ROACTEMRA 162 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA
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RCP - ROACTEMRA 162 MG
Artritis reumatoide (AR)
RoActemra está indicado, en combinación con metotrexato (MTX), para:
- el tratamiento de AR grave, activa y progresiva en adultos no tratados previamente con MTX.
- el tratamiento de la AR activa de moderada a grave en pacientes adultos con respuesta inadecuada o intolerancia a un tratamiento previo con uno o másfármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad(FAMEs) o con antagonistas del factor de necrosis tumoral (TNF).
En estos pacientes RoActemra puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.
RoActemra ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido a través de análisis radiológico y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con metotrexato.
Artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs)
RoActemra está indicado para el tratamiento de AIJs activa en pacientes de 12años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente a tratamientos anteriores con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y corticoides sistémicos.
RoActemra puede ser administrado como monoterapia (en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento con MTX no es adecuado) o en combinación con MTX
Artritis idiopática juvenil poliarticular (AIJp)
RoActemra en combinación con MTX está indicado para el tratamiento de AIJp (factor reumatoide positivo o negativo y oligoartritis extendida) en pacientes de 12 años de edad y mayores, que no han respondido adecuadamente al tratamiento previo con MTX.
RoActemra puede ser administrado como monoterapia en caso de intolerancia a MTX o cuando el tratamiento continuado con MTX es inadecuado.
Arteritis de Células Gigantes (ACG)
RoActemra está indicado para el tratamiento de ACG en pacientes adultos.
La formulación de tocilizumab subcutáneo se administra en plumas precargadas de un solo uso. El tratamiento debe ser iniciado por profesionales sanitarios con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de AR, AIJs, AIJp y/o ACG.
La pluma precargada no se debe usar para tratar a pacientes pediátricos <12años de edad dado que existe el riesgo potencial de inyección intramuscular por tener una capa más delgada de tejido subcutáneo.
La primera inyección se debe realizar bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. El paciente o sus padres/cuidadores pueden inyectar este medicamento sólo si el médico determina que es apropiado y que el paciente o sus padres/cuidadores están de acuerdo en seguir control médico necesario y han sido entrenados apropiadamente en la técnica de inyección.
Los pacientes que cambian de tratamiento con tocilizumab intravenoso a administración subcutánea deben recibir la primera dosis de subcutáneo en el momento de la siguiente dosis de intravenoso programada bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.
Todos los pacientes tratados con RoActemra deben recibir la Tarjeta para el paciente Paciente.
Debe evaluarse la capacidad del paciente o de sus padres/cuidadores para utilizar la administración subcutánea en su casa y se debe instruir a los pacientes o a sus padres/cuidadores para que informen a los profesionales sanitarios si experimentan síntomas de una reacción alérgica antes de la administración de la siguiente dosis. Los pacientes deben solicitar atención médica inmediata si desarrollan síntomas de reacciones alérgicas graves (ver sección4.4).
Posología
Pacientes con AR
La posología recomendada es de 162mg vía subcutánea una vez por semana.
Hay información limitada disponible sobre el cambio de pacientes de la formulación intravenosa a subcutánea de tocilizumab a dosis fija. El intervalo de dosis debería ser una vez a la semana.
En los pacientes que cambien de la formulación intravenosa a la formulación subcutánea, se debe administrar la primera dosis subcutánea en lugar de la siguiente dosis intravenosa programada, bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado.
Pacientes con ACG
La posología recomendada es una dosis de 162mg por vía subcutánea una vez por semana en combinación con una reducción gradual de glucocorticoides. Se puede usar este medicamento en monoterapia tras la suspensión de los glucocorticoides.
Tocilizumab en monoterapia no debe ser usado para el tratamiento de recaídas agudas (ver sección4.4).
Debido a la naturaleza crónica de ACG, tratamientos superiores a 52semanas se deben regir por la actividad de la enfermedad, el criterio del médico y la elección del paciente.
Pacientes con AR y ACG
Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales (ver sección4.4).
- Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
| Valor de laboratorio | Acción |
| >1 a 3×Límite superior de Normalidad (LSN) | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de FAMEs (AR) o agentes inmunomoduladores (ACG). Si el incremento continúa dentro de este rango, reducir la frecuencia de dosis de tocilizumab a la inyección cada dos semanas o interrumpir la administración del tratamiento hasta que los valores de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) se normalicen. Reestablecer la administración de tocilizumab con la inyección semanal o cada dos semanas, según sea clínicamente apropiado. |
| >3 a 5×LSN | Se debe interrumpir el tratamiento hasta que los valores sean < 3 x LSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores > 1 a 3 x LSN. Si continúan los valores > 3 x LSN (confirmado por pruebas repetidas, ver sección4.4), hay que interrumpir el tratamiento. |
| >5×LSN | Interrumpir el tratamiento. |
- Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)
No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2 x 109/l.
| Valores de laboratorio (células×109/l) | Acción |
| RAN>1 | Mantener la dosis. |
| RAN 0,5 a 1 | Interrumpir la administración. Cuando el RAN aumente > 1 ×109/l reestablecer el tratamiento administrando una inyección cada dos semanas y aumentarlo a una inyección por semana, si es clínicamente apropiado. |
| RNC<0,5 | Interrumpir el tratamiento. |
- Pacientes con bajo recuento de plaquetas
| Valores de laboratorio (células × 103/µl) | Acción |
| 50 a 100 | Interrumpir la administración. Cuando el recuento de plaquetas sea >100×103/μl reestablecer el tratamiento administrando una inyección cada dos semanas y aumentarlo a una inyección por semana, si es clínicamente apropiado. |
| <50 | Interrumpir el tratamiento. |
Pacientes con AR y ACG
Omisión de dosis
Si un paciente no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada dos semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7días de la dosis programada, él/ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
No se requiere el ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada de >65años de edad.
Insuficiencia renal:
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Tocilizumab no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección5.2). La función renal debe ser estrechamente vigilada en estos pacientes.
Insuficiencia hepática:
No se ha estudiado tocilizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Por tanto, no pueden hacerse recomendaciones sobre la dosis.
Población Pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños desde el nacimiento hasta los menores de 1 años de edad. No hay datos disponibles.
Un cambio de dosis sólo debe basarse en un cambio consistente en el peso corporal del paciente a lo largo del tiempo. tocilizumab se puede usar solo ó en combinación con MTX.
Pacientes con AIJs
En pacientes mayores de 12años de edad, la dosis recomendada es de 162mg por vía subcutánea una vez por semana en pacientes con un peso mayor o igual a 30kg, o de 162mg por vía subcutánea una vez cada 2semanas en pacientes con un peso menor de 30kg.
La pluma precargada no debe usarse para tratar pacientes pediátricos ?12años de edad.
Los pacientes deben tener un peso mínimo de 10kg cuando sean tratados con tocilizumab subcutáneo.
Pacientes con AIJp:
La posología recomendada en pacientes mayores de 12años de edad, es de 162mg por vía subcutánea una vez cada 2semanas en pacientes con un peso mayor o igual a 30kg, o de 162mg por vía subcutánea una vez cada 3semanas en pacientes con un peso menor de 30kg.
La pluma precargada no debe usarse para tratar pacientes pediátricos ?12años de edad.
Pacientes con AIJsyAIJp:
Ajustes de dosis si los valores de laboratorio están fuera de los parámetros normales
Si procede, la dosis concomitante de MTX y/o de otra medicación pueden ser modificadas o suspendidas y la dosis de tocilizumab interrumpida hasta que la situación clínica haya sido evaluada. Como en los pacientes con AIJs o AIJp hay diversas comorbilidades que pueden afectar a los valores de laboratorio, la decisión de suspender tocilizumab por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente.
- Enzimas hepáticas fuera de los valores normales
| Valores de laboratorio | Acción |
| >1 a 3×LSN | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. En este rango, cuando persisten los aumentos, se debe interrumpir tocilizumab hasta que los valores de ALT/AST se normalicen. |
| >3×LSN a 5×LSN | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Se debe interrumpir el tratamiento con tocilizumab hasta que los valores sean <3×LSN y seguir las recomendaciones indicadas arriba, para valores >1 a 3×LSN. |
| >5×LSN | Interrumpir la administración de tocilizumab. La decisión de suspender el tratamiento en AIJs o AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN)
| Valores de laboratorio (células×109l) | Acción |
| RAN>1 | Mantener la dosis. |
| RAN 0,5 a 1 | Interrumpir la administración de tocilizumab. Cuando RAN aumente a >1×109/l reestablecer el tratamiento con tocilizumab. |
| RAN<0,5 | Interrumpir la administración de tocilizumab. La decisión de suspender tocilizumab en AIJs o AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
- Bajo recuento de plaquetas
| Valores de laboratorio (células×103/µl) | Acción |
| 50 a 100 | Si procede, modificar la dosis de la medicación concomitante de MTX. Interrumpir la administración. Cuando el recuento de plaquetas sea >100×103/µl reestablecer el tratamiento. |
| <50 | Interrumpir la administración de tocilizumab. La decisión de suspender el tratamiento en AIJs o AIJp por unos valores de laboratorio anómalos debe estar basada en la evaluación individual del médico para cada paciente. |
En pacientes con AIJs o AIJp no se ha estudiado el efecto de las reducciones de dosis debidas a una anomalía en los valores de laboratorio.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de la formulación subcutánea de tocilizumab en niños con otros procesos distintos a AIJs o AIJp.
Los datos disponibles con la formulación intravenosa sugieren que la mejoría clínica se observa dentro de las 12semanas tras iniciar el tratamiento con tocilizumab. La continuación del tratamiento debe ser cuidadosamente reconsiderada en un paciente que no muestre ninguna mejoría dentro de este período de tiempo.
Omisión de dosis
Si un paciente con AIJs no se administra la inyección de tocilizumab subcutáneo semanal dentro de los 7días de la dosis programada, él/ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada en el siguiente día programado. Si un paciente que se administra tocilizumab subcutáneo cada 2semanas olvida la inyección subcutánea dentro de los 7días de la dosis programada, él /ella deberá ser instruido para administrarse la dosis olvidada inmediatamente y la siguiente dosis en el siguiente día programado.
Si un paciente con AIJp no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab dentro de los 7días de la dosis programada, se debe indicar al paciente que se debe administrar la dosis olvidada tan pronto como lo recuerde y administrarse la siguiente dosis en el siguiente día programado. Si un paciente no se administra la inyección subcutánea de tocilizumab pasados 7días de la dosis programada o no está seguro de cúando se lo debe inyectar, consulte al médico o farmacéutico.
Forma de administración
Este medicamento es para uso subcutáneo.
Después de una adecuada formación en técnicas de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse este medicamento si su médico determina que es lo apropiado. Todo el contenido (0,9ml) de la pluma precargada deberá administrarse como inyección subcutánea. Las zonas recomendadas para la inyección (abdomen, muslos y parte superior del brazo) deberán alternarse y las inyecciones nunca deben administrarse en lunares, cicatrices, o en áreas donde la piel este sensible, magullada, roja, dura o no intacta.
La pluma precargada no se debe agitar.
Para consultar las instrucciones detalladas para la administración de RoActemra en pluma precargada se incluyen en el prospecto, ver sección6.6.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infecciones graves y activas (ver sección 4.4).
La formulación subcutánea de RoActemra no está indicada para su administración por vía intravenosa.
La formulación subcutánea de RoActemra no está indicada para su administración en niños con AIJs con un peso menor de 10 kg.
Trazabilidad
Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre del medicamento y el número de lote administrado debe estar claramente registrado (o declarado) en la historia clínica del paciente.
Todas las indicaciones
Infecciones
Se han notificado infecciones graves y en algunos casos mortales en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluido tocilizumab (ver sección 4.8). No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con infecciones activas (ver sección 4.3). Se debe interrumpir la administración de tocilizumab si un paciente desarrolla una infección grave, hasta que la infección esté controlada (ver sección4.8). Los profesionales sanitarios deben tener precaución, cuando consideren el uso de este medicamento en pacientes con un historial de infecciones recurrentes o crónicas o con procesos subyacentes (p.ej., diverticulitis, diabetes y enfermedad pulmonar intersticial) que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.
Se recomienda estar alerta para la detección oportuna de infecciones graves en pacientes que reciben agentes inmunosupresores como tocilizumab, ya que los signos y síntomas de la inflamación aguda pueden reducirse, debido a la supresión de los reactantes de fase aguda. Cuando se evalúe una potencial infección en un paciente hay que tener en cuenta los efectos de tocilizumab sobre la proteína C reactiva (PCR), neutrófilos y los signos y síntomas de la infección. Se deben dar instrucciones precisas a los pacientes (incluye niños más pequeños con AIJs o AIJp que pueden ser menos capaces de comunicar sus síntomas) y a los padres/cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que contacten inmediatamente con su profesional sanitario cuando aparezca cualquier síntoma que sugiera infección, para asegurar una evaluación rápida y un tratamiento adecuado.
