacientes recibieron 360mg de nivolumab por vía intravenosa durante 30minutos y quimioterapia basada en doblete de platino administrada cada 3semanas, o placebo y quimioterapia basada en doblete de platino administrada cada 3semanas hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, durante un máximo de 4ciclos. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento podían recibir radioterapia posoperatoria (PORT) como tratamiento estándar. En la fase adyuvante, en los 90días posteriores a la cirugía, los pacientes recibieron 480mg de nivolumab por vía intravenosa durante 30minutos cada 4semanas, o placebo administrado cada 4semanas hasta progresión de la enfermedad, recurrencia o toxicidad inaceptable, durante un máximo de 13ciclos. La quimioterapia basada en platino consistió en paclitaxel 175mg/m2 o 200mg/m2 y carboplatino AUC5 o AUC6 (cualquier histología); pemetrexed 500mg/m2 y cisplatino 75mg/m2 o carboplatino 5AUC o 6AUC (histología no escamosa); o cisplatino 75mg/m2 y docetaxel 75mg/m2 (histología escamosa).

Los factores de estratificación para la aleatorización fueron el nivel de expresión de PD‑L1 del tumor (≥1% frente a <1% frente a indeterminado/no evaluado), el estadio de la enfermedad (estadioII frente a estadioIII) y la histología tumoral (escamosa frente a no escamosa). Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el test determinó usando el ensayo PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Las evaluaciones del tumor se realizaron al inicio, en los 14días después de la última dosis del tratamiento neoadyuvante y antes de la cirugía, en los 7días previos al inicio del tratamiento adyuvante tras la cirugía, cada 12semanas tras la primera dosis del tratamiento adyuvante durante 2años y, a partir de entonces, cada 24semanas durante un máximo de 5años y hasta que el BICR confirmase recurrencia o progresión de la enfermedad.

De los 442pacientes de CA20977T, 256 (58%) tenían expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor según el test PD‑L1 IHC28‑8 pharmDx. La mediana de edad fue 66años (rango:35 a 86), con un 55% de pacientes de ≥65años y un 7%de pacientes de ≥75años; el 69% de los pacientes eran de raza blanca, el 28% eran asiáticos, el 2% eran de raza negra y el 75% eran hombres. El estado funcional basal ECOG fue 0(59%) o 1(41%); el 36% presentaba enfermedad en estadioII y el 64% en estadioIII; el 24% eran N1 y el 39% eran N2, el 25% eran de estación única y el 14% de estaciones múltiples; el 61% tenían tumores con histología escamosa y el 39% no escamosa y el 91% de ellos eran fumadores o exfumadores.

El setenta y ocho por ciento de los pacientes del grupo de nivolumab neoadyuvante en combinación con quimioterapia basada en doblete de platino seguida de nivolumab adyuvante tuvieron cirugía definitiva, en comparación con el 77% de los pacientes del grupo de placebo neoadyuvante y quimioterapia basada en doblete de platino seguida de placebo. Aproximadamente el 5% de los pacientes de cada grupo de tratamiento recibieron PORT.

La variable primaria de eficacia fue la supervivencia libre de eventos (SLE) basada en la evaluación del BICR. Entre las variables de eficacia adicionales se incluyeron la supervivencia global (SG), la respuesta patológica completa (RCp) y la respuesta patológica mayor evaluadas mediante una revisión patológica independiente ciega (RIPC).

El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa de la SLE en un análisis intermedio preespecificado en todos los pacientes aleatorizados con una mediana de seguimiento de 25,4meses (rango: 15,7-44,2meses). No se alcanzó la mediana de SLE (ICdel 95%: 28,94; NE) en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia/nivolumab, y esta fue de 18,43meses (ICdel 95%: 13,63; 28,06) en el grupo de placebo con quimioterapia/placebo (HR=0,58, ICdel 97,36%:0,42;0,81; valor‑p estratificado por log‑rank 0,00025). En un análisis intermedio pre‑especificado en todos los pacientes aleatorizados con una mediana de seguimiento de 41meses (rango: 31,3‑59,8meses), no se alcanzó la mediana de SG ni en el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia/nivolumab ni en el grupo de placebo con quimioterapia/placebo (HR=0,85, ICdel 97,63%: 0,58; 1,25).

Análisis exploratorio de subgrupo según el nivel de expresión de PD‑L1

En la Tabla22 y en la Figura13 se presenta la SLE para el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor, con una mediana de seguimiento de 41meses (rango: 31,3‑59,8meses).

Tabla22: resultados de eficacia en pacientes con PD‑L1 ≥1% en el tumor (CA20977T)

NE=no estimable

El seguimiento mínimo para la SLE fue de 31,3meses; corte de datos: 11de noviembre de2024.

a Estimado de Kaplan‑Meier.

b Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox no estratificado.

Figura13: curvas de Kaplan‑Meier de SLE en pacientes con PD‑L1 ≥1% en el tumor (CA20977T)

En el momento del análisis actualizado de la SLE, se realizó un análisis intermedio de la SG (seguimiento mínimo de 31,3meses). El HR exploratorio y descriptivo para la SG en pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor fue 0,61(ICdel 95%:0,39;0,97) para el grupo de nivolumab en combinación con quimioterapia/nivolumab frente al grupo de placebo con quimioterapia/placebo. Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG del subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor se muestran en la Figura14.

Figura14: curvas de Kaplan‑Meier de SG en pacientes con expresión de PD‑L1 ≥1% en el tumor (CA20977T)

Cáncer de pulmón no microcítico después de quimioterapia previa

CPNM de histología escamosa

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209017)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología escamosa avanzado se evaluaron en un ensayo de fase3, aleatorizado y abierto (CA209017). El ensayo incluyó pacientes (con 18años de edad o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un régimen de quimioterapia basado en un doblete de platino y un estado funcional ECOG de 0a1. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PD‑L1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al valor basal como mínimo 2semanas antes del reclutamiento y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si recibían tratamiento con una dosis estable o descendiendo a una dosis <10mg diarios de prednisona o equivalente.

Un total de 272pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3mg/kg; (n=135) administrado de forma intravenosa durante 60minutos cada 2semanas o docetaxel (n=137) 75mg/m2 cada 3semanas. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor según los RECIST, versión1.1, se realizaron 9semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 6semanas posteriormente. La variable primaria de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Además, la mejoría en los síntomas y el estatus de salud global se evaluaron utilizando la media de la Escala de síntomas de cáncer de pulmón (ESCP) el índice de carga sintomática media y el EQ‑5D la escala visual análoga (EQ‑VAS), respectivamente.

Las características basales de los pacientes fueron similares en los dos grupos de pacientes. La mediana de edad fue 63años (rango:39‑85) con 44%≥65años de edad y11% ≥75años de edad. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (93%) y varones (76%). El treinta y uno por ciento tenían enfermedad progresiva notificada como respuesta mejor a su régimen de tratamiento previo más reciente y un 45% recibió nivolumab dentro de los 3meses después de completar su régimen de tratamiento previo más reciente. El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (24%) o 1 (76%).

Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG se muestran en la Figura15.

Figura15: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209017)

El beneficio en SG observado fue consistente con el demostrado a través de los subgrupos de pacientes. Se observó beneficio en la supervivencia independientemente de que los pacientes se hubiesen clasificado como PD‑L1 positivo o PD‑L1 negativo, (la expresión de PD‑L1 en la membrana del tumor, estará por encima del límite de 1%, 5% o 10%). Sin embargo, el papel de este biomarcador, (expresión de PD‑L1 en el tumor) no se ha aclarado completamente. El beneficio en SG permanece demostrado, de forma consistente, a través de todos los subgrupos, con un seguimiento mínimo de 62,6meses.

El ensayoCA209017 incluyó un número limitado de pacientes≥75años de edad (11 en el grupo de nivolumab y 18 en el grupo de docetaxel). Nivolumab demostró numéricamente menos efecto sobre la SG (HR=1,85; IC del 95%: 0,76; 4,51), SLP (HR=1,76; IC del 95%: 0,77; 4,05) y TRO (9,1% vs. 16,7%). Debido al pequeño tamaño de muestra, no se pueden sacar conclusiones definitivas de estos datos.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla23.

Tabla23: resultados de eficacia (CA209017)

a Seispacientes (4%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab

“+” Indica una observación censurada

La mejora de la tasa que relaciona síntomas y enfermedad, medida por ESCP, fue similar entre el grupo de nivolumab (18,5%) y el grupo de docetaxel (21,2%). La media de EQ‑VAS aumentó en el tiempo para ambos grupos de tratamiento, indicando un mejor estatus de salud global para los pacientes que permanecen en tratamiento.

Formulación intravenosa

Ensayo de grupo único de fase2 (CA209063)

El ensayoCA209063 fue un ensayo de un solo grupo, abierto, realizado en 117pacientes con CPNM de histología escamosa, localmente avanzado o metastásico después de dos o más líneas de tratamiento; aunque se aplicaron criterios de inclusión similares a los del ensayo CA209017. Nivolumab 3mg/kg demostró una TRO de 14,5% (IC del 95%: 8,7; 22,2%), una mediana de SG de 8,21meses (IC del 95%: 6,05; 10,9) y una mediana de SLP de 1,87meses (IC del 95%: 1,77; 3,15). La SLP se midió por RECIST, versión1.1. La tasa estimada de supervivencia a 1año fue 41%.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase2 de un solo grupo (CA209171)

El ensayoCA209171 fue un ensayo abierto, de un solo grupo de nivolumab en monoterapia en pacientes con CPNM avanzado o metastásico de histología escamosa previamente tratado. La seguridad fue la variable primaria y la eficacia fue la variable secundaria. De los 811pacientes tratados, 103(13%) tenían un estado funcional ECOG de2, 686(85%) tenían <75años y 125(15%) tenían≥75años. No se identificaron nuevas señales de seguridad en todos los pacientes tratados y el perfil de seguridad global de nivolumab fue similar en todos los subgrupos. Los resultados de eficacia basados en las TRO evaluadas por el investigador se presentan en la Tabla24 a continuación.

Tabla24: TRO basada en los pacientes con respuesta evaluable – total y por subgrupos (CA209171)

a incluye respuestas confirmadas y no confirmadas, los escáneres fueron obligatorios solo en las semanas8/9 y la semana52.

b el intervalo de confianza RC+RP, se basa en el método Clopper y Pearson.

CPNM de histología no escamosa

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado frente a docetaxel (CA209057)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg para el tratamiento del CPNM de histología no escamosa avanzado o metastásico se evaluaron en un ensayo fase3, aleatorizado y abierto (CA209057). El ensayo incluyó pacientes (con 18años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de un tratamiento de quimioterapia basado en un doblete de platino, que podría estar incluido en el tratamiento de mantenimiento y que tuvieran un estado funcional ECOG de 0o1. Se permitió una línea adicional de tratamiento con ITK para los pacientes con mutación conocida de EGFR o translocación de ALK. Los pacientes se incluyeron con independencia de la expresión de PD‑L1 en el tumor. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa, enfermedad pulmonar intersticial sintomática, o metástasis cerebrales activas se excluyeron de este ensayo. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían recuperado su valor basal como mínimo 2semanas antes del reclutamiento y si habían terminado el tratamiento con corticosteroides o si recibían tratamiento con una dosis estable o en pauta descendente a una dosis<10mg diarios de prednisona o equivalente.

Un total de 582pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab 3mg/kg administrado de forma intravenosa durante 60minutos cada 2semanas (n=292) o docetaxel 75mg/m2 cada 3semanas (n=290). El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fue tolerado. Las evaluaciones del tumor se realizaron según los criterios RECIST, versión1.1. La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia clave evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis adicionales de subgrupos preespecificados para evaluar la eficacia de la expresión de PD‑L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%. La evaluación de acuerdo a intervalos discretos de expresión de PD‑L1 no fueron incluidos en los análisis preespecificados debido al pequeño tamaño de la muestra dentro de los intervalos.

Antes del ensayo y antes de la aleatorización, se recogieron muestras de forma sistemática de tejido tumoral con el fin de realizar análisis de eficacia planificados con anterioridad según la expresión de PD‑L1 en el tumor. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el test PD‑L1IHC28‑8pharmDx.

La mediana de edad fue 62años (rango:21 a 85) con un34%≥65años y un7% ≥75años. La mayoría de los pacientes fueron de raza blanca (92%) y varones (55%). El nivel basal del estado funcional ECOG fue 0 (31%) o 1 (69%). Setenta y nueve por ciento de los pacientes eran exfumadores/fumadores.

Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG se muestran en la Figura16.

