PYRUKYND 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
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RCP - PYRUKYND 20 MG
Pyrukynd está indicado para el tratamiento de la deficiencia de piruvato quinasa (deficiencia de PK) en pacientes adultos (ver sección 4.4).
El tratamiento se debe iniciar por un médico experimentado en el tratamiento de enfermedades hemáticas.
Posología
La dosis de inicio recomendada es de 5 mg por vía oral, dos veces al día.
Para aumentar gradualmente los niveles de hemoglobina (Hb) y maximizar el efecto, se debe ajustar la dosis de Pyrukynd mediante dosis secuenciales de 5 mg dos veces al día, 20 mg dos veces al día y
50 mg dos veces al día, con aumentos de dosis secuenciales cada 4 semanas (ver Tabla 1). Se deben evaluar el nivel de Hb y la necesidad de transfusión antes de aumentar al siguiente nivel de dosis, ya que algunos pacientes pueden alcanzar y mantener niveles normales de Hb con 5 mg dos veces al día o 20 mg dos veces al día. La dosis máxima recomendada es 50 mg dos veces al día.
El tratamiento con Pyrukynd está diseñado para ser a largo plazo. Se debe suspender la administración de Pyrukynd si el paciente no presenta una mejoría de la anemia hemolítica con la dosis máxima recomendada, basándose en la totalidad de los resultados de laboratorio y el estado clínico del paciente, a menos que exista otra razón que justifique la falta de respuesta (p. ej., una hemorragia, una intervención quirúrgica u otras enfermedades concomitantes).
Tabla 1: Esquema de ajuste y mantenimiento de la dosis
| Duración | Ajuste y mantenimiento de la dosis |
| Día 1 a semana 4 | Todos los pacientes: |
| Semana 5 a semana 8 | Si el nivel de Hb está por debajo del intervalo normal o el paciente ha necesitado una transfusión en las últimas 8 semanas:Si el nivel de Hb está dentro del intervalo normal y el paciente no ha necesitado una transfusión en las últimas 8 semanas: |
| Semana 9 asemana 12 | Si el nivel de Hb está por debajo del intervalo normal o el paciente ha necesitado una transfusión en las últimas 8 semanas:Si el nivel de Hb está dentro del intervalo normal y el paciente no ha necesitado una transfusión en las últimas 8 semanas: |
| Mantenimiento | Si el nivel de Hb disminuye, considere la posibilidad de aumentar la dosis hasta un máximo de 50 mg dos veces al día según el esquema anterior. |
-
5 mg dos veces al día
-
Aumentar a 20 mg dos veces al día y mantener durante 4 semanas.
-
Mantener 5 mg dos veces al día.
-
Aumentar a 50 mg dos veces al día y mantener a partir de entonces.
-
Mantener la dosis actual (5 mg dos veces al día o 20 mg dos veces al día).
Interrupción o suspensión
Para minimizar el riesgo de hemólisis aguda, se debe evitar la interrupción o suspensión brusca de Pyrukynd. Para suspender el medicamento, la dosis se debe reducir gradualmente durante un periodo
de 1 a 2 semanas (ver Tabla 2). Se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de hemólisis aguda con empeoramiento de la anemia (ver las secciones 4.4 y 4.8).
Tabla 2: Esquema de reducción gradual de la dosis
| Dosis actual | Esquema de reducción gradual de la dosis | ||
| Día 1-7 | Día 8-14 | Día 15 | |
| 5 mg dos veces al día | 5 mg una vez al día | Suspender | N/P |
| 20 mg dos veces al día | 20 mg una vez al día | 5 mg una vez al día | Suspender |
| 50 mg dos veces al día | 50 mg una vez al día | 20 mg una vez al día | Suspender |
N/P: no procede.
Dosis olvidada
Si se olvida una dosis de Pyrukynd y han transcurrido 4 horas o menos, se debe administrar la dosis lo antes posible. Si se olvida una dosis y han transcurrido más de 4 horas, no se debe administrar una dosis de reemplazo, y el paciente debe esperar hasta la siguiente dosis programada. A continuación, el paciente debe volver a su esquema de administración normal.
Ajustes de la dosis debido a acontecimientos adversos
Si se requiere una reducción de la dosis para el control de los acontecimientos adversos y/o la tolerabilidad, se puede reducir la dosis al siguiente nivel de dosis más bajo, 20 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día.
Si un paciente necesita suspender el medicamento debido a un acontecimiento adverso, se debe seguir el esquema de reducción de la dosis (Tabla 2). En situaciones en las que el riesgo para el paciente debido al acontecimiento adverso es mayor que el riesgo de hemólisis aguda debido a la retirada repentina del medicamento, se puede interrumpir el tratamiento sin reducirlo gradualmente y se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de hemólisis aguda con empeoramiento de la anemia.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Los datos disponibles en pacientes de edad avanzada son limitados No se recomienda modificar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver las secciones 5.1 y 5.2).
Insuficiencia hepática
Se estudió la farmacocinética de mitapivat en sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada. No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado mitapivat en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Insuficiencia renal
Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada son limitados. No se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver sección 5.2).
