TOCILIZUMAB STADA C/S.SOL.IN 20mg/ml

Το Tocilizumab STADA σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (MTX), ενδείκνυται για:

• τη θεραπεία σοβαρής, ενεργού και προϊούσας ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) σε ενήλικες οι οποίοι δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ

• τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής μορφής ενεργού ΡΑ σε ενήλικες ασθενείς οι οποίοι είτε ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς είτε εμφάνισαν μη ανοχή σε προηγούμενη θεραπεία με ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) ή με ανταγωνιστές του παράγοντα νέκρωσης του όγκου (TNF).

  Σε αυτούς τους ασθενείς, το Tocilizumab STADA μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνεχής αγωγή με MTX.

  Το Tocilizumab STADA έχει δείξει ότι μειώνει τον ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης, όπως μετρήθηκε με ακτινογραφία και βελτιώνει τη φυσική λειτουργικότητα, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με MTX.

  Το Tocilizumab STADA ενδείκνυται για τη θεραπεία της νόσου του κορωνοϊού 2019 (COVID-19) σε ενήλικες που λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο ή μηχανικό αερισμό.

  Το Tocilizumab STADA ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού συστηματικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (συστηματική ΝΙΑ) σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγούμενη θεραπεία με μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ) και συστηματικά κορτικοστεροειδή. Το Tocilizumab STADA μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία (σε περίπτωση μη ανοχής στη ΜΤΧ ή όπου η αγωγή με ΜΤΧ δεν είναι κατάλληλη) ή σε συνδυασμό με ΜΤΧ.

  Το Tocilizumab STADA σε συνδυασμό με MTX ενδείκνυται για τη θεραπεία της νεανικής ιδιοπαθούς πολυαρθρίτιδας (πολυαρθρική ΝΙΑ, ρευματοειδής παράγοντας θετικός ή αρνητικός και εκτεταμένη ολιγοαρθρίτιδα) σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω, οι οποίοι ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προηγουμένη θεραπεία με MTX. Το Tocilizumab STADA μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση μη ανοχής στη MTX ή όπου δεν είναι κατάλληλη η συνέχιση της αγωγής με MTX.

Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη επαγγελματιών υγείας με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ΡΑ, της COVID-19, της συστηματικής NIA ή της πολυαρθρικής NIA.

Σε όλους τους ασθενείς που λαμβάνουν τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να χορηγείται η Κάρτα Προειδοποίησης Ασθενούς.

Δοσολογία

Ασθενείς με ΡΑ

Η συνιστώμενη δοσολογία είναι 8 mg/kg σωματικού βάρους, χορηγούμενα μία φορά κάθε τέσσερις εβδομάδες.

Για άτομα που το σωματικό βάρος τους είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που ξεπερνούν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 5.2).

Δόσεις άνω του 1,2 g δεν έχουν αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 5.1).

Προσαρμογές δόσης εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών (βλ. παράγραφο 4.4).

• Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων

  Εργαστηριακή Τιμή	Αντιμετώπιση
  > 1 έως 3 x Ανώτερη Φυσιολογική (ULN)	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Για εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, μείωση δόσης της τοσιλιζουμάμπης σε 4 mg/kg ή διακοπή της τοσιλιζουμάμπης έως ότου η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT) ή η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ομαλοποιηθούν.Επανεκκίνηση με 4 mg/kg ή 8 mg/kg, αναλόγως ποια είναι κλινικά κατάλληλη.
  > 3 έως 5 x ULN(επιβεβαιωμένη με επαναληπτικές δοκιμασίες, βλ.παράγραφο 4.4).	Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης μέχρι < 3 x ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN.Για εμμένουσες αυξήσεις > 3 x ULN, διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.
  > 5 x ULN	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.

• Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)

  Σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, δεν συνιστάται έναρξη σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) μικρότερο από 2 x 10⁹/L.

  Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 109/l)	Αντιμετώπιση
  ANC > 1	Διατήρηση δόσης.
  ANC 0,5 έως 1	Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης.Όταν ο ANC αυξηθεί > 1 x 109/l επανέναρξη της τοσιλιζουμάμπης σε δόση 4 mg/kg και αύξηση σε 8 mg/kg όταν είναι κλινικά κατάλληλο.
  ANC < 0,5	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.

• Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων

  Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x103/μL)	Αντιμετώπιση
  50 έως 100	Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων > 100 x 103/μL, επανέναρξη της τοσιλιζουμάμπης σε δόση 4 mg/kg και αύξηση σε 8 mg/kg όταν είναι κλινικά κατάλληλο.
  < 50	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.