Figura16: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209057)

El ensayo demostró aumento estadísticamente significativo en la SG en los pacientes aleatorizados en el grupo de nivolumab comparado con el de docetaxel en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 413acontecimientos (93% de los acontecimientos planificados para el análisis final). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla25.

Tabla25: resultados de eficacia (CA209057)

1. Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.
2. Valor‑p se obtiene a partir de una prueba de log‑rank estratificada por tratamiento de mantenimiento previo y la línea del tratamiento; el correspondiente nivel O'Brien‑Fleming de significación que limita la eficacia es 0,0408.
3. Dieciséis pacientes (6%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab.
4. Diecisiete pacientes (6%) aleatorizados al grupo de docetaxel cruzaron en cualquier momento para recibir tratamiento con nivolumab.

“+” Indica una observación censurada.

Se midió la expresión cuantificable de PD‑L1 en el tumor en el 79% de los pacientes del grupo de nivolumab y en el 77% de los pacientes del grupo de docetaxel. Los niveles de la expresión de PD‑L1 en el tumor fueron equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. docetaxel) en cada nivel de expresión de PD‑L1 tumoral predefinido, en≥1% (53% vs. 55%), ≥5% (41% vs. 38%) o ≥10% (37% vs. 35%).

Los pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor según todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de aumento de la supervivencia en comparación con docetaxel, mientras que la supervivencia fue similar a la de docetaxel en pacientes con baja o ninguna expresión de PD‑L1 en el tumor. Respecto a la TRO, el aumento de la expresión de PD‑L1 se asoció con una mayor TRO. En comparación con la población general, la mediana de la duración de la respuesta fue superior con nivolumab vs. docetaxel en pacientes sin expresión de PD‑L1 (18,3meses vs. 5,6meses) y en pacientes con expresión de PD‑L1 (16,0meses vs. 5,6meses).

La Tabla26 resume los resultados de TRO y SG según la expresión de PD‑L1 en el tumor.

Tabla26: TRO y SG según la expresión de PD‑L1 en el tumor (CA209057)

a Los resultados del análisis post‑hoc deben ser interpretados con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra de los subgrupos y a que, en el momento del análisis, el test PD‑L1IHC28‑8pharmDx no estaba validado analíticamente para los niveles de expresión del 10% o 50%.

Una mayor proporción de pacientes fallecieron dentro de los 3primeros meses en el grupo de nivolumab (59/292; 20,2%) en comparación con el grupo de docetaxel (44/290; 15,2%). Los resultados de un análisis multivariante indicaron que los pacientes tratados con nivolumab con características de peor pronóstico y/o enfermedad agresiva cuando se combinó con baja (p.ej. <50%) o ninguna expresión de PD‑L1 en el tumor pueden estar en mayor riesgo de muerte dentro de los primeros 3meses de tratamiento.

En los análisis de subgrupos, no se muestra beneficio en la supervivencia en comparación con docetaxel para los pacientes que nunca habían sido fumadores o cuyos tumores aportaban mutaciones activadoras del EGFR; sin embargo, debido al pequeño número de pacientes, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

Carcinoma de células renales (CCR)

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib (CA209214)

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg en combinación con ipilimumab 1mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado/metastásico se evaluó en un ensayo de fase3, aleatorizado y abierto (CA209214). El ensayo incluyó pacientes (18años o mayores) con carcinoma de células renales con un componente de células claras avanzado o metastásico, no tratado previamente. La población evaluada para la eficacia primaria incluyó pacientes de riesgo intermedio/alto con al menos1 o más de 6factores de riesgo pronósticos de acuerdo al criterio del consorcio internacional sobre bases de datos del carcinoma de células renales metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés) (menos de un año desde el momento del diagnóstico inicial de carcinoma de células renales hasta la aleatorización, puntuación de <80% del Karnofsky Performance Score (KPS), hemoglobina menor del límite inferior normal, calcio corregido mayor de 10mg/dl, recuento de plaquetas mayor del límite superior normal y recuento absoluto de neutrófilos mayor del límite superior normal). Este ensayo incluyó pacientes con independencia de su expresión de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con puntuación Karnofsky de <70% y pacientes con algún antecedente o presencia de metástasis cerebrales, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requirieran tratamiento sistémico de inmunosupresión. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC y la región.

Se aleatorizaron en el ensayo un total de 1096pacientes, de los cuales 847pacientes tenían CCR de riesgo intermedio/alto y recibieron nivolumab 3mg/kg (n=425) administrado por vía intravenosa durante 60minutos en combinación con ipilimumab 1mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30minutos cada 3semanas durante 4dosis seguido de nivolumab 3mg/kg en monoterapia cada 2semanas, o sunitinib (n=422) 50mg al día por vía oral durante un periodo de 4semanas seguido de un periodo de 2semanas de descanso cada ciclo. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 12semanas después de la aleatorización y continuaron cada 6semanas durante el primer año y después cada 12semanas hasta progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurra más tarde. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. Las medidas primarias de los resultados de eficacia fueron SG, TRO y SLP determinadas por un BICR en pacientes de riesgo intermedio/alto.

En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad era de 61años (rango:21‑85) con 38%≥65años y 8%≥75años. La mayoría de los pacientes eran hombres (73%) y blancos (87%), y el 31% y 69% de los pacientes tenían un KPS basal de 70a80% yde90a100%, respectivamente. La mediana de la duración del tiempo entre el diagnóstico inicial y la aleatorización fue de 0,4años tanto en el grupo de nivolumab 3mg/kg en combinación con ipilimumab 1mg/kg como en el de sunitinib. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7,9meses (rango: 1día‑21,4+meses) en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con ipilimumab y de 7,8meses (rango: 1día‑20,2+meses) en los pacientes tratados con sunitinib. El tratamiento con nivolumab en combinación con ipilimumab continuó más allá de la progresión en el 29% de los pacientes.

Los resultados de eficacia para los pacientes de riesgo intermedio/alto se muestran en la Tabla27 (análisis primario con un seguimiento mínimo de 17,5meses y con un seguimiento mínimo de 60meses) y en la Figura17 (seguimiento mínimo de 60meses).

Los resultados de SG en un análisis descriptivo adicional realizado con un seguimiento mínimo de 60meses muestran resultados consistentes con el análisis primario original.

Tabla27: resultados de eficacia en pacientes de riesgo intermedio/alto (CA209214)

1. Basado en un modelo de riesgo proporcional estratificado.
2. Basado en una prueba de rangos logarítmicos estratificada.
3. El valor‑p se compara con un alfa de0,002 para conseguir significación estadística.
4. Diferencia ajustada por estrato.
5. Basado en el método DerSimonian‑Laird estratificado.
6. El valor‑p se compara con un alfa de0,001 para conseguir significación estadística.
7. Calculada utilizando el método de Kaplan‑Meier.
8. El valor‑p se compara con un alfa de0,009 para conseguir significación estadística.

“+” indica una observación censurada.

NE=no estimable

* Análisis descriptivo basado en corte de datos: 26‑febrero‑2021.

Figura17: curvas de Kaplan‑Meier para SG en pacientes de riesgo intermedio/alto (CA209214) – Seguimiento mínimo de 60meses

Se realizó un análisis descriptivo actualizado de SG cuando todos los pacientes tenían un seguimiento mínimo de 24meses. En el momento de este análisis, el hazard ratio fue0,66 (IC del 99,8%: 0,48‑0,91) con 166/425acontecimientos en el grupo de la combinación y 209/422acontecimientos en el grupo de sunitinib. En los pacientes de riesgo intermedio/alto, se observó beneficio en SG en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a sunitinib con independencia de la expresión de PD‑L1 en el tumor. La mediana de SG para los pacientes con expresión de PD‑L1≥1% en el tumor no se alcanzó con nivolumab en combinación con ipilimumab y fue de 19,61meses en el grupo de sunitinib (HR=0,52; ICdel 95%:0,34;0,78). Para los pacientes con expresión de PD‑L1<1% en el tumor, la mediana de SG fue de 34,7meses con nivolumab en combinación con ipilimumab y de 32,2meses en el grupo de sunitinib (HR=0,70; ICdel 95%:0,54;0,92).

En el ensayoCA209214 también se aleatorizaron 249pacientes de riesgo favorable de acuerdo a los criterios IMDC a nivolumab en combinación con ipilimumab (n=125) o a sunitinib (n=124). Estos pacientes no fueron evaluados como parte de la población para la eficacia primaria. Con un seguimiento mínimo de 24meses, la SG en los pacientes de riesgo favorable que recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab comparado con sunitinib tuvo un hazard ratio de1,13 (ICdel 95%:0,64;1,99;p=0,6710). Con un seguimiento mínimo de 60meses, el HR para la SG fue0,94 (IC del 95%:0,65;1,37).

No hay datos sobre el uso de nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con histología solo de células no claras en primera línea de CCR.

Los pacientes ≥75años representaron el8% de todos los pacientes de riesgo intermedio/alto en el ensayo CA209214 y la combinación de nivolumab con ipilimumab mostró un efecto numéricamente menor sobre la SG (HR0,97,ICdel 95%:0,48;1,95) en este subgrupo frente a la población general con un seguimiento mínimo de 17,5meses. Debido al pequeño tamaño de este subgrupo, no se pueden extraer conclusiones definitivas de estos datos.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib (CA2099ER)

La seguridad y eficacia de nivolumab 240mg en combinación con cabozantinib 40mg para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado/metastásico, se evaluó en un ensayo de fase3, aleatorizado, abierto (CA2099ER). El ensayo incluyó pacientes (18años o mayores) con CCR con un componente de células claras avanzado o metastásico, estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥70% y enfermedad medible según RECIST, versión 1.1 con independencia de su estado PD‑L1 o grupo de riesgo de IMDC. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune u otra condición médica que requiriera inmunosupresión sistémica, pacientes con tratamiento previo con un anticuerpo anti‑PD‑1, anti‑PD‑L1, anti‑PD‑L2, anti‑CD137 o anti‑CTLA‑4, hipertensión mal controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo, metástasis cerebrales activas e insuficiencia suprarrenal no controlada. Los pacientes se estratificaron por la puntuación pronóstica IMDC, la expresión tumoral PD‑L1 y la región.

Se aleatorizaron un total de 651pacientes para recibir nivolumab 240mg (n=323) administrados por vía intravenosa cada 2semanas en combinación con cabozantinib 40mg diarios por vía oral o sunitinib (n=328) 50mg al día, administrado por vía oral durante 4semanas seguidas de 2semanas de descanso. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable con la administración de nivolumab durante un máximo de 24meses. Se permitió el tratamiento más allá de la progresión definida por RECIST, versión1.1 evaluada por el investigador si el paciente tenía un beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo, según lo determinado por el investigador. La primera evaluación tumoral después del inicio se realizó a las 12semanas (±7días) después de la aleatorización. Las evaluaciones tumorales posteriores se realizaron cada 6semanas (±7días) hasta la semana60, y luego cada 12semanas (±14días) hasta la progresión radiográfica, confirmada por el BICR. La variable primaria de eficacia fue la SLP determinada por un BICR. Las variables de eficacia adicionales incluyeron la SG y la TRO como variables secundarias clave.

En general, las características basales estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 61años (rango:28‑90) con 38,4% ≥65años de edad y 9,5% ≥75años de edad. La mayoría de los pacientes eran hombres (73,9%) y de raza blanca (81,9%). El 8% de los pacientes eran de raza asiática, el 23,2% y el 76,5% de los pacientes tenían un KPS basal de 70 a 80% y de 90 a 100%, respectivamente. La distribución de pacientes por categorías de riesgo IMDC fue 22,6% bajo, 57,6% intermedio y 19,7% alto. Para la expresión tumoral PD‑L1, el 72,5% de los pacientes tenían expresión de PD‑L1 <1% o indeterminada y el 24,9% de los pacientes tenían expresión de PD‑L1 ≥1%. El 11,5% de los pacientes tenían tumores con características sarcomatoides. La mediana de la duración del tratamiento fue de 14,26meses (rango:0,2‑27,3meses) en los pacientes tratados con nivolumab en combinación con cabozantinib y de 9,23meses (rango:0,8‑27,6meses) en pacientes tratados con sunitinib.

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en SLP, SG y TRO para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con cabozantinib en comparación con sunitinib. Los resultados de eficacia del análisis primario (seguimiento mínimo de 10,6meses; mediana de seguimiento de 18,1meses) se muestran en la Tabla28.