No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave. No se pueden hacer recomendaciones posológicas.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Pyrukynd en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos. Se han realizados estudios preclínicos en animales jóvenes (ver sección 5.3).
Forma de administración
Vía oral.
Pyrukynd se puede tomar con o sin alimentos. Los comprimidos se deben tragar enteros. Los comprimidos no se deben partir, triturar, masticar ni disolver, ya que actualmente no se dispone de datos que respalden otras formas de administración.
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Hemólisis aguda
Se ha observado hemólisis aguda con la subsiguiente anemia tras la interrupción o suspensión brusca de Pyrukynd (ver sección 4.8). Se debe evitar la interrupción o suspensión brusca del tratamiento con Pyrukynd. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una retirada brusca (ver sección 4.2). Si se suspende el tratamiento bruscamente, se debe vigilar a los pacientes por si presentan signos de hemólisis aguda y anemia que pueden incluir, entre otros síntomas y signos: ictericia, ictericia escleral y orina oscura.
Eficacia en los distintos tipos de mutaciones
Los 2 estudios clínicos de fase 3 ACTIVATE y ACTIVATE-T excluyeron a los pacientes homocigóticos para la mutación R479H o que tenían 2 mutaciones que no eran de cambio de sentido (sin presencia de otra mutación de cambio de sentido) en el gen PKLR. En el estudio clínico de fase 2, había 10 sujetos con 2 mutaciones que no eran de cambio de sentido (sin presencia de otra mutación de cambio de sentido) en el gen PKLR, y 5 sujetos homocigóticos para la mutación R479H. Los pacientes con estas mutaciones tienen menos probabilidades de responder al tratamiento con Pyrukynd (ver sección 5.1). Se debe suspender el tratamiento si no se observa un beneficio clínico (ver sección 4.2).
Interacciones medicamentosas
Anticonceptivos hormonales
Mitapivat puede disminuir la exposición sistémica de los anticonceptivos hormonales que son sustratos sensibles del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (p. ej., etinilestradiol) (ver sección 4.5). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre el uso de métodos anticonceptivos adicionales o alternativos (ver sección 4.6).
Coadministración de otros medicamentos
La coadministración de medicamentos específicos con mitapivat puede conllevar un mayor riesgo de reacciones adversas o cambios en la eficacia de mitapivat o en la eficacia de los medicamentos coadministrados (ver sección 4.5). Se deben tener en cuenta las posibles interacciones medicamentosas siempre que se inicie o se suspenda el tratamiento con mitapivat o con otros medicamentos administrados de forma concomitante con mitapivat.
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
Mitapivat se metaboliza principalmente por CYP3A4 y es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). Mitapivat induce CYP3A4 y también puede inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y la uridina difosfato glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1). Mitapivat puede inhibir CYP3A4. Mitapivat puede inducir e inhibir la P-gp (ver sección 5.2).
Efectos de otros medicamentos en mitapivat
Inhibidores de CYP3A4
En un estudio de fase 1 se evaluó el efecto de itraconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) en la farmacocinética de una dosis única de mitapivat. Itraconazol aumentó el AUC0-t, el AUC∞ y la Cmáx de mitapivat en 4,7 veces, 4,9 veces y 1,7 veces, respectivamente. El aumento de las exposiciones plasmáticas de mitapivat puede aumentar el riesgo de reacciones adversas. Se debe evitar el uso concomitante de inhibidores de CYP3A4 con mitapivat (ver sección 4.4). Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor de CYP3A4, se debe vigilar a los pacientes por si aumenta el riesgo de reacciones adversas (ver sección 4.2).
Inductores de CYP3A4
En un estudio de fase 1 se evaluó el efecto de rifampicina (un inductor potente de CYP3A4) en la farmacocinética de una dosis única de mitapivat. Rifampicina redujo el AUC0-t, el AUC∞ y la Cmáx de mitapivat en un 91 %, 91 % y 77 %, respectivamente. La disminución de las exposiciones plasmáticas de mitapivat puede reducir la eficacia de mitapivat. Se debe evitar el uso concomitante de inductores de CYP3A4 con mitapivat (ver sección 4.4). Si no se puede evitar el uso concomitante de un inductor de CYP3A4, se debe vigilar a los pacientes por si se reduce la eficacia de mitapivat (ver sección 4.2).
Reductores de la acidez gástrica
Mitapivat presenta una solubilidad dependiente del pH (ver sección 5.2) y la coadministración con reductores de la acidez gástrica (p. ej., famotidina) puede disminuir la absorción de mitapivat (ver sección 4.4) No se ha evaluado el uso concomitante de mitapivat con medicamentos que aumentan el pH gástrico en un estudio clínico de interacciones medicamentosas. Si no se puede evitar el uso concomitante de reductores de la acidez gástrica, se debe vigilar a los pacientes por si se reduce la eficacia de mitapivat.