Tuberculosis
Al igual que en otros tratamientos biológicos, se recomienda realizar a todos los pacientes un cribado de infección latente de tuberculosis (TB), antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los pacientes con tuberculosis latente deben recibir tratamiento estándar con antimicobacteriano antes de comenzar el tratamiento con tocilizumab. Los profesionales sanitarios deben recordar el riesgo que existe de falsos negativos al realizar la prueba cutánea de la tuberculina y la detección del gamma interferón, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.
Se debe dar instrucciones a los pacientes y a los padres/cuidadores de pacientes con AIJs o AIJp para que acudan al médico si se presentan signos y síntomas (por ejemplo, tos persistente, debilidad /pérdida de peso, fiebre baja) que puedan sugerir una infección por tuberculosis, se produzca durante o después del tratamiento con este medicamento.
Reactivación viral
Se ha notificado reactivación viral (por ejemplo, virus de la hepatitis B) en pacientes con AR que estaban en tratamiento con terapias biológicas. En los ensayos clínicos con tocilizumab, se excluyeron los pacientes con resultado positivo para hepatitis.
Complicaciones de la diverticulitis
Se han notificado casos poco frecuentes de perforaciones diverticulares como complicaciones de una diverticulitis en pacientes tratados con tocilizumab (ver sección4.8). Este medicamento se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de ulceración intestinal o diverticulitis. Los pacientes que presenten síntomas potencialmente indicativos de diverticulitis complicada, como dolor abdominal, hemorragia y/o cambio inexplicado en los hábitos intestinales con fiebre, deben ser evaluados rápidamente para la identificación precoz de diverticulitis, que puede asociarse con perforación gastrointestinal.
Reacciones de hipersensibilidad
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves, incluyendo anafilaxis asociadas a tocilizumab (ver sección4.8). Estas reacciones pueden ser más graves y potencialmente mortales en pacientes que han experimentado reacciones de hipersensibilidad durante tratamientos previos con tocilizumab, incluso si han recibido premedicación con esteroides y antihistamínicos. Si se produce una reacción anafiláctica u otra hipersensibilidad grave, el tratamiento con tocilizumab debe interrumpirse inmediatamente, iniciar un tratamiento apropiado y se debe suspender el tratamiento definitivamente.
Enfermedad hepática activa e insuficiencia hepática
El tratamiento con tocilizumab, especialmente cuando se administra simultáneamente con MTX, puede estar asociado a elevaciones de las transaminasas hepáticas, por tanto, debe tenerse precaución al valorar el tratamiento de pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática, (ver sección4.2 y 4.8).
Hepatotoxicidad
Se han notificado frecuentemente elevaciones leves y moderadas transitorias o intermitentes de las transaminasas hepáticas con el tratamiento con tocilizumab (ver sección4.8). Se observó un aumento de la frecuencia de estas elevaciones cuando se usaron medicamentos, los cuales se conocen por producir hepatotoxicidad (p. ej., MTX) en combinación con tocilizumab. Se debe considerar realizar otras pruebas hepáticas, incluida bilirrubina, cuando este clínicamente indicado.
Se han observado casos graves de daño hepático inducido por medicamentos, incluyendo fallo hepático agudo, hepatitis e ictericia con tocilizumab (ver sección4.8). El daño hepático grave ocurrió entre 2 semanas hasta más de 5 años después de iniciar el tratamiento. Se han notificado casos de fallo hepático que han precisado trasplante hepático. Aconseje a los pacientes que soliciten asistencia médica inmediata si experimentan signos y síntomas de daño hepático.
Se debe tener precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con elevación de las transaminasas ALT o AST > 1,5 x LSN. No se recomienda el tratamiento en pacientes con ALT o AST > 5 x LSN al inicio.
En pacientes con AR, ACG, AIJp y AIJs, se deben vigilar la ALT /AST cada 4 y 8semanas los 6primeros meses de tratamiento y a partir de entonces cada 12semanas. Para las modificaciones recomendadas de la dosis basadas en los niveles de transaminasas, incluyendo discontinuación de tocilizumab ver sección 4.2. En elevaciones de ALT o AST > 3-5 x LSN, se debe interrumpir el tratamiento.
Efectos hematológicos
Se han producido descensos de los recuentos de neutrófilos y plaquetas después del tratamiento con tocilizumab 8mg/kg en combinación con MTX (ver sección4.8). El riesgo de neutropenia puede aumentar en pacientes que han sido previamente tratados con antagonistas del TNF.
No se recomienda iniciar el tratamiento, en pacientes que no han sido tratados previamente con tocilizumab, si el RAN está por debajo de 2 x 109/l. Debe tenerse precaución al valorar el inicio del tratamiento en pacientes con un recuento bajo de plaquetas (es decir, recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl). No se recomienda continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen un recuento absoluto de neutrófilos ? 0,5 x 109/l o un recuento de plaquetas ? 50 x 103/μl.
La neutropenia grave se puede asociar con un aumento del riesgo de infecciones graves, aunque no se ha observado una clara asociación entre el descenso de neutrófilos y la aparición de infecciones graves en los ensayos clínicos realizados con tocilizumab hasta la fecha.
En pacientes con AR y ACG el recuento de neutrófilos y plaquetas debe vigilarse de 4 a 8 semanas después del comienzo del tratamiento y posteriormente, siguiendo las recomendaciones de la práctica clínica habitual. Para las modificaciones de dosis basadas en RAN y recuento de plaquetas, ver sección 4.2.
En pacientes con AIJs y AIJp, se deben monitorizar los neutrófilos y plaquetas en el momento de la segunda administración y posteriormente de acuerdo a buena práctica clínica (ver sección 4.2).
Parámetros lipídicos
En los pacientes tratados con tocilizumab se han observado aumentos de parámetros lipídicos incluido colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL), lipoproteínas de alta densidad (HDL), y triglicéridos (ver sección 4.8). En la mayoría de los pacientes no hubo aumento del índice aterogénico, y el aumento del colesterol total, respondió al tratamiento con agentes hipolipemiantes.
Debe realizarse una evaluación de los parámetros lipídicos en todos los pacientes de 4 a 8semanas después del inicio del tratamiento. Los pacientes deben tratarse de acuerdo con las directrices clínicas locales para el manejo de la hiperlipidemia.
Trastornos neurológicos
Los médicos deben estar atentos a síntomas potencialmente indicativos de trastornos desmielinizantes centrales de nueva aparición. Actualmente, se desconocen las posibilidades de que se produzca una desmielinización central con tocilizumab.
Tumores malignos
El riesgo de tumores malignos se incrementa en pacientes con artritis reumatoide. Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de tumores malignos. Los datos clínicos son insuficientes para evaluar la posible incidencia de tumores malignos después de la exposición a tocilizumab. Se están realizando evaluaciones de seguridad a largo plazo.
Vacunación
No deben administrarse vacunas vivas o vivas atenuadas simultáneamente con este medicamento, porque no se ha establecido la seguridad clínica. En un ensayo, abierto, aleatorizado en pacientes adultos con AR tratados con tocilizumab y metotrexato lograron una respuesta eficaz a la vacuna neumocócica polisacárida 23 valente y a la vacuna del toxoide tetánico, que fue comparable a la respuesta observada en pacientes tratados con metotrexato sólo. Se recomienda que todos los pacientes, especialmente los pacientes pediátricos o de edad avanzada, estén al día con su vacunación de acuerdo con los actuales calendarios de vacunación antes de comenzar el tratamiento. El intervalo entre la iniciación del tratamiento y la administración de vacunas vivas, debe estar de acuerdo con las guías actuales de vacunación de agentes inmunosupresores.
Riesgo cardiovascular
Los pacientes con artritis reumatoide tienen mayor riesgo de trastornos cardiovasculares y deben tener tratamiento de sus factores de riesgo (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia) como parte de la asistencia habitual.
Combinación con agentes antagonistas del TNF
No hay experiencia en el uso de tocilizumab con antagonistas del TNF u otros tratamientos biológicos para la artritis reumatoide. No se recomienda el uso de este medicamento con otros agentes biológicos.
Pacientes con ACG
Tocilizumab en monoterapia no debe usarse en el tratamiento de recaídas agudas, ya que la eficacia en estos casos no ha sido establecida. Los glucocorticoides deben ser administrados de acuerdo con el criterio médico y las guías de práctica clínica.
Pacientes con AIJs
El síndrome de activación de macrófagos (SAM) es un trastorno grave y potencialmente mortal que puede desarrollarse en pacientes con AIJs. En los ensayos clínicos con tocilizumab no se han estudiado pacientes durante un episodio de SAM activo.
Polisorbato 80(E 433)
Este medicamento contiene 0,18mg de polisorbato 80 en cada jeringa de 162mg/0,9ml, queequivale a 0,2mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas. Se debe tener en cuenta las alergias conocidas de los pacientes.
Los ensayos de interacciones se han realizado sólo en adultos.
La administración simultánea de una dosis única de 10mg/kg de tocilizumab con 10-25mg de metotrexato una vez por semana no tuvo efecto clínicamente significativo en la exposición al MTX.
Los análisis farmacocinéticos de la población no revelaron ningún efecto en el aclaramiento de tocilizumab con MTX, AINEs o corticosteroides en pacientes con AR. En pacientes con ACG, no se observaron efectos de dosis acumuladas de corticosteroides durante la exposición a tocilizumab.
La expresión de las enzimas CYP450 hepáticas se suprime por las citocinas, como la IL-6, que estimulan la inflamación crónica. Así pues, la expresión de CYP450 puede revertirse cuando se introduce un tratamiento potente inhibidor de las citocinas, como tocilizumab.
Los ensayos in vitro con hepatocitos humanos cultivados demostraron que la IL-6 produjo una reducción de la expresión de enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. Tocilizumab regulariza la expresión de estas enzimas.
Una semana después de la administración de una dosis única de tocilizumab, en un ensayo realizado en pacientes con AR, los niveles de simvastatina (CYP3A4) disminuyeron en un 57%, a niveles similares o ligeramente superiores a los observados en sujetos sanos.
Cuando se comienza o se detiene el tratamiento con tocilizumab, se debe vigilar a los pacientes que toman medicamentos que se ajustan individualmente y se metabolizan mediante CYP450, 3A4, 1A2 o 2C9 (p. ej., metilprednisolona, dexametasona, (con la posibilidad de padecer el síndrome de abstinencia de los glucocorticoides orales), atorvastatina, antagonistas del canal del calcio, teofilina, warfarina, fenprocumona, fenitoína, ciclosporina o benzodiazepinas), porque puede ser necesario un aumento de dosis para mantener el efecto terapéutico. Dada la larga semivida de eliminación (t1/2), el efecto de tocilizumab sobre la actividad de la enzima CYP450, podría persistir durante varias semanas después de suspender el tratamiento.
Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante y hasta 3meses después del tratamiento.
Embarazo
No hay datos suficientes acerca del uso de tocilizumab en mujeres embarazadas. Un ensayo en animales ha mostrado un aumento del riesgo de aborto espontáneo/muerte embriofetal a una dosis alta (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los seres humanos.
RoActemra no se debe utilizar durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.
Lactancia
Se desconoce si tocilizumab se excreta en la leche humana. La excreción de tocilizumab en leche no ha sido estudiada en animales. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia o suspender/abstenerse del tratamiento con RoActemra teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.
Fertilidad
Los datos preclínicos disponibles no sugieren un efecto sobre la fertilidad bajo tratamiento con tocilizumab.
La influencia de RoActemra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña, p.e. mareos (ver sección4.8).
Resumen del perfil de seguridad
El perfil de seguridad resultó de la exposición a tocilizumab durante los ensayos clínicos de 4.510 pacientes; la mayoría de estos pacientes estaban participando en ensayos de AR (n=4.009), mientras que el resto de la experiencia resultó de los ensayos en ACG en adultos (n=149), AIJp (n=240) y AIJs (n=112). El perfil de seguridad de tocilizumab permanece similar e indiferenciado en estas indicaciones.
Las Reacciones Adversas notificadas con más frecuencia fueron, infecciones en el tracto respiratorio superior, nasofaringitis, cefalea, hipertensión y elevación de la ALT.
Las reacciones adversas más graves fueron infecciones graves, complicaciones de la diverticulitis, y reacciones de hipersensibilidad.