Tabla28: resultados de eficacia (CA2099ER)

1. Modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado. El hazard ratio es nivolumab y cabozantinib sobre sunitinib.
2. Prueba de log‑rank estratificada por puntuación pronóstica IMDC (0, 1‑2, 3‑6), expresión tumoral de PD‑L1 (≥1% versus <1% o indeterminada) y región (EE.UU./Canadá/Europa Occidental/Norte de Europa, Resto del mundo) como se incluyó en el IRT.
3. Valores‑p bilaterales de la prueba log‑rank estratificada.
4. Basado en estimaciones de Kaplan‑Meier.
5. Límite para el valor‑p de significación estadística <0,0111.
6. IC basado en el método de Clopper y Pearson.
7. Diferencia ajustadapor estratosen la tasa de respuesta objetiva (nivolumab+cabozantinib‑sunitinib) basada en DerSimonian y Laird.
8. Valor‑p bilateral de la prueba CMH.

NE=no estimable

El análisis primario de SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer (Tabla28). Los resultados de SLP con y sin censura de nuevos tratamientos contra el cáncer fueron consistentes.

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib, independientemente de la categoría de riesgo IMDC. No se alcanzó la mediana de la SLP en el grupo de riesgo bajo para nivolumab en combinación con cabozantinib, y fue 12,81meses en el grupo de sunitinib (HR=0,60; IC del 95%:0,37;0,98). La mediana de la SLP en el grupo de riesgo intermedio fue 17,71meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 8,38meses en el grupo de sunitinib (HR=0,54; IC del 95%:0,41;0,73). La mediana de la SLP en el grupo de riesgo alto fue 12,29meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 4,21meses en el grupo de sunitinib (HR=0,36; IC del 95%:0,23;0,58).

Se observó un beneficio en la SLP en el grupo de nivolumab en combinación con cabozantinib frente a sunitinib, independientemente de la expresión tumoral de PD‑L1. La mediana de la SLP para expresión tumoral de PD‑L1 ≥1% fue 13,08meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 4,67meses en el grupo de sunitinib (HR=0,45; IC del 95%:0,29;0,68). La mediana de la SLP para expresión tumoral de PD‑L1 <1% fue 19,84meses para nivolumab en combinación con cabozantinib y 9,26meses en el grupo de sunitinib (HR=0,50;IC del 95%:0,38;0,65).

Se realizó un análisis actualizado de SLP y SG cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento mínimo de 16,0meses y una mediana de seguimiento de 23,5meses (ver Figuras18 y19). El hazard ratio de la SLP fue 0,52 (IC del 95%:0,43;0,64). El hazard ratio de la SG fue 0,66 (IC del 95%:0,50;0,87). Los datos actualizados de eficacia (SLP y SG) en subgrupos para las categorías de riesgo IMDC y los niveles de expresión de PD‑L1 confirmaron los resultados originales. Con el análisis actualizado, se alcanzó la mediana de SLP para el grupo de riesgo bajo.

Figura18: curva Kaplan‑Meier de SLP (CA2099ER)

Figura19: curvas Kaplan‑Meier de SG (CA2099ER)

Formulación subcutánea

Ensayo de fase3 aleatorizado y abierto frente a nivolumab por vía intravenosa (CA20967T)

La seguridad y la eficacia de la formulación de nivolumab por vía subcutánea se evaluó en un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en pacientes con CCR de células claras avanzado o metastásico (CA20967T). Se aleatorizó a pacientes mayores de 18años de edad con confirmación histológica de CCR con componente de células claras avanzado o metastásico, incluidos pacientes con características sarcomatoides, y que habían recibido un máximo de 2pautas de tratamiento sistémico previas para recibir nivolumab 1200mg cada 4semanas por vía subcutánea o nivolumab 3mg/kg cada 2semanas por vía intravenosa. Se excluyó del ensayo a los pacientes con metástasis sintomáticas y sin tratar del SNC, con metástasis leptomeníngeas, con neoplasias malignas concurrentes que requirieran tratamiento o antecedentes de neoplasia maligna previa en los 2años anteriores, con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o que habían recibido tratamiento previo con un inhibidor de los puntos de control. Los pacientes con metástasis estables y asintomáticas del SNC que no necesitaban tratamiento inmediatamente eran aptos si no había evidencias de progresión en los 28días previos a la primera dosis del medicamento del ensayo.

Los factores de estratificación para la aleatorización fueron el peso (<80kg frente a ≥80kg) y la clasificación de riesgo del consorcio internacional sobre bases de datos del carcinoma de células renales metastásico (IMDC, por sus siglas en inglés) (riesgo bajo frente a intermedio frente a alto).

El objetivo principal del ensayo fue demostrar la no inferioridad de la Cavgd28 y la Cminss de nivolumab en suero para la administración de nivolumab por vía subcutánea frente a su administración por vía intravenosa (ver sección5.2). El objetivo secundario clave del ensayo fue demostrar la no inferioridad de la TRO para la administración de nivolumab por vía subcutánea frente a su administración por vía intravenosa, evaluada por un comité de revisión central independiente y con enmascaramiento (BICR, por sus siglas en inglés). Los objetivos secundarios adicionales fueron evaluar la duración de la respuesta (DR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

Un total de 495pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab por vía subcutánea (n=248) o nivolumab por vía intravenosa (n=247). La mediana de edad fue de 65años (rango:20 a 93) con el 51%≥65años de edad y el 14%≥75años de edad, el 85%de raza blanca, el 0,8% asiáticos y el 0,4%de raza negra, y el 68% hombres. El cincuenta y siete por ciento de los pacientes pesaba <80kg y el 43% pesaba ≥80kg. El estado funcional basal de Karnofsky fue 70 (7%), 80 (20%), 90 (34%) o 100 (39%). La distribución de pacientes por categorías de riesgo IMDC fue 21% bajo, 62% intermedio y 17% alto.

En el ensayo se demostró la no inferioridad de nivolumab 1200mg administrados por vía subcutánea frente a nivolumab 3mg/kg administrados por vía intravenosa (ver sección5.2). En el análisis primario (seguimiento mínimo de 8 meses), la TRO fue del 24,2% (IC del 95%: 19,0; 30,0) para la administración de nivolumab por vía subcutánea y del 18,2% (IC del 95%: 13,6; 23,6) para la administración de nivolumab por vía intravenosa. La estimación de la tasa de riesgo de la respuesta objetiva fue del 1,33 (IC del 95%: 0,94; 1,88). Para declarar la no inferioridad, el extremo inferior del IC del 95% bilateral de la tasa de riesgo de la respuesta objetiva debía ser ≥0,60. Los resultados de eficacia actualizados con un seguimiento mínimo de 14,9meses (corte de datos clínicos: 21-febrero-2024) se muestran en la Tabla29.

Tabla29: resultados de eficacia (CA20967T)

NA=no alcanzada, NE=no estimable

1. Análisis descriptivo.
2. Intervalo de confianza basado en el método Clopper y Pearson.
3. Estratificación por peso (<80kg frente a≥80kg) y grupo de riesgo según IMDC (bajo frente a intermedio frente a alto).
4. Tasa de riesgo ajustada por estratos (nivolumab por vía subcutánea sobre nivolumab por vía intravenosa) mediante el método de Mantel-Haenszel.
5. Mediana computada usando el método de Kaplan‑Meier.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab en monoterapia frente a everolimus (CA209025)

La seguridad y eficacia de nivolumab3mg/kg para el tratamiento del CCR avanzado con componente de células claras se evaluaron en un ensayo de fase3, aleatorizado y abierto (CA209025). El ensayo incluyó pacientes (con 18años o mayores) que habían experimentado una progresión de la enfermedad durante o después de 1o 2regímenes de tratamiento antiangiogénico y no más de 3tratamientos sistémicos previos. Los pacientes tenían que tener una puntuación de ≥70% del Karnofsky Performance Score (KPS). Este ensayo incluyó pacientes independientemente de la expresion de PD‑L1 en el tumor. Pacientes con antecedentes o presencia de metástasis cerebrales, tratados previamente con un inhibidor de la diana de rapamicina en células de mamífero (mTOR, por sus siglas en inglés, mammalian target of rapamycin), cualquier enfermedad autoinmune activa, o condición médica que requiriera tratamiento sistémico de inmunosupresión fueron excluidos del ensayo.

Un total de 821pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab (n=410) administrado por vía intravenosa durante60minutos con una concentración de3mg/kg cada2semanas o everolimus (n=411) 10mg al día, administrado por vía oral. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones del tumor se realizaron 8semanas después de la aleatorización y se siguieron efectuando cada 8semanas durante el primer año y después cada 12semanas hasta alcanzar progresión o suspensión del tratamiento, lo que ocurra más tarde. Las evaluaciones del tumor se continuaron después de la suspensión de tratamiento en pacientes que lo habían suspendido por razones que no fueran progresión. El tratamiento más allá de la progresión, establecida por el investigador según criterios RECIST, versión1.1, se permitió si el paciente presentaba beneficio clínico y toleraba el medicamento del ensayo según lo determinado por el investigador. La variable primaria de eficacia fue la SG y las variables secundarias de eficacia evaluadas por el investigador fueron TRO y SLP.

Las características basales fueron generalmente similares para ambos grupos. La mediana de edad fue 62años (rango:18‑88) con 40%≥65años y9% ≥75años. La mayoría de los pacientes eran varones (75%) y de raza blanca (88%), estaban representados todos los grupos de riesgo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, y el 34% y 66% de los pacientes tenían puntuación de KPS basal del 70 al 80% y del 90al 100%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (72%) fueron tratados después de unrégimen de tratamiento antiangiogénico. La mediana de duración de tiempo desde el diagnóstico inicial hasta la aleatorización fue de 2,6años en ambos grupos, el de nivolumab y el de everolimus. La mediana de duración de tratamiento fue de 5,5meses (rango:0‑29,6+ meses) en pacientes tratados con nivolumab y fue de3,7meses (rango:6días‑25,7+meses) en pacientes tratados con everolimus.

El tratamiento con nivolumab se continuó después de la progresión en un44% de los pacientes.

Las curvas Kaplan‑Meier para la SG se muestran en la Figura20.

Figura20: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209025)

El ensayo demostró mejora estadísticamente significativa en la SG en los pacientes aleatorizados en el grupo de nivolumab comparado con el de everolimus en el análisis intermedio preespecificado cuando se observaron 398acontecimientos (70% de los acontecimientos planificados para el análisis final) (Tabla30 y Figura20). Se observó beneficio en la SG independientemente del nivel de expresión de PD‑L1 en el tumor.

Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla30.

Tabla30: resultados de eficacia (CA209025)

“+” indica una observación censurada.

NE=no estimable

La mediana de tiempo hasta la aparición de respuesta objetiva fue de 3,5meses (rango:1,4‑24,8meses) tras empezar un tratamiento de nivolumab. Cuarenta y nueve (47,6%) de los pacientes que respondieron se mantenían en respuesta en el momento del análisis del ensayo con un rango de duración de entre 0,0 y 27,6+meses.

La supervivencia global podría estar acompañada de una mejora en el tiempo de los síntomas relacionados con la enfermedad y la calidad de vida no específica de la enfermedad tal y como se evaluó con las escalas validadas de la Functional Assessment of Cancer Therapy‑Kidney Symptom Index‑Disease Related Symptoms (FKSI‑DRS) y el EuroQoLEQ‑5D. Aparentemente, la mejoría significativa de los síntomas (MID=2puntos de cambio en la puntuación FKSI‑DRS; p<0,001) y el tiempo hasta dicha mejoría (HR=1,66(1,33;2,08), p<0,001) fueron significativamente mejores para los pacientes en el grupo de nivolumab. Aunque ambos grupos del ensayo recibieron terapia activa, los datos de calidad de vida se deben interpretar en el contexto de un ensayo abierto y por tanto se deben tomar con precaución.

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3b/4 de seguridad (CA209374)

En el ensayoCA209374, un ensayo abierto de fase3b/4 de seguridad de nivolumab en monoterapia (240mg cada 2semanas) para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado o metastásico (n=142), que incluye 44pacientes con histología de células no claras, se dispone de datos adicionales de seguridad y eficacia descriptiva.