Efectos de mitapivat en otros medicamentos
Sustratos de CYP3A4
En un estudio de fase 1, se evaluó el efecto de mitapivat (100 mg dos veces al día) en la farmacocinética de una dosis única de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A4). Mitapivat en estado estacionario disminuyó las AUC de midazolam (AUC0-t, AUC∞) y la Cmáx en un 53 % y un 37 %, respectivamente. Durante el tratamiento con mitapivat, se deben considerar tratamientos alternativos que no sean sustratos sensibles de CYP3A4 (ver sección 4.4). Si no se puede evitar la
coadministración de mitapivat con sustratos sensibles de CYP3A4, se debe vigilar estrechamente a los pacientes, especialmente en el caso de aquellos sustratos con un margen terapéutico estrecho (p. ej., alfentanilo, carbamazepina, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus, tacrolimus).
Anticonceptivos hormonales
Mitapivat puede modificar la exposición sistémica de los anticonceptivos hormonales que son sustratos sensibles de CYP3A4 (p. ej., etinilestradiol) (ver sección 4.4) y puede afectar a su eficacia (ver sección 4.6).
Sustratos de UGT1A1, CYP2B6 y CYP2C
En función de los datos in vitro, mitapivat puede inducir UGT1A1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 (ver sección 5.2) y puede disminuir la exposición sistémica a los sustratos de estas enzimas (p. ej., irinotecán [UGT1A1]; bupropión [CYP2B6]; omeprazol [CYP2C19]; repaglinida [CYP2C8];
warfarina [CYP2C9]). No se ha evaluado el uso concomitante de mitapivat con sustratos de estas enzimas en un estudio clínico de interacciones medicamentosas. Durante el tratamiento con mitapivat, se deben considerar tratamientos alternativos que no sean sustratos de UGT1A1 ni sustratos sensibles de CYP2B6 o CYP2C (ver sección 4.4). Si no se puede evitar la coadministración, se debe vigilar a los pacientes por si se produce una pérdida del efecto terapéutico de los sustratos de estas enzimas, especialmente en el caso de aquellos sustratos con un margen terapéutico estrecho (p. ej., irinotecán [UGT1A1]; ciclofosfamida [CYP2B6]; ácido valproico [CYP2C19]; paclitaxel [CYP2C8]; warfarina, fenitoína [CYP2C9]).
Sustratos de la P-gp
En función de los datos in vitro, mitapivat puede inducir e inhibir la P-gp (ver sección 5.2) y puede modificar la exposición sistémica de los sustratos (p. ej., dabigatrán etexilato) de este transportador. No se ha evaluado el uso concomitante de mitapivat con sustratos de la P-gp en un estudio clínico de interacciones medicamentosas. Durante el tratamiento con mitapivat, se deben considerar tratamientos alternativos que no sean sustratos de la P-gp (ver sección 4.4). Si no se puede evitar la coadministración de mitapivat con sustratos de la P-gp, se debe vigilar estrechamente a los pacientes, especialmente en el caso de aquellos sustratos con un margen terapéutico estrecho (p. ej., colchicina, digoxina).
Mujeres en edad fértil/Métodos anticonceptivos en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben evitar quedarse embarazadas mientras tomen Pyrukynd.
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos durante el tratamiento con Pyrukynd y hasta al menos 1 mes tras la última dosis. Mitapivat puede disminuir la exposición sistémica de los anticonceptivos hormonales que son sustratos sensibles de CYP3A4 (ver secciones 4.4 y 4.5). Se deben considerar métodos anticonceptivos adicionales o alternativos.
Embarazo
No hay datos o son limitados relativos al uso de mitapivat en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar Pyrukynd durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.
Lactancia
Se desconoce si mitapivat y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se dispone de datos en seres humanos relativos al efecto de mitapivat en la fertilidad. Los estudios realizados en animales han mostrado efectos reversibles en los órganos reproductores de los machos y las hembras (ver sección 5.3). Mientras se toma mitapivat, puede haber un efecto en la capacidad de una mujer y un hombre para concebir.
La influencia de Pyrukynd sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución al conducir o utilizar máquinas en caso de que presenten insomnio durante el tratamiento con Pyrukynd (ver sección 4.8).
Resumen del perfil de seguridad
La evaluación de la seguridad de Pyrukynd se basa en la experiencia de un estudio clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de pacientes adultos con deficiencia de PK que no recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE) y un estudio clínico de un solo grupo de pacientes adultos con deficiencia de PK que recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE-T).
La reacción adversa más frecuente en ambos estudios fue el insomnio (19,4 %) y las anomalías de laboratorio observadas con mayor frecuencia fueron la disminución de la estrona (hombres) (43,5 %) y la disminución del estradiol (hombres) (8,7 %).
Tabla de reacciones adversas
A continuación, se presentan las reacciones adversas asociadas a Pyrukynd identificadas en los estudios clínicos de pacientes con deficiencia de PK.
Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a<1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a<1/100); raras (≥1/10 000 a <1/1000); muy raras (<1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 3: Reacciones adversas
| Clasificación por órganos y sistemas | Muy frecuentes | Frecuentes | |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio | ||
| Trastornos gastrointestinales | Náuseas | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Sofocos | ||
| Exploraciones complementarias | Disminución de la estrona (hombres) | Aumento de la testosterona en sangre (hombres)Disminución del estradiol (hombres) | |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Hemólisis aguda
La interrupción o suspensión brusca de Pyrukynd puede ocasionar una hemólisis aguda (ver
sección 4.4). Ver sección 4.2 para obtener información orientativa sobre cómo interrumpir o suspender el tratamiento.
