ONGLYZA 2,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en la diabetes. Inhibidores de la 4‑dipeptidil peptidasa (DPP4), código ATC: A10BH03

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

La saxagliptina es un inhibidor de DPP4 sumamente potente (Ki:1,3nM), selectivo, reversible y competitivo. La administración de saxagliptina en pacientes con diabetes tipo2 inhibió la actividad enzimática de DPP4 durante un periodo de 24horas. Tras una sobrecarga oral de glucosa, esta inhibición de DPP4 provocó un aumento de 2a 3veces los niveles circulantes de las hormonas incretinas activas, incluidos el péptido similar al glucagón 1 (GLP‑1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), un descenso de las concentraciones de glucagón y un aumento de la capacidad de respuesta de las células beta glucosa dependientes, con lo que aumentaron las concentraciones de insulina y de péptidoC. El aumento de insulina producido por las células beta del páncreas y la disminución de glucagón producida por las células alfa del páncreas se asociaron a concentraciones menores de la glucosa en ayunas y a una reducción de la fluctuación del nivel de glucosa tras una sobrecarga oral de glucosa o tras una comida. Saxagliptina mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales de los pacientes con diabetes tipo2.

Eficacia clínica y seguridad

Más de 17000pacientes con diabetes tipo2 han sido tratados con saxagliptina en ensayos clínicos aleatorizados, controlados, doble ciego (incluyendo la experiencia en fase de desarrollo y poscomercialización).

Control glucémico

Un total de 4148pacientes con diabetes tipo2, incluidos 3021 tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en 6 ensayos clínicos doble ciego, controlados, de eficacia y seguridad clínica para evaluar los efectos de saxagliptina sobre el control glucémico. El tratamiento con saxagliptina 5mg una vez al día produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas de la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y la glucosa posprandial (GPP), en comparación con placebo en monoterapia, en combinación con metformina (tratamiento inicial o adicional), en combinación con una sulfonilurea y en combinación con una tiazolidindiona (ver Tabla2).

Tampoco hubo ningún cambio aparente en el peso corporal asociado a la saxagliptina. Se observaron reducciones en la HbA1c en todos los subgrupos, incluyendo el sexo, edad, raza e índice de masa corporal (IMC) inicial y, la HbA1c inicial mayor, se asoció a un cambio medio ajustado mayor desde los valores iniciales con saxagliptina.

Saxagliptina en monoterapia

Se realizaron dos ensayos de carácter doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina en monoterapia en pacientes con diabetes tipo2. En ambos ensayos, el tratamiento con saxagliptina una vez al día, indujo una mejora significativa de HbA1c (ver Tabla3). Los hallazgos de estos ensayos fueron confirmados en dos ensayos regionales (asiáticos) subsiguientes de 24semanas en monoterapia en los que se comparaba saxagliptina 5mg con placebo.

Saxagliptina añadida al tratamiento con metformina

Se llevó a cabo un ensayo de adición a la metformina controlado con placebo de 24semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina, en combinación con metformina, en pacientes con un control glucémico insuficiente (HbA1c 7‑10%) sólo con metformina. La saxagliptina (n=186) mejoró significativamente la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con placebo (n=175). Las mejoras en la HbA1c, la GPP y GPA después del tratamiento con saxagliptina 5mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana102. El cambio de la HbA1c con 5mg de saxagliptina más metformina (n=31), en comparación con placebo más metformina (n=15), fue de ?0,8% en la Semana102.

