Blincyto 38,5mcg de polvo para concentrado y solucion para solucion para perfusion

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros anticuerpos monoclonales y fármacos inmunoconjugados, código ATC: L01FX07.

Mecanismo de acción

Blinatumomab es una molécula con doble especificidad diseñada para unirse específicamente a CD19, que se expresa sobre la superficie de células de linaje B, y a CD3, que se expresa sobre la superficie de células T. Activa células T endógenas conectando el CD3 del complejo del receptor de células T (TCR) con el CD19 de las células B benignas y malignas. La actividad antitumoral de blinatumomab no depende de que las células T sean portadoras de un TCR específico ni de los antígenos peptídicos que presentan las células cancerosas, sino que es de naturaleza policlonal e independiente del antígeno leucocitario humano (HLA) de las células diana. Blinatumomab actúa como mediador en la formación de una sinapsis citolítica entre las células T y las células tumorales, liberando enzimas proteolíticas para destruir tanto a las células diana proliferantes como en reposo. Blinatumomab se asocia con una mayor producción transitoria de las moléculas de adhesión celular, la producción de proteínas citolíticas, la liberación de citoquinas inflamatorias, y la proliferación de células T, y tiene como resultado la eliminación de las células CD19+.

Efectos farmacodinámicos

Se observaron respuestas inmuno-farmacodinámicas uniformes en los pacientes estudiados. Durante la perfusión intravenosa continua con una duración de 4semanas, la respuesta farmacodinámica se caracterizó por la activación y la redistribución inicial de las células T, una rápida depleción de las células B periféricas, y un aumento transitorio de las citoquinas.

La redistribución de las células T periféricas (es decir, la adhesión de células T al endotelio de los vasos sanguíneos y/o la transmigración hacia el tejido) se produjo después del inicio de la perfusión de blinatumomab o del escalado de la dosis. Los recuentos de células T disminuyeron inicialmente en el plazo de 1a 2días y después volvieron a los niveles basales en el plazo de 7a 14días en la mayoría de los pacientes. Se observó el incremento de los recuentos de células T por encima del valor basal (expansión de células T) en pocos pacientes.

Los recuentos de células B periféricas disminuyeron rápidamente hasta un nivel no detectable durante el tratamiento a dosis ≥5µg/m2/día o ≥9µg/día en la mayoría de los pacientes. No se observó una recuperación de los recuentos de células B periféricas durante el período de 2semanas sin tratamiento entre ciclos de tratamiento. Se produjo la depleción incompleta de células B a dosis de 0,5µg/m2/día y 1,5µg/m2/día y en unos pocos no respondedores a dosis más elevadas.

No se midieron los linfocitos periféricos en los sujetos pediátricos.

Se midieron los niveles de citoquinas, incluidas IL‑2, IL‑4, IL‑6, IL‑8, IL‑10, IL‑12, TNF‑α e IFN‑γ, y los más elevados fueron los de IL‑6, IL‑10 e IFN‑γ. Se observó una elevación transitoria de citoquinas en los primeros 2días después del inicio de la perfusión de blinatumomab. Los niveles elevados de citoquinas volvieron a los valores basales en un plazo de entre 24y 48horas durante la perfusión. En ciclos de tratamiento posteriores, se produjo una elevación de las citoquinas en menos pacientes y con una menor intensidad en comparación con las 48horas iniciales del primer ciclo de tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída

Un total de 456pacientes de ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB refractaria o en recaída estuvieron expuestos a BLINCYTO durante los estudios clínicos de faseII y faseIII que se describen a continuación.

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO comparado con el estándar de tratamiento (SOC, por sus siglas en inglés) de quimioterapia se evaluó en un estudio faseIII aleatorizado, abierto y multicéntrico (TOWER). Los pacientes elegibles tenían ≥18años de edad y presentaban un ECOG≤2 con LLA de precursores de célulasB con enfermedad en situación refractaria o en recaída (tenían >5%de blastos en médula ósea y con recaída en cualquier momento después de un TCPH alogénico, no tratados en primera recaída con una duración de la remisión primaria <12meses, o refractarios tras el último tratamiento).

Los pacientes se aleatorizaron 2:1 para recibir BLINCYTO o de 1de 4tratamientos de quimioterapia SOC troncales preespecificados, a elección del investigador. La aleatorización se estratificó por edad (<35años frente ≥35años), con tratamiento previo de rescate (sí frente a no), y TCPH alogénico previo (sí frente a no) de acuerdo a la evaluación en el momento del consentimiento. Las características demográficas y basales estaban bien equilibradas entre ambos grupos (ver tabla7).

Tabla7. Características demográficas y basales en el estudio de faseIII (TOWER)

TCPH alogénico = trasplante alogénico de células hematopoyéticas

SOC = estándar de tratamiento

BLINCYTO se administró en forma de perfusión intravenosa continua. En el primer ciclo, la dosis inicial fue 9µg/día en la semana1, posteriormente 28µg/día mantenida durante 3semanas. La dosis objetivo de 28 µg/día se administró en el ciclo 2 y en los ciclos siguientes a partir del día 1 de cada ciclo. El ajuste de dosis fue posible en caso de reacciones adversas. De los 267pacientes que recibieron BLINCYTO, el número medio de ciclos de tratamiento completos fue2,0, de los 109pacientes que recibieron tratamiento estándar de quimioterapia, el número medio de ciclos de tratamiento fue1,3.

La variable primaria fue la supervivencia global (SG). La mediana de SG fue 4,0meses (IC del 95%:2,9 - 5,3) en el grupo del tratamiento estándar de quimioterapia comparado con 7,7meses (IC del 95%:5,6 - 9,6) en el grupo de BLINCYTO. El Hazard Ratio (IC del95%) fue 0,71(0,55 - 0,93) entre los grupos de tratamiento, favoreciendo BLINCYTO, que indicó una reducción del 29% en el Hazard Ratio del grupo de BLINCYTO (valor p=0,012 (prueba estratificada log-rank)), ver figura1. Los resultados de SG se mostraron consistentes en los subgrupos estratificados.

Los resultados consistentes se observaron después de censurar en el momento del TCPH; la mediana de SG, censurada en el momento TCPH, fue 6,9meses (IC del95%, 5,3 - 8,8) en el grupo de BLINCYTO y 3,9meses (IC de95%; 2,8 - 4,9) en el grupo de estándar de tratamiento (HR, 0,66; ICdel 95%:0,50 - 0,88; valorp=0,004). La tasa de mortalidad seguidos de TCPH alogénico entre todos los respondedores que no habían recibido tratamiento antileucémico fue 10/38(26.3%;IC del95%:13,4 - 43,1) en el grupo de BLINCYTO y 3/12 (25%;IC del95%:5,5 - 57,2) en el grupo de tratamiento estándar; dicha tasa de mortalidad a los 100días después de TCPH alogénico fue 4/38 (12,4%;IC del95%:4,8% - 29,9%) en el grupo BLINCYTO y 0/12 (0%;IC del95% no estimable) en el grupo del tratamiento estándar. Los resultados de eficacia de otras variables relevantes en el estudio, se resumen en la tabla8.