En sujetos con histología de células no claras, con un seguimiento mínimo de aproximadamente 16,7meses, la TRO y la mediana de la duración de la respuesta fueron 13,6% y 10,2meses, respectivamente. Se observó actividad clínica con independencia del estado de expresión de PD‑L1 en el tumor.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

Formulación intravenosa

La seguridad y eficacia de nivolumab3mg/kg en monoterapia para el tratamiento del CCECC metastásico o recurrente se evaluó en un ensayo abierto de fase3 y aleatorizado (CA209141). El ensayo incluyó pacientes (18años de edad o mayores), con CCECC recurrente o metastásico histológicamente confirmado (cavidad oral, faringe, laringe), de estadioIII/IV y que no eran candidatos a tratamiento local con intención curativa (cirugía o radioterapia con o sin quimioterapia) y que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o dentro de los 6meses tras recibir una pauta de tratamiento basada en platino y tuvieron un estado funcional, ECOG, de 0o1. La pauta de tratamiento previo basada en platino, se pudo administrar en adyuvancia, neoadyuvancia, en el tumor primario, recurrente o metastásico. Los pacientes se reclutaron de forma independiente de la expresión de PD‑L1 en el tumor o de la expresión del virus del papiloma humano (VPH). Se excluyeron del ensayo, los pacientes con enfermedad autoinmune activa, condiciones médicas que requieran inmunosupresión, carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas con tumor primario de origen desconocido, de glándulas salivares o de histologías no escamosas (p.ej, melanoma de mucosas), o con metástasis cerebrales activas o leptomeníngeas. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si neurológicamente habían vuelto al nivel basal, como mínimo 2semanas antes del reclutamiento y o habían abandonado el tratamiento con corticosteroides, o habían estabilizado o disminuido su dosis a<10mg diarios de prednisona o equivalente.

Un total de 361pacientes fueron aleatorizados para recibir o nivolumab 3mg/kg (n=240) administrados por vía intravenosa durante60minutos cada2semanas o el tratamiento de elección del investigador cetuximab (n=15), 400mg/m2 dosis de carga seguido por 250mg/m2 semanales o metotrexato (n=52) 40a60mg/m2 semanales, o docetaxel (n=54) 30a40mg/m2 semanales. Los pacientes se estratificaron en función de si habían recibido o no cetuximab. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que no se toleró el tratamiento. Las evaluaciones del tumor se realizaron de acuerdo a los criterios RECIST, versión1,1,9semanas después de la aleatorización y continuaron cada6semanas. Se permitió el tratamiento después de la evaluación inicial del investigador de acuerdo a los criterios RECIST, versión1,1 como progresión en pacientes que recibían nivolumab, si el paciente tenía beneficio clínico y se toleraba el medicamento del ensayo de acuerdo a la decisión del investigador. La variable primaria de eficacia fue SG. Las variables secundarias de eficacia, fueron SLP y TRO evaluados por el investigador. Se realizaron análisis de subgrupos pre‑especificados para evaluar la eficacia por expresión de PD‑L1 en el tumor a niveles predefinidos de 1%, 5% y 10%.

Se recogieron de forma sistemática muestras de tejido tumoral, antes del tratamiento para realizar los análisis de eficacia previamente planificados de acuerdo a la expresión de PD‑L1 en el tumor. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se el test de PD‑L1IHC28‑8 pharmDx.

Las características basales estaban en general equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue60años (rango:28‑83) con un 31%≥65años y un 5%≥75años, el 83% fueron varones y un 83% fueron blancos. El estado funcional ECOG en el nivel basal fue 0(20%) o 1(78%), un 77% eran fumadores y exfumadores, un 90% tenía enfermedad en el estadioIV, un 66% tenía dos o más lesiones, el 45%, 34% y 20% recibieron 1, 2, o 3 o más líneas de tratamiento sistémico previas, respectivamente, y un 25% eran VPH‑16positivos.

Con un seguimiento mínimo de 11,4meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG para los pacientes aleatorizados al grupo de nivolumab comparado con el grupo de tratamiento de elección del investigador. Las curvas Kaplan‑Meier para SG se muestran en la Figura21. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla31.

Figura21: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209141)

Tabla31: resultados de eficacia (CA209141)

1. Derivado de un modelo de riesgo proporcional estratificado.
2. Valor‑p se obtiene a partir de una prueba de rangos logarítmicos estratificada por cetuximab previo; el correspondiente nivel de significación O’Brien‑Fleming que limita la eficacia es 0,0227.
3. En el grupo de nivolumab hubo dos pacientes con RC y siete pacientes con RP que tenían una expresión tumoral de PD‑L1<1%.

La expresión cuantificable de PD‑L1 en el tumor se determinó en un 67%de pacientes en el grupo de nivolumab y 82%de pacientes en el grupo de elección del investigador. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor estaban equilibrados entre los dos grupos de tratamiento (nivolumab vs. elección del investigador) a cada nivel de expresión predefinido de PD‑L1 en el tumor de≥1% (55% vs. 62%),≥5% (34% vs. 43%), o ≥10% (27% vs. 34%).

Los pacientes con expresión de PD‑L1 en el tumor en todos los niveles de expresión predefinidos en el grupo de nivolumab demostraron una mayor probabilidad de mejorar la supervivencia, comparado con el grupo de elección del investigador. La magnitud del beneficio de SG fue consistente para los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor de ≥1%, ≥5% o ≥10% (ver Tabla32).

Tabla32: SG por expresión de PD‑L1 en el tumor (CA209141)

En un análisis exploratorio post‑hoc utilizando un ensayo no validado, se analizaron tanto la expresión de PD‑L1 en las células tumorales como la expresión de PD‑L1 en las células inmunitarias asociadas al tumor (TAIC, por sus siglas en inglés) en relación a la magnitud del efecto del tratamiento de nivolumab comparado con la elección del investigador. Este análisis demostró que no solo la expresión de PD‑L1 en el tumor, sino también la expresión de PD‑L1 en las TAIC parecía estar asociada con el beneficio de nivolumab frente a la elección del investigador (ver Tabla33). No se pueden sacar conclusiones definitivas de estos datos, debido al pequeño número de pacientes en los subgrupos y a la naturaleza exploratoria del análisis.

Tabla33: eficacia por expresión de PD‑L1 en el tumor y en las TAIC (CA209141)

1. SG y SLP se estimaron utilizando el método Kaplan‑Meier.
2. El Hazard ratio en cada subgrupo derivado de un modelo de riesgo proporcional de Cox con tratamiento como la única covariable.
3. El intervalo de confianza para TRO se calculó utilizando el método de Clopper‑Pearson.
4. El nivel de expresión de PD‑L1+ TAIC en el microambiente tumoral se evaluó cualitativamente y se caracterizó como “numeroso”, “intermedio” y “raro” en base a las evaluaciones de los patólogos. Los grupos “numeroso” e “intermedio” se combinaron para definir grupo “abundante”.

Los pacientes evaluados por el investigador como cáncer orofaríngeo primario se analizaron para el VPH (determinación de p16 por immunohistoquímica [IHC]). El beneficio de SG se observó con independencia del estado del VPH (VPH‑positivo: HR=0,63; IC del 95%: 0,38; 1,04, VPH‑negativo: HR=0.64; IC del 95%: 0,40; 1,03, y VPH‑desconocido HR=0,78; IC del 95%: 0,55; 1,10).

Los resultados notificados por el paciente (PROs, por sus siglas en inglés) fueron evaluados utilizando la escala EORTC QLQ‑C30, EORTC QLQ‑H&N35 y el nivel‑3 EQ‑5D. Durante 15semanas de seguimiento, los pacientes tratados con nivolumab mostraron PROs, estables mientras que aquellos asignados al grupo tratamiento de elección del investigador mostraron descensos significativos en su funcionalidad (p.ej., escala física, escala social) y estado de salud, así como un incremento de la sintomatología (p.ej., fatiga, disnea, pérdida del apetito, dolor, problemas sensoriales, problemas de contacto social). Los datos de PRO se deben interpretar en el contexto de un ensayo con diseño abierto y por lo tanto tomarse con cautela.

Carcinoma urotelial

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado de nivolumab adyuvante frente a placebo (CA209274)

La seguridad y eficacia de nivolumab en monoterapia para el tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial se evaluó en un ensayo de fase3 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego (CA209274). El ensayo incluyó pacientes (18años o más) que se habían sometido a una resección radical del carcinoma urotelial músculo invasivo (CUMI) originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y con un alto riesgo de recurrencia. El criterio de estadificación patológica del CUMI que define a los pacientes de alto riesgo fue ypT2‑ypT4a o ypN+ para pacientes adultos que recibieron quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y pT3‑pT4a o pN+ para pacientes adultos que no recibieron quimioterapia neoadyuvante con cisplatino y no fueron elegibles o rechazaron la quimioterapia adyuvante con cisplatino. El ensayo incluyó a pacientes independientemente de su estado de PD‑L1, con una puntuación del estado funcional ECOG de 0o1 (se permitió un ECOG de2para los pacientes no elegibles para quimioterapia neoadyuvante con cisplatino). Los niveles de expresión de PD‑L1 en células tumorales se evaluaron utilizando el test PD‑L1IHC28‑8pharmDx. El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, pacientes que habían recibido tratamiento con cualquier quimioterapia, radioterapia, medicamentos biológicos para el cáncer, terapia intravesical o terapia en investigación dentro de los 28días posteriores a la primera administración del tratamiento del ensayo.

Se aleatorizaron un total de 709pacientes para recibir nivolumab 240mg (n=353) cada 2semanas o placebo (n=356) cada 2semanas hasta recurrencia o toxicidad inaceptable durante una duración máxima de tratamiento de 1año. De estos, 282pacientes tenían una expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%; 140 en el grupo de nivolumab y 142 en el grupo de placebo. La aleatorización se estratificó por estado ganglionar patológico (N+ frente a N0/x con <10ganglios extraídos frente a N0 con ≥10 ganglios extraídos), expresión de PD‑L1 en células tumorales (≥1% frente a <1%/indeterminado) y uso de quimioterapia neoadyuvante con cisplatino. Las evaluaciones de imágenes del tumor se debían realizar cada 12semanas desde la fecha de la primera dosis hasta la semana96, luego cada 16semanas desde la semana96 hasta la semana160, luego cada 24semanas hasta recurrencia del tracto no urotelial o suspensión del tratamiento (lo que ocurra más tarde) durante un máximo de 5años. Las variables de eficacia primarias fueron la supervivencia libre de enfermedad (SLE) en todos los pacientes aleatorizados y la SLE en pacientes aleatorizados con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%. La SLE se definió como el tiempo entre la fecha de la aleatorización y la fecha de la primera recurrencia documentada evaluada por el investigador (tracto urotelial local, tracto local no urotelial o distante), o muerte (por cualquier causa), lo que ocurra primero. Las variables de eficacia secundarias incluyeron la supervivencia global (SG).

Las características basales estaban generalmente equilibradas entre los grupos de tratamiento. En pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%, la mediana de edad era de 66años (rango: 34‑92años), el 76% eran hombres y el 76% eran de raza blanca. El 82% tenía cáncer de vejiga músculo invasivo (CVMI), el 18% tenía carcinoma urotelial del tracto superior (UTUC, por sus siglas en inglés) (pelvis renal y uréter), el 42% de los pacientes recibieron previamente cisplatino en el entorno neoadyuvante, el 45% de los pacientes eran N+ en resección radical, los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0(61%), 1(37%) o 2(2%) y el 7% de los pacientes tenía una hemoglobina <10g/dl.

En el análisis intermedio preespecificado primario en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% (seguimiento mínimo de 6,3meses y mediana de seguimiento de 22,1meses para el grupo de nivolumab), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en comparación con placebo. No se alcanzó la mediana de la SLE determinada por el investigador (IC del95%: 21,19; NA) para nivolumab versus 8,41meses (IC del95%: 5,59; 21,19) para placebo, HR0,55 (IC del98,72%: 0,35; 0,85), valor‑p=0,0005. El análisis primario de la SLE incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer. Los resultados de la SLE con y sin censura para un nuevo tratamiento contra el cáncer fueron consistentes.

En un análisis de la SLE descriptivo actualizado en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% (seguimiento mínimo de 11,4meses y mediana de seguimiento de 25,5meses para el grupo de nivolumab), se confirmó la mejora de la SLE.

Los resultados de eficacia de este análisis descriptivo actualizado se muestran en la Tabla34 y la Figura22.

Tabla34: resultados de eficacia en pacientes con PD‑L1 en células tumorales≥1%

NA: no alcanzada, NE: no estimable.

1. Modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox. El Hazard Ratio es nivolumab sobre placebo.
2. Basado en estimaciones de Kaplan‑Meier.

Figura22: curvas de Kaplan‑Meier para SLE en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales≥1% (CA209274)

En un análisis intermedio de la SG, los datos de SG eran inmaduros, con un HR = 0,63; (IC del 99,26%: 0,38; 1,02; valor de p = 0,0099). La mediana de la SG no se alcanzó en el grupo de nivolumab, mientras que fue de 59,43 meses (IC del 95%: 29,14; N.A.) en el grupo de control (ver Figura 23).