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con SU añadida a metformina

Se llevó a cabo un ensayo de 52semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5mg en combinación con metformina (428patientes), frente a sulfonilurea (glipizida, 5mg con titulación, si fuera necesaria hasta 20mg, dosis media de 15mg) en combinación con metformina (430pacientes) en 858pacientes con control glucémico insatisfactorio (HbA1c de 6,5‑10%) con metformina sola. La dosis media de metformina fue de aproximadamente 1900mg en cada grupo de tratamiento. Después de 52semanas, los grupos de saxagliptina y glipizida presentaron reducciones medias similares en la HbA1c desde los valores iniciales en el análisis por protocolo (‑0,7% frente a –0,8%, respectivamente, valor inicial medio de la HbA1c de 7,5% en ambos grupos). En el análisis por intención de tratar se obtuvieron resultados similares. La reducción en la GPA fue ligeramente menor en el grupo con saxagliptina y hubo más abandonos (3,5% frente a 1,2%) debido a falta de eficacia de acuerdo con el criterio de la GPA durante las primeras 24semanas de estudio. La saxagliptina se asoció también a una proporción significativamente menor de pacientes con hipoglucemia, 3% (19episodios en 13sujetos) frente a 36,3% (750episodios en 156pacientes) con glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina registraron una reducción significativa del peso corporal desde su valor inicial, frente a un aumento del peso en los pacientes que recibieron glipizida (‑1,1 frente a +1,1kg).

Saxagliptina añadida a metformina en comparación con sitagliptina añadida a metformina

Se llevó a cabo un ensayo de 18semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5mg en combinación con metformina (403pacientes), frente a sitagliptina 100mg en combinación con metformina (398pacientes) en 801pacientes con control glucémico insatisfactorio con metformina sola. Después de 18semanas, la saxagliptina fue no-inferior a la sitagliptina en cuanto a la reducción media en la HbA1c desde los valores iniciales tanto en el análisis por protocolo como en el conjunto completo de análisis. Las reducciones medias en la HbA1c desde los valores iniciales, respectivamente para saxagliptina y sitagliptina en el análisis primario por protocolo fueron de ‑0,5% (media y mediana) y ‑0,6% (media y mediana).En el conjunto completo de análisis confirmatorios, las reducciones medias fueron de ‑0,4% y ‑0,6% respectivamente para saxagliptina y sitagliptina, con medianas de las reducciones de ‑0,5% en ambos grupos.

Saxagliptina en combinación con metformina como tratamiento inicial

Se llevó a cabo un ensayo de 24semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina 5mg, en combinación con metformina, como tratamiento inicial en combinación en pacientes que no hubieran sido tratados anteriormente, con un control glucémico insatisfactorio (HbA1c 8‑12%). El tratamiento inicial en combinación de saxagliptina 5mg más metformina (n=306), proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con saxagliptina (n=317) o metformina (n=313) solas como tratamiento inicial. Se observaron reducciones en la HbA1c desde los valores iniciales hasta la Semana24 en todos los subgrupos evaluados (definidos según los valores iniciales de la HbA1c), observándose mayores reducciones en pacientes con un valor inicial de HbA1c ≥10% (ver Tabla3). Las mejoras en la HbA1c, la GPP y la GPA después del tratamiento inicial con saxagliptina 5mg más metformina se mantuvieron hasta la Semana76. El cambio de la HbA1c con 5mg de saxagliptina más metformina (n=177), en comparación con metformina más placebo (n=147), fue de ?0,5% en la Semana76.

Saxagliptina añadida al tratamiento con glibenclamida

Se llevó a cabo un ensayo de adición, controlado con placebo, de 24semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina, en combinación con glibenclamida en pacientes con un control glucémico insuficiente en el momento de la inclusión (HbA1c 7,5‑10%), con una dosis submáxima de glibenclamida sola. La saxagliptina en combinación con una dosis intermedia fija de una sulfonilurea (glibenclamida 7,5mg), se comparó con la titulación hasta una dosis mayor de glibenclamida (a aproximadamente el 92% de los pacientes en el grupo de placebo más glibenclamida se les aumentó hasta una dosis diaria total final de 15mg). Saxagliptina (n=250) proporcionó mejorías significativas en la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con la titulación hasta una dosis mayor de glibenclamida (n=264). Las mejoras en la HbA1c y la GPP después del tratamiento con saxagliptina 5mg se mantuvieron hasta la Semana76. El cambio de la HbA1c con 5mg de saxagliptina (n=56), en comparación con la titulación hasta una dosis mayor de glibenclamida más placebo (n=27), fue de ?0,7% en la Semana76.