Figura 1. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia global

Tabla8. Resultados de eficacia en pacientes ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída (TOWER)

1. RC se definió como ≤5% blastos en la médula ósea, sin evidencia de enfermedad, y recuperación completa del recuento sanguíneo periférico (plaquetas>100000/microlitro y recuentro de neutrófilos absoluto [RNA]>1000/microlitro).
2. RCh* (remisión completa con recuperación parcial hematológica) se definió como ≤5% blastos en médula ósea, sin evidencia de enfermedad, y recuperación parcial del recuento sanguíneo periférico (plaquetas>50000/microlitro y RNA>500/microlitro).
3. La RCi (remisión completa con recuperación hematológica incompleta) se definió como ≤5% blastos en médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación incompleta del recuento sanguíneo periférico (plaquetas>100000/microlitro o RNA>1000/microlitro).
4. Tiempo de SLE se calculó desde el tiempo de aleatorización hasta la fecha de la evaluación de enfermedad, indicando una recaída después de alcanzar una RC/RCh*/RCi o muerte, lo que ocurra antes. Sujetos que fallaron en alcanzar una RC/RCh*/RCi en las 12semanas desde el inicio de tratamiento se considera fallo de tratamiento y asignación de una duración de SLE de 1día.
5. Respuesta de EMR (enfermedad mínima residual) se definió como EMR mediante PCR o citometría de flujo<1×10-4.
6. Pacientes que alcanzaron RC/RCh*/RCi y presentaban una valoración de EMR evaluable posbasal.

Calidad de vida relacionada con la salud

En este estudio abierto, la calidad de vida relacionada con la salud se notificó utilizando el cuestionario de European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of life Questionnaire–Core30 (EORTC QLQ‑C30). En un análisis de sensibilidad post-hoc, comparado con el tratamiento estándar, BLINCYTO retrasó de manera consistente el tiempo hasta deterioro clínicamente significativo de la calidad de vida relacionada con la salud (≥10puntos de empeoramiento desde la basal) para un estatus de salud global [mediana de BLINCYTO frente a tratamiento estándar: 8,1meses frente 1,0meses; HR=0,60 (ICdel 95%=0,42 - 0,85)], escalas funcionales, escalas de síntomas y situaciones individuales. Debido a que los resultados de calidad de vida relacionados con la salud se basan en un análisis de sensibilidad post-hoc, los resultados se deben interpretar con precaución.

BLINCYTO fue también evaluado en un estudio de faseII abierto y multicéntrico de un solo grupo con 189pacientes (MT103-211). Los pacientes elegibles eran ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo con enfermedad refractaria o en recaída (en recaída con una duración de la primera remisión de ≤12meses en el primer rescate, o refractaria o en recaída después de un primer tratamiento de rescate, o en recaída en los siguientes 12meses desde un TCPH alogénico, y que tuvieran un ≥10% de blastos en la médula ósea).

Premedicación, la dosis de BLINCYTO por ciclo de tratamiento y la forma de administración fue idéntica a los del estudio faseIII. Los pacientes fueron premedicados con quimioterapia intratecal profiláctica obligatoria, de acuerdo con las guías institucionales o nacionales dentro de lasemana antes de iniciar el tratamiento con BLINCYTO. BLINCYTO se administró en forma de perfusión intravenosa continua. En el primer ciclo, la dosis inicial fue 9µg/día en la semana1, posteriormente, 28µg/día mantenida durante 3semanas. La dosis objetivo de 28µg/día se administró en el ciclo2 y en los ciclos siguientes a partir del día1 de cada ciclo. Fue posible el ajuste de la dosis en caso de reacciones adversas. La población tratada incluyó a 189pacientes que recibieron al menos 1perfusión de BLINCYTO; el número medio de ciclos por paciente fue de1,6. Los pacientes que respondieron a BLINCYTO pero que recayeron más tarde tuvieron la opción de volver a ser tratados con BLINCYTO. Entre los pacientes tratados, la mediana de edad fue de 39años (intervalo:18 a 79años, incluidos 25pacientes ≥65años), 64de los 189(33,9%) habían sido sometidos a un TCPH antes de recibir BLINCYTO, y 32de los 189(16,9%) habían recibido más de 2tratamientos de rescate previos.

La variable primaria fue la tasa de remisión completa /remisión completa con recuperación hematológica parcial (RC/RCh*) tras 2ciclos de tratamiento con BLINCYTO. Ochenta y uno de los 189(42,9%) pacientes alcanzaron una RC/RCh* durante los 2primeros ciclos de tratamiento, y la mayoría de las respuestas (64de81) tuvieron lugar en 1ciclo de tratamiento. En la población de edad avanzada (≥65años) 11de 25pacientes (44,0%) alcanzaron una RC/RCh* durante los 2primeros ciclos de tratamiento (ver sección4.8 para consultar la seguridad en personas de edad avanzada). Cuatro pacientes alcanzaron una RC durante los ciclos de consolidación, lo que dio como resultado una tasa de RC acumulativa de 35,4% (67/189; IC del95%:28,6%‑42,7%). Treinta y dos de los 189(17%)pacientes fueron sometidos a un TCPH alogénico con RC/RCh* inducida con BLINCYTO (ver tabla9).

Tabla9. Resultados de eficacia en pacientes ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo refractaria o en recaída (MT103-211)

1. La RC se definió como ≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación total de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>100000/microlitro y recuento absoluto de neutrófilos [RAN]>1000/microlitro).
2. La RCh* se definió como ≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación parcial de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>50000/microlitro y RAN>500/microlitro).
3. La médula ósea hipoplásica o aplásica libre de blastos se definió como ≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación insuficiente de los recuentos en sangre periférica (plaquetas≤50000/microlitro y/o RAN≤500/microlitro).
4. La remisión parcial se definió como del 6% al 25% de blastos en la médulaósea con al menos una reducción del 50% respecto al valor basal.
5. La recaída se definió como recaída hematológica (más de 5% de blastos en la médula ósea, tras RC) o una recaída extramedular.

En un análisis exploratorio preespecificado, 60de 73pacientes evaluables con EMR y RC/RCh*(82,2%) también obtuvieron una respuesta de la EMR (definida como EMR mediante RCP <1×10‑4).

Los pacientes con TCPH alogénico previo obtuvieron tasas de respuesta similares a las de aquellos sin TCPH previo, los pacientes de edad avanzada obtuvieron tasas de respuesta similares a las de los pacientes más jóvenes, y no se observaron diferencias sustanciales en las tasas de remisión basándose en el número de líneas de tratamiento de rescate previo.