Tabla con la lista de reacciones adversas
Las reacciones adversas de los ensayos clínicos y/o de la experiencia poscomercialización con tocilizumab de acuerdo a los casos espontáneos, literatura y casos de ensayos no intervencionales reportados, están listados en la Tabla1 y se presentan según la clasificación por órgano y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés). La correspondiente categoría de frecuencia para cada RAM está basada de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a < 1/100), raras (≥1/10 000 a< 1/1 000) o muy raras ( < 1/10 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla1. Lista de las reacciones adversas que se producen en pacientes tratados contocilizumab.
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC) | Categoria de frecuencia con términos preferidos | ||||
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raros | Muy raros | |
| Infecciones e infestaciones | Infección de las vías respiratorias superiores | Celulitis, Neumonía, Herpes simple oral, Herpes zoster | Diverticulitis | ||
| Trastornos de la sangre y el sistema linfático | Leucopenia, Neutropenia, Hipofibrinogenemia | ||||
| Trastornos del sistema inmunológico | Anafilaxia (mortal)1,2,3 | ||||
| Trastornos endocrinos | Hipotiroidismo | ||||
| Trastornos del metabolismo y la nutrición | Hipercolesterolemia* | Hipertrigliceridemia | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Cefalea, Mareos | ||||
| Trastornos oculares | Conjuntivitis | ||||
| Trastornos vasculares | Hipertensión | ||||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Tos, Disnea | ||||
| Trastornos digestivos | Dolor abdominal, Ulceración oral, Gastritis | Estomatitis, Úlcera gástrica | |||
| Trastornos hepatobiliares | Daño hepático inducido por medicamentos, Hepatitis, Ictericia | Fallo hepático | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción, Prurito, Urticaria | Sindrome de Stevens-Johnson3 | |||
| Trastornos renales y del tracto urinario | Nefrolitiasis | ||||
| Trastornos Generales y en el lugar de administración | Edema periférico, Reacciones de hipersensibilidad | ||||
| Exploraciones complementarias | Elevación de las transaminasas hepáticas, Aumento de peso, Elevación de la bilirrubina total* | ||||
* Incluida las elevaciones obtenidas como parte de la monitorización de rutina del laboratorio (ver texto más abajo).
1 Ver sección 4.3
2 Ver sección 4.4
3 Esta reacción adversa se identificó por vigilancia post-comercialización pero no se observó en ensayos clínicos controlados.
La categoría de frecuencia se estimó utilizando el límite superior del intervalo de confianza del 95% calculado a partir del número total de pacientes expuestos a tocilizumab en ensayos clínicos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas (Uso subcutáneo)
Pacientes con AR
La seguridad de tocilizumab subcutáneo en AR incluye un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico, SC-I. SC-I es un ensayo de no inferioridad, que comparó la eficacia y seguridad de 162 mg administrados una vez por semana frente a 8 mg/kg vía intravenosa en 1.262pacientes con AR. Todos los pacientes recibieron previamente FAMEs no biológicos. La seguridad e inmunogenicidad observada por la administración de tocilizumab subcutáneo, estuvo en línea con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab intravenoso y no se observaron reacciones adversas nuevas o inesperadas (ver Tabla1). Se observó una mayor frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección en el grupo subcutáneo comparado con la inyección subcutánea con placebo del grupo intravenoso.
Reacciones en el lugar de la inyección
Durante el periodo controlado de 6 meses, en SC-I, la frecuencia de reacciones en el lugar de la inyección, fue de 10, 1 % (64/631) para tocilizumab subcutáneo y de 2,4 % (15/631) para el placebo subcutáneo (del grupo de tocilizumab intravenoso) con inyecciones semanales. Estas reacciones en el lugar de la inyección (incluyendo eritema, prurito, dolor y hematomas) fueron de intensidad leve a moderada en cuanto a gravedad. La mayoría fue resuelta sin ningún tratamiento y no se necesitó interrumpir el tratamiento.
Inmunogenicidad
En SC-I, en un total de 625 pacientes tratados con tocilizumab 162 mg semanal, se estudiaron los anticuerpos anti- tocilizumab en un periodo de 6 meses controlado. Cinco pacientes (0,8 %) desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab positivos, de los cuales, todos desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab neutralizantes. Un paciente dio positivo el isotipo de IgE (0,2 %).
En SC-II, en un total de 434 pacientes tratados con tocilizumab 162 mg cada dos semanas, se estudiaron los anticuerpos anti- tocilizumab en un periodo de 6 meses controlado. Siete pacientes (1,6 %) desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab positivos, de los cuales, seis (1,4 %) desarrollaron anticuerpos anti- tocilizumab neutralizantes. Cuatro pacientes dieron positivo el isotipo de IgE (0,9 %).
No se observó correlación entre el desarrollo de anticuerpos con la respuesta clínica o efectos adversos.
Neutrófilos
Durante 6meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, se produjeron descensos en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 2,9% de los pacientes en la dosis subcutánea semanal.
No hubo relación clara entre el descenso de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l y la aparición de infecciones graves.
Plaquetas
Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ninguno de los pacientes tratados con la dosis subcutánea semanal tuvieron un descenso en el recuento de plaquetas ≤50 x 103/μl.
Elevaciones de las transaminasas hepáticas
Durante 6 meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, ocurrieron elevaciones en ALT o AST ≥3 x LSN en el 6,5 % y el 1,4 % de los pacientes, respectivamente en la dosis subcutánea semanal.
Parámetros lipídicos
Durante 6meses del Ensayo clínico SC-I con tocilizumab, en la monitorización de rutina del laboratorio, el 19 % de los pacientes experimentaron elevaciones sostenidas en el colesterol total > 6,2mmol/l (240mg/dl), de estos el 9 % experimentó aumentos sostenidos en LDL a ≥4,1mmol/l (160mg/dl) en la dosis subcutánea semanal.
Pacientes con AIJs
El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó en 51 pacientes pediátricos (de 1 año a 17años de edad) con AIJs. En general, las reacciones adversas en pacientes con AIJs fueron similares en tipo a las observadas en pacientes con RA (ver sección4.8).
Infecciones
La tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJs tratados con tocilizumab intravenoso IV.
Reacciones en el lugar de la inyección (RLI)
En el ensayo subctáneo (WA28118), un total de 41,2% (21/51) de los pacientes con AIJs experimentaron RLI con tocilizumab subctáneo. Las RLI más frequentes fueron eritema, prurito, dolor e hinchazón en el lugar de la inyección. La mayoría de las RLI notificadas fueron de Grado 1 y ninguna RLI notificada fue grave ni requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.
Inmunogenicidad
En el ensayo subcutáneo (WA28118), 46 de 51 (90,2%) de los pacientes analizados para anticuerpos anti-tocilizumab al inicio del estudio tenían al menos un resultado de detección posbasal. Ningún paciente desarrolló anticuerpos anti-tocilizumab positivos después del inicio del estudio.
Anomalías en los valores de laboratorio
En el ensayo sucutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, se produjo una disminución del recuento de neutrófilos inferior a 1 x 109/lL en el 23,5% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo un descenso del recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103/μlL en el 2% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo. Se produjo una elevación la ALT o la AST de ≥3 x LSN en un 9,8% y un 4,0% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente.
Parámetros lipídicos
En el ensayo subcutáneo (WA28118) abierto, de 52 semanas, el 23,4% y el 35,4% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.
Pacientes con AIJp
El perfil de seguridad de tocilizumab subcutáneo se evaluó también en 52 pacientes pediátricos con AIJp. En la población expuesta a tocilizumab total con AIJp, el total de pacientes que recibieron tocilizumab intravenoso fue de 184,4pacientes año y de 50,4pacientes año en los pacientes que recibieron tocilizumab subcutáneo. En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con AIJp fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab, con excepción de las RLI (ver Tabla 1). Tras las inyecciones con tocilizumab subcutáneo, una mayor proporción de pacientes con AIJp experimentaron RLI en comparación con los pacientes adultos con AR.
Infecciones
En el ensayo con tocilizumab subcutáneo, la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab subcutáneo fue comparable con la tasa de infección en pacientes con AIJp tratados con tocilizumab intravenoso.
Reacciones en el lugar de la inyección
Un total de 28,8% (15/52) de los pacientes con AIJp experimentaron RLI con tocilizumab subcutáneo. Estas RLI ocurrieron en un 44% de los pacientes con peso ≥30kg en comparación con un 14,8% en pacientes con peso por debajo de los 30kg. Las RLI más frecuentes fueron eritema, hinchazón, hematoma, dolor y prurito en el lugar de la inyección. Todas las RLI notificadas no fueron eventos graves, Grado 1, y ninguna de las RLI requirió la retirada del tratamiento o la interrupción de la dosis.
Inmunogenicidad
En el ensayo de subcutáneo, el 5,8% [3/52] de los pacientes desarrolló anticuerpos neutralizantes anti-tocilizumab positivos sin desarrollar una reacción de hipersensibilidad grave o clínicamente significativa. De estos 3 pacientes, 1 se retiró posteriormente del ensayo. No se observó ninguna correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o efectos adversos.
Anomalías en los valores de laboratorio
Durante la monitorización rutinaria de los valores de laboratorio en toda la población expuesta a tocilizumab, se observó una disminución en el recuento de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 15,4% de los pacientes tratados con subcutáneo. Se observó una elevación en ALT o AST ≥ 3 x LSN en el 9,6% y en el 3,8% de los pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo, respectivamente. Ningún paciente tratado con tocilizumab subcutáneo experimentó una disminución en el recuento de plaquetas ≤50 x 103/μl.
Parámetros lipídicos
En el ensayo de subcutáneo, el 14,3% y el 12,8% de los pacientes experimentaron una elevación posbasal de su valor de colesterol LDL a ≥ 130 mg/dl y un valor de colesterol total de ≥ 200 mg/dl, respectivamente, en cualquier momento del ensayo.
Pacientes con ACG
En un ensayo fase III (WA28119) se estudió la seguridad de tocilizumab por vía subcutánea en 251 pacientes con ACG. De toda la población expuesta a tocilizumab el total de pacientes expuestos la duración total en pacientes-año fue de 138,5 pacientes durante los 12 meses del periodo del ensayo doble ciego, controlado con placebo. El perfil de seguridad global observado en los grupos de tratamiento fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab (ver Tabla1).
Infecciones
La tasa de casos de infección/infección grave fue similar entre el grupo semanal de tocilizumab (200,2/9,7 casos por cada 100 pacientes-año) frente a los grupos de placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (156,0/4,2 casos por cada 100 pacientes-año) y placebo más 52 semanas de reducción gradual (210,2/12,5 casos por cada 100 pacientes-año).
Reacciones en el lugar de inyección
En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un total del 6 % (6/100) de los pacientes notificaron reacciones adversas en el lugar de la inyección subcutánea. No se notificaron reacciones adversas graves en el lugar de inyección o que requirieran la suspensión del tratamiento.
Inmunogenicidad
En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, un paciente (1,1 %, 1/95) desarrolló anticuerpos neutralizantes anti- tocilizumab, aunque no fueron del isotipo IgE. Este paciente no desarrolló reacción de hipersensibilidad o reacción en el lugar de inyección.
Neutrófilos
En el ensayo clínico controlado de 12meses de tocilizumab durante la monitorización de rutina, ocurrió un descenso en el recuento de neutrófilos por debajo de 1× 109/l en el 4 % de los pacientes del grupo de una dosis semanal de tocilizumab por vía subcutánea. Esto no se observó en ninguno de los grupos de placebo con la disminución progresiva de prednisona.
Plaquetas
Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12meses de tocilizumab, un paciente (1 %, 1/100) del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal, tuvo un único acontecimiento transitorio de disminución en el recuento de plaquetas a ? 100 x 103/μl sin eventos hemorrágicos asociados. No se observó una disminución del recuento de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl en ninguno de los grupos de placebo más disminución progresiva de prednisona.
Elevaciones de las transaminasas hepáticas
Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12meses de tocilizumab, se observaron elevaciones en ALT ≥ 3 x LSN en el 3 % de los pacientes del grupo de tocilizumab subcutáneo semanal comparado con el 2 % en el grupo placebo más disminución progresiva de prednisona durante 52semanas y ninguno en el grupo placebo con la disminución progresiva de prednisona durante 26semanas. En el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal se produjo una elevación en AST > 3 LSN en el 1 % de los pacientes, comparado con los grupos placebo más disminución progresiva de prednisona en los que no se produjo ningún evento
Parámetros lipídicos
Durante la monitorización rutinaria en el ensayo clínico controlado de 12meses de tocilizumab el 34% de los pacientes experimentaron elevaciones prolongadas en el colesterol total ? 6,2mmol/l (240mg/dl), con un 15 % que experimentó una elevación prolongada de LDL a≥4,1 mmol/l (160mg/dl) en el grupo de tocilizumab subcutáneo semanal
Descripción de reacciones adversas seleccionadas(vía intravenosa)
Pacientes con AR
La seguridad de tocilizumab fue estudiada en 5 ensayos fase III, doble ciego controlados y sus fases de extensión (ver sección5.1).
