Deltyba está indicado como parte de un régimen de combinación adecuado para la tuberculosis pulmonar multirresistente a medicamentos (TB-MR) en pacientes adultos, adolescentes, niños y bebés con un peso corporal de al menos 10 kg cuando no es posible establecer un régimen de tratamiento eficaz por razones de resistencia o tolerabilidad (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

El tratamiento con delamanid se debe iniciar y monitorizar por médicos con experiencia en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis multirresistente a los medicamentos.

Delamanid se debe administrar siempre como parte de un régimen de combinación apropiado para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente a los medicamentos (TB-MR) (ver las secciones4.4 y5.1). Después de completar el periodo de tratamiento con delamanid de 24semanas, se debe continuar el tratamiento con un régimen de combinación apropiado, según las pautas de la OMS.

Se recomienda que delamanid se administre conforme a la estrategia de tratamiento con observación directa (TOD).

Posología

Adultos

La dosis recomendada para adultos es de 100mg dos veces al día, durante 24semanas.

Adolescentes y niños

Pacientes pediátricos con un peso corporal de

- entre≥30 y<50kg: la dosis recomendada es de 50mg dos veces al día durante 24semanas

- ≥50kg: la dosis recomendada es de 100mg dos veces al día durante 24semanas

Para los pacientes con un peso corporal inferior a 30kg consulte la ficha técnica de Deltyba 25mg comprimidos dispersables.

Duración del tratamiento

La duración total del tratamiento con delamanid es de 24semanas. Los datos sobre una mayor duración del tratamiento son muy limitados. Cuando se considere necesario el tratamiento con delamanid durante más de 24semanas para obtener un efecto curativo, se puede considerar una mayor duración del tratamiento.

Pacientes de edad avanzada (>65años de edad)

No se dispone de datos en las personas de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal

No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No existen datos sobre el uso de delamanid en pacientes con insuficiencia renal grave y no se recomienda su uso (ver las secciones4.4 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se recomienda utilizar delamanid en pacientes con insuficiencia hepática entre moderada y grave (ver las secciones4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Deltyba en niños con un peso corporal inferior a 10kg. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones4.8, 5.1 y 5.2, sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Vía oral.

Delamanid se debe tomar con los alimentos.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección6.1.
• Albúmina sérica<2,8g/dl (ver sección4.4 sobre el uso en pacientes con valores de albúmina sérica≥2,8g/dl)
• Administración concomitante de medicamentos que son inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., carbamazepina).

No existen datos clínicos sobre el uso de delamanid para el tratamiento de

• tuberculosis extrapulmonares (p. ej., del sistema nervioso central, sistema óseo)
• infecciones causadas por otras especies de micobacterias aparte de las del complejoM.tuberculosis
• infección latente porM. tuberculosis

No existen datos clínicos sobre el uso de delamanid como parte de regímenes de combinación usados para el tratamiento de infecciones por M. tuberculosis sensible a los medicamentos.

Resistencia a delamanid

Delamanid solamente se debe utilizar en un régimen de combinación apropiado para el tratamiento de la TB-MR, tal y como recomienda la OMS con el fin de evitar el desarrollo de resistencia a delamanid.

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado la prolongación del intervalo QT en pacientes tratados con delamanid. Esta prolongación aumenta lentamente con el transcurso del tiempo en las primeras 6a10semanas de tratamiento y se mantiene estable a partir de entonces. La prolongación del QTc se ve muy correlacionada entre sí con el metabolito principal de delamanid DM-6705. La albúmina plasmática y el CYP3A4 regulan la formación y el metabolismo del DM-6705 respectivamente (ver Consideraciones especiales más adelante).

Recomendaciones generales

Se recomienda que se realicen electrocardiogramas (ECG) antes del inicio del tratamiento y mensualmente durante el plazo completo del tratamiento con delamanid. Si se observa un QTcF>500ms bien sea antes de la primera dosis de delamanid o durante el tratamiento con delamanid, no se debe iniciar el tratamiento con delamanid o se debe suspender dicho tratamiento. Si la duración del intervalo QTc sobrepasa 450/470ms para pacientes de sexo masculino/femenino durante el tratamiento con delamanid, se debe hacer una monitorización de ECG más frecuente a estos pacientes.

Asimismo, se recomienda que se obtengan los electrólitos séricos, p. ej., potasio, al inicio y se corrijan en caso de ser anómalos.