En pacientes con enfermedad extramedular fuera del SNC/no testícular (definida como al menos 1lesión ≥1,5cm) en la selección (n=8/189), las tasas de respuesta clínica (25%[IC del95% 3,2‑65,1]) fueron más bajas en comparación con pacientes sin signos de enfermedad extramedular (n=181, 43,6% [IC del95% 36,3‑51,2]) (ver figura2).

Los pacientes con la carga tumoral más elevada, medida mediante el porcentaje de blastos de la médula ósea en la situación basal (≥90%), aún obtuvieron una respuesta clínicamente significativa con una tasa de RC/RCh* del 21,6% (IC del95%:12,9‑32,7) (ver figura2). Los pacientes con una carga tumoral baja (<50%) respondieron mejor al tratamiento con BLINCYTO, con una tasa de RC/RCh* del 72,9% (IC del95%:59,7‑83,6).

Figura 2. “Forest Plot” de la Tasa de RC/RCh* durante los 2 primeros ciclos para el estudio MT103 211 (Grupo de análisis principal)

n=número de pacientes que alcanzaron la RC o RCh* en los primeros 2ciclos de tratamiento en el subgrupo especificado.

N=número total de pacientes en el subgrupo especificado.

Hay datos limitados en pacientes con LLA de precursores de célulasB con recaída primaria tardía, definidos como una recaída que ocurrió más de 12meses después de la primera remisión o más de 12meses después del TCPH en la primera remisión. En los estudios clínicos faseII, 88,9%(8/9) de los pacientes con recaída primaria tardía como se definió en los estudios individuales alcanzaron RC/RCh* en los 2primeros ciclos de tratamiento en un 62,5%(6/9), alcanzando repuesta de EMR y un 37,5%(3/9) sometidos a un TCPH alogénico después del tratamiento con BLINCYTO. La mediana de la supervivencia global (SG) fue de 17,7meses (IC del95%:3,1‑no estimable).

En el estudio faseIII, aleatorizado, abierto y multicéntrico (TOWER), el 70% (7/10) de los pacientes trasplantados con recaída primaria tardía tratados con BLINCYTO comparado con el 20% (1/5) de los tratados con el tratamiento estándar de quimioterapia alcanzó RC/RCh* en los 2 primeros ciclos de tratamiento. El 50%(5/10) comparado con el 0%(0/5) alcanzó una respuesta EMR y el 20%(2/10) comparado con el 40%(2/5) se sometió a TCPH alogénico después del tratamiento. La mediana de la SG fue de 15,6meses (IC del95%:5,5‑no estimable) para el grupo de BLINCYTO y de 5,3meses (IC del95%:1,1‑no estimable) para el grupo de tratamiento estándar de quimioterapia.

LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída en pacientes adultos

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO se evaluó en un estudio faseII abierto, multicéntrico y de un solo grupo (ALCANTARA). Los pacientes elegibles eran ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia positivo con enfermedad en situación refractaria o en recaída como mínimo a 1inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) de segunda generación o posterior; o intolerantes a TKI de segunda generación, e intolerantes o refractarios a imatinib mesilato.

BLINCYTO se administró como una perfusión intravenosa continua. En el primer ciclo, la dosis inicial fue 9µg/día en la semana1, posteriormente, 28µg/día mantenida durante 3semanas. La dosis de 28µg/día se administró en el ciclo2 y en los ciclos siguientes a partir del día1 de cada ciclo. El ajuste de dosis fue posible en caso de reacciones adversas. La población tratada incluyó a 45pacientes que recibieron al menos 1perfusión de BLINCYTO; el número medio de ciclos de tratamiento fue de2,2 (ver las características demográficas y basales de los pacientes en la tabla10).

Tabla10. Características demográficas y basales en el estudio de faseII(ALCANTARA)

a Número de pacientes que no respondieron a ponatinib=23(51,1%)

b TCPH alogénico=trasplante alogénico de células hematopoyéticas

c Evaluado a nivel central

La variable primaria fue la tasa de RC/RCh* tras 2ciclos de tratamiento con BLINCYTO. Dieciséis de 45(35,6%) pacientes alcanzaron una RC/RCh* durante los 2primeros ciclos de tratamiento. De los 16pacientes con RC/RCh* en los 2primeros ciclos, 12de 14(85,7%) pacientes con una RC y 2de 2(100%)pacientes con una RCh* también alcanzaron una respuesta EMR completa (ver tabla11).

Dos pacientes alcanzaron una RC durante los ciclos siguientes, lo que dio como resultado una tasa de RC acumulativa de 35,6%(16de 45; IC del95%: de 21,9 a 51,2). Cinco de los 16(31,3%)pacientes fueron sometidos a un TCPH alogénico con RC/RCh* inducida con BLINCYTO.

Tabla11. Resultados de eficacia en pacientes ≥18años de edad con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia positivo refractaria o en recaída (ALCANTARA)

1. La RC se definió como ≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación total de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>100000/microlitroy recuento absoluto de neutrófilos [RAN]>1000/microlitro).
2. La RCh* se definió como ≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación parcial de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>50000/microlitro y RAN>500/microlitro).
3. La RCi (remisión completa con recuperación hematológica incompleta) se definió como ≤5% blastos en médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación incompleta del recuento sanguíneo periférico (plaquetas>100000/microlitro o RAN>1000/microlitro).
4. La médula ósea hipoplásica o aplásica libre de blastos se definió como≤5% de blastos en la médula ósea, sin signos de enfermedad y recuperación insuficiente de los recuentos periféricos (plaquetas≤50000/microlitro y/o RAN≤500/microlitro).
5. La remisión parcial se definió como del 6% al 25% de blastos en la médula ósea con al menos una reducción del 50% respecto al valor basal.
6. La respuesta EMR completa se definió como la ausencia de EMR detectable confirmada en un ensayo con una sensibilidad mínima de 10-4.
7. La recaída se definió como recaída hematológica (más de 5% de blastos en la médula ósea, tras RC) o una recaída extramedular.
8. NE=no estimable.

Los pacientes con la carga tumoral más elevada, medida mediante el porcentaje de blastos de la médula ósea en la situación basal (≥50%), aún obtuvieron una respuesta clínicamente significativa con una tasa de RC/RCh* del 26,5%(IC del95%:de 12,9a44,4). Los pacientes con una carga tumoral baja (<50%) respondieron mejor al tratamiento con BLINCYTO, con una tasa de RC/RCh* del 63,6% (IC del95%:de 30,8 a 89,1). En los pacientes con recuentos de glóbulos blancos periféricos elevados (≥3,0×109/l), la tasa de respuesta fue de 27,3% (IC del95%: de 10,7 a 50,2), mientras que, el porcentaje de respuesta de los pacientes con un recuento de glóbulos blancos inferior (< 3,0×109/l) fue de 43,5%(IC del95%:de23,2a65,5).