En un estudio de fase 2, 2 de 52 pacientes (3,8 %) presentaron hemólisis tras la retirada repentina de Pyrukynd, incluido un acontecimiento adverso grave de hemólisis aguda. En los dos pacientes que recibieron una dosis inicial de Pyrukynd de 300 mg dos veces al día, se observó un aumento rápido y grande de la Hb durante las primeras 3 semanas de tratamiento. A esto le siguió la suspensión repentina del tratamiento con Pyrukynd, sin reducirlo gradualmente, lo que produjo una hemólisis aguda con anemia. Los pacientes que se olvidaron de tomar algunas dosis de Pyrukynd posteriormente
durante el tratamiento, o a los que se les redujo gradualmente la dosis, no presentaron episodios de hemólisis aguda.
Cambios en los niveles de hormonas sexuales
Mitapivat es un inhibidor débil de la aromatasa in vitro. En ACTIVATE, 1 de 16 (6,3 %) hombres presentó un aumento de la testosterona por encima de los niveles normales y 2 de 16 (12,5 %) y
9 de 16 (56,3 %) hombres presentaron una disminución del estradiol y la estrona por debajo del límite inferior de la normalidad, respectivamente. En ACTIVATE-T, 1 de 7 hombres (14,3 %) presentó una disminución de la estrona por debajo del límite inferior de la normalidad. Estos cambios en los niveles hormonales se mantuvieron durante todo el periodo del estudio. En los pacientes que suspendieron Pyrukynd al final del periodo principal, los cambios hormonales fueron reversibles. El análisis de las hormonas sexuales en las mujeres fue limitado debido a las diferencias fisiológicas en los niveles hormonales que se esperan a lo largo del ciclo menstrual normal y a los distintos tipos de anticonceptivos hormonales que utilizaron las pacientes.
Insomnio
En el estudio ACTIVATE, el insomnio se comunicó con una incidencia similar entre los pacientes que recibieron Pyrukynd y los que recibieron placebo, y se comunicó en 6 de 27 (22,2 %) pacientes en el estudio ACTIVATE-T. En un estudio de fase 2, 5 de 27 (18,5 %) pacientes tratados con 50 mg dos veces al día y 16 de 25 (64 %) pacientes tratados con 300 mg dos veces al día presentaron insomnio durante el periodo principal.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
En los estudios clínicos de pacientes con deficiencia de PK, se evaluaron dosis de mitapivat de hasta 300 mg dos veces al día. Los voluntarios sanos recibieron hasta 2500 mg como una dosis única y 700 mg dos veces al día durante 14 días. Un paciente de un estudio clínico tomó 150 mg dos veces al
día, una dosis superior a la recomendada en ese estudio (50 mg dos veces al día) y no presentó ningún acontecimiento adverso asociado.
Los pacientes que recibieron una dosis superior a la máxima recomendada de 50 mg dos veces al día en los estudios clínicos comunicaron acontecimientos adversos compatibles con el perfil de seguridad de mitapivat en todos los pacientes.
En caso de sobredosis, se debe tratar a los pacientes de forma sintomática y proporcionarles las medidas de apoyo necesarias.
Propiedades farmacológicas - PYRUKYND 20 MG
Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes hematológicos, código ATC: B06AX04 Mecanismo de acción
Mitapivat es un activador de la piruvato quinasa y actúa uniéndose directamente al tetrámero de la piruvato quinasa. La forma de la piruvato quinasa en los eritrocitos (PKR) está mutada en la deficiencia de PK, lo que lleva a una reducción de los niveles de trifosfato de adenosina (ATP), a un
acortamiento de la vida de los eritrocitos y a una hemólisis crónica. Mitapivat mejora la homeostasis de la energía en los eritrocitos al aumentar la actividad de la PKR.
Efectos farmacodinámicos
En voluntarios sanos, se observaron disminuciones del 2,3-difosfoglicerato y aumentos de las concentraciones de ATP tras la administración de mitapivat hasta el estado estacionario. Los cambios en estos marcadores farmacodinámicos no se consideran significativos para la evaluación de la actividad en sujetos con deficiencia de PK que debe basarse únicamente en parámetros clínicos.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de Pyrukynd se evaluó en 2 estudios clínicos de fase 3 multinacionales en pacientes con deficiencia de PK: ACTIVATE y ACTIVATE-T.