Saxagliptina añadida a insulina en tratamiento de combinación (con o sin metformina)

Un total de 455 pacientes con diabetes tipo2 participaron en un ensayo aleatorizado, doble ciego, de 24semanas de duración, controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con una dosis estable de insulina (valor inicial medio: 54,2Unidades) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbA1c≥7,5% y ≤11%) con insulina sola (n=141) o con insulina en combinación con una dosis estable de metformina (n=314). Saxagliptina 5mg añadida a insulina con o sin metformina, proporcionó mejoras significativas tras 24semanas en la HbA1c y la GPP en comparación con placebo añadido a insulina con o sin metformina. Se consiguieron reducciones similares en la HbA1c frente a placebo en pacientes que recibieron saxagliptina 5mg añadida a insulina independientemente del uso de metformina (‑0,4% para ambos subgrupos). Las mejoras en la HbA1c desde los valores iniciales se mantuvieron en el grupo con saxagliptina añadida a insulina en comparación con el grupo con placebo añadido a insulina con o sin metformina en la Semana52. El cambio en la HbA1c para el grupo con saxagliptina (n=244) en comparación con placebo (n=124) fue de –0,4% en la Semana52.

Saxagliptina añadida al tratamiento con tiazolidindiona

Se llevó a cabo un ensayo controlado con placebo, de 24semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina, en combinación con una tiazolidindiona (TZD) en pacientes con un control glucémico insuficiente (HbA1c 7‑10,5%) con la TZD sola. Saxagliptina (n=183) proporcionó una mejora significativa de la HbA1c, la GPA y la GPP en comparación con placebo (n=180). Las mejoras en la HbA1c, la GPP y la GPA después del tratamiento con saxagliptina 5mg se mantuvieron hasta la Semana 76. El cambio de la HbA1c con 5mg de saxagliptina (n=82), en comparación con TZD más placebo (n=53), fue de ?0,9% en la Semana76.

Saxagliptina añadida a metformina y sulfonilurea en tratamiento de combinación

Un total de 257pacientes con diabetestipo2 participaron en un ensayo de 24semanas, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, para evaluar la eficacia y la seguridad de la saxagliptina (5mg una vez al día) en combinación con metformina más sulfonilurea (SU) en pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c ≥7% y ≤10%). Saxagliptina (n=127) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c y la GPP en comparación con el placebo (n=128). El cambio en la HbA1c con saxagliptina en comparación con placebo fue de ‑0,7% en la semana24.

Saxagliptina añadida a dapagliflozina más tratamiento con metformina

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 24semanas de duración realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo2 comparó 5mg de saxagliptina con placebo como tratamiento de adición en individuos con HbA1c 7‑10,5% tratados con dapagliflozina (un inhibidor de la SGLT2) y metformina. Los pacientes que completaron el periodo inicial de estudio de 24semanas fueron candidatos para entrar en un estudio controlado de extensión a largo plazo de 28semanas (52semanas).

Los individuos tratados con saxagliptina añadida a dapagliflozina y metformina (n=153) consiguieron reducciones estadísticamente significativas mayores (valor de p <0,0001) en HbA1c frente al grupo con placebo añadido a dapagliflozina más metformina (n=162) en 24semanas (ver Tabla2). El efecto sobre la HbA1c observada en la Semana24 se mantuvo en la Semana52. El perfil de seguridad de saxagliptina añadida a dapagliflozina más metformina en el periodo de tratamiento a largo plazo, fue consistente con el observado en el periodo de tratamiento de 24semanas en este estudio y en el ensayo en el que se administró saxagliptina y dapagliflozina de forma concomitante como terapia de adición a pacientes tratados con metformina (descrito abajo).

Proporción de pacientes que alcanzaron un HbA1c <7%

La proporción de pacientes que consiguieron un HbA1c <7% en la Semana24 fue mayor en el grupo de 5mg de saxagliptina más dapagliflozina más metformina 35,3% (IC 95 % [28,2, 42,4]) comparado con el grupo de placebo más dapagliflozina más metformina 23,1% (IC 95 % [16,9, 29,3]). El efecto sobre la HbA1c observada en la Semana24 se mantuvo en la Semana52.