En términos generales, los efectos del tratamiento en los subgrupos evaluables (por ejemplo, estado de la mutación, número de TKI previos, estado previo al TCPH y recaída sin TCPH previo) coincidieron con los resultados de la población general. Los pacientes con la mutaciónT315I, otras mutaciones u otras anomalías citogenéticas respondieron con una tasa de respuesta similar en comparación con los que no presentaron estas mutaciones o anomalías.

LLA de precursores de célulasB con EMR positiva

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO en pacientes adultos con LLA de precursores de célulasB con EMR positiva se evaluó en un estudio faseII abierto, multicéntrico y de un solo grupo (BLAST). Los pacientes elegibles eran ≥18años de edad sin TCPH previo, habían recibido al menos 3ciclos de tratamiento estándar de inducción para la LLA, estaban en remisión hematológica completa (definida como <5% de blastos en médula ósea, recuento absoluto de neutrófilos≥1000/microlitro, plaquetas≥50000/microlitro y nivel de hemoglobina≥9g/dl) y presentaban fracaso o recaída molecular (definido como EMR≥10-3), ver tabla12. El estado de EMR en la selección se determinó a partir de aspirados de médula ósea usando citometría de flujo o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a una sensibilidad mínima de 10-4 en función de las evaluaciones locales del centro. Un laboratorio central confirmó posteriormente los niveles de EMR mediante PCR. La interpretación final de los resultados de EMR siguió las directrices del Consorcio EuroMRD.

Tabla12. Características demográficas y basales en el estudio de EMR (BLAST)

* Evaluado a nivel central en un ensayo con una sensibilidad mínima de 10-4.

BLINCYTO se administró como una perfusión intravenosa continua. Los pacientes recibieron BLINCYTO a una dosis constante de 15µg/m2/día (equivalente a la dosis recomendada de 28µg/día) en todos los ciclos de tratamiento. Los pacientes recibieron hasta 4ciclos de tratamiento. El ajuste de dosis fue posible en caso de reacciones adversas. La población tratada incluyó a 116pacientes que recibieron al menos 1perfusión de BLINCYTO; el número medio de ciclos de tratamiento completados fue de 1,8(intervalo:1 a 4).

La variable primaria fue la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta EMR completa en un ciclo de tratamiento con BLINCYTO. Ochenta y ocho de los 113pacientes evaluables (77,9%) alcanzaron una respuesta EMR completa después de un ciclo de tratamiento; ver tabla13. Dos sujetos alcanzaron una respuesta EMR completa con 1ciclo adicional de BLINCYTO. Las tasas de respuesta EMR por subgrupos de edad y nivel de EMR en la situación basal coincidían con los resultados en la población global. La SLR en pacientes con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo a los 18meses, censurado en el momento del TCPH o de la quimioterapia después del tratamiento con BLINCYTO, fue del 54%(33%, 70%). La SLR a los 18meses, no censurado en el momento del TCPH o de la quimioterapia después del tratamiento con BLINCYTO, fue del 53%(44%, 62%).

Tabla13. Resultados de eficacia en pacientes ≥18años de edad con LLA de precursores de célulasB con EMR positiva (BLAST)

1. La respuesta EMR completa se definió como la ausencia de EMR detectable confirmada en un ensayo con una sensibilidad mínima de 10-4.
2. Se incluyeron 113pacientes (97,4%; 113/116) en el grupo de análisis completo para la variable primaria.

LLA de precursores de célulasB en fase de consolidación

Se evaluó la eficacia de BLINCYTO en el tratamiento de la LLA de precursores de célulasB en fase de consolidación en pacientes adultos y pediátricos en los estudiosE1910 y 20120215 respectivamente. Los resultados de eficacia del estudioE1910 se describen a continuación, y en la sección sobre la población pediátrica aparece una descripción de los estudios en pacientes pediátricos y adultos jóvenes.

En el estudio E1910 (20129152), se evaluaron la seguridad y la eficacia de BLINCYTO en un estudio aleatorizado y controlado de faseIII en pacientes adultos con LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo diagnosticada recientemente. Los pacientes elegibles recibieron quimioterapia de inducción. Después de la inducción, los pacientes con remisión hematológica completa (RC) o con RC con recuperación incompleta del recuento sanguíneo periférico (RCi) permanecieron en el estudio y recibieron quimioterapia de intensificación. Después del tratamiento de intensificación, 286pacientes fueron aleatorizados o asignados para recibir BLINCYTO alternado con quimioterapia de consolidación (n=152) o el estándar de tratamiento (SOC) de quimioterapia de consolidación solo (n=134). Los regímenes de quimioterapia utilizados en el estudioE1910 se basaron en el protocolo UKALL12/ECOG2993. Cada grupo recibió quimioterapia de mantenimiento durante una duración total del tratamiento de 2,5años tras el inicio de la intensificación. La aleatorización se estratificó por estado de EMR (estado negativo de EMR definido como <1×10-4), edad (<55años frente a ≥55años), estado de CD20, uso de rituximab e intención de recibir un trasplante alogénico de células madre (TCM).

El tratamiento del estudio en el grupo de BLINCYTO consistió en 4ciclos de blinatumomab y 4ciclos de quimioterapia en la secuencia siguiente. Incluyó 2ciclos de BLINCYTO (cada ciclo consistió en 28μg/día de BLINCYTO administrados como perfusión intravenosa continua durante 28días, con un intervalo de 14días sin tratamiento entre ciclos), seguidos de 3ciclos de quimioterapia de consolidación, un tercer ciclo de BLINCYTO seguido de un ciclo adicional de quimioterapia de consolidación y, a continuación, un cuarto ciclo de BLINCYTO. En un análisis a posteriori en sujetos que no recibieron un TCPH, se observó una SG numéricamente superior en pacientes que recibieron 4ciclos en comparación con los que recibieron 1‑2ciclos de BLINCYTO en la consolidación de primera línea. Los pacientes recibieron un promedio de 3,04ciclos de BLINCYTO. Si un paciente se iba a someter a un TCM alogénico, se recomendaba encarecidamente que los pacientes aleatorizados a blinatumomab recibieran ambos ciclos de tratamiento con blinatumomab antes del TCM alogénico. El grupo de SOC del estudio consistió en 4ciclos de quimioterapia de consolidación. Los pacientes de cada grupo recibieron el mismo número de ciclos y de dosis de quimioterapia de consolidación. Los pacientes aleatorizados al grupo de SOC podían someterse directamente a un TCM alogénico o a la quimioterapia de consolidación.

Las características demográficas y basales fueron similares entre los grupos de tratamiento. La tabla14 recoge información sobre las características demográficas y basales.