Se realizaron análisis descriptivos de subgrupos preespecificados exploratorios en pacientes en función del tratamiento previo con cisplatino en el entorno neoadyuvante.

En el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% que recibieron cisplatino previo en el entorno neoadyuvante (n=118), el HR para la SLE fue 0,37(ICdel 95%: 0,22;0,64) con una mediana de SLE no alcanzada y 8,41meses para los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente. En el subgrupo de pacientes con expresión de PD‑L1 en célula tumoral ≥1% que no recibieron cisplatino previo en el entorno neoadyuvante (n=164), el HR para la SLE fue0,69 (ICdel 95%: 0,44; 1,08) con una mediana de SLE de 29,67 y 11,37meses para los grupos de nivolumab y placebo, respectivamente.

Figura23: curvas de Kaplan‑Meier de la supervivencia global en pacientes con una expresión de PD‑L1 ≥1% (CA209274)

Tratamiento del carcinoma urotelialavanzado

Formulación intravenosa

Ensayo de fase3 aleatorizado y abierto de nivolumab en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia (CA209901)

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina seguido de nivolumab en monoterapia en un ensayo aleatorizado y abierto, el ensayoCA209901, llevado a cabo con pacientes con carcinoma urotelial irresecable o metastásico elegibles para el tratamiento con cisplatino. El ensayo incluyó pacientes (18años o mayores) con evidencia citológica o histológica de carcinoma de células transicionales (CCT) del urotelio de la pelvis renal, uréter, vejiga o uretra con enfermedad metastásica o quirúrgicamente irresecable, que fueron elegibles para el tratamiento con cisplatino y gemcitabina. Se aceptaron variantes histológicas menores (<50% del total) (el CCT debía ser la histología dominante). Se requirió que todos los pacientes presentaran enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM), de acuerdo con los criterios RECIST, versión1.1. No se permitió ningún tratamiento anti-cancerígeno sistémico previo para el carcinoma urotelial metastásico o quirúrgicamente irresecable. Se permitieron la quimioterapia neoadyuvante previa o la quimioterapia adyuvante previa basada en platino posteriores a una cistectomía radical, siempre y cuando la recurrencia de la enfermedad se produjera ≥ 12meses después de la finalización del tratamiento. Se permitió el tratamiento intravesical previo si se completó al menos 4semanas antes del inicio del tratamiento del ensayo. Se permitió la radioterapia (con o sin quimioterapia) con intención curativa si el tratamiento se completó al menos ≥12meses antes del reclutamiento. Se permitió la radioterapia paliativa siempre y cuando se completara al menos 2semanas antes del tratamiento.

Un total de 608pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina (n=304) o cisplatino y gemcitabina (n=304). La aleatorización se estratificó por estado de PD‑L1 del tumor (≥1%frente a<1% o indeterminado) y metástasis hepáticas (sí frente a no). La mediana de edad fue de 65años (rango: 32 a 86), con un 51% de pacientes ≥65años y un 12%de pacientes ≥75años; el 23% eran asiáticos, el 72% eran de raza blanca y el 0,3% eran de raza negra; y el 77% eran hombres y el 23% eran mujeres. El estado funcional basal ECOG fue 0(53%)o1(46%). Los pacientes del grupo de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina recibieron tratamiento con 360mg de nivolumab cada tres semanas en combinación con cisplatino y gemcitabina durante un máximo de 6ciclos, tras lo cual recibieron 480mg de nivolumab en monoterapia cada 4semanas durante un total de hasta 24meses. Los pacientes recibieron 1000mg/m2 de gemcitabina por vía intravenosa durante 30minutos los días1 y 8 del ciclo de tratamiento de 3semanas, y 70mg/m2 de cisplatino por vía intravenosa durante 30‑120minutos el día1 del ciclo de tratamiento de 3semanas. Un total de 92pacientes (49en el grupo de nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina y 43en el grupo de cisplatino y gemcitabina) cambiaron de cisplatino a carboplatino después de al menos un ciclo de cisplatino.

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG y la SLP para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con cisplatino y gemcitabina en comparación con cisplatino y gemcitabina solos. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla35 y las Figuras24y25.

Tabla35: resultados de eficacia (CA209901)

1. Basado en estimados de Kaplan‑Meier.
2. Modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.
3. Valor‑p bilateral a partir de la prueba de log‑rank estratificada.

Figura24: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209901)

Figura25: curvas de Kaplan‑Meier de SLP (CA209901)

El análisis primario de la SLP incluyó la censura de nuevos tratamientos anti-cancerígenos antes de la progresión de la enfermedad (Tabla33). Los resultados de la SLP con y sin censura de nuevos tratamientos anti-cancerígenos antes de la progresión de la enfermedad fueron consistentes.

Formulación intravenosa

Ensayo abierto fase2(CA209275)

Se evaluó la seguridad y eficacia de nivolumab3mg/kg como un agente único para el tratamiento de pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico en un ensayo fase2, multicéntrico, abierto, con un único grupo (CA209275).

El ensayo incluyó pacientes (18años de edad o mayores) que tuvieron progresión de la enfermedad durante o tras quimioterapia basada en platino para enfermedad avanzada o metastásica, o que tuvieron progresión de la enfermedad dentro de los 12meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia basada en platino. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 0o1 y fueron incluidos independientemente de su estado de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas, enfermedad autoinmune activa, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Se excluyeron los pacientes que habían recibido más de 2líneas anteriores de quimioterapia con metástasis hepáticas.

Un total de 270pacientes que recibieron nivolumab 3mg/kg administrados de forma intravenosa durante 60minutos cada 2semanas con un seguimiento mínimo de 8,3meses fueron evaluados para la eficacia. El tratamiento continuó mientras se observara beneficio clínico o hasta que el tratamiento no fuera tolerado. Las primeras evaluaciones tumorales se realizaron 8semanas después del inicio del tratamiento y continuaron cada 8semanas hasta las 48semanas, luego se realizaron cada 12semanas hasta progresión de la enfermedad o suspensión del tratamiento, lo que ocurra más tarde. Las evaluaciones tumorales continuaron después de la suspensión del tratamiento en los pacientes que suspendieron el tratamiento por motivos diferentes a la progresión. Se permitió el tratamiento tras la progresión inicial definida por RECIST, versión1.1 evaluada por el investigador si el paciente presentaba un beneficio clínico, no presentaba progresión rápida de la enfermedad y toleraba el tratamiento del ensayo a criterio del evaluador. La variable primaria de eficacia fue la TRO determinada por un BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta, SLP y SG.

La mediana de edad fue de 66años (rango: 38a90) con un 55%≥65años yun 14%≥75años. La mayoría de los pacientes eran blancos (86%) y hombres (78%). El estado funcional basal ECOG era 0(54%)o1(46%) (ver Tabla36).

Tabla36: resultados de eficacia (CA209275)a

“+” indica una observación censurada.

1. mediana de seguimiento de 11,5meses.
2. dato inestable debido a la duración de la respuesta limitada.
3. incluyó 4muertes relacionadas con el medicamento: 1neumonitis, 1fallo respiratorio agudo, 1fallo respiratorio y 1fallo cardiovascular.
4. NE: no estimable

Los resultados de un análisis exploratorio post‑hoc indican que en los pacientes con baja (p.ej. <1%) o nula expresión de PD‑L1 en el tumor, otras características del paciente (p.ej. metástasis hepáticas, metástasis viscerales, hemoglobina basal <10g/dl y estado funcional ECOG=1) pueden contribuir al resultado clínico.

Formulación intravenosa

Ensayo abierto fase1/2 (CA209032)

CA209032 fue un ensayo fase1/2 abierto de múltiples cohortes que incluyó una cohorte de 78pacientes (incluidos 18sujetos que recibieron tratamiento cruzado planeado con la combinación de nivolumab 3mg/kg más ipilimumab 1mg/kg) con criterios de inclusión similares al ensayoCA209275 tratados con nivolumab 3mg/kg en monoterapia para carcinoma urotelial. Con un seguimiento mínimo de 9meses, la TRO confirmada evaluada por el investigador fue 24,4% (IC del 95%: 15,3; 35,4). La mediana de la duración de la respuesta no se alcanzó (rango: 4,4‑16,6+meses). La mediana de la SG fue 9,7meses (IC del 95%: 7,26; 16,16) y las tasas estimadas de SG fueron 69,2% (IC: 57,7; 78,2) a 6meses y 45,6% (IC: 34,2; 56,3) a 12meses.

Cáncer colorrectal dMMR o MSI‑H

Formulación intravenosa

Ensayo abierto de nivolumab en combinación con ipilimumab frente a quimioterapia en pacientes con CRC dMMR o MSI‑H sin tratamiento previo en el estadio metastásico

La seguridad y eficacia de nivolumab 240mg en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 3semanas durante un máximo de 4dosis, seguidas de nivolumab 480mg en monoterapia cada 4semanas, como primera línea de tratamiento del CRC irresecable o metastásico con estado de MSI‑H o dMMR conocido, se evaluaron en un ensayo abierto, aleatorizado, de varios grupos y de fase3 (CA2098HW). Los grupos del ensayo fueron nivolumab en monoterapia, nivolumab en combinación con ipilimumab o quimioterapia a elección del investigador. El estado de MSI‑H o dMMR del tumor se determinó de acuerdo con las prácticas locales estándar mediante ensayos de PCR, NGS o IHC. Se llevó a cabo una evaluación central del estado de MSI‑H mediante un ensayo de PCR (Idylla MSI) y del estado de dMMR mediante un ensayo de IHC (Omnis MMR) de forma retrospectiva en muestras tumorales de los pacientes utilizadas para la determinación local del estado de MSI‑H/dMMR. Los pacientes con estado de MSI‑H/dMMR confirmado por cualquier tipo de evaluación central constituyeron la población principal de eficacia. Se excluyeron del ensayo a los pacientes con metástasis cerebrales que eran sintomáticos, con enfermedad autoinmune activa, que utilizaban corticoesteroides sistémicos o inmunosupresores o que habían recibido un tratamiento con inhibidores de los puntos de control. La aleatorización se estratificó según la localización del tumor (derecha frente a izquierda). Los pacientes aleatorizados al grupo de quimioterapia podían recibir la combinación de nivolumab más ipilimumab hasta progresión evaluada por BICR.

Se aleatorizó en el ensayo a un total de 303pacientes sin tratamiento previo en estadio metastásico; 202pacientes recibieron nivolumab en combinación con ipilimumab y 101pacientes recibieron quimioterapia. De ellos, 255pacientes tenían estado de MSI‑H/dMMR confirmado centralmente, 171en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab y 84 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab recibieron 240mg de nivolumab cada 3semanas en combinación con 1mg/kg de ipilimumab cada 3semanas durante un máximo de 4dosis, seguidas de 480mg de nivolumab en monoterapia cada 4semanas. Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron: mFOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina y fluorouracilo) con o sin bevacizumab o cetuximab: oxaliplatino 85mg/m2, leucovorina 400mg/m2 y fluorouracilo 400mg/m2 en bolo seguidos de fluorouracilo 2400mg/m2 en el transcurso de 46horas cada 2semanas. Bevacizumab 5mg/kg o cetuximab 500mg/m2 administrados antes de mFOLFOX6 cada 2semanas; o FOLFIRI (irinotecán, leucovorina y fluorouracilo) con o sin bevacizumab o cetuximab: Irinotecán 180mg/m2, leucovorina 400mg/m2 y fluorouracilo 400mg/m2 en bolo y fluorouracilo 2400mg/m2 en el transcurso de 46horas cada 2semanas. Bevacizumab 5mg/kg o cetuximab 500mg/m2 administrados antes de FOLFIRI cada 2semanas. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o, para nivolumab en combinación con ipilimumab, hasta 24meses. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar recibiendo nivolumab como monoterapia. Se realizaron evaluaciones del tumor mediante RECIST,versión1.1 cada 6semanas durante las primeras 24semanas, posteriormente cada 8semanas hasta la semana96, posteriormente cada 16semanas hasta la semana146 y, por último, cada 24semanas.

Las características basales de todos los pacientes aleatorizados con enfermedad metastásica sin tratamiento previo fueron: mediana de edad 63años (rango: 21 a 87), con el 46% ≥65años de edad y el 18% ≥75años de edad; 46% hombres y 86% de raza blanca. El estado funcional ECOG basal fue 0 (54%) y ≥1 (46%), la localización del tumor fue un 68% en el lado derecho y un 32% en el lado izquierdo, y 39pacientes tenían síndrome de Lynch confirmado de entre los 223pacientes con un estado conocido. Las características basales de los pacientes con enfermedad metastásica sin tratamiento previo con confirmación central de MSI‑H/dMMR fueron consistentes con las de todos los pacientes aleatorizados sin tratamiento previo. De los 101pacientes aleatorizados para recibir quimioterapia, 88recibieron quimioterapia según el protocolo, incluyendo regímenes basados en oxaliplatino (58%) y regímenes basados en irinotecán (42%). Adicionalmente, 66pacientes recibieron un medicamento dirigido, ya fuera bien bevacizumab (64%) o cetuximab (11%).