La población control total incluye a todos los pacientes de las fases de doble ciego de cada ensayo principal desde la randomización hasta el primer cambio en la pauta de tratamiento o hasta alcanzar los 2 años. El periodo controlado en 4 de los ensayos fue de 6meses y en un ensayo fue de hasta 2 años. En los ensayos doble ciego controlados, 774pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 4mg/kg en combinación con MTX, 1.870pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8mg/kg en combinación con MTX / otros FAMEs y 288pacientes recibieron tocilizumab a una dosis de 8mg/kg en monoterapia.
La población expuesta total incluye a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de tocilizumab bien en el periodo doble ciego controlado o en la fase abierta de los ensayos de extensión. De los 4.009pacientes expuestos, 3.577 recibieron tratamiento durante al menos 6meses, 3.296 durante al menos 1 año, 2.806 recibieron tratamiento durante al menos 2años y 1.222 durante 3 años.
Infecciones
En los ensayos controlados de 6meses, la tasa de todas las infecciones notificadas con el tratamiento de tocilizumab 8mg/kg más FAMEs, fue de 127 acontecimientos por 100pacientes-años comparada con 112acontecimientos por 100 pacientes-años en el grupo de placebo más FAMEs. En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones con tocilizumab fue de 108acontecimientos por 100pacientes-años de exposición.
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, la tasa de todas las infecciones graves comunicadas con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs, fue de 5,3 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición comparada con 3,9 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de placebo más FAMEs. En el ensayo de monoterapia, la tasa de infecciones graves fue de 3,6 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de tocilizumab y 1,5 acontecimientos por 100 pacientes-años de exposición en el grupo de MTX.
En la población expuesta a largo plazo, la tasa global de infecciones graves (bacterianas, víricas y fúngicas) fue de 4,7acontecimientos por100 pacientes-años. Entre las infecciones graves notificadas, algunas mortales, se incluyeron tuberculosis activa, que se puede presentar con enfermedad intrapulmonar o extrapulmonar, infecciones pulmonares invasivas, incluidas candidiasis, aspergilosis, coccidiodomicosis y neumocistis jirovecii, neumonía, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, diverticulitis, sepsis y artritis bacteriana. Se han notificado también casos de infecciones oportunistas.
Enfermedad pulmonar intersticial
El deterioro de la función pulmonar puede aumentar el riesgo de desarrollo de infecciones. Durante la comercialización se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis, y fibrosis pulmonar), alguno de los cuales fue mortal.
Perforación gastrointestinal
Durante 6meses de ensayos clínicos controlados, la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue de 0,26acontecimientos por100 pacientes-años en tratamiento con tocilizumab. En la población expuesta a largo plazo la tasa global de perforaciones gastrointestinales fue 0,28 acontecimientos por 100pacientes-años. Las notificaciones de perforación grastrointestinal con el tratamiento fueron comunicadas inicialmente como complicaciones de la diverticulitis, tales como peritonitis purulenta generalizada, perforación gastrointestinal inferior, fístulas y abscesos.
Reacciones relacionadas con la perfusión
En los ensayos controlados de 6 meses se notificaron acontecimientos adversos asociados a perfusión (acontecimientos seleccionados que se producen durante o dentro de las 24 horas después de la perfusión) el 6,9% de los pacientes en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más FAMEs y el 5,1% de los pacientes del grupo placebo más FAMEs. Los acontecimientos notificados durante la perfusión fueron fundamentalmente episodios de hipertensión; los acontecimientos notificados en el plazo de 24 horas desde la terminación de una perfusión fueron cefalea y reacciones cutáneas (erupción, urticaria). Estos acontecimientos no fueron limitantes para el tratamiento.
La tasa de reacciones anafilácticas (que se produjeron en un total de 8/4.009 pacientes, 0,2%) fue varias veces más elevada con la dosis de 4mg/kg que con la de 8mg/kg. Se notificaron reacciones de hipersensibilidad clínicamente significativas asociadas a tocilizumab y que precisaron suspensión del tratamiento en un total de 56 de 4.009 pacientes (1,4%) tratados durante los ensayos clínicos controlados y abiertos. Estas reacciones se observaron generalmente de la segunda a la quinta perfusión de tocilizumab (ver sección 4.4). Se ha notificado una reacción de anafilaxia mortal durante el tratamiento con tocilizumab intravenoso después de la autorización de comercialización (ver sección4.4).
Inmunogenicidad
En ensayos clínicos controlados de 6 meses se ha estudiado un total de 2.876pacientes en cuanto a anticuerpos anti-tocilizumab. 46 pacientes (1,6%) desarrollaron anticuerpos anti-tocilizumab, de los cuales 6 tuvieron una reacción de hipersensibilidad asociada y médicamente significativa, que en 5 de los casos condujo a la retirada del tratamiento. Treinta pacientes (1,1%) desarrollaron anticuerpos neutralizantes.
Neutrófilos
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses se produjeron descensos de los recuentos de neutrófilos por debajo de 1 x 109/l en el 3,4% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs, en comparación con < 0,1% de los pacientes con placebo más FAMEs. Aproximadamente la mitad de los pacientes que desarrollaron RAN < 1 x 109/l lo hicieron en el plazo de 8 semanas después de comenzar el tratamiento. Se notificaron descensos por debajo de 0,5 x 109/l en el 0,3% de los pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg más FAMEs. Se han notificado casos de infecciones con neutropenia.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de neutrófilos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.
Plaquetas
En los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se produjeron descensos de los recuentos de plaquetas por debajo de 100 x 103/μl en el 1,7% de los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg más FAMEs, en comparación con < 1% de los pacientes con placebo más FAMEs. Estos descensos se produjeron sin episodios hemorrágicos asociados.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de descensos en los recuentos de plaquetas continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.
Se han notificado casos muy poco frecuentes de pancitopenia durante la comercialización.
Elevaciones de las transaminasas hepáticas
Durante los ensayos clínicos controlados de 6 meses, se observaron elevaciones transitorias de ALT/AST > 3 x LSN en el 2,1% de los pacientes con tocilizumab 8mg/kg en comparación con el 4,9% de los pacientes con MTX y en el 6,5% de los pacientes que recibieron 8mg/kg de tocilizumab más FAMEs en comparación con el 1,5% de los pacientes con placebo más FAMEs.
La adición de medicamentos potencialmente hepatotóxicos (p. ej., MTX) a la monoterapia con tocilizumab produjo aumento de la frecuencia de estas elevaciones. Se observaron elevaciones de ALT/AST > 5 x LSN en el 0,7% de los pacientes en monoterapia con tocilizumab y en el 1,4% de los pacientes con tocilizumab más FAMEs, la mayoría de los cuales abandonaron de forma permanente el tratamiento con tocilizumaba. Durante un periodo controlado doble ciego la incidencia de niveles de bilirrubina indirecta por encima del límite superior normal, obtenidos como un parámetro de rutina de laboratorio, es de 6,2 % en pacientes tratados con 8mg/kg de tocilizumab + FAMEs. Un total de 5,8 % de pacientes sufrieron una elevación de los niveles de bilirrubina indirecta de > 1 a 2 x LSN y 0,4 % tuvieron una elevación de > 2 x LSN.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en ALT/AST continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.
Parámetros lipídicos
Durante 6 meses de ensayos clínicos controlados se han notificado de forma frecuente incrementos en los parámetros lipídicos, tales como: colesterol total, triglicéridos, colesterol LDL, y/o colesterol HDL. Se observó, con monitorización de rutina, en el laboratorio, que aproximadamente el 24% de los pacientes que recibieron tocilizumab en los ensayos clínicos experimentaron una elevación sostenida del colesterol total ≥6,2mmol/l y un 15% experimentaron un aumento sostenido de los valores de LDL ≥ 4,1mmol/l. Las elevaciones en los parámetros lipídicos respondieron al tratamiento con agentes hipolipidemiantes.
Durante el periodo controlado doble ciego y en el periodo de exposición a largo plazo, el patrón y la incidencia de aumento en los parámetros lipídicos continuaron en línea con lo observado en los 6 meses de ensayos clínicos controlados.
Reacciones cutáneas
Se han notificado raramente casos de Síndrome de Stevens-Johnson ocurridos tras la comercialización.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
Hay pocos datos disponibles acerca de la sobredosis con tocilizumab. Se notificó un caso de sobredosis accidental en el que un paciente con mieloma múltiple recibió una dosis única de 40mg/kg administrada por vía intravenosa. No se observaron reacciones adversas.
No se observaron reacciones adversas graves en voluntarios sanos que recibieron una dosis única de hasta 28mg/kg, aunque se observó neutropenia limitante de la dosis.
Propiedades farmacológicas - ROACTEMRA 162 MG
Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor, inhibidores de la interleucina; Código ATC: L04AC07.
Mecanismo de acción
Tocilizumab se une específicamente a los receptores de IL-6 tanto solubles como unidos a membranas (IL-6Rs e IL-6Rm). Se ha demostrado que tocilizumab inhibe la señalización mediada por IL-6Rs e IL-6Rm. La IL-6 es una citocina proinflamatoria pleiotrópica producida por diversos tipos celulares incluidas células T y B, los monocitos y los fibroblastos. La IL-6 participa en diversos procesos fisiológicos como la activación de los linfocitos T, la inducción de secreción de inmunoglobulina, la inducción de síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y la estimulación de la hemopoyesis. Se ha implicado a la IL-6 en la patogenia de enfermedades como enfermedades inflamatorias, osteoporosis y neoplasias.
Efectos farmacodinámicos
En ensayos clínicos de AR con tocilizumab, se observaron reducciones rápidas de la proteína C reactiva (PCR), la velocidad de sedimentación globular (VSG), el amiloide A sérico (AAS) y el fibrinógeno. De forma coherente con el efecto sobre los reactantes de la fase aguda, el tratamiento con tocilizumab se asoció a reducción del recuento de plaquetas dentro del rango normal. Se observaron aumentos de los niveles de hemoglobina, debidos a la reducción por tocilizumab de los efectos impulsados por la IL-6 sobre la producción de hepcidina para aumentar la disponibilidad del hierro. En pacientes tratados con tocilizumab, se observaron disminuciones de los niveles de PCR dentro de los valores normales desde la segunda semana y las reducciones se mantuvieron mientras se mantenía el tratamiento.
En el ensayo clínico de ACG WA28119, se observaron disminuciones rápidas similares en PCR y VSG junto con ligeros incrementos en la concentración media de hemoglobina corpuscular. En voluntarios sanos a los que se administró tocilizumab a dosis de 2 a 28mg/kg por vía intravenosa y 81 a 162 mg vía subcutánea, el recuento absoluto de neutrófilos disminuyó a su nivel más bajo tramscurridos de 2 a 5 días tras la administración. Posteriormente, los niveles de neutrófilos se recuperaron hasta el valor basal de una manera dependiente de la dosis. Los pacientes con AR y ACG han mostrado un descenso comparable a los voluntarios sanos, en el recuento absoluto de neutrófilos tras la administración con tocilizumab (ver sección4.8).
Uso subcutáneo
Pacientes con AR
Eficacia clínica
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab administrado vía subcutánea para aliviar los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la respuesta radiográfica, en dos ensayos aleatorizados, doble ciego, controlados, multicéntricos. Para el ensayo I (SC-I), los pacientes tenían que ser >18años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 4 articulaciones doloridas y 4 inflamadas al inicio del ensayo. Todos los pacientes recibieron anteriormente FAMEs no biológicos. Para el ensayo II (SC-II), los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa de moderada a grave, diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR), tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo.
El cambio de 8mg/kg vía intravenosa una vez cada 4semanas a 162mg vía subcutánea una vez por semana alterará la exposición en el paciente. La medida varía con el peso corporal del paciente (aumentado en los pacientes de bajo peso corporal y disminuyendo en pacientes con alto peso corporal) pero el resultado clínico es consistente con el observado en pacientes tratados con tocilizumab por vía intravenosa.
Respuesta clínica
El ensayo SC-I evalúa a pacientes con artritis reumatoide activa de modera a grave que tuvieron una respuesta clínica inadecuada a las terapias reumatológicas existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una historia de respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. En SC-I, 1.262 pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir 162 mg de tocilizumab subcutáneo una vez por semana u 8 mg/kg de tocilizumab intravenoso cada cuatro semanas en combinación con FAMEs no biológicos. La variable principal en el ensayo fue la diferencia en la proporción de pacientes que consiguieron una respuesta ACR20 a la semana 24. Los resultados del ensayo SC-I se muestran en la Tabla2.