Pacientes con deficiencia de PK que no recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE)
Se evaluó la eficacia de Pyrukynd en un estudio clínico multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (ACTIVATE) de 80 pacientes adultos con deficiencia de PK que no recibían transfusiones habitualmente, definidos como aquellos que no habían recibido más de 4 transfusiones en el periodo de 52 semanas anterior al tratamiento y que no habían recibido transfusiones en el periodo de 3 meses anterior al tratamiento. Se incluyó a los pacientes si tenían presencia documentada de al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR, de los cuales al menos 1 era una mutación de cambio de sentido, y una concentración de Hb inferior o igual a 100 g/l (10 g/dl; 6,2 mmol/l). Se excluyó a los pacientes homocigóticos para la mutación R479H o con 2 mutaciones que no eran de cambio de sentido (sin la presencia de otra mutación de cambio de sentido) en el gen PKLR, ya que estos pacientes no alcanzaron una respuesta de Hb (cambio respecto al valor basal en Hb ≥1,5 g/dl o
≥ 1,5 g/dl o ≥ 0,9 mmol/l) en >50 % de las evaluaciones) en el estudio de fase 2 de intervalo de dosis. La aleatorización se estratificó según la media de las concentraciones de Hb en la selección (< 85 frente a ≥ 85 g/l; < 8,5 frente a ≥ 8,5 g/dl; < 5,3 frente a ≥ 5,3 mmol/l) y la categoría de la mutación del gen PKLR (cambio de sentido/cambio de sentido frente a cambio de sentido/no cambio de sentido). Tras un periodo de ajuste de la dosis con 2 pasos secuenciales para aumentar el nivel de dosis hasta 50 mg dos veces al día, los pacientes continuaron con una dosis fija de Pyrukynd durante
12 semanas.
Entre los 80 pacientes con deficiencia de PK, 40 pacientes fueron aleatorizados a Pyrukynd. A 35 de los 40 (87,5 %) pacientes que recibieron Pyrukynd se les administró una dosis optimizada de 50 mg dos veces al día tras el periodo de ajuste de la dosis. La mediana de duración del tratamiento con Pyrukynd fue de 24,1 semanas (intervalo de 23,6 a 27,4 semanas). En total, 30 (75 %) pacientes estuvieron expuestos a Pyrukynd durante más de 24 semanas. Entre los 80 pacientes aleatorizados, la mediana de edad era de 32,5 años (intervalo de 18 a 78) y el 40 % eran hombres; se comunicó la raza en el 87,5 % de los pacientes: el 75 % eran de raza blanca, el 10 % asiáticos, el 1,3 % nativos de Hawái/otras islas del Pacífico y el 1,3 % de otras razas.
Las características basales de la enfermedad se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: Características basales de la enfermedad en pacientes con deficiencia de PK que no recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE)
| Características basales de la enfermedad1 | TotalN = 80 |
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana(mín.; máx.) | 8085,08(64,0; 102,3) |
| Características basales de la enfermedad1 | TotalN = 80 |
| Genotipo PKLR, n (%)Mutación con cambio de sentido/cambio de sentido Mutación con cambio de sentido/no con cambio desentido | 55 (68,8)25 (31,3) |
| Reticulocitos (fracción de 1), n Mediana(mín.; máx.) | 800,4009(0,038; 0,827) |
| Bilirrubina indirecta (µmol/l), n Mediana(mín.; máx.) | 7674,647(11,03; 294,7) |
| LDH (U/l), nMediana (mín.; máx.) | 79223,5(101,0; 1190,5) |
| Haptoglobina (g/l), n Mediana(mín.; máx.) | 800,030(0,03; 0,70) |
| Ferritina (µg/l), n Mediana(mín.; máx.) | 77479,420(21,36; 5890,25) |
| Categoría según puntuación T en cuello femoral mediante DXA, n (%)≤–2,5>–2,5-<–1,0≥–1,0Valor faltante | 5 (6,3)36 (45,0)38 (47,5)1 (1,3) |
| Antecedentes previos de esplenectomía, n (%) | 58 (72,5) |
| Antecedentes previos de colecistectomía, n (%) | 58 (72,5) |
| Tratamiento quelante previo, n (%) | 15 (18,8) |
DXA: absorciometría de rayos X de energía dual, LDH: lactato deshidrogenasa.
1 n es el número de pacientes sin datos faltantes.
2 Hb inicial en g/dl: mediana 8,51 (intervalo: de 6,4 a 10,2). Hb inicial en mmol/l: mediana 5,28 (intervalo: de 4,0 a 6,3).
La variable primaria de respuesta de Hb se definió como un aumento de ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl;
≥ 0,9 mmol/l) en la concentración de Hb con respecto al valor basal mantenido en 2 o más evaluaciones programadas (semanas 16, 20 y 24) durante el periodo de dosis fija sin transfusiones. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5: Resultados de eficacia en pacientes con deficiencia de PK que no recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE)
| Pyrukynd1 N = 40 | Placebo1 N = 40 | Diferencia1 | ||
| Variable primaria | n (%) | n (%) | Diferencia ajustada2(IC del 95 %) | Valor p |
| Respuesta de Hb | 16 (40 %) | 0 | 39,3(24,1; 54,6) | <0,0001 |
| Variables secundarias3 | Media de MC IC del 95 % | Media de MC IC del 95 % | Diferencia de la media de MC(IC del 95 %) | Valor p |
| Hemoglobina (g/l)4 | 16,73(12,60; 20,86) | –1,48(–5,63; 2,67) | 18,21(12,41; 24,01) | <0,0001 |
| Pyrukynd1 N = 40 | Placebo1 N = 40 | Diferencia1 | ||
| Bilirrubina indirecta (µmol/l) | –21,16(–29,59; –12,72) | 5,10(–3,00; 13,21) | –26,26(–37,82; –14,70) | <0,0001 |
| Reticulocitos (fracción de 1) | –0,0973(–0,1252; –0,0694) | 0,0038(–0,0239; 0,0315) | –0,1011(–0,1391; –0,0632) | <0,0001 |
| LDH (U/l) | –91,99(–124,47; –59,50) | –21,18(–53,30; 10,94) | –70,81(–115,88; –25,74) | 0,0027 |
| Haptoglobina (g/l) | 0,169(0,088; 0,251) | 0,012(–0,070; 0,094) | 0,158(0,043; 0,273) | 0,0079 |
IC: intervalo de confianza, Hb: hemoglobina, LDH: lactato deshidrogenasa, MC: mínimos cuadrados.
