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RCP - PHEBURANE 483 MG/G
PHEBURANE está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de los trastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina transcarbamoilasa o argininosuccinato-sintetasa.
Está indicado en pacientes con enfermedad de presentación neonatal (déficit enzimático completo que se manifiesta en los primeros 28días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficit enzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatía hiperamoniémica.
El tratamiento con PHEBURANE debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.
Posología
La dosis diaria debe ajustarse de forma individual para cada paciente según su tolerancia a las proteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.
La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:
- 450-600mg/kg/día en neonatos, lactantes y niños con un peso inferior a20kg.
- 9,9-13,0g/m2/día en niños con un peso superior a20kg, adolescentes y adultos.
La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 g/día de fenilbutirato de sodio no han sido establecidas.
Monitorización terapéutica:
Las concentraciones plasmáticas de amonio, arginina, aminoácidos esenciales (especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas deben mantenerse dentro de los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe mantenerse en niveles inferiores a 1.000µmol/l.
Control nutricional:
El tratamiento con PHEBURANE debe combinarse con una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.
A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de carbamoilfosfato-sintetasa u ornitina-transcarbamoilasa de presentación neonatal se les deberá administrar un complemento de citrulina o arginina a una dosis de 0,17g/kg/día o 3,8g/m2/día.
A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de argininosuccinato-sintetasa se les deberá administrar un complemento de arginina a una dosis de 0,4-0,7g/kg/día u 8,8-15,4g/m2/día.
En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.
Poblaciones especiales
Insuficienciarenal y hepática
Dado que el metabolismo y la excreción del fenilbutirato de sodio afecta al hígado y a los riñones, PHEBURANE debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Forma de administración
PHEBURANE debe administrarse por vía oral. A causa de su lenta disolución, PHEBURANE no debe administrarse por sonda nasogástrica o mediante gastrostomía.
La dosis diaria total debe dividirse en cantidades iguales y administrarse con cada comida o biberón (p.ej., 4-6veces al día en niños pequeños). El granulado se puede tragar directamentecon una bebida (agua, zumo de fruta, fórmulas para lactantes sin proteínas) o se puede añadir a una cucharada de alimentos sólidos (puré de patata o compota de manzana); en este caso, es importante que se tome inmediatamente, con el fin de conservar el enmascaramiento de sabor.
La dosis de PHEBURANE se expresa en gramos de fenilbutirato de sodio. Incluye una cucharilla de medida calibrada que dispensa hasta 3 g de fenilbutirato de sodio con una graduación de 250 mg.
- Hipersensibilidadal principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Embarazo.
- Lactancia.
Contenido de electrolitos clínicamente importantes
- PHEBURANE contiene 124mg (5,4mmol) de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio, correspondientes a 2,5g (108mmol) de sodio por20gde fenilbutirato de sodio, que es la dosis diaria máxima. Por tanto, PHEBURANE debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal grave, y en situaciones clínicas en las que exista retención de sodio con edema.
- Durante el tratamiento, deberán controlarse los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renal de fenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio por orina.
Consideraciones generales
- Incluso aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatía hiperamoniémica aguda en algunos pacientes.
- No se recomienda PHEBURANE para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que se considera una urgencia médica.
Excipientes con efecto conocido
- Este producto medicinal contiene 124 mg de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio, lo que equivale al 6,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para el sodio. La dosis diaria máxima de este medicamento es equivalente al 125% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS.
- PHEBURANE se considera un medicamento con un contenido elevado de sodio. Se debe tener especialmente en cuenta el caso de los pacientes con una dieta baja en sal.
- Este producto medicinal contiene 768 mg de sacarosa por gramo de fenilbutirato de sodio. Esto se debe tener en cuenta en los pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.
La administración conjunta de probenecid puede afectar a la excreción renal del metabolito conjugado del fenilbutirato de sodio.Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocanhiperamoniemia. Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y por consiguiente aumentar la concentración plasmática de amonio. Se aconseja un control más frecuente de las concentraciones plasmáticas de amonio cuando tengan que utilizarse estos medicamentos.
Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres
Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces.
Embarazo
No existen datos o son limitados del uso de fenilbutirato de sodio en mujeres embarazadas. Los estudios con animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Pheburane está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.
Lactancia
Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han demostrado la excreción de fenilbutirato de sodio/metabolitos en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si el fenilbutirato de sodio/metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se puede excluir un riesgo para los neonatos/lactantes. Pheburane está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).
Fertilidad
No se dispone de pruebas sobre el efecto del fenilbutirato de sodio sobre la fertilidad.
La influencia de PHEBURANE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.
Resumen del perfil de seguridad
En ensayos clínicos con fenilbutirato de sodio, el 56% de los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionados con el fenilbutirato de sodio.
Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo.