Tabla 2. Respuestas ACR en el ensayo SC-I (% pacientes) a la semana24
| SC-Ia | ||
| TCZ SC 162 mg una vez por semana + FAMEs N=558 | TCZ IV 8 mg/kg + FAMEs N=537 | |
| ACR20 semana 24 | 69,4 % | 73,4 % |
| Diferencia ponderada (95% IC) | -4,0 (-9,2; 1,2) | |
| ACR50 semana 24 | 47,0 % | 48,6 % |
| Diferencia ponderada (95% IC) | -1,8 (-7,5; 4,0) | |
| ACR70 semana 24 | 24,0 % | 27,9 % |
| Diferencia ponderada (95% IC) | -3,8 (-9,0; 1,3) | |
FAMEs = fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad
TCZ = tocilizumab
IV = intravenoso
SC= subcutáneo
a = población por protocolo
Los pacientes en el ensayo SC-I tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad (DAS28) al inicio del ensayo de 6,6 y 6,7 en los grupos subcutáneo e intravenoso, respectivamente. A la semana 24, se observó una reducción significativa en el DAS28 desde el inicio (mejoría media) de 3,5 en ambos grupos de tratamiento, y una proporción comparable de pacientes consiguieron remisión clínica del DAS28 (DAS28 <2,6) en el grupo subcutáneo (38,4 %) e intravenoso (36,9 %).
Respuesta radiográfica
La respuesta radiográfica de la administración subcutánea de tocilizumab fue evaluada en un ensayo doble ciego, controlado, multicéntrico en pacientes con AR activa (SC-II). El ensayo SC-II evalúa a los pacientes con AR de moderada a grave que tenían una respuesta clínica inadecuada a los tratamientos reumatológicos existentes, incluyendo uno o más FAMEs donde aproximadamente el 20 % tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un inhibidor del TNF. Los pacientes tenían que ser >18 años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) tenían al menos 8 articulaciones doloridas y 6 inflamadas al inicio del ensayo. En SC-II, 656 pacientes fueron aleatorizados 2:1 a 162 mg de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas o placebo, en combinación con FAMEs no biológicos.
En el ensayo SC-II, se midió la inhibición del daño estructural radiográficamente en las articulaciones y fue expresado como el cambio respecto al estado basal en la escala TSS (escala Sharp total) modificada por van der Heijde. En la semana 24, se mostró una inhibición del daño estructural, con una progresión radiográfica significativamente menor en pacientes que recibían tocilizumab subcutáneo comparado con placebo (mTSS medio de 0,62 frente a 1,23; p=0,0149 (van Elteren). Estos resultados están en línea con los observados en pacientes tratados con tocilizumab intravenoso.
En el ensayo SC-II en la semana 24 en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas frente a placebo, se obtuvieron unos resultados de ACR20 60,9 %, ACR50 39,8 %, ACR70 19,7 % en el grupo de tocilizumab y ACR20 31,5 %, ACR50 12,3 % y ACR70 5,0 % en el grupo de placebo. La media del DAS28 al inicio del ensayo era de 6,7 en tocilizumab subcutáneo y 6,6 en el placebo. En la semana 24 hubo una reducción significativa del DAS28 de 3,1 en tocilizumab subcutáneo y de 1,7 en placebo, se observaron valores de DAS28 menores de 2,6 en el 32 % de los pacientes con tocilizumab en el grupo subcutáneo y en el 4 % en el grupo placebo.
Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
En el ensayo SC-I, la disminución media en HAQ-DI desde el inicio a la semana24 fue 0,6 tanto en el grupo de tocilizumab subcutáneo como en grupo de tocilizumab intravenoso. La proporción de pacientes que consiguieron una mejoría clínicamente relevante en HAQ-DI a la semana 24 (cambio desde el inicio de ≥ 0,3 unidades) fue también comparable en ambos grupos, 65,2 % en el subcutáneo frente a 67,4 % en el intravenoso, con una diferencia ponderada en proporciones de -2,3 % (95 % IC-8,1; 3,4). Para SF 36, el cambio medio desde el inicio hasta la semana 24 en el valor del componente mental fue de 6,22 para el grupo subcutáneo y de 6,54 para el grupo intravenoso, y para el valor del componente físico fue también similar en ambos grupos 9,49 para el grupo subcutáneo y 9,65 para el grupo intravenoso.
En el ensayo SC-II, el descenso medio en HAQ-DI desde el inicio hasta la semana 24, fue significativamente mayor en pacientes tratados con tocilizumab subcutáneo cada dos semanas (0,4) frente a placebo (0,3). La proporción de pacientes que consiguieron mejorías en HAQ-DI clínicamente significativas en la semana 24 (cambios desde el inicio ≥ 0,3 unidades) fue mayor en tratamiento subcutáneo cada dos semanas (58 %) frente a placebo (46,8 %). SF-36 (cambio medio en los valores del componente mental y físico) fue significativamente mayor en el grupo de tocilizumab subcutáneo (6,5 y 5,3) frente a placebo (3,8 y 2,9).
Uso subcutáneo
Pacientes con AIJs
Eficacia clínica
Se realizó un ensayo (WA28118) farmacocinético/farmacodinámico y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJs, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.
Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesan ≥30 kg (n= 26) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada semana (QW) y en pacientes que pesan menos de 30 kg (n= 25) se les administró una dosis de 162 mg de ≥ cada 10 días (Q10D;n=8) o cada 2 semanas (Q2W) durante 52 semanas. De estos 51 pacientes, 26 (51%) no habían recibido tratamiento previo y 25 (49%) habían recibido tocilizumab intravenoso y se cambiaron a tocilizumab subcutáneo al inicio del ensayo.
Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró todos los parámetros exploratorios de eficacia, incluyendo la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71, para pacientes que no habían recibido tratamiento previo con tocilizumab y se mantuvo todos los parámetros exploratorios de eficacia a lo largo de todo el estudio para pacientes que cambiaron de intravenoso al tratamiento con subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).
Uso subcutáneo
Pacientes con AIJp
Eficacia clínica
Se realizó un ensayo farmacocinético-farmacodinámico y de seguridad de 52 semanas, abierto, multicéntrico en pacientes pediátricos con AIJp, de 1 a 17 años de edad, para determinar la dosis subcutánea de tocilizumab adecuada que lograra unos perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos y de seguridad comparables a la administración por vía intravenosa.
Los pacientes elegibles recibieron tocilizumab dosificado según el peso corporal, en pacientes que pesaban ≥30 kg (n= 25) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 2 semanas (Q2W) y en pacientes que pesaban menos de 30 kg (n= 27) se les administró una dosis de 162 mg de tocilizumab cada 3 semanas (Q3W) durante 52 semanas. De estos 52 pacientes, 37 (71%) no habían recibido tratamiento previo y 15 (29%) habían recibido tratamiento intravenoso y se cambiaron a subcutáneo al inicio del estudio.
Los regímenes de tocilizumab subcutáneo de 162 mg Q3W para pacientes que pesen menos de 30 kg y 162 mg Q2W para pacientes que pesen ≥ 30 kg, respectivamente, proporcionan una exposición farmacocinética y unas respuestas farmacodinámicas para respaldar los resultados de eficacia y seguridad similares a los obtenidos con los regímenes aprobados de tocilizumab intravenoso en pacientes con AIJp.
Los resultados exploratorios de eficacia demostraron que tocilizumab subcutáneo mejoró la mediana de la Puntuación de Actividad de la Enfermedad de Artritis Juvenil (JADAS) -71 para los pacientes que no habían recibido tratamiento previo y la mediana JADAS-71 se mantuvo a lo largo de todo el ensayo en los pacientes que pasaron del tratamiento IV al tratamiento con subcutáneo en ambos grupos de peso corporal (por debajo de 30 kg y ≥30 kg).
Uso subcutáneo
Pacientes con ACG
Eficacia clínica
El ensayo de superioridad WA28119, fase III, fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego controlado con placebo para evaluar la eficacia y seguridad de tocilizumab en pacientes con ACG.
Se incluyeron en el ensayo doscientos cincuenta y uno (251)pacientes con ACG de nueva aparición o recurrente y fueron asignados a uno de los cuatro grupos de tratamiento. El ensayo constó de un periodo de enmascaramiento de 52 semanas (Parte 1), seguido de una extensión abierta de 104 semanas (Parte 2). El objetivo de la Parte 2 fue describir la seguridad a largo plazo y el mantenimiento de la eficacia después de 52 semanas de tratamiento con tocilizumab, estudiar la tasa de recaída y los requisitos para el tratamiento con tocilizumab más allá de las 52 semanas, así como conocer el posible efecto a largo plazo de la reducción gradual de esteroides en el tratamiento con este medicamento.
Se compararon dos dosis subcutáneas de tocilizumab (dosis de 162mg semanal y dosis de 162 mg cada dos semanas) con dos grupos aleatorizados controlados con placebo 2: 1: 1: 1.
Todos los pacientes recibieron un tratamiento de base con glucocorticoides (prednisona). Cada uno de los grupos tratados con tocilizumab y uno de los grupos tratados con placebo siguieron una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 26 semanas, mientras que el segundo grupo de pacientes tratados con placebo siguió una pauta posológica preespecificada de reducción gradual de prednisona durante 52 semanas, diseñado para estar más de acuerdo con la práctica estándar.
La duración del tratamiento con glucocorticoides durante el cribado y antes del inicio de la administración del tratamiento con tocilizumab (o placebo), fue similar en los 4 grupos de tratamiento (ver Tabla 3).
Tabla 3. Duración del tratamiento con corticosteroides durante la visita de selección en el ensayoWA28119
| Placebo + 26semanas de reducción gradual de prednisona N=50 | Placebo + 52 semanas de reducción gradual de prednisona N=51 | Tocilizumab 162mg SC semanal + 26semanas de reducción gradual de prednisona N=100 | Tocilizumab 162mg SC cada dos semanas + 26semanas de reducción gradual de prednisona N=49 | |
| Duración (días) | ||||
| Media (DE) | 35,7 (11,5) | 36,3 (12,5) | 35,6 (13,2) | 37,4 (14,4) |
| Mediana | 42,0 | 41,0 | 41,0 | 42,0 |
| Mín - Max | 6 - 63 | 12 – 82 | 1 - 87 | 9 - 87 |
SC = subcutáneo
Se alcanzó el objetivo de eficacia primario del ensayo, evaluado por la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida libre de esteroides en la semana52, comparando el grupo de pacientes tratados con tocilizumab más 26semanas de reducción gradual de prednisona con el grupo de pacientes tratados con placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona (ver Tabla4).
Se alcanzó el objetivo de eficacia secundario del ensayo, también basado en la proporción de pacientes que lograron la remisión sostenida en la semana52, comparando tocilizumab más 26semanas de reducción gradual de prednisona con placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona, (ver Tabla4).
Se observó un efecto estadísticamente significativo superior a favor de tocilizumab sobre placebo en el logro de la remisión sostenida libre de esteroides en la semana52 en el grupo de tocilizumab más 26semanas de reducción gradual de prednisona comparado con los grupos de placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona, y con placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona.
El porcentaje de pacientes que alcanzan la remisión sostenida en la semana52, se muestran en la Tabla4.
Variables secundarias
La evaluación del tiempo hasta el primer brote de ACG mostró un riesgo significativamente menor de brote para el grupo semanal de tocilizumab subcutáneo en comparación con los grupos de placebo más 26 semanas y placebo más 52 semanas de reducción gradual de prednisona; y para el grupo de tocilizumab subcutáneo cada dos semanas comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona (cuando se comparó con un nivel de significación de 0,01). La dosis semanal subcutánea de tocilizumab también mostró una disminución clínicamente significativa en el riesgo de brote comparado con placebo más 26 semanas de reducción gradual de prednisona en pacientes que entraron en el ensayo con ACG recurrente, así como aquellos con enfermedad de inicio reciente (ver Tabla4).
Dosis acumulada de glucocorticoides
La dosis acumulada de prednisona en la semana52 fue significativamente menor en los dos grupos de dosis de tocilizumab en comparación con los dos grupos de placebo (ver Tabla4). En un análisis separado de los pacientes que recibieron tratamiento de rescate con prednisona para tratar el brote de ACG durante las primeras 52semanas, la dosis acumulativa de prednisona varió mucho. Las dosis medias de rescate para los pacientes de los grupos de administración de tocilizumab semanal y cada dos semanas fueron 3.129,75mg y 3.847mg, respectivamente. Ambas considerablemente más bajas que en el grupo de placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona y el grupo de placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona, 4.023,5mg y 5.389,5mg, respectivamente.