La variable primaria de eficacia del ensayo fue la SLP evaluada por RECIST,versión1.1 y evaluada por BICR. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la TRO evaluada por BICR, la SG y la duración de la respuesta.

En el ensayo se alcanzó la variable primaria en el análisis intermedio planificado y se demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLP evaluada por BICR para los pacientes con confirmación central de MSI‑H/dMMR en el grupo de nivolumab en combinación con ipilimumab, en comparación con los pacientes del grupo de quimioterapia. Los resultados de SLP evaluados por BICR se presentan en la Tabla37 y en la Figura26. En el momento de este análisis intermedio no se evaluaron el resto de variables, incluyendo los datos del grupo de monoterapia con nivolumab, debido a la jerarquía de los análisis.

Tabla37: resultados de eficacia en primera línea en CRC con confirmación central de MSI‑H/dMMR (CA2098HW)a

1. Mediana de seguimiento de 31,5meses (rango: 6,1 a 48,4meses).
2. Basado en un análisis estratificado de log‑rank bilateral.

Figura26: curva de Kaplan‑Meier de la SLP en el tratamiento de primera línea de pacientes con CRC y confirmación central de MSI‑H/dMMR (CA2098HW)

Ensayo abierto de nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con CRC dMMR o MSI‑H que han recibido quimioterapia de combinación previa basada en fluoropirimidina

La seguridad y eficacia de nivolumab 3mg/kg en combinación con ipilimumab 1mg/kg para el tratamiento del CRC metastásico dMMR o MSI‑H se evaluaron en un ensayo de Fase2, multicéntrico, abierto, de un solo grupo (CA209142).

El ensayo incluyó pacientes (18años o mayores) con estatus dMMR o MSI‑H determinados localmente, que habían experimentado progresión de la enfermedad durante, después o fueron intolerantes a un tratamiento previo con fluoropirimidina y oxaliplatino o irinotecan. Los pacientes que habían recibido su tratamiento previo más reciente en el escenario de adyuvancia debían haber progresado durante o dentro de los 6meses de haber completado la quimioterapia adyuvante. Los pacientes tenían un estado funcional ECOG de0 o1 y fueron reclutados independientemente de su estatus de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune activa, o cualquier condición médica que requería inmunosupresión sistémica.

Un total de 119pacientes fueron tratados con nivolumab 3mg/kg administrados por vía intravenosa durante 60minutos en combinación con ipilimumab 1mg/kg administrados por vía intravenosa durante 90minutos cada 3semanas durante 4dosis seguidos de nivolumab 3mg/kg cada 2semanas en monoterapia. El tratamiento continuó mientras se observó beneficio clínico o hasta que el tratamiento no se tolerase. Las evaluaciones del tumor de acuerdo a los criterios RECIST, versión1.1 se realizaron cada 6semanas durante las primeras 24semanas y cada 12semanas posteriormente. La variable primaria fue la TRG evaluada por el investigador. Las variables secundarias fueron TRG evaluada por un BICR y tasa de control de la enfermedad. El análisis de la TRG incluyó la duración y el tiempo hasta la respuesta. Las variables exploratorias incluyeron SLP y SG.

La mediana de edad fue 58años (rango:21‑88) con 32%≥65años de edad y 9%≥75años de edad, el 59%fueron hombres y el 92%de raza blanca. El estado funcional basal ECOG fue 0(45%) o 1(55%), el 25%de los pacientes tenían mutaciones BRAF, el 37% tenían mutaciones KRAS, y en el 12% eran desconocidas. De los 119pacientes tratados, 109 habían recibido previamente quimioterapia basada en fluoropirimidina en el estadio metastásico y 9 en adyuvancia. Antes del reclutamiento del ensayo, de los 119pacientes tratados, 118(99%) habían recibido fluorouracilo, 111(93%) habían recibido oxaliplatino, 87(73%) habían recibido irinotecan como parte de los tratamientos previos; 82(69%) habían recibido tratamiento previo con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. El 23%, 36%, 24% y 16% recibieron 1, 2, 3, 4 o más tratamientos previos respectivamente, y el 29%de los pacientes habían recibido un inhibidor EGFR.

Los resultados de eficacia (seguimiento mínimo de 46,9meses; mediana de seguimiento de 51,1meses) se muestran en la Tabla38.

Tabla38: resultados de eficacia (CA209142)*

* por evaluación del investigador

“+” indica una observación censurada.

NA=no alcanzada

La TRG evaluada por el BICR fue 61,3% (IC del 95%: 52,0; 70,1), incluyendo una tasa de RC de 20,2% (IC del 95%: 13,4; 28,5), tasa de RP de 41,2% (IC del 95%: 32,2; 50,6) y enfermedad estable notificada en 22,7%. Las evaluaciones del BICR fueron generalmente consistentes con la evaluación del investigador. Se observaron respuestas confirmadas con independencia del estatus de las mutaciones BRAF o KRAS y los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor.

De los 119pacientes, 11(9,2%) pacientes eran ≥75años. La TRG evaluada por el investigador en pacientes ≥75años fue 45,5% (IC del 95%: 16,7; 76,6).

Carcinoma de células escamosas de esófago

Formulación intravenosa

Ensayo aleatorizado fase3 de nivolumab en combinación con ipilimumab vs quimioterapia y nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia como primera línea de tratamiento (CA209648)

La seguridad y eficacia de nivolumab en combinación con ipilimumab y nivolumab en combinación con quimioterapia fueron evaluadas en un ensayo aleatorizado, con control activo, abierto (CA209648). El ensayo incluyó pacientes adultos (18años o mayores) con CCEE no tratado previamente, irresecable avanzado, recurrente o metastásico. Los pacientes se reclutaron independientemente del estatus de PD‑L1 en las células tumorales y los niveles de expresión de PD‑L1 en células tumorales se evaluaron utilizando el test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Se requirió que los pacientes tuvieran carcinoma de células escamosas o carcinoma de células adenoescamosas de esófago, no susceptibles a quimiorradiación y/o cirugía. Se permitió la quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia previa adyuvante, neoadyuvante o definitiva si se administró como parte de un régimen con intención curativa antes del reclutamiento en el ensayo. Se excluyeron del ensayo los pacientes que tenían un estado funcional basal≥2, metástasis cerebrales sintomáticas, enfermedad autoinmune activa, usaban corticosteroides sistémicos o inmunosupresores o pacientes con alto riesgo de sangrado o fístula debido a la aparente invasión tumoral de órganos adyacentes al tumor esofágico. La aleatorización se estratificó por estatus de PD‑L1 en las células tumorales (≥1% frente a <1% o indeterminado), región (Asia oriental frente a resto de Asia frente a resto del mundo), estado funcional ECOG (0 frente a 1) y número de órganos con metástasis (≤1 frente a ≥2).

Se aleatorizaron un total de 970pacientes para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n=325), nivolumab en combinación con quimioterapia (n=321) o quimioterapia (n=324). De estos, 473pacientes tenían una expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%, 158 en el grupo de nivolumab más ipilimumab, 158 en el grupo de nivolumab más quimioterapia y 157 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab recibieron nivolumab 3mg/kg cada 2semanas en combinación con ipilimumab 1mg/kg cada 6semanas, y los pacientes del grupo de nivolumab más quimioterapia recibieron 240mg de nivolumab cada 2semanas los días1 y 15, fluorouracilo 800mg/m2/día por vía intravenosa los días1 a 5 (durante 5días) y cisplatino 80mg/m2 por vía intravenosa el día1 (de un ciclo de 4semanas). Los pacientes del grupo de quimioterapia recibieron fluorouracilo 800mg/m2/día por vía intravenosa los días1 a 5 (durante 5días) y cisplatino 80mg/m2 por vía intravenosa el día1 (de un ciclo de 4semanas). El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses. A los pacientes del grupo de nivolumab más ipilimumab que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar con nivolumab como agente único. A los pacientes en el grupo de nivolumab más quimioterapia en los que se discontinuó fluorouracilo y/o cisplatino, se permitió continuar con otros componentes del régimen de tratamiento.

Las características basales estuvieron, en general, equilibradas entre los grupos de tratamiento. En pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%, la mediana de edad fue de 63años (rango: 26‑85), el 8,2% tenía ≥75años, el 81,8% eran hombres, el 73,1% eran asiáticos y el 23,3% eran de raza blanca. Los pacientes tenían confirmación histológica de carcinoma de células escamosas (98,9%) o carcinoma de células adenoescamosas (1,1%) de esófago. El estado funcional basal ECOG fue 0(45,2%) o 1(54,8%).

Nivolumab en combinación con quimioterapia vs quimioterapia

Las variables primarias de eficacia fueron SLP (evaluada por un BICR) y SG en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG, SLP (evaluada por un BICR) y la TRO (evaluada por un BICR) en todos los pacientes aleatorizados. Las evaluaciones del tumor mediante RECIST, versión1.1 se realizaron cada 6semanas hasta la semana48 inclusive, después cada 12semanas a partir de entonces.

En el análisis primario preespecificado, con un seguimiento mínimo de 12,9meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG y la SLP en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1%. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla39.

Tabla39: resultados de eficacia en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% (CA209648)

1. Fluorouracilo y cisplatino.
2. Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.
3. Basado en un análisis estratificado de log‑rank bilateral.
4. Basado en los estimados de Kaplan‑Meier.
5. Evaluado por BICR.

En un análisis descriptivo actualizado, con un seguimiento mínimo de 20meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. La mediana de SG fue de 15,05meses (IC del95%: 11,93; 18,93) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 9,07meses (IC del95%: 7,69; 10,02) para quimioterapia (HR=0,59; IC del95%: 0,46; 0,76). La mediana de SLP fue de 6,93meses (IC del95%: 5,68; 8,35) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 4,44meses (IC del95%: 2,89; 5,82) para quimioterapia (HR=0,66; IC del 95%: 0,50; 0,87). La TRO fue del 53,2% (IC del 95%: 45,1; 61,1) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente al 19,7% (IC del 95%: 13,8; 26,8) para la quimioterapia.

Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG y la SLP con un seguimiento mínimo de 20meses se muestran en las Figuras27 y 28.

Figura27: curvas de Kaplan‑Meier de SG en pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales ≥1% (CA209648)

Figura28: curvas de Kaplan‑Meier de SLP en Pacientes con expresión de PD‑L1 en células tumorales≥1% (CA209648)

Formulación intravenosa

Ensayo aleatorizado fase3 de nivolumab en monoterapia en pacientes previamente tratados (ONO‑4538‑24/CA209473)

La seguridad y eficacia de nivolumab 240mg en monoterapia para el tratamiento del carcinoma de células escamosas de esófago (CCEE) irresecable avanzado, recurrente o metastásico fue evaluado en un ensayo fase3 aleatorizado con control activo, abierto (ONO‑4538‑24/CA209473). El ensayo incluyó pacientes adultos (20años o mayores) que eran refractarios o intolerantes a al menos un régimen de combinación basado en fluoropirimidina y platino, y los pacientes se reclutaron con independencia de los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor. Se excluyeron del ensayo los pacientes que eran refractarios o intolerantes al tratamiento con taxanos, tenían metástasis cerebrales sintomáticas o requerían tratamiento, tenían enfermedad autoinmune activa, tenían condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica y los pacientes con una invasión aparente del tumor en los órganos adyacentes al esófago (p.ej., aorta o tracto respiratorio).

Un total de 419pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir nivolumab 240mg administrado de forma intravenosa durante 30minutos cada 2semanas (n=210) o quimioterapia basada en taxanos a elección del investigador: ya sea docetaxel (n=65) 75mg/m2 intravenoso cada 3semanas o paclitaxel (n=144) 100mg/m2 intravenoso una vez a la semana durante 6semanas seguido de 1semana de descanso. La aleatorización fue estratificada por localización (Japón vs. resto del mundo), el número de órganos con metástasis (≤1vs. ≥2) y la expresión de PD‑L1 en el tumor (≥1%vs. <1% o indeterminada). El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador de acuerdo a los criterios RECIST, versión1.1, o toxicidad inaceptable. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6semanas durante 1año y, a partir de entonces, cada 12semanas. En pacientes que recibieron nivolumab, se permitió el tratamiento más allá de la progresión inicial evaluada por el investigador, cuando no se produjo una progresión rápida, si existía beneficio evaluado por el investigador, tolerancia al tratamiento, estado funcional estable y para aquellos que el tratamiento más allá de la progresión no retrasaría una intervención inminente para prevenir complicaciones graves asociadas a progresión de la enfermedad (p.ej., metástasis cerebral). La variable primaria de eficacia fue la SG. Las variables secundarias de eficacia clave evaluadas por el investigador fueron la TRO y la SLP. Se realizaron análisis preespecificados de subgrupos adicionales para evaluar la eficacia de la expresión de PD‑L1 en el tumor a un nivel predefinido del 1%. Los niveles de expresión de PD‑L1 en el tumor se evaluaron utilizando el test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx.