Tabla14. Características demográficas y basales (E1910)

a SOC=estándar de tratamiento.

b TCM alogénico=trasplante de células madre alogénico.

La variable primaria fue la supervivencia global (SG) en pacientes con EMR negativa. Las variables secundarias fueron la supervivencia libre de recaídas (SLR) en pacientes con EMR negativa, la SG y la SLR en pacientes con EMR positiva.

En el estudio se demostró una mejora de la SG y de la SLR. Los hazard ratios estratificados y las estimaciones de Kaplan‑Meier de la SG y la SLR en pacientes con EMR negativa, con EMR positiva y en todos los pacientes combinados independientemente del estado de EMR se indican en la tabla15. En la figura3 se observa la gráfica de Kaplan‑Meier de la SG en pacientes con EMR negativa. En la figura4 se observa la gráfica de Kaplan‑Meier de la SG en todos los pacientes combinados independientemente del estado de EMR.

Figura3. Gráfica de Kaplan‑Meier de la supervivencia global en pacientes con EMR negativa en la aleatorización (antes del inicio de la consolidación) (E1910)

SOC=estándar de tratamiento; KM=Kaplan‑Meier; IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes en el grupo de análisis, con censor indicado mediante barra vertical.

Figura4. Gráfica de Kaplan‑Meier de la supervivencia global en la combinación de pacientes con EMR positiva y EMR negativa en la aleatorización (antes del inicio de la consolidación) (E1910)

SOC=estándar de tratamiento; KM=Kaplan‑Meier; IC=intervalo de confianza; N=número de pacientes en el grupo de análisis, con censor indicado mediante barra vertical.

Tabla15. Supervivencia global y supervivencia libre de recaídas en pacientes con EMR negativa y EMR positiva (E1910)

El grupo de análisis completo incluye a todos los pacientes aleatorizados o asignados para los que se ha determinado centralmente EMR negativa o EMR positiva tras la quimioterapia de inducción y de intensificación. IC=Intervalo de confianza. La supervivencia libre de recaídas (SLR) se calcula a partir del momento de la aleatorización o del registro hasta que se producen la recaída o la muerte por cualquier causa. La supervivencia global (SG) se calcula a partir del momento de la aleatorización o del registro hasta que se produce la muerte por cualquier causa.

La EMR positiva se define como valor de EMR ≥1×10-4 y la EMR negativa se define como valor de EMR negativo <1×10-4.

1. Los años se calculan como días desde la fecha de aleatorización hasta la fecha del acontecimiento/censor, divididos entre 365,25.
2. El tiempo hasta la censura mide el tiempo de seguimiento calculado invirtiendo el indicador de estado de censores y de acontecimientos.
3. Las estimaciones dehazard ratiose obtienen a partir de un modelo de regresión de Cox estratificado. Unhazard ratio<1,0 indica un promedio de tasa de muertes inferior y una supervivencia más prolongada en los pacientes del grupo de BLINCYTO en comparación con los pacientes del grupo de SOC.
4. Las estimaciones dehazard ratiose obtienen a partir de un modelo de regresión de Cox estratificado. Unhazard ratio<1,0 indica un promedio de tasa de acontecimientos inferior y una supervivencia libre de recaídas más prolongada en los pacientes del grupo de BLINCYTO en comparación con los pacientes del grupo de SOC.
5. Los años se calculan como días desde la fecha de aleatorización o de registro hasta la fecha del acontecimiento/censor, divididos entre 365,25.
6. Las estimaciones dehazard ratiose obtienen a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Unhazard ratio<1,0 indica un promedio de tasa de muertes inferior y una supervivencia más prolongada en los pacientes del grupo de BLINCYTO en comparación con los pacientes del grupo de SOC.
7. Las estimaciones dehazard ratiose obtienen a partir de un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Unhazard ratio<1,0 indica un promedio de tasa de acontecimientos inferior y una supervivencia libre de recaídas más prolongada en los pacientes del grupo de BLINCYTO en comparación con los pacientes del grupo de SOC.

Población pediátrica

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO se han establecido en pacientes pediátricos con LLA de precursores de célulasB con cromosoma de Filadelfia negativo y con enfermedad en situación refractaria o en recaída en dos estudios abiertos: un estudio de faseI/II de un solo grupo (MT103-205) y un estudio aleatorizado y controlado de faseIII (20120215).

La seguridad y la eficacia de BLINCYTO comparadas con el estándar de tratamiento (SOC, por sus siglas en inglés) de quimioterapia de consolidación se evaluaron en un estudio aleatorizado, controlado, abierto y multicéntrico(20120215). Los pacientes elegibles tenían entre 28días y 18años de edad y LLA de precursores de célulasB con cromosoma Filadelfia negativo en primera recaída de alto riesgo y <25%de blastos en médula ósea. Los pacientes de alto riesgo se definieron según los criterios IntReALL. Se excluyó del estudio a los pacientes con patología clínicamente relevante que afectaba al SNC que requería tratamiento (p.ej., epilepsia inestable) o indicios de afectación actual del SNC por el LLA. Se incluyó y aleatorizó a los pacientes después de la inducción y 2ciclos de quimioterapia de consolidación.

Los pacientes se aleatorizaron 1:1 para recibir BLINCYTO o un tercer ciclo de quimioterapia de consolidación SOC (consolidaciónde alto riesgo 3, HC3). Los pacientes del grupo de BLINCYTO recibieron un ciclo de BLINCYTO en forma de perfusión intravenosa continua a 15µg/m2/día durante 4semanas (la dosis diaria máxima no debía superar los 28µg/día). El ajuste de dosis fue posible en caso de reacciones adversas. La aleatorización se estratificó por edad (<1año, de 1 a 9años y >9años), estado de la médula ósea determinado al final del segundo ciclo de quimioterapia de consolidación y estado de EMR determinado al final de la inducción (blastos<5% con nivel de EMR<10-3, blastos<5% con nivel de EMR≥10-3 y blastos≥5% y <25%). Las características demográficas y basales estaban bien equilibradas entre ambos grupos (ver tabla16). Ningún sujeto se había sometido a TCPH previo,

Tabla16. Características demográficas y basales en el estudio20120215

N=número de pacientes en el grupo de análisis; n=número de pacientes con datos observados;

EMR=enfermedad mínima residual; PCR=reacción en cadena de la polimerasa.

La variable primaria fue la supervivencia libre de eventos (SLE). El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLE para los pacientes tratados con BLINCYTO en comparación con el tratamiento estándar de quimioterapia de consolidación. Los efectos del tratamiento en los subgrupos (p.ej., carga tumoral/estado de EMR, tiempo desde el primer diagnóstico hasta la recaída) en general coincidieron con los resultados de la población general. Los resultados sobre eficacia del análisis principal del estudio20120215 se muestran en la figura5 y en la tabla17.