Tabla 4. Resultados de eficacia del ensayoWA28119
| Placebo + 26 semanas de reducción gradual de prednisona N=50 | Placebo + 52 semanas de reducción gradual de prednisona N=51 | Tocilizumab 162mg SC semanal + 26 semanas de reducción gradual de prednisona N=100 | Tocilizumab 162 mg SC cada dos semanas + 26 semanas de reducción gradual de prednisona N=49 | |||||
| Variable principal | ||||||||
| ****Remisión mantenida (grupos Tocilizumab vs Placebo+26) | ||||||||
| Respondedores en la Semana 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) | ||||
| Diferencia de proporciones no ajustadas (IC 99,5 %) | N/A | N/A | 42 %* (18,00; 66,00) | 39,06 %* (12,46; 65,66) | ||||
| Variable secundaria principal | ||||||||
| Remisión mantenida (grupos Tocilizumab vs Placebo+52) | ||||||||
| Respondedores en la semana 52, n (%) | 7 (14 %) | 9 (17,6 %) | 56 (56 %) | 26 (53,1 %) | ||||
| Diferencia de proporciones no ajustadas (IC 99,5 %) | N/A | N/A | 38,35 %* (17,89; 58,81) | 35,41 %** (10,41; 60,41) | ||||
| Otras variables secundarias | ||||||||
| Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (grupos Tocilizumab vs Placebo+26) HR (IC 99 %) Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (grupos Tocilizumab vs Placebo+52) HR (IC 99 %) Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Pacientes recurrentes; grupos Tocilizumab vs Placebo +26) HR (IC 99%) Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Pacientes recurrentes; grupos Tocilizumab vs Placebo + 52) HR (IC 99%) Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Casos de nueva aparición; grupos Tocilizumab vs Placebo +26) HR (IC 99%) Tiempo hasta el primer brote¹ de ACG (Casos de nueva aparición; grupos Tocilizumab vs Placebo + 52) HR (IC 99% ) | N/A N/A N/A N/A N/A N/A | N/A N/A N/A N/A N/A N/A | 0,23* (0,11; 0,46) 0,39** (0,18; 0,82) 0,23*** (0,09; 0,61) 0,36 (0,13; 1,00) 0,25*** (0,09; 0,70) 0,44 (0,14; 1,32) | 0,28** (0,12; 0,66) 0,48 (0,20; 1,16) 0,42 (0,14; 1,28) 0,67 (0,21; 2,10) 0,20*** (0,05; 0,76) 0,35 (0,09; 1,42) | ||||
| Dosis acumulada de glucocorticoides (mg) mediana en la semana 52 (grupos Tocilizumab vs Placebo+262) mediana en la semana 52 (gruposTocilizumab vs Placebo +522) | 3.296,00 N/A | N/A 3.817,50 | 1.862,00* 1.862,00* | 1.862,00* 1.862,00* | ||||
| Variables exploratorias | ||||||||
| Tasa de recaída anual, Semana 52§ Media (DE) | 1,74 (2,18) | 1,30 (1,84) | 0,41 (0,78) | 0,67 (1,10) | ||||
* p<0,0001
** p<0,005 (umbral de significación para las pruebas de superioridad de la variable principal y de la variable secundaria principal)
***valor p descriptivo <0,005
****Brote: recurrencia de los signos o síntomas de la ACG y/o VSG ≥30 mm/h. Aumento de la dosis de prednisona requerida.
Remisión: ausencia de brote y normalización del PCR
Remisión sostenida: remisión de la semana 12 a la semana 52. Los pacientes deben adherirse al protocolo establecido para la reducción gradual de prednisona
¹ análisis del tiempo (en días) entre la remisión clínica y el primer brote de la enfermedad
2 los valores de p se determinan utilizando el análisis de Van Elteren para datos no paramétricos
§ no se ha realizado análisis estadístico
N/A= No aplica
HR = Hazard Ratio
IC = Intervalo de Confianza
SC = subcutáneo
Resultados de calidad de vida
En el ensayo WA28119, los resultados de SF-36 se separaron en el resumen de las puntuaciones del componente físico y mental (PCS y MCS, respectivamente). El cambio medio de la PCS desde el inicio hasta la semana52 fue mayor (mostrando más mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [4,10; 2,76; respectivamente] que en los dos grupos de administración de placebo [placebo más 26semanas; -0,28, placebo más 52semanas; -1,49], a pesar de que la sola comparación entre tocilizumab semanal más 26semanas de reducción gradual de prednisona y placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona (5,59; IC 99 %: 8,6; 10,32) ya mostraron una diferencia estadísticamente significativa (p=0,0024). Para MCS, el cambio medio desde el inicio a la semana52 en los grupos semanal y cada dos semanas de administración de tocilizumab [7,28; 6,12; respectivamente] fueron mayores que el grupo de placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona [2,84] (aunque las diferencias no fueron estadísticamente significativas [p=0,0252 para el grupo semanal, p=0,1468 para el grupo cada dos semanas) y fue similar para el grupo de administración de placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona [6,67].
La Evaluación Global del Paciente de la actividad de la enfermedad se evaluó en una Escala Analógica Visual de 0-100 mm (EAV). El cambio medio en la EAV global del paciente desde el inicio a la semana52 fue menor (mostrando mayor mejoría) en los grupos semanal y cada dos semanas de tocilizumab [-19,0; -25,3; respectivamente] que en los dos grupos de placebo [placebo más 26semanas -3,4 ; placebo más 52semanas -7,2], aunque solo el grupo de administración de tocilizumab cada dos semanas más 26semanas de reducción gradual de prednisona mostró una diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo [placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0059, y placebo más 52semanas de reducción gradual de prednisona p=0,0081].
Se calcularon las puntuaciones del cambio FACIT-Fatiga desde el inicio hasta la semana52 para todos los grupos. La media [DE] de las puntuaciones del cambio fueron las siguientes: tocilizumab semanal más 26semanas 5,61 [10,115], tocilizumab cada dos semanas más 26semanas 1,81 [8,836], placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona 0,26 [10,702] y placebo más 52semanas -1,63 [6,753].
El cambio en las puntuaciones de EQ-5D desde el inicio hasta la semana52 fueron: tocilizumab semanal más 26semanas de reducción gradual de prednisona 0,10 [0,198], tocilizumab cada dos semanas más 26semanas 0,05 [0,215], placebo más 26semanas de reducción gradual de prednisona 0,07 [0,293] y placebo más 52semanas -0,02 [0,159].
Las puntuaciones más altas indican mejoría tanto en FACIT-Fatiga como en EQ5D.
Vía intravenosa
Pacientes con AR
Eficacia clínica
Se ha evaluado la eficacia de tocilizumab para aliviar los signos y síntomas de AR en cinco ensayos aleatorizados, doble ciego, multicéntricos. Los ensayos I-V incluyeron a pacientes ≥ 18años de edad con artritis reumatoide activa diagnosticada según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y que tenían al menos ocho articulaciones doloridas y seis inflamadas al inicio.
En el ensayo I, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas como monoterapia. En los ensayos II, III y V, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada cuatro semanas en combinación con MTX frente a placebo y MTX. En el ensayo IV, tocilizumab se administró por vía intravenosa cada 4 semanas en combinación con otros FAMEs frente a placebo y otros FAMEs. La variable principal de los cinco ensayos fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20 la semana24.
En el ensayo I se evaluaron 673pacientes que no habían sido tratados con MTX en los seis meses previos a la aleatorización y que no habían suspendido el tratamiento previo con MTX como consecuencia de efectos tóxicos clínicamente importantes o falta de respuesta. La mayoría (67%) de los pacientes no habían recibido nunca MTX. Se administraron dosis de 8mg/kg de tocilizumab cada cuatro semanas como monoterapia. El grupo de comparación recibió MTX semanal (dosis ajustada desde 7,5mg a un máximo de 20mg por semana durante un período de ocho semanas).
En el ensayo II, un ensayo de dos años con análisis planificados en las semanas24, 52 y 104, se evaluaron 1.196 pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas como tratamiento bajo enmascaramiento durante 52 semanas en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales). Después de 52semanas todos los pacientes pudieron recibir tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg. De los pacientes que completaron el ensayo, el 86 % de los que inicialmente fueron asignados al grupo placebo + MTX recibieron tratamiento abierto con tocilizumab 8mg/kg en el segundo año. La variable principal en la semana24 fue la proporción de pacientes que alcanzaron respuesta ACR20. En la semana52 y 104, las variables co-principales fueron la prevención del daño articular y la mejora de la función física.
En el ensayo III se evaluaron 623pacientes con una respuesta clínica inadecuada a MTX. Se administraron dosis de 4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales).
En el ensayo IV se evaluaron 1.220pacientes con una respuesta inadecuada a un tratamiento reumatológico instaurado, con uno o más FAMEs. Se administraron dosis de 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con FAMEs estables.
En el ensayo V se evaluaron 499 pacientes con una respuesta clínica inadecuada o intolerancia a uno o más tratamientos antagonistas TNF. El tratamiento con antagonistas TNF se suspendió antes de la aleatorización. Se administraron dosis de 4 u 8mg/kg de tocilizumab o placebo cada cuatro semanas, en combinación con MTX estable (de 10mg a 25mg semanales).
Respuesta clínica
En todos los ensayos, los pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg tuvieron unas tasas de respuesta en ACR20, 50 y 70 significativamente mayores a los 6meses que los controles (ver Tabla5). En el ensayo I, se demostró la superioridad de tocilizumab 8mg/kg frente al comparador activo MTX.
El efecto del tratamiento fue similar en los pacientes independientemente de cuestiones como factor reumatoide, edad, sexo, raza, número de tratamientos previos o estado de la enfermedad. El tiempo hasta al inicio de la acción fue rápido (ya a la semana2) y la magnitud de la respuesta siguió mejorando con la duración del tratamiento. Se han observado respuestas duraderas continuadas durante más de 3 años en los ensayos de extensión abiertos I-V.
En pacientes tratados con tocilizumab 8mg/kg, se observaron mejorías significativas en todos los componentes individuales de la respuesta ACR, incluidos: recuentos de articulaciones doloridas e inflamadas; evaluación global por los pacientes y los médicos; puntuaciones del índice de discapacidad; evaluación del dolor y PCR en comparación con los pacientes que recibieron placebo más MTX u otros FAMEs en todos los ensayos.
Los pacientes de los ensayos I-V tenían un nivel medio de actividad de la enfermedad DAS28 6,5- 6,8 al inicio. Se observó una reducción significativa (mejoría media), del nivel inicial DAS28 3,1- 3,4 en los pacientes tratados con tocilizumab frente a los pacientes control (1,3-2,1). La proporción de pacientes que alcanzaron una remisión clínica DAS28 (DAS28< 2,6), fue significativamente mayor en los pacientes que recibieron tocilizumab (28 - 34%) comparado con los pacientes del control (1 - 12%) a las 24 semanas. En el ensayo II, un 65% de los pacientes alcanzaron un DAS28 < de 2,6 a la semana104, comparado con un 48 % que lo alcanzó a la semana52 y un 33% que lo alcanzó en la semana24.
En un análisis conjunto de los ensayos II, III y IV, la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta ACR20, 50 y 70 fue significativamente mayor (59% frente al 50%, 37% frente al 27%, 18% frente al 11%, respectivamente) en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más FAMEs frente al grupo tratado con tocilizumab 4mg/kg más FAMEs (p < 0,03). De forma similar, la proporción de pacientes que alcanzaron remisión en el DAS28 (DAS28 < 2,6) fue significativamente mayor (31% frente al 16%, respectivamente) en los pacientes que recibieron tocilizumab 8mg/kg más FAMEs que en pacientes que reciben tocilizumab 4mg/kg más FAMEs (p < 0,0001).
Tabla 5. Respuestas ACR en ensayos controlados con placebo / MTX / FAMEs (Porcentaje de pacientes)
| Ensayo I AMBITION | Ensayo II LITHE | Ensayo III OPTION | Ensayo IV TOWARD | Ensayo V RADIATE | ||||||
| Semana | TCZ 8mg/kg | MTX | TCZ 8mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ 8mg/kg + MTX | PBO + MTX | TCZ 8mg/kg + FAME | PBO + FAME | TCZ 8mg/kg + MTX | PBO + MTX |
| N= 286 | N= 284 | N= 398 | N= 393 | N= 205 | N= 204 | N= 803 | N= 413 | N= 170 | N= 158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20%*** 4% | |||||||||
TCZ -Tocilizumab
MTX - Metotrexato
PBO -Placebo
FAME - Fármaco Antirreumático Modificador de la Enfermedad
** - p<0,01, TCZ VS PBO + MTX/FAME
*** - p<0,0001, TCZ VS PBO + MTX/FAME
Respuesta clínica mayor
Después de 2 años de tratamiento con tocilizumab y MTX, el 14 % de los pacientes alcanzaron una respuesta clínica mayor (mantenimiento de la respuesta ACR 70 durante 24 semanas o más).