Tabla2 Principales resultados de eficacia de Onglyza 5mg al día en ensayos de monoterapia controlados con placebo y en los ensayos de tratamiento añadido en combinación

n= Pacientes aleatorizados (análisis eficacia primaria – intención de tratar) con los datos disponibles.

1 El grupo con placebo tuvo un ajuste al alza de la dosis diaria total de glibenclamida de 7,5 a 15mg.

2 Cambio medio ajustado desde el valor inicial ajustado al valor inicial (ANCOVA).

3 p<0,0001 en comparación con placebo.

4p=0,0059 en comparación con placebo.

5p=0,0157 en comparación con placebo.

6 La metformina se aumentó de 500 a 2000mg al día según la tolerancia.

7 El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+metformina y metformina sola (p<0,0001).

8 El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+metformina y metformina sola.

9 El cambio medio en la HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+dapagliflozina+metformina y dapagliflozina+metformina (p<0,0001).

Saxagliptina y dapagliflozinaañadida al tratamiento conmetformina

Un total de 534pacientes adultos con diabetes mellitus tipo2 y un control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c8‑12%), participaron en este estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador activo durante 24semanas que comparaba la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadida de manera concomitante a metformina, frente a la administración de saxagliptina o dapagliflozina añadidas a metformina. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento doble ciego para recibir saxagliptina 5mg y dapagliflozina 10mg añadidas a metformina, saxagliptina 5mg y placebo añadidos a metformina o dapagliflozina 10mg y placebo añadidos a metformina.

El grupo de saxagliptina y dapagliflozina logró a las 24semanas reducciones significativamente mayores de la HbA1c comparado con el grupo de saxagliptina o con el grupo de dapagliflozina (ver Tabla3)

Tabla 3 HbA1c en la Semana24 en el estudio controlado con comparador activo que compara la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadidas de forma concomitante a metformina frente a saxagliptina o dapagliflozina añadidas a metformina

1.LRM = Análisis longitudinal de medidas repetidas (usando valores antes del rescate).

2.Pacientes aleatorizados y tratados con valor inicial y al menos 1 medida de eficacia post-valor inicial.

3.Medias de mínimos cuadrados ajustadas respecto al valor inicial.

4.Valor de p <0,0001.

5.Valor de p=0,0166.

Proporción de pacientes que alcanzaron un HbA1c <7%

En el grupo de combinación de saxagliptina y dapagliflozina, 41,4% (IC 95 % [34,5, 48,2]) de los pacientes alcanzó niveles de HbA1c inferiores a 7% comparado con 18,3 (IC 95 % [13,0, 23,5]) de los pacientes del grupo de saxagliptina y 22,2% (IC 95 % [16,1, 28,3]) de los pacientes en el grupo de dapagliflozina.

Pacientes con insuficiencia renal

Se realizó un estudio de 12semanas, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para evaluar el efecto del tratamiento con saxagliptina 2,5mg una vez al día comparado con placebo en 170pacientes (85pacientes con saxagliptina y 85 con placebo) con diabetes tipo2 (HbA1c 7,0-11%) e insuficiencia renal (moderada [n=90], grave [n=41] o ERT [n=39]). En este estudio, el 98,2% de los pacientes recibieron otros tratamientos antihiperglucémicos (75,3% con insulina y 31,2% con antihiperglucémicos orales y algunos recibieron ambos). Saxagliptina redujo de forma significativa el valor de HbA1c comparado con placebo; el cambio de la HbA1c con saxagliptina fue de ‑0,9% en la Semana12 (cambio de la HbA1c de ‑0,4% con placebo). Las mejoras en la HbA1c después del tratamiento con saxagliptina 2,5mg se mantuvieron hasta la Semana52, aunque el número de pacientes que finalizaron las 52semanas sin modificación de otro tratamiento antihiperglucémico fue bajo (26pacientes en el grupo de la saxagliptina frente a 34pacientes en el grupo de placebo). La incidencia de episodios hipoglucémicos confirmados fue algo mayor en el grupo de saxagliptina (9,4%) frente al grupo de placebo (4,7%), si bien el número de pacientes que sufrieron algún episodio hipoglucémico fue similar en los dos grupos de tratamiento. No se produjo ningún efecto adverso en la función renal determinada según la velocidad de filtración glomerular estimada o el aclaramiento de creatinina (CrCL) en la Semana12 y la Semana52.