Figura5. Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de eventos

IC=intervalo de confianza, HC3=consolidaciónde alto riesgo 3, N=número de pacientes en el grupo de análisis, NE=no evaluable.

Tabla17. Resultados de eficacia en pacientes pediátricos con LLA de precursores de célulasB en primera recaída de alto riesgo(20120215)

Nota: resultados de eficacia del análisis principal (fecha del corte de datos: 17dejuliode2019).

1. El tiempo de SLE se calculó desde el tiempo de aleatorización hasta la fecha de la recaída o carga tumoral de ≥5% y <25% de blastos después de haber alcanzado una remisión completa (RC), no haber logrado alcanzar una RC al final del tratamiento, segunda neoplasia maligna o muerte debido a cualquier causa, lo que ocurra antes.
2. NE=no estimable.
3. Basado en el modelo de Cox estratificado.
4. El hazard ratio actualizado para la SG (fecha del corte de datos: 14deseptiembrede2020) fue de 0,33 (IC del95%: 0,15 - 0,72)
5. El valor p se obtuvo mediante una prueba de rango logarítmico estratificado.
6. Variable no analizada formalmente. El valor p no se ajustó por multiplicidad.
7. Respuesta de EMR (enfermedadmínima residual) se definió como EMR mediante PCR<1×10-4.
8. n1: número de pacientes que alcanzaron una respuesta de EMR después de tener EMR en la situación basal≥10-4o <10-4; n2:número de pacientes evaluados.
9. El valor p se obtuvo mediante la pruebade Cochran Mantel Haenszel.

El tiempo de seguimiento de la mediana global para la SLE fue de 51,9meses (IC del95%: 47,2‑62,1). En pacientes que recibieron el tratamiento estándar de quimioterapia de consolidación (HC3), la estimación de Kaplan‑Meier a 5años de la SLE fue del 27,6%(IC del95%: 16,2‑40,3), en comparación con el 57,8% (IC del95%: 42,5‑70,4) en pacientes que recibieron BLINCYTO, y el hazard ratio (IC del95%) fue de 0,35(0,20‑0,61).

El tiempo de seguimiento de la mediana para la SG fue de 55,2meses para la población general, y fue similar entre los grupos de tratamiento. La estimación de Kaplan‑Meier de la SG a 5años fue de 41,4%(IC del95%: 26,3‑55,9) en el grupo de quimioterapia (HC3) y de 78,4%(IC del95%: 64,2‑87,4) en el grupo de BLINCYTO, y el hazard ratio (IC del95%) fue de 0,33(0,16‑0,66). La mediana de tiempo hasta el trasplante fue de 1,7meses (intervalo: 1 a 4meses) en el grupo de HC3 y de 1,9meses (intervalo: 1 a 3meses) en el grupo de BLINCYTO.

Se notificó una mayor incidencia numérica de TCPH alogénico posbasal en el grupo de BLINCYTO en comparación con el grupo de HC3; el 82,5% de los sujetos (47 de 57) en el grupo de HC3 y el 94,4% de los sujetos (51 de 54) en el grupo de BLINCYTO. En el grupo de HC3, 39 de los 57sujetos (68,4%) recibieron un trasplante mientras estaban en remisión completa, mientras que, en el grupo de BLINCYTO, 51 de los 54sujetos (94,4%) recibieron un trasplante mientras estaban en remisión completa.

A los 100días del trasplante, la tasa de mortalidad alcanzó 3,9%(IC del95%: 1,0‑14,8) en el grupo de BLINCYTO y 5,1%(IC del95%: 1,3‑19,0) en el grupo de quimioterapia (HC3). La mediana de Kaplan‑Meier de tiempo hasta la muerte fue de 1558,0días en el grupo de HC3 (IC del95%: 431,0días hasta NE) y no se alcanzó en el grupo de blinatumomab (IC del95%: NE‑NE).

La seguridad y eficacia de BLINCYTO se evaluó también en un estudio abierto, multicéntrico y de un solo grupo de 93pacientes pediátricos con LLA de precursores de célulasB en situación refractaria o en recaída (segunda recaída medular o posteriores, recaída medular en cualquier momento tras TCPH alogénico, o refractaria a otros tratamientos, y también con >25% de blastos en médula ósea) (MT103-205). El ensayo se dividió en dos partes: una parte de búsqueda de dosis para determinar la pauta posológica adecuada, seguida de otra parte para el estudio de la eficacia en un solo grupo utilizando dicha pauta.

BLINCYTO se administró en forma de perfusión intravenosa continua. En la parte del estudio de búsqueda de dosis, se evaluaron dosis de hasta 30µg/m2/día. Se determinó que la dosis recomendada para las partes del estudio de extensión farmacocinética(FC) y eficacia fuera de 5µg/m2/día los días1‑7 y de 15µg/m2/día los días8‑28 en el ciclo1, y de 15µg/m2/día los días1‑28 en los ciclos posteriores. El ajuste de dosis fue posible en caso de reacciones adversas. Los pacientes que respondieron a BLINCYTO pero que recayeron más tarde tuvieron la opción de volver a ser tratados con BLINCYTO.

La población tratada (en las partes de búsqueda de dosis, extensión farmacocinética y eficacia) incluyó a 70pacientes que recibieron al menos 1perfusión de BLINCYTO a la dosis recomendada; el número medio de ciclos de tratamiento fue de 1,5. Entre los pacientes tratados, la mediana de edad fue de 8años (intervalo: 7meses a 17años), 40de los70 pacientes (57,1%) habían recibido un TCPH alogénico antes de recibir BLINCYTO, y 39de los 70pacientes (55,7%) presentaban enfermedad refractaria. La mayoría de los pacientes presentaba una elevada carga tumoral (≥50%de blastos leucémicos en médula ósea) en situación basal, con una mediana de 75,5% de blastos en la médula ósea.

Veinte de los 70(28,6%) pacientes alcanzaron una RC/RCh* durante los 2primeros ciclos de tratamiento, y 17de los 20(85%) pacientes la alcanzaron en el ciclo1 de tratamiento. Cuatro pacientes lograron el estado de médula ósea M1, pero no cumplieron los criterios de recuperación del recuento en sangre periférica para la RC o la RCh*. Once de los 20pacientes (55%) que lograron una RC/RCh* habían recibido un TCPH alogénico. La RC/RCh* en los pacientes de menos de 2años de edad fue del 40,0% (4/10), en los pacientes de2 a 6años fue del 30,0% (6/20) y en los pacientes de7 a 17años fue del 25,0% (10/40). Trespacientes de <1año de edad con enfermedad refractaria al tratamiento anterior y sin haberse sometido a TCPH alogénico previo recibieron un ciclo de BLINCYTO a una dosis de 5‑15µg/m2/día. Ninguno de los 3pacientes <1año de edad logró una RC/RCh*, 1paciente presentaba enfermedad progresiva (SG 2,3meses) y 2 no respondieron al tratamiento (SG 1,1meses y 8,7meses, respectivamente). El tipo de reacciones adversas observadas en neonatos fue similar a las observadas en la población pediátrica global. Los resultados de eficacia se detallan en la tabla18.