Consideraciones especiales

Factores de riesgo cardíaco

No se debe iniciar el tratamiento con delamanid en pacientes con los siguientes factores de riesgo a menos que el posible beneficio de delamanid se considere mayor que los riesgos potenciales. A estos pacientes se les debe realizar una monitorización de ECG muy frecuente durante el periodo completo de tratamiento con delamanid.

• Prolongación congénita conocida del intervalo QTc o cualquier afección clínica que se sepa que prolongue el intervalo QTc o un QTc>500ms.
• Antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas o con bradicardia clínicamente relevante.
• Cualquier afección cardíaca que predisponga a arritmia, tal como,hipertensión grave, hipertrofia ventricular izquierda (incluida la cardiomiopatía hipertrófica) o insuficiencia cardíaca congestiva acompañada por una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda.
• Trastornos de los electrólitos, especialmente hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia.
• Toma de medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo QTc. Estos incluyen (aunque no de forma exclusiva):

• Antiarrítmicos (p. ej., amiodarona, disopiramida, dofetilida, ibutilida, procainamida, quinidina, hidroquinidina, sotalol).
• Neurolépticos (p. ej., fenotiazinas, sertindol, sultoprida, clorpromazina, haloperidol, mesoridazina, pimozida o tioridazina), antidepresivos.
• Determinados antimicrobianos, incluidos:

- macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina)

- moxifloxacino, esparfloxacino (ver sección4.4 sobre el uso con otras fluoroquinolonas)

- bedaquilina

- antimicóticos triazólicos

- pentamidina

- saquinavir

• Ciertos antihistamínicos no sedantes (por ej., terfenadina, astemizol, mizolastina).
• Ciertos antimaláricos con posible prolongación del QT (p.ej., halofantrina, quinina, cloroquina, artesunato/amodiaquina, dihidroartemisina/piperaquina).
• Cisaprida, droperidol, domperidona, bepridil, difemanil, probucol, levometadil, metadona, alcaloides de la vinca, trióxido de arsénico.

Hipoalbuminemia

En un estudio clínico, la presencia de hipoalbuminemia se asoció con un aumento del riesgo de prolongación del intervalo QTc en pacientes tratados con delamanid. Delamanid está contraindicado en pacientes con valores de albúmina<2,8g/dl (ver sección4.3). A los pacientes que iniciaron el tratamiento con delamanid con un valor de albúmina sérica<3,4g/dl o que, durante el tratamiento, experimentaron una caída de la albúmina sérica en este intervalo de valores se les debe realizar una monitorización muy frecuente de los ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanid.

Administración concomitante con inhibidores potentes del CYP3A4

La administración concomitante de delamanid con un inhibidor potente del CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) se asoció a una exposición 30% mayor al metabolito DM-6705, el cual se ha relacionado con la prolongación del QTc. Por lo que, si se considera necesaria la administración conjunta de delamanid con cualquier inhibidor potente del CYP3A4, se recomienda que se realice una monitorización muy frecuente de los ECG, durante el periodo completo de tratamiento con delamanid.

Administración concomitante de delamanid con quinolonas

Todas las prolongaciones del QTcF superiores a 60ms se asociaron con el uso concomitante de fluoroquinolona. Por consiguiente, si la administración conjunta se considera inevitable para constituir un régimen de tratamiento adecuado para la TB-MR, se recomienda que se realice una monitorización muy frecuente de los ECG, durante el periodo completo de tratamiento con delamanid.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar Deltyba en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver las secciones4.2 y 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal

No existen datos sobre el uso de delamanid en pacientes con insuficiencia renal grave y no se recomienda su uso (ver las secciones4.2 y 5.2).

Reacción paradójica a un fármaco

Se han notificado casos posteriores a la autorización de comercialización de reacciones paradójicas a un fármaco (empeoramiento clínico o radiológico de lesiones existentes o aparición de nuevas lesiones en un paciente que previamente había mostrado mejoría con un tratamiento antimicobacteriano adecuado) con Deltyba. Las reacciones paradójicas a un fármaco suelen ser transitorias y no deben interpretarse erróneamente como una falta de respuesta al tratamiento. Si se sospecha una respuesta paradójica, se recomienda continuar con el tratamiento combinado previsto y, si es necesario, iniciar un tratamiento sintomático para suprimir una reacción inmunitaria exagerada (ver sección4.8).