  Ασθενείς με COVID-19

  Η συνιστώμενη δοσολογία για τη θεραπεία της COVID-19 είναι μια εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση 8 mg/kg διάρκειας 60 λεπτών σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή και χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο ή μηχανικό αερισμό, βλ. παράγραφο 5.1. Εάν τα κλινικά

  σημεία ή συμπτώματα επιδεινωθούν ή δεν βελτιωθούν μετά την πρώτη δόση, μπορεί να χορηγηθεί μία επιπλέον έγχυση τοσιλιζουμάμπης 8 mg/kg. Το διάστημα μεταξύ των δύο εγχύσεων θα πρέπει να είναι τουλάχιστον 8 ώρες.

  Για άτομα των οποίων το σωματικό βάρος είναι μεγαλύτερο από 100 kg, δεν συνιστώνται δόσεις που υπερβαίνουν τα 800 mg ανά έγχυση (βλ. παράγραφο 5.2).

  Η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης δεν συνιστάται σε ασθενείς με COVID-19 που έχουν οποιαδήποτε από τις ακόλουθες εργαστηριακές ανωμαλίες:

  Είδος εργαστηριακού ελέγχου	Εργαστηριακή τιμή	Αντιμετώπιση
  Ηπατικό ένζυμο	≥ 10 x ULN	Η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης δεν συνιστάται
  Απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων	< 1 x 109/L
  Αριθμός αιμοπεταλίων	< 50 x 103/μL

  Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιατρικοί ασθενείς

  Ασθενείς με συστηματική NIA

  Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι 8 mg/kg μια φορά κάθε

  2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή 12 mg/kg μια φορά κάθε

  2 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Μεταβολή της δόσης πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενή με το χρόνο.

  Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των

  2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

  Διακοπές της δόσης της τοσιλιζουμάμπης εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών συνιστώνται σε ασθενείς με συστηματική NIA όπως φαίνεται στους παρακάτω πίνακες. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της ταυτόχρονα χορηγούμενης ΜΤΧ και/ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης τοσιλιζουμάμπης να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στη συστηματική NIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση τοσιλιζουμάμπης εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων

  Εργαστηριακή Τιμή	Αντιμετώπιση
  > 1 έως 3 x ULN	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Για εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, διακοπή της τοσιλιζουμάμπης έως ότου η ALT/ η AST ομαλοποιηθούν.
  > 3 έως 5 x ULN	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης μέχρι < 3 x ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN.
  > 5 x ULN	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η τοσιλιζουμάμπη στη συστηματική NIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)

  Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 109/l)	Αντιμετώπιση
  ANC > 1	Διατήρηση δόσης.
  ANC 0,5 έως 1	Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης.Όταν ο ANC αυξηθεί > 1 x 109/l επανέναρξη της τοσιλιζουμάμπης.
  ANC < 0,5	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η τοσιλιζουμάμπη στη συστηματική NIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων

  Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 103/μL)	Αντιμετώπιση
  50 έως 100	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο. Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων αυξηθεί > 100 x 103/μL, επανέναρξη της τοσιλιζουμάμπης.

  < 50	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η τοσιλιζουμάμπη στη συστηματική NIA εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

  Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για να εκτιμηθεί η επίδραση της μείωσης της δόσης της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με συστηματική NIA που έχουν παρουσιάσει μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές.

  Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κλινική βελτίωση παρατηρείται εντός 6 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Η συνεχιζόμενη θεραπεία πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός της χρονικής αυτής διάρκειας.

  Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ

  Η συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς ηλικίας άνω των 2 ετών είναι 8 mg/kg μία φορά κάθε

  4 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μεγαλύτερο ή ίσο με 30 kg ή 10 mg/kg μία φορά κάθε

  4 εβδομάδες σε ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο των 30 kg. Η δόση θα πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενή σε κάθε χορήγηση. Η μεταβολή της δόσης θα πρέπει να βασίζεται μόνο σε μια σταθερή μεταβολή του σωματικού βάρους του ασθενή με το χρόνο.

  Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

  Διακοπές της δόσης της τοσιλιζουμάμπης για τις ακόλουθες μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές συνιστώνται σε ασθενείς με πολυαρθρική NIA όπως φαίνεται στους παρακάτω πίνακες. Εφόσον κρίνεται σκόπιμο, η δόση της ταυτόχρονα χορηγούμενης ΜΤΧ και/ή των άλλων φαρμακευτικών προϊόντων θα πρέπει να τροποποιηθεί ή να διακοπεί και η χορήγηση της δόσης τοσιλιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί έως ότου αξιολογηθεί η κλινική κατάσταση. Καθώς υπάρχουν πολλές συνθήκες συννοσηρότητας που μπορεί να επηρεάσουν τις εργαστηριακές τιμές στην πολυαρθρική NIA, η απόφαση να διακοπεί η χορήγηση τοσιλιζουμάμπης εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ενζύμων

  Εργαστηριακή Τιμή	Αντιμετώπιση
  > 1 έως 3 x ULN	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Για εμμένουσες αυξήσεις σε αυτό το όριο, διακοπή της τοσιλιζουμάμπης έως ότου η ALT/ η AST ομαλοποιηθούν.
  > 3 έως 5 x ULN	Τροποποίηση δόσης της συγχορηγούμενης MTX εφόσον κρίνεται σκόπιμο.Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης μέχρι < 3 x ULN και να ακολουθηθούν οι παραπάνω συστάσεις για > 1 έως 3 x ULN.
  > 5 x ULN	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η τοσιλιζουμάμπη στην πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Χαμηλός απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC)

  Εργαστηριακή Τιμή (κύτταρα x 109/l)	Αντιμετώπιση
  ANC > 1	Διατήρηση δόσης.
  ANC 0,5 έως 1	Διακοπή δόσης της τοσιλιζουμάμπης.Όταν ο ANC αυξηθεί > 1 x 109/l επανέναρξη της τοσιλιζουμάμπης.
  ANC < 0,5	Διακοπή της τοσιλιζουμάμπης.Η απόφαση να διακοπεί η τοσιλιζουμάμπη στην πολυαρθρική ΝΙΑ εξαιτίας μιας μη φυσιολογικής εργαστηριακής τιμής θα πρέπει να βασίζεται σε ιατρική αξιολόγηση του κάθε ασθενή ατομικά.

• Χαμηλός αριθμός αιμοπεταλίων

Η μείωση της δόσης της τοσιλιζουμάμπης εξαιτίας μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με πολυαρθρική NIA.

Τα διαθέσιμα δεδομένα υποδηλώνουν ότι κλινική βελτίωση παρατηρείται εντός 12 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να επανεξετάζεται με προσοχή σε έναν ασθενή που δεν παρουσιάζει βελτίωση εντός της χρονικής αυτής διάρκειας.

Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας > 65 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Η τοσιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2). Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να παρακολουθείται στενά σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η τοσιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Συνεπώς, δεν μπορούν να δοθούν δοσολογικές συστάσεις.

Τρόπος χορήγησης

Μετά την αραίωση, η τοσιλιζουμάμπη για ασθενείς με ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και

COVID-19 θα πρέπει να χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 1 ώρας.

Ασθενείς με ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και COVID-19 ≥ 30 kg

Η τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να αραιώνεται σε τελικό όγκο 100 mL με αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) με χρήση άσηπτης τεχνικής.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση βλ. παράγραφο 6.6.

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ < 30 kg

Η τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να αραιώνεται σε τελικό όγκο 50 mL με αποστειρωμένο, μη πυρετογόνο ενέσιμο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/mL (0,9%) χρησιμοποιώντας άσηπτη τεχνική.

Για οδηγίες σχετικά με την αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα αντίδρασης σχετιζόμενης με την έγχυση, επιβραδύνετε ή διακόψτε την έγχυση και χορηγήστε αμέσως κατάλληλο φαρμακευτικό προϊόν/υποστηρικτική φροντίδα, βλ. παράγραφο 4.4.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργές, σοβαρές λοιμώξεις με εξαίρεση την COVID-19 (βλ. παράγραφο 4.4).

Ιχνηλασιμότητα

Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.

Ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ

Λοιμώξεις

Έχουν αναφερθεί σοβαρές και ορισμένες φορές λοιμώξεις με θανατηφόρα έκβαση σε ασθενείς που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της τοσιλιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8, ανεπιθύμητες ενέργειες). Η αγωγή με τοσιλιζουμάμπη δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με ενεργές λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.3). Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σοβαρή λοίμωξη, η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί μέχρι να ελεγχθεί η λοίμωξή του (βλ. παράγραφο 4.8). Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξετάζουν προσεκτικά το ενδεχόμενο χορήγησης της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με ιστορικό λοιμώξεων που υποτροπιάζουν ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες νόσους (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια), οι οποίες ενδέχεται να προκαλούν στους ασθενείς προδιάθεση για λοιμώξεις. Συνιστάται η επαγρύπνηση για την έγκαιρη διάγνωση σοβαρής λοίμωξης σε ασθενείς που λαμβάνουν βιολογικές θεραπείες για μέτρια έως σοβαρή ενεργό ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ, δεδομένου ότι τα σημεία και τα συμπτώματα της οξείας φλεγμονής ενδέχεται να είναι μειωμένα, λόγω καταστολής της αντίδρασης οξείας φάσης. Οι επιδράσεις της τοσιλιζουμάμπης στη C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), τα ουδετερόφιλα και τα σημεία και συμπτώματα της λοίμωξης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν εξετάζεται ένας ασθενής για ενδεχόμενη λοίμωξη. Πρέπει να δίνονται οδηγίες στους ασθενείς (στους οποίους συμπεριλαμβάνονται οι νεότεροι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ που μπορεί να είναι λιγότερο ικανοί να αναφέρουν τα συμπτώματά τους) και στους γονείς/κηδεμόνες των ασθενών με συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ, να επικοινωνήσουν άμεσα με τον επαγγελματία