Tabla18. Resultados de eficacia en pacientes <18años de edad con LLA de precursores de célulasB en situación refractaria o en recaída(MT103‑205)

1. RC sedefinió como médula M1 (≤5% de blastos en la médula ósea), sin signos de blastos circulantes ni de enfermedad extramedular, y recuperación total de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>100000/microlitro y recuento absoluto de neutrófilos [RAN]>1000/microlitro) y sin recaída en un periodo de 28días.
2. RCh* se definió como médula M1 (≤5% de blastos en la médula ósea), sin signos de blastos circulantes ni de enfermedad extramedular, y recuperación parcial de los recuentos sanguíneos periféricos (plaquetas>50000/microlitro y RAN>500/microlitro) y sin recaída en un periodo de 28días.
3. Respuesta de EMR completa. Sin signos detectables de células leucémicas mediante PCR o citometría de flujo.
4. n1: número de pacientes que lograron una respuesta de EMR y el estado de remisión correspondiente; n2: número de pacientes que lograron el estado de remisión correspondiente. Un respondedor con RC/RCh* que carecía de datos de EMR se consideró como no respondedor de EMR.
5. La recaída se definió como recaídahematológica (más de 25% de blastos en la médula ósea, tras RC) o una recaída extramedular.
6. Solamente se incluyen pacientes con TCPH en remisión RC/RCh* (sin administración de fármacos antileucémicos previos al TCPH).

La farmacocinética de blinatumomab es lineal en un intervalo de dosis de 5a 90µg/m2/día (aproximadamente equivalente a 9‑162µg/día) en pacientes adultos. Después de la perfusión intravenosa continua, se alcanzó la concentración sérica en estado estacionario (Css) en el plazo de un día y permaneció estable con el tiempo. El incremento de los valores medios de la Css fue aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo estudiado. A las dosis clínicas de 9μg/día y 28μg/día para el tratamiento de la LLA en recaída o refractaria, la Css media (DE) fue de 228(356)pg/ml y de 616(537)pg/ml, respectivamente. La farmacocinética de blinatumomab en pacientes con LLA de precursores de célulasB con EMR positiva fue similar a la de los pacientes con LLA con enfermedad en situación refractaria o en recaída. La farmacocinética de blinatumomab en la fase de consolidación en adultos con LLA de precursores de célulasB, incluidos los pacientes con LLA diagnosticada recientemente y en primera recaída, fue similar a la de los pacientes adultos con LLA en situación refractaria o en recaída.

Distribución

El volumen de distribución medio (DE) estimado basado en la fase terminal(Vz) fue de 5,27(4,37)l con la perfusión intravenosa continua de blinatumomab.

Biotransformación

No se ha descrito la vía metabólica de blinatumomab. Al igual que otros tratamientos con proteínas, se prevé que blinatumomab se degrade en péptidos y aminoácidos pequeños a través de vías catabólicas.

Eliminación

El aclaramiento sistémico medio (DE) estimado con la perfusión intravenosa continua en pacientes que recibieron blinatumomab en estudios clínicos fue de 3,10(2,94)l/h. La semivida media (DE) fue de 2,20(1,34)horas. Se excretaron cantidades insignificantes de blinatumomab en la orina a las dosis clínicas evaluadas.

Poblaciones específicas

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de blinatumomab en función de la edad, el sexo, la raza, el origen étnico, el estado del cromosoma Filadelfia o la insuficiencia hepática leve (bilirrubina total≤límite superior de la normalidad [LSN] y AST>LSN o bilirrubina total>1 a 1,5×LSN y cualquier AST) o moderada (bilirrubina total>1,5 a 3×LSN y cualquier AST). El área de superficie corporal (de 0,4 a 2,9m2) influye en la farmacocinética de blinatumomab y justifica una dosis basada en el ASC en pacientes con un peso <45kg.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales de blinatumomab en pacientes con insuficiencia renal.

Los análisis farmacocinéticos mostraron una diferencia de aproximadamente el doble en la media de los valores de aclaramiento de blinatumomab entre pacientes con insuficiencia renal moderada y función renal normal. No obstante, dado que se apreció una variabilidad alta entre pacientes (% CV de hasta 98,4%) y los valores de aclaramiento en pacientes con insuficiencia renal estuvieron esencialmente dentro del intervalo observado en los pacientes con una función renal normal, no se prevé un impacto clínicamente significativo de la función renal sobre los resultados clínicos. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre la farmacocinética de blinatumomab.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales del uso de blinatumomab en pacientes con insuficiencia hepática. El efecto de la insuficiencia hepática sobre el aclaramiento de blinatumomab se evaluó mediante un análisis farmacocinético poblacional en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada en comparación con pacientes con una función hepática normal utilizando los criterios definidos por el grupo de trabajo sobre disfunción de órganos (Organ Dysfunction Working Group) del National Cancer Institute. No se observaron diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento de blinatumomab entre pacientes con disfunción hepática leve y moderada y pacientes con una función hepática normal. No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de blinatumomab.

Población pediátrica

La farmacocinética de blinatumomab es lineal en un intervalo de dosis de 5 a 30μg/m2/día en pacientes pediátricos. A las dosis recomendadas de 5y 15μg/m2/día para el tratamiento de la LLA de precursores de célulasB en situación refractaria o en recaída, la media (DE) de los valores de concentración en estado estacionario (Css) fue de 162(179) y 533(392)pg/ml, respectivamente.El volumen de distribución medio (DE) estimado (Vz), el aclaramiento (CL) y la semivida terminal (t1/2,z) fueron de 4,14(3,32)l/m2, 1,65(1,62)l/h/m2 y 2,14(1,44)horas, respectivamente.

La farmacocinética de blinatumomab en la fase de consolidación en pacientes pediátricos con LLA de precursores de célulasB, incluidos los pacientes con LLA de precursores de célulasB en primera recaída, fue similar a la de los pacientes pediátricos con LLA de precursores de célulasB en situación refractaria o en recaída.

Polvo

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Dihidrato de trehalosa

Hidrocloruro de lisina

Polisorbato 80 (E433)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Solución (estabilizadora)

Ácido cítrico monohidrato (E330)

Hidrocloruro de lisina

Polisorbato 80 (E433)

Hidróxido de sodio (para ajuste del pH)

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección6.6.