Respuesta radiográfica
En el ensayo II, en pacientes con una respuesta inadecuada a MTX, se evaluó radiográficamente la inhibición del daño articular estructural y se expresó como un cambio en la escala de Sharp modificada y sus componentes, la puntuación de erosión y la puntuación de estrechamiento del espacio articular. Se demostró inhibición del daño estructural articular con una progresión radiográfica significativamente menor en los pacientes que recibieron tocilizumab en comparación con el control (ver Tabla6).
En la extensión abierta del ensayo II la inhibición de la progresión del daño estructural en los pacientes tratados con tocilizumab más MTX se mantuvo en el segundo año de tratamiento. En la semana 104 el cambio medio desde la basal en el índice total Sharp-Genant fue significativamente menor en los pacientes del grupo tocilizumab 8mg/kg más MTX (p<0,0001) que en los del grupo placebo más MTX.
Tabla6. Cambios radiográficos medios en 52semanas en el ensayo II
| PBO + MTX (+TCZ desde la semana24) N = 393 | TCZ 8mg/kg +MTX N = 398 | |
| Puntuación total de Sharp-Genant | 1,13 | 0,29* |
| Puntuación de erosión | 0,71 | 0,17* |
| Puntuación de EEA | 0,42 | 0,12** |
PBO -Placebo
MTX- Metotrexato
TCZ- Tocilizumab
EEA- Estrechamiento del espacio articular
* - p≤0,0001, TCZ vs PBO + MTX
**- p<0,005, TCZ vs PBO + MTX
Tras 1 año de tratamiento con tocilizumab más MTX, el 85 % de los pacientes (n=348) no presentaron progresión del daño estructural, definido por un cambio en el índice total de Sharp de cero o menos, comparado con el 67 % de los pacientes tratados con placebo más MTX (n=290) (p ≤ 0,0001). Esto se mantuvo consistente tras 2 años de tratamiento (83 %; n= 353). El noventa y tres por ciento (93 %; n=271) de los pacientes no presentaron progresión entre la semana 52 y la semana 104.
Resultados relacionados con la salud y la calidad de vida
Los pacientes tratados con tocilizumab comunicaron una mejora en todos los resultados notificados (Cuestionario de evaluación de la salud. Índice de Discapacidad (HAQ-DI), Formulario corto 36 (SF-36) y Evaluación funcional del tratamiento de enfermedades crónicas. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en las puntuaciones de HAQ-DI en pacientes tratados con tocilizumab en comparación con los pacientes tratados con FAMEs. Durante el periodo abierto del ensayo II, la mejora de la función física se ha mantenido hasta los 2años. En la semana52, el cambio medio en HAQ-DI fue de -0,58 en el grupo de tocilizumab 8mg/kg más MTX comparado con -0,39 del grupo placebo más MTX. El cambio medio en HAQ-DI se mantuvo a la semana 104 en el grupo tocilizumab 8mg/kg más MTX (-0,61).
Niveles de hemoglobina
Se observaron mejoras estadísticamente significativas en los niveles de hemoglobina con tocilizumab en comparación con los FAMEs (p < 0,0001) en la semana24. Los niveles medios de hemoglobina aumentaron la semana2 y permanecieron dentro del intervalo normal hasta la semana24.
Tocilizumab versus adalimumab en monoterapia
En el ensayo VI (WA19924), un ensayo doble ciego de 24semanas que comparó tocilizumab en monoterapia con adalimumab en monoterapia, se evaluó a 326pacientes con AR que eran intolerantes a MTX o dónde el tratamiento continuado con MTX se consideraba inapropiado (incluyendo respondedores inadecuados a MTX). Los pacientes en el grupo de tocilizumab recibieron una perfusión intravenosa de tocilizumab (8 mg/kg) cada 4 semanas (q4w) y una inyección subcutánea de placebo cada 2semanas (q2w). Los pacientes en el grupo de adalimumab recibieron una inyección subcutánea de adalimumab (40mg) cada 2 semanas (q2w) más una perfusión intravenosa de placebo cada 4 semanas (q4w).
Se observó un efecto de tratamiento superior, estadísticamente significativo de tocilizumab sobre adalimumab, en el control de la actividad de la enfermedad, desde el valor basal a la semana 24, para la variable principal cambio en DAS28 y para todas las variables secundarias (ver Tabla7).
Tabla 7: Resultados de eficacia para el ensayo VI (WA19924)
| ADA + Placebo (IV) N = 162 | TCZ + Placebo (SC) N = 163 | Valor-p(a) | |
| Variable principal – media ajustada desde el valor basal a la semana 24 | |||
| DAS28 (media ajustada) | -1,8 | -3,3 | |
| Diferencia en la media ajustada (95% CI) | -1,5 (-1,8; -1,1) | <0,0001 | |
| Variables secundarias - Porcentaje de Respondedores en la semana 24 (b) | |||
| DAS28 <2,6; n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤3,2; n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| Respuesta ACR20, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| Respuesta ACR50, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| Respuesta ACR70 , n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
aEl valor de p está ajustado por región y duración de AR para todas las variables continuas y adicionalmente todos los valores basales para todas las variables.
bImputación de no respondedores usado para datos que faltan. Multiplicidad controlada usando el procedimiento de Bonferroni-Holm.
IV = intravenoso
SC = subcutáneo
ADA = adalimumab
TCZ = tocilizumab
El perfil clínico global de acontecimientos adversos fue similar entre tocilizumab y adalimumab. La proporción de pacientes con acontecimientos adversos graves fue equilibrada entre los grupos de tratamiento (tocilizumab 11,7 % vs. Adalimumab 9,9 %). Las reacciones adversas en el grupo de tocilizumab fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y la frecuencia de las reacciones adversas notificadas fue similar en comparación con la Tabla 1. Se notificó en el grupo de tocilizumab una mayor incidencia de infecciones e infestaciones (48 % vs 42 %), sin diferencias en la incidencia de infecciones graves (3,1 %). Ambos tratamientos en ensayo indujeron el mismo patrón de cambios en los parámetros de seguridad del laboratorio (disminución en neutrófilos y recuento de plaquetas, aumento en ALT, AST y lípidos), sin embargo, la magnitud del cambio y la frecuencia de fuertes anomalías fue superior con tocilizumab en comparación con adalimumab. Cuatro pacientes (2,5 %) en el grupo de tocilizumab y dos pacientes (1,2 %) en el grupo de adalimumab experimentaron una disminución en el recuento de neutrófilos de grado 3 ó 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC). Once pacientes (6,8 %) en el grupo de tocilizumab y cinco pacientes (3,1 %) en el grupo de adalimumab experimentaron un incremento de las ALT de grado 2 o superior según CTC. El incremento medio de LDL desde el valor basal fue 0,64mmol/l (25mg/dl) para pacientes en el grupo de tocilizumab y 0,19mmol/l (7mg/dl) para pacientes en el grupo de adalimumab. La seguridad observada en el grupo de tocilizumab fue consistente con el perfil de seguridad conocido de tocilizumab y no se observaron reacciones adversas nuevas ni inesperadas (ver Tabla1).
La farmacocinética de tocilizumab se caracteriza por una eliminación no lineal que es una combinación de eliminación lineal y eliminación de Michaelis-Menten. La parte no lineal de la eliminación de tocilizumab conduce a un aumento de la exposición que es más que proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambian con el tiempo. Debido a la dependencia del aclaramiento total en las concentraciones séricas de tocilizumab, la vida media de tocilizumab también depende de la concentración y varía dependiendo del nivel de concentración sérica. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en cualquiera de las poblaciones de pacientes analizadas hasta ahora, indican que no hay relación entre el aclaramiento aparente y la presencia de anticuerpos anti-fármaco.
Vía intravenosa
Pacientes con AR
Se determinó la farmacocinética de tocilizumab usando un análisis de farmacocinética de poblaciones en una base de datos compuesta por 3.552pacientes con artritis reumatoide tratados con una perfusión de una hora de 4 u 8mg/kg de tocilizumab cada 4 semanas durante 24 semanas o con 162mg de tocilizumab administrados por vía subcutánea una vez por semana o cada dos semanas durante 24 semanas.
Los siguientes parámetros son válidos para una dosis de 8mg/kg de tocilizumab administrados cada 4 semanas: los valores medios previstos (±DE) en equilibrio fueron de Área bajo la curva (AUC) =38.000±13.000h×µg/ml, Concentración mínima (Cmin) = 15,9±13,1µg/ml y Concentración máxima (Cmax) = 182±50,4µg/ml de tocilizumab. Los cocientes de acumulación para AUC y Cmáx fueron pequeños, de 1,32 y 1,09, respectivamente. El cociente de acumulación fue mayor para la Cmín (2,49), lo que era esperado de acuerdo con la contribución del aclaramiento no lineal a concentraciones menores. Se alcanzó el equilibrio después de la primera administración para la Cmax y después de 8 y 20 semanas para el AUC y la Cmín, respectivamente. El área bajo la curva (AUC), Cmin y Cmax de tocilizumab aumentó con el aumento del peso corporal. En un peso corporal ≥ 100kg, los valores medios previstos (± DE) en equilibrio de AUC, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 50.000±16.800μg×h/ml, 24,4±17,5μg/ml, y 226±50,3µg/ml, respectivamente, los cuales son mayores que los valores de exposición media de los pacientes (es decir, cualquier peso corporal) indicados anteriormente. La curva dosis-respuesta para tocilizumab se allana a mayor exposición, resultando en una menor ganancia de eficacia por cada aumento incremental en la concentración, de manera que no se demostraron incrementos de eficacia clínicamente significativos en pacientes tratados con > 800mg de tocilizumab. Por lo tanto, no se recomienda dosis superiores a 800mg en perfusión (ver sección4.2).
Distribución
En pacientes con artritis reumatoide, el volumen central de distribución fue de 3,72 l, el volumen periférico de distribución fue de 3,35 l, lo que da un volumen de distribución en el equilibrio de 7,07 l.
Eliminación
Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis de farmacocinética de poblaciones y fue de 9,5ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.
La semivida t1/2 de tocilizumab fue dependiente de la concentración. En equilibrio, después de una dosis de 8mg/kg cada 4semanas, la t1/2 eficaz se redujo con concentraciones descendentes dentro de un intervalo posológico de 18 días a 6días.
Linealidad
Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Se observó un aumento mayor que el proporcional a la dosis en el área bajo la curva AUC y la concentración mínima Cmín con las dosis de 4 y 8mg/kg, cada 4 semanas. La concentración máxima Cmáx aumentó de forma proporcional a la dosis. En equilibrio, el AUC y la Cmín pronosticados fueron 3,2 y 30 veces mayores con 8mg/kg que con 4mg/kg, respectivamente.
Uso subcutáneo
La farmacocinética de tocilizumab se determinó usando un análisis farmacocinético poblacional de una base de datos compuesta de 3.552pacientes con AR tratados con 162mg vía subcutánea cada semana, 162mg vía subcutánea cada dos semanas, y ó 4 u 8mg/kg vía intravenosa cada 4 semanas durante 24semanas.
Los parámetros farmacocinéticos de tocilizumab no cambiaron con el tiempo. Para la dosis de 162mg cada semana, los valores medios previstos ( ± DE) en equilibrio, del área bajo la curva AUC semana1, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 7.970 ± 3.432 µg×h/ml, 43,0± 19,8µg/ml, y 49,8± 21,0µg/ml, respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, Cmin, y Cmax fueron 6,32; 6,30; 5,27, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12semanas para AUC, Cmin y Cmax.
Para la dosis de 162 mg cada dos semanas, los valores medios previstos ( ± DE) en equilibrio, del área bajo la curva AUCsemana 2, Cmin y Cmax de tocilizumab fueron 3.430± 2.660µg×h/ml, 5,7±6,8µg/ml, y 13,2± 8,8µg/ml respectivamente. El cociente de acumulación para AUC, Cmin y Cmax fueron 2,67; 6,02 y 2,12, respectivamente. El estado estacionario se alcanzó después de 12semanas para AUC y Cmin, y después de 10semanas para Cmax.
Absorción
Después de la dosificación subcutánea en pacientes con AR, el tiempo para alcanzar las concentraciones séricas de tocilizumab tmax fue de 2,8días. La biodisponibilidad para la formulación subcutánea fue 79%.
Eliminación
Para la administración subcutánea, la semivida (t1/2) de tocilizumab dependiente de la concentración aparente es de hasta 13días para 162mg cada semana y 5días para 162mg cada dos semanas en pacientes con AR en el estado estacionario.