Tabla de reacciones adversas
En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
| Clasificación de clasificación de órganos | Frecuencia | Reacción adversa |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Frecuentes | Anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosis |
| Poco frecuentes | Anemia aplásica, equímosis | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuentes | Acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito |
| Trastornos psiquiátricos | Frecuentes | Depresión, irritabilidad |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Síncope, cefalea |
| Trastornos cardiacos | Frecuentes | Edema |
| Poco frecuentes | Arritmia | |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusia |
| Poco frecuentes | Pancreatitis, úlcera péptica, hemorragia rectal, gastritis | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Erupción cutánea, olor anormal de la piel |
| Trastornos renales y urinarios | Frecuentes | Acidosis tubular renal |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Muy frecuentes | Amenorrea, menstruación irregular |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Disminución del potasio, la albúmina, las proteínas totales y el fosfato en la sangre. Aumento de la fosfatasa alcalina, las transaminasas, la bilirrubina, el ácido úrico, el cloro, el fosfato y el sodio en la sangre. Aumento de peso |
Descripción de reacciones adversas selecionadas
Se comunicó un caso probable de reacción tóxica a fenilbutirato de sodio (450mg/kg/día) en una paciente anoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica, hipopotasemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir la dosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final dieron lugar a la retirada del tratamiento.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10g (1.370mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasemia. El paciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.
Estos síntomas son compatibles con la acumulación de fenilacetato, que manifestó neurotoxicidad limitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400mg/kg/día. Las manifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos. Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación, deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.
En el caso de sobredosis, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas de apoyo. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.
Propiedades farmacológicas - PHEBURANE 483 MG/G
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo, productos varios para el tracto alimentario y el metabolismo,
código ATC: A16AX03
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente a fenilacetato. El fenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilación para formar fenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. En base molar, la fenilacetilglutamina es comparable a la urea (cada una contiene 2moles de nitrógeno) y, por consiguiente, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno sobrante.
Eficacia clínica y seguridad
Basándose en estudios sobre la excreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15g de nitrógeno de fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce las concentraciones plasmáticas elevadas de amonio y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Es importante que el diagnóstico sea realizado precozmente y el tratamiento iniciado inmediatamente para mejorar la supervivencia y la respuesta clínica.
En los pacientes con deficiencia de aparición tardía, incluidas las mujeres heterocigóticas para la deficiencia de ornitina transcarbamoilasa, que se recuperaron de una encefalopatía hiperamoniémica y luego recibieron tratamiento crónico con restricción de las proteínas de la dieta y fenilbutirato de sodio, la tasa de supervivencia fue del 98%. El CI de la mayoría de los pacientes evaluados se encontraba en el intervalo de medio a medio bajo/retraso mental limítrofe. Su rendimiento cognitivo se mantuvo relativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato. Es improbable que el tratamiento corrija un deterioro neurológico preexistente y, en algunos pacientes, el deterioro neurológico puede continuar.
Puede ser necesaria la administración de por vida de PHEBURANE, a menos que se opte por un trasplante ortotópico de hígado.
Población pediátrica
En el pasado, la los trastornos del ciclo de la urea de presentación neonatal resultaban mortales en la práctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataban con diálisis peritoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de vías alternativas para la excreción del nitrógeno sobrante (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato de sodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento de aminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en los neonatos diagnosticados tras el nacimiento (pero durante el primer mes de vida) aumentó a casi un 80% y la mayoría de las muertes se produjeron durante un episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de aparición neonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.
En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios de encefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes, muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.
Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga por vía enzimática con glutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas y sanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.
Las concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos han sido obtenidas de adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5g de fenilbutirato de sodio y de pacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis orales únicas y repetidas de hasta 20g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado el destino del fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras infusión intravenosa de fenilbutirato de sodio (hasta 2g/m2) o de fenilacetato.
Absorción
El fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras una dosis oral única de 5g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectaron concentraciones plasmáticas apreciables de fenilbutirato 15minutos después de la toma. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima fue de una hora y la media de dicha concentración máxima fue de 195µg/ml. Se calculó que la semivida de eliminación era de 0,8horas.
Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.
Distribución
El volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2l/kg.
Biotransformación
Tras una dosis única de 5g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectaron concentraciones plasmáticas apreciables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y 60minutos después de la toma respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas fue de 3,55 y 3,23horas respectivamente, y la media de la concentración máxima fue de 45,3 y 62,8µg/ml respectivamente. Se calculó que la semivida de eliminación era de 1,3 y 2,4horas respectivamente.
Estudios con altas dosis intravenosas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no lineal caracterizada por la saturación del metabolismo a fenilacetilglutamina. La administración repetida de fenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.
En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que se administraron diversas dosis de fenilbutirato (300-650mg/kg/día hasta 20g/día) no pudo detectarse concentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres (de seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato de sodio (20g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticas mantenidas de fenilacetato que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera toma.
En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos para los parámetros farmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax alrededor de 30-50% mayores en mujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodio y a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.
Eliminación
Aproximadamente el 80 y el 100% del fármaco es excretado por los riñones en 24horas como producto conjugado (fenilacetilglutamina).
Datos farmacéuticos - PHEBURANE 483 MG/G
Esferas de azúcar (sacarosa y almidón de maíz),
hipromelosa,
etilcelulosa N7,
macrogol 1500,
povidona K25.
Frasco de HDPE, con cierre con un dispositivo de seguridad para niños, con desecante, con 174 g de granulado.
Cada caja contiene un frasco.
Se suministra una cucharilla de medida calibrada.
En caso de mezcla del granulado con alimentos sólidos o líquidos, es importante que el producto se ingiera inmediatamente después de hacer la mezcla.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.