Las características basales, en general, estaban equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 65años (rango:33‑87), el 53% tenía ≥65años, el 10% tenía ≥75años, el 87% eran hombres, el 96% eran asiáticos y el 4% eran blancos. El estado funcional basal ECOG fue 0(50%)o1(50%).

Con un seguimiento mínimo de 17,6meses, el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SG de los pacientes aleatorizados a nivolumab comparado con la quimioterapia con taxanos elegida por el investigador. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla40 y la Figura29.

Una mayor proporción de pacientes murió en los primeros 2,5meses en el grupo de nivolumab (32/210, 15,2%) comparado con el grupo de quimioterapia (15/209, 7,2%). No se pudieron identificar factores específicos asociados con las muertes tempranas.

Tabla40: resultados de eficacia (ONO‑4538‑24/CA209473)

1. Basado en el análisis de ITT.
2. Basado en el modelo de riesgo proporcional estratificado.
3. Basado en la prueba de log‑rank estratificada.
4. Basado en el análisis de Set de Respuesta Evaluable (SER), n=171 en el grupo de nivolumab y n=158 en el grupo de elección del investigador.
5. No significativo, valor‑p 0,6323.

Figura29: curvas de Kaplan‑Meier de SG (ONO‑4538‑24/CA209473)

De los 419pacientes, el 48% tenía una expresión de PD‑L1 en el tumor. ≥1%. El 52% restante de los pacientes tenía una expresión de PD‑L1 en el tumor < 1%. El hazard ratio (HR) para la SG fue 0,69(ICdel95%: 0,51; 0,94) con una mediana de supervivencia de 10,9y8,1meses para los grupos de nivolumab y de quimioterapia basada en taxanos a elección del investigador, respectivamente, en el subgrupo de PD‑L1 positivo en el tumor. En el subgrupo de CCEE con expresión negativa de PD‑L1 en el tumor, el HR para la SG fue de 0,84(ICdel95%: 0,62; 1,14) con una mediana de supervivencia de 10,9y9,3meses para los grupos de nivolumab y quimioterapia, respectivamente.

Tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica

Formulación intravenosa

La seguridad y eficacia de nivolumab en monoterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de esófago o de la unión gastroesofágica fue evaluado en un ensayo fase3 multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego (CA209577). El ensayo incluyó pacientes adultos que habían recibido QRT, seguida de resección quirúrgica completa del carcinoma dentro de las 16semanas previas a la aleatorización, y que tenían enfermedad patológica residual confirmada por el investigador, con al menos ypN1 o ypT1. Se excluyeron del ensayo a los pacientes con un estado funcional basal ≥2, que no recibieron QRT simultánea antes de la cirugía, con enfermedad resecable en estadioIV, con enfermedad autoinmune activa o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Los pacientes se incluyeron con independencia de su expresión de PD‑L1 en el tumor.

Un total de 794pacientes fueron aleatorizados 2:1 para recibir nivolumab 240mg (n=532) o placebo (n=262). A los pacientes se les administró nivolumab por vía intravenosa durante 30minutos cada 2semanas durante 16semanas, seguido de 480mg perfundidos durante 30minutos cada 4semanas a partir de la semana17. A los pacientes se les administró placebo durante 30minutos con el mismo esquema de dosificación que nivolumab. La aleatorización se estratificó según el estado de PD‑L1 del tumor (≥ 1% vs. < 1% o indeterminado o no evaluable), estado patológico de los ganglios linfáticos (positivo ≥ ypN1 vs. negativo ypN0) e histología (escamoso vs. adenocarcinoma). El tratamiento continuó hasta recurrencia de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta un año de duración total. La variable primaria de eficacia fue la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE), evaluada por el investigador, definida como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera recurrencia (local, regional o distancia de la localización primaria resecada) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero. Los pacientes en tratamiento se sometieron a pruebas de imagen cada 12semanas durante 2años para la recurrencia del tumor, y un mínimo de una tomografía cada 6a12meses durante los años 3a5.

Las características basales estuvieron, en general, equilibradas entre los dos grupos. La mediana de edad fue de 62años (rango: 26‑86) con un 36% ≥65años y un 5% ≥75años. La mayoría de los pacientes eran blancos (82%) y varones (85%). El estado funcional basal ECOG fue 0 (58%) o 1 (42%).

En el análisis primario intermedio preespecificado (mínimo de 6,2meses y una mediana de seguimiento de 24,4meses), el ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes aleatorizados a nivolumab en comparación con placebo. La mediana de SLE determinada por el investigador fue de 22,41meses (IC del 95%: 16,62; 34,00) para nivolumab versus 11,04meses (ICdel 95%: 8,34; 14,32) para placebo, HR 0,69 (ICdel 96,4%: 0,56; 0,86), valor‑p<0,0003. El análisis primario de la SLE incluyó la censura de nuevos tratamientos contra el cáncer. Los resultados de la SLE con y sin censura para un nuevo tratamiento contra el cáncer fueron consistentes. En un análisis descriptivo actualizado de la SLE con un seguimiento mínimo de 14meses y una mediana de 32,2meses de seguimiento se confirmó la mejora de la SLE. Los resultados de eficacia de este análisis secundario descriptivo se muestran en la Tabla41 y la Figura30.

Tabla41: resultados de eficacia (CA209577)

1. Basado en todos los pacientes aleatorizados.
2. Basado en un modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado.
3. Análisis descriptivo basado en el corte de datos: 18‑febrero‑2021.

Figura30: curvas de Kaplan‑Meier de SLE (CA209577)

En el análisis final de la SG con un seguimiento mínimo de 60meses, el HR para la SG fue 0,85(IC del95,87%: 0,70; 1,04), con un valor‑p=0,1064. La mediana de la SG fue de 51,71 (ICdel 95%: 41,03; 61,63) meses en el grupo de nivolumab en comparación con 35,25 (ICdel 95%: 30,72; 48,76) meses en el grupo de placebo. Las curvas de Kaplan‑Meier para la SG con un seguimiento mínimo de 60meses se muestran en la Figura31.

Figura31: curvas de Kaplan‑Meier de SG (CA209577)

Adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o de esófago

Formulación intravenosa

La seguridad y eficacia de nivolumab 240mg cada 2semanas o 360mg cada 3semanas en combinación con quimioterapia (dosis y pauta de nivolumab seleccionados según el régimen de quimioterapia utilizado, ver más abajo) fue evaluado en un ensayo fase3, aleatorizado, abierto (CA209649). El ensayo incluyó pacientes adultos (18años o mayores) con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica (UGE) o de esófago avanzado o metastásico, sin tratamiento sistémico previo (incluidos los inhibidores de HER2) y estado funcional ECOG de 0o1. Los pacientes fueron incluidos independientemente del estado de PD‑L1 de sus células tumorales, los niveles de expresión de PD‑L1 en sus células tumorales se evaluaron utilizando el test PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDx. Se realizó una reclasificación retrospectiva del estado de PD L1 del tumor de cada paciente mediante CPS utilizando las muestras tumorales teñidas con PD‑L1 utilizadas para la aleatorización. Se excluyeron del ensayo los pacientes con tumores HER2 positivos conocidos, los que tenían un estado funcional basal ECOG ≥2, metástasis del sistema nervioso central no tratadas o que tenían enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, o condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica. Se incluyeron en el ensayo un total de 643pacientes con estado indeterminado de HER2 (40,3% de la población del ensayo La aleatorización se estratificó según el estado de PD‑L1 de las células tumorales (≥1% frente a <1% o indeterminado), región (Asia frente a EE.UU. frente al resto del mundo), estado funcional ECOG (0 frente a 1) y régimen de quimioterapia. La quimioterapia consistió en FOLFOX (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino) o CapeOX (capecitabina y oxaliplatino).

Un total de 1581pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con quimioterapia o quimioterapia. De estos, 955pacientes tenían PD‑L1 CPS≥5; 473 en el grupo de nivolumab más quimioterapia y 482 en el grupo de quimioterapia. Los pacientes del grupo de nivolumab más quimioterapia recibieron nivolumab 240mg mediante perfusión intravenosa durante 30minutos en combinación con FOLFOX (85mg/m2 de oxaliplatino, 400mg/m2 de leucovorina y 400mg/m2 de fluorouracilo por vía intravenosa el día1 y 1200mg/m2 de fluorouracilo por vía intravenosa mediante perfusión continua durante 24horas al día o según el estándar local los días1y2) cada 2semanas, o nivolumab 360mg mediante perfusión intravenosa durante 30minutos en combinación con CapeOX (oxaliplatino 130mg/m2 por vía intravenosa el día1 y capecitabina 1000mg/m2 por vía oral dosveces al día los días1‑14) cada 3semanas. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses únicamente para nivolumab solo. En los pacientes que recibieron nivolumab más quimioterapia y en los que se interrumpió la quimioterapia, se permitió administrar nivolumab en monoterapia a 240mg cada 2semanas, 360mg cada 3semanas o 480mg cada 4semanas hasta 24meses tras el inicio del tratamiento. Las evaluaciones de los tumores se realizaron cada 6semanas hasta la semana48 incluida y luego cada 12semanas a partir de entonces.

Las características basales estuvieron equilibradas en general entre los grupos de tratamiento. En pacientes con PD L1 CPS≥5, la mediana de edad fue de 62años (rango: 18‑90), el 11% tenía ≥75años, el 71% eran hombres, el 25% eran asiáticos y el 69% eran de raza blanca. El estado funcional basal ECOG fue 0(42%) o 1(58%). Las localizaciones de los tumores se distribuyeron en gástrico (70%), UGE (18%) y esófago (12%).

Las variables primarias de eficacia fueron la SLP (evaluada por un BICR) y la SG evaluadas en pacientes con PD‑L1 CPS≥5 según el PD‑L1 IHC 28‑8 pharmDX. Las variables secundarias según un análisis jerarquizado preespecificado fueron SG en pacientes con PD‑L1 CPS≥1 y en todos los pacientes aleatorizados; otras variables incluyeron TRO (evaluada por un BICR) en PD‑L1 CPS≥5 y todos los pacientes aleatorizados. En el análisis primario preespecificado, con un seguimiento mínimo de 12,1meses, el ensayo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la SG y la SLP en pacientes con PD‑L1 CPS≥5. La mediana de SG fue de 14,4meses (IC del 95%: 13,1; 16,2) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 11,1meses (IC del 95%: 10,0; 12,1) para la quimioterapia (HR=0,71; IC del 98,4%: 0,59; 0,86; valor‑p<0,0001). La mediana de SLP fue de 7,69meses (IC del 95%: 7,03; 9,17) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente a 6,05meses (IC del 95%: 5,55; 6,90) para la quimioterapia (HR=0,68; IC del 98%: 0,56; 0,81; valor‑p<0,0001). La TRO fue del 60% (IC del 95%: 55, 65) para nivolumab en combinación con quimioterapia frente al 45% (IC del 95%: 40, 50) para la quimioterapia.

En un análisis descriptivo actualizado con un seguimiento mínimo de 19,4meses, las mejoras en la SG fueron consistentes con el análisis primario. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla42 y las Figuras32y33.

Tabla42: resultados de eficacia en pacientes con PD‑L1 CPS≥5 (CA209649)

1. Análisis descriptivo basado en el corte de datos: 4‑enero‑2021.
2. Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.
3. Estimado de Kaplan‑Meier.
4. Confirmado por BICR.
5. Basado en pacientes con enfermedad basalmente medible.