Excipientes

Los comprimidos recubiertos con película Deltyba contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa, o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos de otros medicamentos sobre delamanid

Inductores del citocromo P450 3A4

Los estudios clínicos de interacciones entre medicamentos en sujetos sanos indicaron una exposición reducida a delamanid, de hasta un 45% después de 15días de administración concomitante del inductor potente del citocromo P450 (CYP) 3A4 (rifampicina 300mg una vez al día) con delamanid (200mg una vez al día). No se observó ninguna reducción relevante desde el punto vista clínico de la exposición a delamanid con el inductor débil efavirenz cuando se administró a una dosis de 600mg una vez al día durante 10días en combinación con delamanid 100mg dos veces al día.

Medicamentos contra el VIH

En estudios clínicos de interacción entre medicamentos en sujetos sanos, se administró delamanid solo (100mg dos veces al día) y con tenofovir disoproxilo (245mg una vez al día) o lopinavir/ritonavir (400/100mg una vez al día) durante 14días y con efavirenz durante 10días (600mg una vez al día). La exposición a delamanid se mantuvo inalterada (<25% de diferencia) con los medicamentos contra el VIH, tenofovir disoproxilo y efavirenz, pero se produjo un ligero aumento con la combinación de los medicamentos contra el VIH que contenían lopinavir/ritonavir.

Efectos de delamanid sobre otros medicamentos

Los estudios in-vitro mostraron que delamanid no inhibe a las isozimas CYP450.

Los estudios in-vitro mostraron que ni delamanid ni sus metabolitos tienen efecto sobre los transportadores MDR1(p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 y BSEP, a concentraciones de aproximadamente 5 a 20veces mayores que la Cmáx en el estado estacionario. No obstante, debido a que las concentraciones en el intestino pueden ser potencialmente mucho mayores que estos múltiplos de la Cmáx, existe el potencial de que delamanid tenga algún efecto en estos transportadores.

Medicamentos antituberculosos

En un estudio clínico de interacción entre medicamentos en sujetos sanos, delamanid se administró solo (200mg una vez al día) y con rifampicina/isoniazida/pirazinamida (300/720/1800mg una vez al día) o etambutol (1100mg una vez al día) durante 15días. La exposición de los medicamentos antituberculosos concomitantes (rifampicina [R]/ isoniazida [H]/ pirazinamida [Z]) no se vio afectada. La administración concomitante con delamanid aumentó de forma significativa las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de etambutol en aproximadamente 25%, la relevancia clínica se desconoce.

Medicamentos contra el VIH

En un estudio clínico de interacción entre medicamentos en sujetos sanos, delamanid se administró solo (100mg dos veces al día) y tenofovir disoproxilo (245mg una vez al día), lopinavir/ritonavir (400/100mg una vez al día) durante 14días y con efavirenz durante 10días (600mg una vez al día). Delamanid administrado en combinación con los medicamentos contra el VIH, tenofovir disoproxilo, lopinavir/ritonavir y efavirenz, no afectó a la exposición de estos medicamentos.

Medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc

Se debe tener cuidado al utilizar delamanid en pacientes que ya estén recibiendo medicamentos asociados con la prolongación del intervalo QT (ver sección4.4). No se ha estudiado la administración concomitante de moxifloxacino y delamanid en los pacientes con TB-MR. No se recomienda moxifloxacino para uso en pacientes tratados con delamanid.

Embarazo

No hay datos o éstos son limitados relativos al uso de delamanid en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección5.3).

No se recomienda utilizar Deltyba durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si delamanid o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos/toxicológicos disponibles en animales muestran que delamanid y/o sus metabolitos se excretan en la leche (para mayor información ver sección5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se recomienda que Deltyba no se utilice durante la lactancia.

Fertilidad

Deltyba no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en animales (ver sección5.3). No se dispone de datos clínicos sobre los efectos de delamanid en la fertilidad en humanos.

Se espera que la influencia de Deltyba sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas sea moderada. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan o utilicen máquinas si sufren cualquier reacción adversa que tenga un impacto potencial sobre la capacidad para realizar estas actividades (p.ej., la cefalea y los temblores son muy frecuentes).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas a los medicamentos observadas con mayor frecuencia en pacientes tratados con delamanid de forma concomitante con un tratamiento de base optimizado (TBO) (es decir, incidencia>10%) son náuseas (32,9%), vómitos (29,9%), cefalea (28,4%), trastornos y alteraciones del sueño (28,2%), mareo (22,4%), gastritis (15,9%) y disminución del apetito (13,1%).