Estudio sobre la Evaluación de Saxagliptina a partir de los Resultados Vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus – Trombolisis en Infarto de Miocardio (SAVOR)

SAVOR fue un ensayo de resultados CV en 16492pacientes con HbA1c ≥6,5% y <12% (12959 con enfermedad CV establecida; 3533 sólo con múltiples factores de riesgo) que fueron aleatorizados a saxagliptina (n=8280) o placebo (n=8212) además de cuidados estándar regionales de HbA1c y factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó aquellos ≥65años de edad (n=8561) y ≥75años de edad (n=2330), con la función renal normal o insuficiencia renal leve (n=13916) así como insuficiencia renal moderada (n=2240) o grave (n=336).

La variable primaria de seguridad (no-inferioridad) y eficacia (superioridad) fue una variable compuesta que consistía en tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los acontecimientos adversos CV graves (AACG): muerte CV, infarto de miocardio no mortal, ictus isquémico no mortal.

Tras un seguimiento medio de 2años, el ensayo alcanzó su variable primaria de la seguridad, demostrando que saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo2 en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de base actual.

No se observó ningún beneficio sobre la AACG o sobre la mortalidad por cualquier causa.

Tabla4 Variables clínicas primaria y secundaria por grupo de tratamiento en el ensayo SAVOR*

* Población con intención de tratar.

† Razón de riesgos (HR) ajustada a la categoría basal de la función renal basal y a la categoría basal de riesgo de enfermedad CV.

‡ Valor de p <0,001 para no-inferioridad (basado en HR <1,3) en comparación con placebo.

§ Valor de p=0,99 para superioridad (basado en HR <1,0) en comparación con placebo.

# Acontecimientos acumulados de forma consistente en el tiempo, y la tasa de acontecimientos con Onglyza y placebo no se diferenciaron de forma notable en el tiempo.

¶ Significancia no evaluada.

Uno de los componentes de la variable secundaria compuesta, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, ocurrió con más frecuencia en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo de placebo (2,8%), con una significación estadística nominal favoreciendo al placebo [HR = 1,27; (IC 95% 1,07, 1,51); p=0,007]. Los factores clínicamente relevantes que predicen el aumento del riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina no pudieron identificarse de forma definitiva. Los sujetos con un mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente del tratamiento asignado, podían ser identificados por los factores de riesgo de insuficiencia cardíaca tales como historia previa de insuficiencia cardíaca o función renal alterada. Sin embargo, los sujetos del grupo de saxagliptina con una historia de insuficiencia cardíaca o función renal alterada al inicio no presentaron un aumento del riesgo relativo en comparación con el grupo placebo para las variables primarias o secundarias compuestas o la mortalidad por cualquier causa.

Otra variable secundaria, la mortalidad por cualquier causa, ocurrió con una frecuencia del 5,1% en el grupo de saxagliptina y 4,6% en el grupo placebo (verTabla4). Las muertesCV estuvieron equilibradas entre todos los grupos de tratamiento. Hubo un desequilibrio numérico en las muertesnoCV, con más eventos en el grupo de saxagliptina(1,8%) que en el de placebo(1,4%) [HR = 1,27; (IC 95% 1,00, 1,62); p=0,051].

En un análisis exploratorio, el A1C fue menor con saxagliptina en comparación con placebo.

Población pediátrica

En un estudio pediátrico, pacientes de 10 a <18años de edad con diabetes mellitus tipo2 insuficientemente controlada fueron aleatorizados para recibir saxagliptina (88pacientes) o placebo (76pacientes) como tratamiento añadido a metformina, insulina o una combinación de metformina e insulina. En este estudio clínico de 26semanas de duración, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y con una extensión de seguridad de 26semanas, los pacientes recibieron 2,5mg de saxagliptina (con posible aumento de la dosis a 5mg) o placebo una vez al día después de un período lead-in inicial. La variable primaria de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio hasta las 26semanas de tratamiento. La diferencia entre el tratamiento y el placebo no fue estadísticamente significativa [‑0,44% (IC del 95%: 0,93, 0,05)]. El perfil de seguridad fue similar al observado en la población adulta tratada con saxagliptina.