Figura32: curvas de Kaplan‑Meier de SG en pacientes con PD‑L1 CPS≥5 (CA209649)

Figura33: curvas de Kaplan‑Meier de SLP en pacientes con PD‑L1 CPS≥5 (CA209649)

Carcinoma hepatocelular

Formulación intravenosa

La seguridad y eficacia de nivolumab 1mg/kg en combinación con ipilimumab 3mg/kg cada 3semanas hasta un máximo de 4dosis, seguidos de nivolumab 480mg en monoterapia cada 4semanas, como tratamiento de primera línea del carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable o avanzado se evaluaron en un ensayo fase 3 abierto, aleatorizado, con control activo (CA2099DW). El ensayo incluyó pacientes adultos (18años o mayores) con CHC histológicamente confirmado, claseA según la escala ChildPugh, estado funcional ECOG0 o 1 y sin tratamiento sistémico previo para la enfermedad avanzada. No era obligatorio realizar una esofagogastroduodenoscopia antes del reclutamiento. El ensayo incluyó adultos cuya enfermedad no era susceptible de cirugía o habían progresado después de cirugía y/o tratamientos locorregionales. Se permitió el uso de tratamiento sistémico neoadyuvante o adyuvante previo. Se excluyeron del ensayo los pacientes con enfermedad autoinmune activa, metástasis cerebrales o leptomeníngeas, trasplante hepático previo, antecedentes de encefalopatía hepática (dentro de los 12meses de la aleatorización), ascitis clínicamente relevante, condiciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica, infección por VIH o coinfección activa por el virus de la hepatitisB (VHB) y el virus de la hepatitisC (VHC) o por el VHB y el virus de la hepatitisD (VHD). La aleatorización se estratificó por etiología (VHB frente a VHC frente a no vírica), invasión macrovascular y/o diseminación extrahepática (presente o ausente), y niveles de alfafetoproteína (≥400 o <400ng/ml).

Un total de 668pacientes fueron aleatorizados para recibir nivolumab en combinación con ipilimumab (n=335), o bien lenvatinib o sorafenib, a elección del investigador (n=333). En el grupo de elección del investigador, el 85% y el 15% de los pacientes tratados recibieron lenvatinib o sorafenib, respectivamente. Los pacientes en el grupo de nivolumab más ipilimumab recibieron 1mg/kg de nivolumab cada 3semanas en combinación con 3mg/kg de ipilimumab cada 3semanas hasta un máximo de 4dosis, seguidas de 480mg de nivolumab en monoterapia cada 4semanas. Los pacientes en el grupo de elección del investigador recibieron 8mg de lenvatinib diarios por vía oral (si el peso corporal era<60kg) o 12mg diarios por vía oral (si el peso corporal era≥60kg), o 400mg de sorafenib dos veces al día por vía oral. El tratamiento continuó hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 24meses. A los pacientes que interrumpieron el tratamiento de combinación debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar recibiendo nivolumab como agente único. Las evaluaciones tumorales se realizaron en el estado basal, después de la aleatorización en la semana9 y en la semana16, posteriormente cada 8semanas hasta la semana48 y, desde ese momento, cada 12semanas hasta progresión de la enfermedad, la suspensión del tratamiento o el comienzo de un tratamiento posterior.

Las características basales estuvieron equilibradas en general entre los grupos de tratamiento. La mediana de edad fue 66años (rango:20 a 89), con un 53% de pacientes de ≥65años y un 16%de pacientes de ≥75años; el 53% de los pacientes eran de raza blanca, el 44% eran asiáticos, el 2,2% eran de raza negra y el 82% eran hombres. El estado funcional basal ECOG fue 0(71%)o1(29%). El 34% de los pacientes tenía infección por el VHB, el 28% tenía infección por el VHC y el 36% no presentaba evidencias de infección por el VHB ni por el VHC. El diecinueve (19%) de los pacientes tenía enfermedad hepática alcohólica y el 11% tenía enfermedad por hígado graso no alcohólico. En el momento basal, la mayoría de los pacientes tenía enfermedad en estadioC según el estadiaje BCLC (Barcelona-Clinic Liver Cancer) (73%); el 19% tenían enfermedad en estadioB y el 6% en estadioA. Los porcentajes de pacientes con puntuación ChildPugh de 5, 6 y ≥7 fueron del 77%, 20% y 3%, respectivamente. El 54% de los pacientes tenía diseminación extrahepática, el 25% tenía invasión macrovascular y el 33% tenía niveles de AFP≥400μg/l.

El ensayo demostró un beneficio estadísticamente significativo en la SG y la TRO para los pacientes aleatorizados a nivolumab en combinación con ipilimumab en comparación con lenvatinib o sorafenib como elección del investigador. Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla43 y la Figura34.

Tabla43: resultados de eficacia en el tratamiento de primera línea del CHC (CA2099DW)a

1. Seguimiento mínimo de 26,8meses. Mediana de seguimiento de 35,2meses.
2. Basado en un modelo estratificado de riesgos proporcionales de Cox.
3. Basado en un análisis estratificado de log‑rank bilateral. Límite de significación estadística: valor de p≤0,0257.
4. Evaluado por BICR utilizando RECIST,1.1.
5. Basado en un análisis estratificado Cochran‑Mantel‑Haenszel bilateral. Límite de significación estadística: valor de p≤0,025.

Figura34: curva de Kaplan‑Meier de la SG en el tratamiento de primera línea de pacientes con CHC (CA2099DW)

Población pediátrica

Formulación subcutánea

No se han llevado a cabo ensayos específicos de OPDIVO solución inyectable en pacientes pediátricos.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con OPDIVO solución inyectable para uso por vía subcutánea en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas (excepto neoplasias del sistema nervioso central y neoplasias del tejido hematopoyético y linfoide distintas al linfoma de Hodgkin) (ver sección4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Seguridad y eficacia en pacientes de edad avanzada

No se han notificado diferencias generales en la seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥65años) y pacientes más jóvenes (<65años). Los datos de CCECC, tratamiento adyuvante del melanoma y tratamiento adyuvante del CE o CUGE de los pacientes de 75años o mayores son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población.

La farmacocinética (FC) de nivolumab solución inyectable se evaluó con un enfoque de FC poblacional. La FC se estudió con una dosis de 1 200 mg administrada en varias dosis cada 4 semanas.

La concentración sérica de nivolumab promediada en el tiempo durante 28días (Cavgd28) demostró la no inferioridad de nivolumab por vía subcutánea (77,4μg/ml) frente a nivolumab por vía intravenosa (36,9μg/ml), con un cociente de medias geométricas de 2,098 (ICdel 90%: 2,001; 2,200). La concentración sérica mínima de nivolumab en estado estacionario (Cminss) demostró la no inferioridad de nivolumab por vía subcutánea (122,2μg/ml) frente a nivolumab por vía intravenosa (68,9μg/ml), con un cociente de medias geométricas de 1,774 (ICdel 90%: 1,633; 1,927).

Absorción

Las medias de la constante de velocidad de absorción (Ka) y biodisponibilidad (F) de nivolumab solución inyectable son 0,0123h‑1 (o 0,295 día‑1) y 78,8%, respectivamente. Las concentraciones máximas se observaron aproximadamente a los 6días.

Distribución

La media geométrica (CV%) del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de 6,32l (21,3%).

Eliminación

El aclaramiento (CL) en humanos de nivolumab solución inyectable se reduce a lo largo del tiempo, con una reducción media máxima con respecto a los valores basales (CV%) del 24,6% (15,8%) lo que da lugar a una media geométrica (CV%) de aclaramiento en estado estacionario (CLss) de 7,18ml/h (52,3%) en pacientes con CCR; la reducción del CLss no se considera clínicamente relevante.

La media geométrica (CV%) de la semivida de eliminación (t1/2) es 26,5días (32,1%).

Poblaciones especiales

Los siguientes factores no tuvieron ningún efecto clínicamente importante sobre la biodisponibilidad de nivolumab solución inyectable: sexo y estado funcional. Los siguientes factores no tuvieron ningún efecto clínicamente importante sobre el aclaramiento de nivolumab solución inyectable: peso corporal (de 35 a 153kg), sexo, TFGe (de 24 a 124ml/min/1,73m2) y estado funcional.

Insuficiencia renal

En los análisis FC poblacionales de nivolumab por vía intravenosa, el efecto de la insuficiencia renal sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve (TFG<90y≥60ml/min/1,73m2; n=379), moderada (TFG<60y≥30ml/min/1,73m2; n=179) o grave (TFG<30y≥15ml/min/1,73m2; n=2) en comparación con los pacientes con una función renal normal (TFG≥90ml/min/1,73m2; n=342). No se encontraron diferencias clínicamente importantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y pacientes con una función renal normal. Los datos de pacientes con insuficiencia renal grave son demasiado limitados para sacar conclusiones en esta población (ver sección4.2).

Insuficiencia hepática

En los análisis FC poblacionales de nivolumab por vía intravenosa, el efecto de la insuficiencia hepática sobre el CL de nivolumab se evaluó en pacientes

con diferentes tipos de tumor (CPNM, CPM, melanoma, CCR, CCECC, CU, CG y LHc) con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de1,0×a1,5×LSN o AST>LSN según la definición de los criterios del National Cancer Institute para la insuficiencia hepática; n=351) y en pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5×a3×LSN y cualquier valor de AST; n=10) comparado con los pacientes con una función hepática normal (bilirrubina total y AST≤LSN; n=3096). No se encontraron diferencias clínicamente relevantes en el CL de nivolumab entre pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada y con una función hepática normal. Se observaron resultados similares en pacientes con CHC (insuficiencia hepática leve: n=152; insuficiencia hepática moderada: n=13). Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina total>3×LSN y cualquier valor de AST) (ver sección4.2).

Hialuronidasa recombinante humana (rHuPH20)

Histidina

Clorhidrato de histidina monohidrato

Sacarosa

Ácido pentético

Polisorbato80 (E433)

Metionina

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe mezclar con otros.

Vial sin abrir

3años

Conservación en jeringa

Desde el punto de vista microbiológico, una vez transferido del vial a la jeringa, el medicamento se debe utilizar inmediatamente, ya que no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agentes bacteriostáticos. Si no se utiliza inmediatamente, OPDIVO solución inyectable transferido a la jeringa se puede conservar en nevera entre 2°C y 8°C y protegido de la luz durante un máximo de 7días y/o a temperatura ambiente de entre 20°C y 25°C y con luz ambiente durante un máximo de 8horas. Se debe desechar si el tiempo de conservación supera estos límites. Se debe garantizar un manejo aséptico durante la preparación de la jeringa para inyección.

Conservar en nevera (entre2ºC y8ºC).

No congelar

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la preparación de la jeringa, ver sección6.3.

OPDIVO 300mg solución inyectable: Vial de vidrio de tipoI con tapón de caucho de butilo, sello de aluminio y tapa de plástico de tipo flip‑off violeta que contiene 2,5ml de solución inyectable.

OPDIVO 600mg solución inyectable: Vial de vidrio de tipoI con tapón de caucho de butilo, sello de aluminio y tapa de plástico de tipo flip-off naranja que contiene 5ml de solución inyectable.

Envase con un vial.

La preparación la debe realizar personal formado de acuerdo con las normas de buenas prácticas, especialmente en lo que respecta a la asepsia.

Preparación de la jeringa

OPDIVO solución inyectable es de un solo uso y está listo para usar.

OPDIVO solución inyectable NO se debe diluir ni mezclar con otros medicamentos.

OPDIVO solución inyectable es compatible con polipropileno, policarbonato, polietileno, poliuretano, cloruro de polivinilo, fluoroetileno propileno y acero inoxidable.

OPDIVO solución inyectable debe ser una solución de transparente a opalescente, de incolora a amarillo. Antes de su uso, inspeccione la solución visualmente y deséchela si hay alguna alteración en el color o si contiene partículas extrañas, que no sean entre translúcidas y blancas y estén en poca cantidad.

No agitar el vial.

Calcule el número adecuado de viales de OPDIVO solución inyectable necesarios según la dosis prescrita.

Deje que los viales alcancen la temperatura ambiente antes de extraer la dosis.

Para extraer el medicamento del vial son necesarias una jeringa y una aguja de transferencia. OPDIVO solución inyectable se puede administrar por vía subcutánea con una aguja de inyección hipodérmica de calibre 23G-25G o con un equipo para administración subcutánea (p.ej., de palomilla).

Extraiga el volumen necesario de 5ml (600mg), 7,5ml (900mg) o 10ml (1200mg), según la dosis recomendada.

La aguja de inyección hipodérmica se debe conectar a la jeringa inmediatamente antes de la administración para evitar obstrucciones.

Se recomienda utilizar la dosis preparada inmediatamente.

Si es necesario conservarla (ver sección6.3), coloque el capuchón en la punta de la jeringa antes de su conservación.

Si se conserva en nevera, permita que la solución alcance la temperatura ambiente antes de la administración.

Eliminación

Deseche la solución no utilizada que quede en el vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.