Viales sin abrir

5años

Solución reconstituida

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24horas a entre 2 °Cy8 °C o durante 4horas a una temperatura de 27 °C o por debajo de 27 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, a menos que el método de reconstitución excluya los riesgos de contaminación microbiológica, la solución reconstituida se debe diluir de inmediato. Si no se diluye inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Solución diluida (bolsa de perfusión preparada)

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 10días a entre 2 °Cy8 °C o durante 96horas a una temperatura de 27 °C o por debajo de 27 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, las bolsas de perfusión preparadas se deben utilizar inmediatamente. Si no se utilizan inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no serán superiores a 24horas a entre 2 °Cy8 °C, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °Cy8 °C).

No congelar.

Conservar los viales en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución y la dilución del medicamento, ver sección6.3.

Cada envase de BLINCYTO contiene 1vial de polvo para concentrado para solución para perfusión y 1vial de solución (estabilizadora):

• 38,5microgramos de blinatumomab polvo en un vial (vidrio de tipoI) con tapón (caucho elastomérico), precinto (aluminio) y tapa extraíble, y
• un vial (vidrio de tipoI) de 10ml de solución con tapón (caucho elastomérico), precinto (aluminio) y tapaextraíble.

Preparación aséptica

Se debe garantizar que se manipula de forma aséptica al preparar la perfusión. La preparación de BLINCYTO debe:

• ser llevada a cabo en condiciones asépticas por personal cualificado siguiendo las normas de buena práctica, especialmente en lo que se refiere a la preparación aséptica de productos parenterales.
• ser preparada en una campana de flujo laminar o en una cabina de seguridad biológica estableciendo las precauciones estándar para la manipulación segura de agentes intravenosos.

Es muy importante que se sigan de forma estricta las instrucciones de preparación y administración proporcionadas en esta sección para minimizarlos errores de medicación(incluidas la administración de una dosis insuficiente y la sobredosis).

Otras instrucciones

• BLINCYTO es compatible con bolsas de perfusión/casetes de bomba de poliolefina, PVC sin dietilhexilftalato (sin DEHP), o etilvinilacetato (EVA).
• Al final de la perfusión, la eliminación del medicamento no utilizado o de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Preparación de solución para perfusión

También son necesarios los siguientes suministros, que no están incluidos en el envase:

• Jeringas estériles desechables de un solo uso
• Aguja(s) de calibre21-23 (recomendado)
• Agua para preparaciones inyectables
• Bolsa de perfusión con 250ml de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%);

• Para minimizar el número de transferencias asépticas, utilizar unabolsa de perfusión preparada de 250ml.Los cálculos de la dosis de BLINCYTO se basan en un volumen normal de sobrellenado de 265 a 275ml de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%).
• • Se deben utilizar solo bolsas de perfusión/casetes de bomba de poliolefina, PVC sin dietilhexilftalato (sin DEHP) o etilvinilacetato (EVA).

• Tubo intravenoso de poliolefina, PVC sin DEHP o EVA con un filtro en línea de 0,2μm de baja fijación de proteínas, apirógeno y estéril
• • Asegure que el tubo sea compatible con la bomba de perfusión.

Reconstituir BLINCYTO con agua para preparaciones inyectables. No reconstituir los viales de BLINCYTO con la solución (estabilizadora).

Para cebar el tubo intravenoso, utilizar únicamente la solución de la bolsa que contiene la solución BLINCYTO para perfusión preparada FINAL. No cebarlo con solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml(0,9%).

Reconstitución de BLINCYTO

1. Determinar el número de viales de BLINCYTO necesarios para una dosis y la duración de la perfusión.
2. Utilizando una jeringa, reconstituir cada vial de BLINCYTO polvo para concentrado utilizando 3ml de agua para preparaciones inyectables. Dirigir el agua hacia las paredes del vial de BLINCYTO y no directamente sobre el polvo liofilizado.
   • Noreconstituir BLINCYTO polvo para concentrado con la solución (estabilizadora).
   • Al añadir el agua para preparaciones inyectables al polvo para concentrado se logra un volumen total de 3,08ml para una concentración final de BLINCYTO de 12,5µg/ml.
3. Girar suavemente los contenidos para evitar la formación excesiva de espuma.
   • No agitar.
4. Inspeccionar visualmente la solución reconstituida para detectar partículas y alteraciones del color durante la reconstitución y antes de preparar la bolsa de perfusión. La solución resultante debe ser entre transparente y ligeramente opalescente, y entre incolora y amarillenta.
   • No utilizar la solución si está turbia o ha precipitado.

Preparación de la bolsa de perfusión de BLINCYTO

Verificar la dosis prescrita y la duración de la perfusión para cada bolsa de perfusión de BLINCYTO. Para minimizar errores, utilizar los volúmenes específicos descritos en las tablas19 y 20 para preparar la bolsa de perfusión de BLINCYTO.

1. Utilizar una bolsa de perfusión preparada con 250ml de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%), que normalmente contiene un volumen total de 265 a 275ml.
2. Para recubrir la bolsa de perfusión, utilizando una jeringa, transferir asépticamente 5,5ml de solución (estabilizadora) a la bolsa de perfusión. Mezclar suavemente los contenidos de la bolsa para evitar la formación de espuma. Desechar el resto de solución (estabilizadora).
3. Utilizando una jeringa, transferir asépticamente el volumen necesario de solución de BLINCYTO reconstituido a la bolsa de perfusión con solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%) y la solución (estabilizadora). Mezclar suavemente los contenidos de la bolsa para evitar la formación de espuma.

• Consultar en la tabla19 el volumen específico de BLINCYTO reconstituido para pacientes con un peso igual o superior a 45kg.
• Consultar en la tabla20 el volumen específico de BLINCYTO reconstituido para pacientes con un peso inferior a 45kg (dosis en función del ASC).
• Desechar el vial con cualquier solución reconstituida de BLINCYTO no usada.

4. Extraer el aire de la bolsa de perfusión. Esto es particularmente importante cuando se utiliza una bomba de perfusión ambulatoria.
5. En condiciones asépticas, conectar el tubo intravenoso a la bolsa de perfusión con el filtro en línea de 0,2micrómetros estéril. Asegure que el tubo sea compatible con la bomba de perfusión.
6. Cebar la línea de perfusión intravenosa sólo con la solución para perfusión en la bolsa con solución para perfusión de BLINCYTO preparada FINAL.
7. Conservar refrigerado entre 2 °Cy8 °C si no se usa de forma inmediata.

Tabla19. Para pacientes con peso igual o mayor a 45kg: volúmenes de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%), solución (estabilizadora) y BLINCYTO reconstituido para añadir a la bolsa de perfusión

Tabla20. Para pacientes con peso inferior a 45kg: volúmenes de solución inyectable de cloruro sódico 9mg/ml (0,9%), solución (estabilizadora) y BLINCYTO reconstituido para añadir a la bolsa de perfusión

ASC=Área de superficie corporal

*No se ha establecido la seguridad de la administración de BLINCYTO para un ASC de menos de 0,4m