Uso subcutáneo
Pacientes con AIJs
En pacientes con AIJs la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 140pacientes que fueron tratados con una dosis de 8mg/kg por vía intravenosa cada 2semanas (en pacientes con un peso ≥ 30kg), 12 mg/kg por vía intravenosa cada 2semanas (en pacientes con un peso inferior a 30kg), 162mg por vía subcutánea cada semana (pacientes con un peso corporal ≥ 30kg), 162mg subcutáneo cada 10días o cada 2semanas (en pacientes con un peso inferior a 30kg).
No se disponen de datos suficientes sobre las exposiciones posteriores a la administración subcutánea de tocilizumab en pacientes con AIJs menores de 2años de edad con un peso corporal inferior a 10kg.
Los pacientes con AIJs deben tener un peso corporal mínimo de 10kg cuando reciben tocilizumab subcutánea (ver sección4.2).
Tabla 8. Valores medios previstos ± DE de los parámetros farmacocinéticos (PK) en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJs
| Parámetros PK de Tocilizumab | 162 mg QW ≥ 30kg | 162 mg Q2W inferior a 30kg |
| Cmax (µg/ml) | 99,8 ± 46,2 | 134 ± 58,6 |
| Cmin (µg/ml) | 79,2 ± 35,6 | 65,9 ± 31,3 |
| Cmedia (µg/ml) | 91,3 ± 40,4 | 101 ± 43,2 |
| Cmax Acumulada | 3,66 | 1,88 |
| Cmin Acumulada | 4,39 | 3,21 |
| Cmedia Acumulada o AUCτ* | 4,28 | 2,27 |
*τ = 1semana o 2semanas para los dos pautas posológicas subcutáneas
Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambos regímenes QW y Q2W de 162 mg.
Absorción
En pacientes con AIJs después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJs fue del 95%.
Distribución
En pacientes pediátricos con AIJs, el volumen central de distribución fue de 1,87 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,14 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,01 l.
Eliminación
El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 5,7ml/h en pacientes pediátricos con artritis idiopática juvenil sistémica. Después de la administración subcutánea, la t1/2 efectiva de tocilizumab en pacientes con AIJs es de hasta 14 días para ambos regímenes QW y Q2Q de 162 mg durante un intervalo de dosis en estado estacionario.
Uso subcutáneo
Pacientes con AIJp
En pacientes con AIJp la farmacocinética de tocilizumab se caracterizó en un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 237 pacientes que fueron tratados con una dosis de 8 mg/kg por vía intravenosa cada 4semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg), 10 mg/kg por vía intravenosa cada 4 semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg), 162 mg por vía subcutánea cada 2semanas (en pacientes con un peso ≥ 30 kg) o 162mg por vía subcutánea cada 3semanas (en pacientes con un peso inferior a 30 kg).
Tabla 9. Valores medios previstos ± DE de los parámetros PK en estado estacionario después de la administración de la dosis subcutánea en pacientes con AIJp
| Parámetros PK de Tocilizumab | 162mg Q2W ≥ 30 kg | 162mg Q3W inferior a 30 kg |
| Cmax (µg/ml) | 29,4 ± 13,5 | 75,5 ± 24,1 |
| Cmin (µg/ml) | 11,8 ± 7,08 | 18,4 ± 12,9 |
| Cmedia (µg/ml) | 21,7 ± 10,4 | 45,5 ± 19,8 |
| Cmax acumulada | 1,72 | 1,32 |
| Cmin acumulada | 3,58 | 2,08 |
| Cmedia acumulada o AUCτ * | 2,04 | 1,46 |
* τ = 2 semanas o 3 semanas para las dos pautas posológicas subcutáneas, respectivamente
Después de la administración de la dosis intravenosa de 10 mg/kg (peso corporal <30 kg), aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 y en la semana 16 para la dosis de 8 mg/kg (peso corporal ≥ 30 kg). Después de la dosificación subcutánea, aproximadamente el 90% del estado estacionario se alcanzó en la semana 12 para ambas pautas posológicas Q2W y Q3W de 162 mg subcutáneos.
Absorción
En pacientes con AIJp después de la administración de la dosis subcutánea, la vida media de absorción fue de aproximadamente 2 días, y la biodisponibilidad en la formulación subcutánea en pacientes con AIJp fue del 96%.
Distribución
En pacientes pediátricos con AIJp, el volumen central de distribución fue de 1,97 l, el volumen periférico de distribución fue de 2,03 l, resultando en un volumen de distribución en estado estacionario de 4,0 l.
Eliminación
Los resultados del análisis PK poblacional en pacientes con AIJp confirmaron que el tamaño corporal impacta en el aclaramiento lineal, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tabla9).
La t1/2 efectiva de tocilizumab después de la administración subcutánea en pacientes con AIJp es de hasta 10 días para pacientes <30 kg (162 mg subcutáneos Q3W) y hasta 7 días para los pacientes ≥30 kg (162 mg subcutáneos Q2W) durante un intervalo de dosis en estado estacionario. Después de la administración intravenosa, tocilizumab experimenta una eliminación bifásica de la circulación. El aclaramiento total de tocilizumab fue dependiente de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el no lineal. El aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético de poblaciones y fue de 6,25ml/h. El aclaramiento no lineal dependiente de la concentración desempeña un papel importante a concentraciones bajas de tocilizumab. Una vez saturada la vía de aclaramiento no lineal, a concentraciones mayores de tocilizumab, la eliminación viene determinada fundamentalmente por el aclaramiento lineal.
Vía subcutánea
Pacientes con ACG
La PK de tocilizumab en pacientes con ACG se determinó usando un modelo PK de población a partir de un conjunto de datos de análisis compuesto por 149 pacientes con ACG tratados con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada semana o con una dosis de 162 mg por vía subcutánea cada dos semanas. El modelo desarrollado tenía la misma estructura que el modelo de población PK desarrollado anteriormente basado en datos de pacientes con AR (ver Tabla 10).
Tabla 10. Parámetros medios predictivos PK en estado estacionario± DEdespués de la dosificación por vía subcutánea en ACG
| Vía Subcutánea | ||
| Parámetros PK tocilizumab | 162 mg cada dos semanas | 162 mg semanales |
| Cmax (µg/ml) | 19,3 ± 12,8 | 73 ± 30,4 |
| Cvalle (µg/ml) | 11,1 ± 10,3 | 68,1± 29,5 |
| Cmedia (µg/ml) | 16,2 ± 11,8 | 71,3 ± 30,1 |
| Cmax acumulada | 2,18 | 8,88 |
| Cvalle acumulada | 5,61 | 9,59 |
| Cmedia acumulada o AUCτ * | 2,81 | 10,91 |
*τ = 2 semanas o 1 semana para los dos pautas posológicas subcutáneas
El perfil del estado estacionario fue casi plano después de la dosis semanal de tocilizumab, con muy pocas fluctuaciones en los valores entre pico y valle, mientras que hubo fluctuaciones sustanciales en la administración de tocilizumab cada dos semanas. Aproximadamente el 90 % del estado estacionario (AUCτ) fue alcanzado en la semana 14 en el grupo de administración de cada dos semanas y en la semana 17 en el grupo de administración semanal.
Basándose en la caracterización actual de la PK, se observaron concentraciones valle de tocilizumab en el estado estacionario un 50 % más altas en esta población en relación con las concentraciones medias en un conjunto grande de datos de la población con AR. Estas diferencias se producen por razones desconocidas. Las diferencias en la PK no se acompañan de diferencias importantes en los parámetros de PD, por lo que la relevancia clínica es desconocida.
En pacientes con ACG, se observó una mayor exposición en pacientes con menor peso corporal. Para la pauta posológica de 162 mg semanales, la Cmedia en el estado estacionario fue un 51 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Para la pauta posológica de 162 mg cada dos semanas, la Cmedia en el estado estacionario fue un 129 % más alta en pacientes con peso corporal inferior a 60 kg en comparación con pacientes que pesaban entre 60 y 100 kg. Los datos son limitados para pacientes de más de 100 kg (n=7).
Absorción
En pacientes con ACG tras la dosificación por vía subcutánea, la t½ de absorción estuvo entorno a los 4 días. La biodisponibilidad en la formulación subcutánea fue de 0,8. Los valores medios del Tmax fueron de 3 días después de la dosis semanal de tocilizumab y de 4,5 días después de la dosis de tocilizumab cada dos semanas.
Distribución
En los pacientes con ACG, el volumen de distribución central fue de 4,09 l, el volumen de distribución periférico fue de 3,37 l, resultando un volumen de distribución en estado estacionario de 7,46 l.
Eliminación
El aclaramiento total de tocilizumab depende de la concentración y es la suma del aclaramiento lineal y el aclaramiento no lineal. En pacientes con ACG, el aclaramiento lineal se estimó como parámetro en el análisis farmacocinético poblacional y fue de 6,7 ml/h.
En los pacientes con ACG, en el estado estacionario, la t½ efectiva de tocilizumab varió entre 18,3 y 18,9 días para una pauta posológica semanal de 162 mg y entre 4,2 y 7,9 días para la pauta posológica cada dos semanas de 162 mg. A altas concentraciones séricas, cuando el aclaramiento total de tocilizumab está dominado por el aclaramiento lineal, se obtuvo una t½ efectiva de aproximadamente 32 días a partir de las estimaciones de los parámetros poblacionales.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de tocilizumab. En los ensayos de AR y ACG la mayoría de los pacientes del análisis de farmacocinética de población tenían una función renal normal o insuficiencia renal leve. La insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina estimado basado en la fórmula de Cockroft-Gault) no tuvo impacto sobre la farmacocinética de tocilizumab.
En el ensayo de ACG aproximadamente un tercio de los pacientes tuvieron insuficiencia renal moderada al inicio (aclaramiento estimado de creatinina de 30-59 ml/min). En estos pacientes no se observó ningún impacto derivado de la exposición a tocilizumab.
No se requirieron ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Insuficiencia hepática
No se ha realizado ningún ensayo formal del efecto de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de tocilizumab.
Edad, género y etnia
Los análisis de farmacocinética de poblaciones en pacientes con AR y ACG demostraron que la edad, el sexo y el origen étnico no afectaron a la farmacocinética de tocilizumab.
Los resultados del análisis farmacocinético poblacional en pacientes con AIJs y AIJp confirmaron que el tamaño corporal es la única covariable que tiene un impacto apreciable en la PK de tocilizumab incluyendo la eliminación y la absorción, por lo que debe tenerse en cuenta la dosificación en base al peso corporal (ver Tablas 8 y 9).
Datos farmacéuticos - ROACTEMRA 162 MG
L-Histidina (para ajuste de pH)
Monohidrocloruro de L-histidina monohidrato (para ajuste de pH)
L-Arginina/Hidrocloruro de L-Arginina
L-Metionina
Polisorbato 80 (E 433)
Agua para preparaciones inyectables
En ausencia de ensayos de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
Conservar en nevera (entre 2°C – 8°C). No congelar. Una vez fuera de la nevera, la pluma precargada se puede conservar hasta 2 semanas a una temperatura igual o inferior a 30 ºC.
Mantener las plumas precargadas en el embalaje exterior para proteger de la luz y la humedad.
La fecha y la hora en la que se saca el envase de la nevera se deben anotar en la caja. Deseche la pluma si se deja fuera de la nevera durante más de 2 semanas. No utilice fuentes de calor externas como agua caliente para calentar la pluma precargada.
Solución de 0,9 ml en una jeringa precargada (vidrio tipo I) con una aguja fija que contiene 162 mg de RoActemra en una pluma precargada. La jeringa está cerrada por un protector de aguja rígido (junta de elastómero con una carcasa de polipropileno) y un émbolo (goma de butilo con un revestimiento de fluororesina).
Envases de 4 plumas precargadas y envases múltiples de 12 (3 envases de 4) plumas precargadas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
RoActemra se suministra en plumas precargadas de un solo uso. Una vez fuera de la nevera, la pluma precargada debe alcanzar la temperatura ambiente (de 18ºC a 28ºC) esperando 45 minutos, antes de la inyección. La pluma precargada no debe agitarse. Después de retirar el tapón, la inyección se debe utilizar dentro de los 3 minutos siguientes, para evitar que el medicamento se seque y bloquee la aguja. Si la pluma precargada no se utiliza dentro de los 3 minutos siguientes a retirar el tapón, se debe eliminar en un contenedor para objetos punzantes y utilizar una nueva pluma precargada.
Si tras presionar el botón para activación de la dosis el indicador morado no se mueve, se debe eliminar la pluma precargada en un contenedor para objetos punzantes. No intente reutilizar la pluma precargada. No repita la inyección con otra pluma precargada. Si tiene alguna pregunta o algún problema, consulte con su profesional sanitario.
No lo utilice si el medicamento esta turbio o contiene partículas, es de algún color además de incoloro a ligeramente amarillento, o alguna parte de la pluma precargada aparece dañada.
En el prospecto se incluyen instrucciones detalladas para la administración de RoActemra en pluma precargada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.