1 Todos los valores p son bilaterales.
2 Diferencia ajustada a los factores de estratificación de la aleatorización.
3 Las variables secundarias son el cambio medio con respecto al valor basal en las semanas 16, 20 y 24 para la Hb, la bilirrubina indirecta, los reticulocitos, la LDH y la haptoglobina.
4 La diferencia ajustada en g/dl es 1,82 (IC del 95 %: 1,24, 2,40). La diferencia ajustada en mmol/l es de 1,13 (IC del 95 %: 0,77, 1,49).
Durante el estudio, 2 (5,0 %) pacientes del grupo de Pyrukynd y 7 (17,5 %) pacientes del grupo de placebo recibieron transfusiones.
Quince de los 16 pacientes con una respuesta de Hb en ACTIVATE continuaron en un estudio de extensión a largo plazo y fueron evaluables para el mantenimiento de la respuesta. Trece mantuvieron incrementos en la concentración de Hb con respecto al valor basal por encima del umbral de respuesta de ≥15 g/l (≥ 1,5 g/dl; ≥ 0,9 mmol/l) en la última evaluación de Hb disponible sin requerir ninguna transfusión. La mediana de duración de la respuesta de los 16 pacientes con respuesta de Hb fue de 6,9 meses (intervalo de 3,3 a más de 18,4 meses).
Pacientes con deficiencia de PK que recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE-T) Se estudió la eficacia de Pyrukynd en un estudio clínico multinacional de un solo grupo (ACTIVATE-T) de 27 pacientes adultos con deficiencia de PK que recibían transfusiones
habitualmente. Los pacientes que recibían transfusiones habitualmente se definieron como aquellos que habían tenido un mínimo de 6 episodios de transfusión y un historial de transfusiones que se produjeron en promedio no más de una vez cada 3 semanas durante el periodo de 52 semanas anterior al consentimiento informado. No había limitaciones en la cantidad de unidades de eritrocitos recibidas durante el periodo de 52 semanas previo al consentimiento informado. Se incluyó a los pacientes si tenían presencia documentada de al menos 2 alelos mutantes en el gen PKLR, de los cuales al menos 1 era una mutación de cambio de sentido. Se excluyó a los pacientes homocigóticos para la mutación R479H o con 2 mutaciones que no eran de cambio de sentido (sin la presencia de otra mutación de cambio de sentido) en el gen PKLR, ya que estos pacientes no alcanzaron una respuesta de Hb (cambio respecto al valor basal en Hb ≥1,5 g/dl o ≥ 1,5 g/dl o ≥ 0,9 mmol/l) en >50 % de las evaluaciones) en el estudio de fase 2 de intervalo de dosis. Tras un periodo de ajuste de la dosis con
2 pasos secuenciales para aumentar el nivel de dosis hasta 50 mg dos veces al día, los pacientes continuaron con una dosis fija de Pyrukynd durante 24 semanas.
Entre los 27 pacientes tratados, la mediana de duración del tratamiento con Pyrukynd fue de
40,3 semanas (intervalo de 16,3 a 46,3 semanas). En total, 20 (74,1 %) pacientes estuvieron expuestos a Pyrukynd durante más de 40 semanas. A 25 de los 27 (92,6 %) pacientes que recibieron Pyrukynd se les administró una dosis optimizada de 50 mg dos veces al día tras el periodo de ajuste de la dosis. La mediana de edad era de 36 años (intervalo de 18 a 68 años) y el 25,9 % eran hombres; se comunicó la raza en el 85,2 % de los pacientes: el 74,1 % eran de raza blanca y el 11,1 % asiáticos. Las características basales de la enfermedad se muestran en la Tabla 6.