Pacientes de edad avanzada

En los subgrupos mayores de 65 y mayores de 75años de edad del ensayo SAVOR, la eficacia y seguridad fueron consistentes con la población general del estudio.

GENERATION fue un ensayo de control glucémico de 52semanas en 720 pacientes de edad avanzada, la edad media fue de 72,6años; 433sujetos (60,1%) eran <75años de edad y 287sujetos (39,9%) eran ≥75años de edad. La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzó una HbA1c <7% sin hipoglucemia confirmada o grave. No pareció haber ninguna diferencia en el porcentaje que respondió: 37,9% (saxagliptina) y 38,2% (glimepirida) alcanzaron la variable primaria. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (44,7%) en comparación con el grupo de glimepirida (54,7%) alcanzó el objetivo de HbA1c del 7,0%. Un menor porcentaje de pacientes en el grupo de saxagliptina (1,1%) en comparación con el grupo de glimepirida (15,3%) experimentó un acontecimiento de hipoglucemia confirmada o grave.

La farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito principal fue similar en individuos sanos y pacientes con diabetes tipo2.

Absorción

La saxagliptina se absorbió rápidamente después de la administración oral en ayunas, alcanzando las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de saxagliptina y su metabolito principal en 2 y 4horas (Tmax), respectivamente. Los valores Cmax y AUC de la saxagliptina y su metabolito principal aumentaron de forma proporcional con el incremento de la dosis de saxagliptina y esta proporcionalidad en la dosis se observó en dosis de hasta 400mg. Tras la administración de una sola dosis de 5mg saxagliptina vía oral a individuos sanos, la media de la AUC de los valores plasmáticos de la saxagliptina y de su metabolito principal, representó 78ng·h/mL y 214ng·h/mL, respectivamente. Los valores Cmax correspondientes en el plasma fueron de 24ng/mL y 47ng/mL, respectivamente. Los coeficientes de variación intraindividual de la Cmax y de la AUC de la saxagliptina fueron menores del 12%.

La inhibición de la actividad de DPP4 plasmática por la saxagliptina durante al menos 24horas después de la administración oral de la saxagliptina se debe a la elevada potencia, gran afinidad y unión prolongada al sitio activo.

Interacción con los alimentos

El alimento presentó efectos relativamente discretos sobre la farmacocinética de la saxagliptina en individuos sanos. La administración con alimentos (una comida rica en grasas) no modificó la Cmax de saxagliptina y aumentó el AUC en un 27%, en comparación con el estado en ayunas. El tiempo que tardó la saxagliptina en alcanzar la Cmax (Tmax) se prolongó aproximadamente en 0,5horas con el alimento, en comparación con el ayuno. Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos.

Distribución

La fijación in vitro de la saxagliptina y su metabolito principal a las proteínas del suero humano es despreciable. Por lo tanto, no se espera que los cambios en los niveles de las proteínas en sangre en distintos estadíos de la enfermedad (por ej., alteración renal o hepática) alteren la disposición de la saxagliptina.

Biotransformación

La biotransformación de la saxagliptina está mediada, sobre todo, por el citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). El principal metabolito de la saxagliptina es también un inhibidor selectivo, reversible competitivo de la DPP4, la mitad de potente que la saxagliptina.

Eliminación

Los valores de la semi-vida plasmática terminal media (t1/2) de la saxagliptina y su metabolito principal fueron de 2,5horas y 3,1horas, respectivamente, y el valor medio de t1/2 para la inhibición de la DPP4 plasmática fue de 26,9horas. La saxagliptina se elimina tanto por vía renal como por vía hepática. Tras la administración de una dosis única de 50mg de 14C-saxagliptina, el 24%, el 36% y el 75% de la dosis se excretó en la orina en forma de saxagliptina, su principal metabolito y radiactividad total, respectivamente. El aclaramiento renal medio de saxagliptina (?230mL/min) resultó mayor que la velocidad de filtración glomerular media estimada (?120mL/min), lo que sugiere cierta excreción renal activa. Los valores del aclaramiento renal del metabolito principal fueron comparables a la velocidad de filtración glomerular estimada. Un total del 22% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces, representando la fracción de la dosis de saxagliptina excretada en la bilis y/o, del medicamento no absorbido en el tubo digestivo.