Tabla de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas al medicamento y frecuencias se basa en los resultados de 2ensayos clínicos doblemente ciegos controlados con placebo y en las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas a los medicamentos figuran de acuerdo a la clasificación por órganos y sistemas (SOC, por sus siglas en inglés) y término preferido de MedDRA. Dentro de cada SOC, las reacciones adversas se distribuyen por frecuencias de acuerdo a las categorías de muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a<1/10), poco frecuentes (?1/1000 a<1/100), raras (?1/10000 a<1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla. Reacciones adversas medicamentosas a delamanid

Los términos de acontecimientos que representan el mismo concepto o condición médica se agruparon y se notificaron como una sola reacción adversa al medicamento en la Tabla «Reacciones adversas medicamentosas a delamanid». Los términos preferidos que se notificaron realmente en los ensayos clínicos con doblemente ciegos y que contribuyeron a la reacción adversa al medicamento correspondiente se indican entre paréntesis, como se especifica a continuación:

a. Hipotiroidismo (hipotiroidismo, hipotiroidismo primario)

b. Trastornos y alteraciones del sueño (insomnio inicial, insomnio, trastorno del sueño, pesadilla)

c. Trastorno psicótico (psicosis aguda, trastorno psicótico, psicosis reactiva, trastorno psicótico inducido por sustancias)

d. Ansiedad (ansiedad, trastorno de ansiedad, trastorno de ansiedad generalizada)

e. Depresión (trastorno de adaptación con estado de ánimo deprimido, estado de ánimo deprimido, depresión, depresión mayor, trastorno mixto ansioso-depresivo, trastorno depresivo persistente, trastorno esquizoafectivo de tipo depresivo)

f. Alucinación (alucinación; alucinación auditiva; alucinación visual; alucinación táctil; alucinación mixta; alucinación hipnopómpica; alucinación hipnagógica)

g. Cefalea (molestias de cabeza, cefalea, migraña, cefalea sinusal, cefalea de tensión, cefalea vascular)

h. Gastritis (gastritis crónica, gastritis, gastritis erosiva)

i. Cortisol elevado (síndrome de Cushing, hiperadrenocorticismo, cortisol elevado)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Prolongación del intervalo QT en el ECG

En pacientes que recibieron una dosis diaria total de 200mg de delamanid en los ensayos de fase II y III, el aumento medio corregido por placebo en QTcF desde el inicio osciló entre 4,7 y 7,6ms en el mes1y entre 5,3ms y 12,1ms a los 2meses, respectivamente. La incidencia de un intervalo QTcF>500ms osciló entre un 0,6% (1/161) y un 2,1% (7/341) en los pacientes que recibieron una dosis diaria total de 200mg de delamanid comparado con un intervalo de 0% (0/160) a 1,2% (2/170) en los pacientes que recibieron placebo además de TBO, mientras que la incidencia del cambio en QTcF desde el inicio>60ms osciló entre un 3,1% (5/161) y un 10,3% (35/341) en los pacientes que recibieron una dosis diaria total de 200mg de delamanid comparado con 0% (0/160) a 7,1% (12/170) en los pacientes que recibieron placebo.

Palpitaciones

Para los pacientes que recibieron delamanid de forma concomitante con un tratamiento de base optimizado (TBO) en los ensayos de fase II y III, la frecuencia fue del 7,9% (categoría de frecuencia: frecuente) en comparación con una frecuencia del 6,7% en los pacientes que recibieron placebo de forma concomitante con un tratamiento de base optimizado (TBO).

Población pediátrica

Sobre la base de un estudio (ver sección5.1) realizado en 37pacientes pediátricos de 0 a 17años de edad, se prevé que la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en los niños será la misma que en los adultos.

Se han notificado casos de alucinaciones, predominantemente en la población pediátrica, después de la autorización de comercialización. La incidencia de alucinaciones en los ensayos clínicos fue frecuente en niños (5,4%) y adultos (1%).

Se han notificado casos de pesadillas, predominantemente en la población pediátrica, después de la autorización de comercialización.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos clínicos no se ha observado ningún caso de sobredosis de delamanid. Sin embargo, datos clínicos adicionales muestran que en los pacientes que recibieron 200mg dos veces al día, es decir, un total de 400mg de delamanid al día, el perfil de seguridad global es comparable al de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 100mg dos veces al día. Si bien es cierto que algunas reacciones se observaron con mayor frecuencia y la tasa de prolongación del QT aumentó en función de la dosis.

El tratamiento de una sobredosis debe consistir en medidas inmediatas para eliminar delamanid del tracto gastrointestinal y tratamiento sintomático según sea necesario. Se debe realizar monitorización frecuente con ECG.