Tabla 6: Características basales de la enfermedad en pacientes con deficiencia de PK que recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE-T)
| Características basales de la enfermedad1 | Pyrukynd N = 27 |
| Hemoglobina (g/l)2, n Mediana(mín.; máx.) | 2791,0(74; 109) |
| Genotipo PKLR, n (%)Mutación de cambio de sentido/de cambio de sentido Mutación de cambio de sentido/no de cambio de sentido | 20 (74,1)7 (25,9) |
| Ferritina (µg/l), n Mediana(mín.; máx.) | 18748,445(163,42; 5357,04) |
| Carga transfusionalNúmero de episodios de transfusión estandarizado a 24 semanas, nMediana (mín.; máx.) | 274,15(2,8; 7,8) |
| Número de unidades de eritrocitos transfundidas estandarizado a 24 semanas, nMediana (mín.; máx.) | 276,92(2,8; 20,3) |
| Categoría según puntuación T en cuello femoral mediante DXA, n (%)≤–2,5>–2,5-<–1,0≥–1,0Valor faltante | 1 (3,7)15 (55,6)10 (37,0)1 (3,7) |
| Antecedentes previos de esplenectomía, n (%) | 21 (77,8) |
| Antecedentes previos de colecistectomía, n (%) | 23 (85,2) |
| Tratamiento quelante previo, n (%) | 24 (88,9) |
DXA: absorciometría de rayos X de energía dual.
1 n es el número de pacientes sin datos faltantes.
2 Hb inicial en g/dl: mediana 9,10 (intervalo: de 7,4 a 10,9). Hb inicial en mmol/l: mediana 5,64 (intervalo: de 4,6 a 6,8).
La variable primaria de respuesta de reducción de las transfusiones se definió como una reducción de
≥33 % en el número de unidades de eritrocitos transfundidos durante el periodo de dosis fija en comparación con la carga transfusional histórica estandarizada a 24 semanas.
Los resultados de eficacia de los pacientes con deficiencia de PK que recibían transfusiones habitualmente se muestran en la Tabla 7.
Tabla 7: Resultados de eficacia en pacientes con deficiencia de PK que recibían transfusiones habitualmente (ACTIVATE-T)
| Variable | Pyrukynd N = 27 |
| Pacientes con respuesta de reducción de las transfusiones, n (%)IC del 95 % | 10 (37,0)(19,4; 57,6) |
| Porcentaje de reducción de las unidades de eritrocitos con respecto al valor basal1≥33 a <50 %, n (%)≥50 %, n (%)2 | 1 (3,7)10 (37,0) |
| Variable | Pyrukynd N = 27 |
| Pacientes sin transfusiones, n (%) IC del 95 % | 6 (22,2)(8,6; 42,3) |
IC: intervalo de confianza.
1 Calculado como el número total de unidades de eritrocitos transfundidas en las 52 semanas anteriores al consentimiento informado estandarizado a 24 semanas.
2 Un paciente con una reducción de ≥50 % en las unidades de eritrocitos con respecto al valor basal se consideró no respondedor en el análisis de la variable primaria (respuesta de reducción de las transfusiones), ya que recibió <12 semanas de tratamiento en el periodo de dosis fija.
Los 6 (22,2 %) sujetos que no recibieron transfusiones en ACTIVATE-T siguieron sin recibirlas en un estudio de extensión a largo plazo. La mediana de duración de la respuesta de los 6 pacientes fue de 17,0 meses (intervalo de más de 11,5 a más de 21,8 meses).
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Pyrukynd en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la deficiencia de PK (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
Pacientes de edad avanzada
Los estudios clínicos de Pyrukynd no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de forma diferente a los pacientes más jóvenes.
La farmacocinética de mitapivat se ha caracterizado en adultos sanos y en pacientes con deficiencia de PK. Mitapivat se absorbe rápidamente, se distribuye ampliamente y muestra un bajo aclaramiento tras la administración oral.
La autoinducción del aclaramiento de mitapivat fue evidente al repetir la administración.
La farmacocinética de mitapivat mostró una variabilidad de baja a moderada en sujetos adultos sanos. Absorción
Mitapivat se absorbió rápidamente tras dosis únicas y múltiples tanto en sujetos sanos como en pacientes con deficiencia de PK. La mediana de los valores de Tmáx en estado estacionario fue de 0,5 a 1 hora después de la dosis en todo el intervalo de dosis estudiado (5 mg a 700 mg dos veces al día).
La biodisponibilidad absoluta tras una dosis única fue de aproximadamente el 73 %.
Mitapivat presenta una solubilidad dependiente del pH. Se observa una alta solubilidad hasta un pH de 5,5 y una solubilidad decreciente a pH más altos, lo que puede disminuir la absorción de mitapivat.
Efecto de los alimentos
Tras la administración de una dosis única en sujetos sanos, y una comida rica en grasas (aproximadamente de 900 a 1000 calorías en total, con 500 a 600 calorías procedentes de grasas, 250 calorías de hidratos de carbono y 150 calorías de proteínas) no hubo cambios en el AUCinf mientras que la Cmáx de mitapivat disminuyó en un 42 %. La administración de mitapivat con una comida rica en grasas no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética de mitapivat.
Distribución
Mitapivat se une en gran medida a las proteínas (97,7 %) en el plasma con una baja distribución en los eritrocitos. El volumen de distribución medio (Vz) fue de 135 l.
Biotransformación
Los estudios in vitro demostraron que mitapivat se metaboliza principalmente por CYP3A4. Tras una dosis oral única de 120 mg de mitapivat radiomarcado en sujetos sanos, el principal componente en la circulación fue mitapivat inalterado.