Linealidad

La Cmax y el AUC de la saxagliptina y su principal metabolito aumentaron proporcionalmente a la dosis de saxagliptina. No se observó ningún acúmulo apreciable ni de saxagliptina ni de su principal metabolito con la administración una vez al día repetida con cualquier dosis. No se observó ninguna dependencia ni del tiempo ni de la dosis del aclaramiento de la saxagliptina ni de su principal metabolito durante 14días de administración una vez al día con dosis de saxagliptina que oscilaron desde 2,5mg a 400mg.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un ensayo abierto, con dosis única, para evaluar la farmacocinética de una dosis oral de 10mg de saxagliptina en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal crónica en comparación con la de sujetos con una función renal normal. El estudio incluyó pacientes con insuficiencia renal clasificada según el aclaramiento de creatinina como leve (aproximadamente TFG≥45 a <90 ml/min), moderada (aproximadamente TFG≥30 a <45 ml/min) o grave (aproximadamente TFG<30ml/min), así como en pacientes con ERT que precisaban hemodiálisis.

El grado de insuficiencia renal no afectó a la Cmax de saxagliptina, ni a la de su metabolito principal. En pacientes con insuficiencia renal leve, los valores medios del AUC de la saxagliptina y de su principal metabolito fueron 1,2 y 1,7 veces mayores, respectivamente, que los valores medios del AUC en pacientes con función renal normal. Debido a que los aumentos de esta magnitud no son clínicamente relevantes, no se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, o en pacientes con ERT que precisen hemodiálisis, los valores del AUC de la saxagliptina y de su metabolito principal fueron hasta2,1 y4,5 veces mayores, respectivamente, que los valores del AUC en sujetos con función renal normal.

Alteración de la función hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase A de Child‑Pugh), moderada (Clase B de Child‑Pugh) o grave (Clase C de Child‑Pugh), las exposiciones a saxagliptina fueron 1,1; 1,4 y 1,8 veces más elevadas, respectivamente, y las exposiciones al BMS-510849 fueron de 22%, 7% y 33% menores, respectivamente, que los observados en sujetos sanos.

Edad avanzada (≥65años)

Los pacientes de edad avanzada (65‑80años de edad) presentaron un AUC de saxagliptina aproximadamente un 60% mayor que los pacientes jóvenes (18‑40años de edad). Esto no se considera clínicamente significativo, por lo que no se recomienda ajustar la dosis de Onglyza únicamente en función de la edad.

Población pediátrica

La farmacocinética de la saxagliptina y su metabolito principal en pacientes pediátricos de 10 a <18años de edad con diabetes mellitus tipo2 fueron similares a los observados en adultos con diabetes mellitus tipo2.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidratada

Celulosa, microcristalina (E460i)

Croscarmelosa de sodio (E468)

Estearato de magnesio

Recubrimiento

Onglyza 2,5mg comprimidos recubiertos con película

Alcohol polivinílico

Macrogol3350

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Onglyza 5mg comprimidos recubiertos con película

Alcohol polivinílico

Macrogol3350

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro rojo (E172)

Tinta de impresión

Barniz shellac

Laca de aluminio carmín índigo (E132)

No procede.

3 años.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de Alu/Alu.

Onglyza 2,5mg comprimidos recubiertos con película

Tamaños de envase de 14, 28 y 98comprimidos recubiertos con película en blísteres calendario no precortados.

Tamaños de envase de 30x1 y 90x1comprimidos recubiertos con película en blísteres precortados unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Onglyza 5mg comprimidos recubiertos con película

Tamaños de envase de 14, 28, 56 y 98comprimidos recubiertos con película en blísteres no precortados

Tamaños de envase de 14, 28, 56 y 98comprimidos recubiertos con película en blísteres calendario no precortados.

Tamaños de envase de 30x1 y 90x1comprimidos recubiertos con película en blísteres precortados unidosis.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.