Estudios de interacciones farmacológicas in vitro Vías metabólicas
Mitapivat induce CYP3A4 y también puede inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y UGT1A1. Mitapivat puede inhibir CYP3A4.
Sistemas de transportadores de fármacos
Mitapivat es un sustrato para la P-gp y puede inducir e inhibir la P-gp. Eliminación
Mitapivat tiene una t1/2 media que oscila entre 16,2 y 79,3 horas tras la administración de dosis orales únicas (de 5 a 2500 mg) en ayunas en sujetos sanos. La mediana de CL/F derivada de la farmacocinética poblacional en estado estacionario fue de 11,5, 12,7 y 14,4 l/h para las pautas de 5 mg dos veces al día, 20 mg dos veces al día y 50 mg dos veces al día, respectivamente.
Tras una única administración oral de mitapivat radiomarcado a sujetos sanos, la recuperación total de la dosis radiactiva administrada fue del 89,1 %, con un 49,6 % en la orina (2,6 % sin alterar) y un 39,6 % en las heces (menos del 1 % sin alterar).
Linealidad/No linealidad
El AUC y la Cmáx de mitapivat aumentaron de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis clínicamente relevante de 5 a 50 mg dos veces al día en sujetos sanos y en pacientes con deficiencia de PK.
Poblaciones especiales
No se observaron efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de mitapivat en función de la edad, el sexo, la raza o el peso corporal.
Pacientes de edad avanzada
Hubo 5 pacientes de 65 años o más que recibieron mitapivat en los estudios clínicos ACTIVATE y ACTIVATE-T. No se observaron diferencias en la farmacocinética en estos pacientes en comparación con pacientes más jóvenes.
Insuficiencia hepática
Se estudió la farmacocinética de mitapivat en sujetos adultos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). Tras una única administración por vía oral de 50 mg de mitapivat, los sujetos con insuficiencia hepática moderada mostraron una exposición (AUC∞) un 36 % mayor a mitapivat en comparación con los sujetos con función hepática normal. Esta diferencia en la exposición no se considera clínicamente relevante. Los valores de la media geométrica de Cmáx fueron similares entre los grupos. No hubo cambios importantes en la unión a las proteínas plasmáticas ni en la semivida de eliminación en los sujetos con insuficiencia hepática moderada en comparación con los controles sanos. No se ha estudiado mitapivat en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).
Insuficiencia renal
Los efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética de mitapivat se evaluaron como parte de los análisis de farmacocinética poblacional. Hubo 24 pacientes con insuficiencia renal leve (filtrado glomerular estimado [FGe] ≥60 a <90 ml/min/1,73 m2) y 4 con insuficiencia renal moderada (FGe ≥30 a <60 ml/min/1,73 m2). El AUC en estado estacionario fue similar entre los pacientes con función renal normal y con insuficiencia renal leve. La media geométrica del AUC en estado estacionario del escaso número de pacientes con insuficiencia renal moderada fue mayor que la de los pacientes con función renal normal, pero dentro del intervalo de las AUC en estado estacionario observadas para los pacientes con función renal normal (ver sección 4.2). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.
Población pediátrica
No se ha establecido la farmacocinética de mitapivat en niños y adolescentes menores de 18 años.
Datos farmacéuticos - PYRUKYND 20 MG
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Manitol (E421)
Fumarato de estearil y sodio Recubrimiento
Hipromelosa (E464) Dióxido de titanio (E171) Lactosa monohidrato
Triacetina
Laca de aluminio con índigo carmín (E132) Tinta de impresión
Goma laca (E904)
Óxido de hierro negro (E172) Hidróxido de amonio (E527)
Mitapivat comprimidos se presenta en estuches blíster de PVC/PCTFE/Al en cajas de cartón. Envases de ajuste y mantenimiento de la dosis:
Pyrukynd 5 mg comprimidos recubiertos con película
Caja que contiene 56 comprimidos recubiertos con película en 4 estuches blíster, con 14 comprimidos recubiertos con película.
Pyrukynd 20 mg comprimidos recubiertos con película
Caja que contiene 56 comprimidos recubiertos con película en 4 estuches blíster, con 14 comprimidos recubiertos con película.
Pyrukynd 50 mg comprimidos recubiertos con película
Caja que contiene 56 comprimidos recubiertos con película en 4 estuches blíster, con 14 comprimidos recubiertos con película.
Envases de reducción gradual de la dosis:
Pyrukynd 5 mg comprimidos recubiertos con película
Caja que contiene 7 comprimidos recubiertos con película en un estuche blíster.
Pyrukynd 20 mg comprimidos recubiertos con película + Pyrukynd 5 mg comprimidos recubiertos con película
Cada caja de 14 comprimidos recubiertos con película contiene: 7 comprimidos recubiertos con película de Pyrukynd 20 mg
7 comprimidos recubiertos con película de Pyrukynd 5 mg
Pyrukynd 50 mg comprimidos recubiertos con película + Pyrukynd 20 mg comprimidos recubiertos con película
Cada caja de 14 comprimidos recubiertos con película contiene:
7 comprimidos recubiertos con película de Pyrukynd 50 mg 7 comprimidos recubiertos con película de Pyrukynd 20 mg
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.