υγείας τους μόλις εμφανιστούν συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη, προκειμένου να διασφαλιστεί η άμεση αξιολόγηση και η κατάλληλη θεραπεία.

Φυματίωση

Όπως συνιστάται και για άλλες βιολογικές θεραπείες της ΡΑ, της συστηματικής ΝΙΑ και της πολυαρθρικής ΝΙΑ, οι ασθενείς πρέπει να εξετάζονται για λοίμωξη από λανθάνουσα φυματίωση (ΤΒ) πριν από την έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη. Στους ασθενείς με λανθάνουσα TB πρέπει να χορηγείται η καθιερωμένη αντιμυκοβακτηριδιακή θεραπεία πριν από την έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη. Υπενθυμίζεται στους συνταγογράφους ιατρούς ο κίνδυνος ψευδώς αρνητικών αποτελεσμάτων στη δοκιμασία δερματικής φυματίνης και στις αιματολογικές εξετάσεις της ιντερφερόνης-γαμμα για τη TB, ιδιαίτερα σε ασθενείς οι οποίοι είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναζητούν ιατρική συμβουλή εάν τα ενδεικτικά για τη TB σημεία/συμπτώματα (π.χ. επίμονος βήχας, απώλεια βάρους, χαμηλός πυρετός) παρατηρούνται κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη.

Επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων

Η επανενεργοποίηση ιογενών λοιμώξεων (π.χ. ιός ηπατίτιδας Β) έχει αναφερθεί σε βιολογικές θεραπείες για τη ΡΑ. Σε κλινικές μελέτες με τοσιλιζουμάμπη, αποκλείστηκαν οι ασθενείς που διαγνώσθηκαν θετικοί στην ηπατίτιδα.

Επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας

Περιστατικά διάτρησης εκκολπώματος ως επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας δεν έχουν αναφερθεί συχνά με την τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με ΡΑ (βλ. παράγραφο 4.8). Η τοσιλιζουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό εντερικού έλκους ή εκκολπωματίτιδας. Οι ασθενείς που παρουσιάζουν συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, όπως είναι το κοιλιακό άλγος, η αιμορραγία ή/και οι ανεξήγητες μεταβολές των συνηθειών του εντέρου σε συνδυασμό με πυρετό θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για την έγκαιρη διάγνωση της εκκολπωματίτιδας, η οποία ενδέχεται να σχετίζεται με διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας

Έχουν αναφερθεί σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την έγχυση της τοσιλιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.8). Τέτοιες αντιδράσεις μπορεί να είναι πιο έντονες και πιθανόν θανατηφόρες σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας κατά τη διάρκεια προηγούμενων εγχύσεων ακόμη και αν έχουν λάβει προθεραπεία με στεροειδή και αντιισταμινικά. Πρέπει να είναι διαθέσιμη η κατάλληλη θεραπεία για άμεση χρήση στην περίπτωση αναφυλακτικής αντίδρασης κατά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη. Εάν εκδηλωθεί αναφυλακτική αντίδραση ή άλλη σοβαρή αντίδραση υπερευαισθησίας/ σοβαρή αντίδραση σχετιζόμενη με την έγχυση, η χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και η τοσιλιζουμάμπη να διακοπεί μόνιμα.

Ενεργή ηπατική νόσος και ηπατική δυσλειτουργία

Η θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα με MTX, ενδέχεται να σχετίζεται με αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών, επομένως, η θεραπεία ασθενών με ενεργή ηπατική νόσο ή ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Ηπατοτοξικότητα

Παροδικές ή διαλείπουσες ήπιες και μέτριες αυξήσεις των ηπατικών τρανσαμινασών αναφέρθηκαν συχνά με αγωγή με τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα των αυξήσεων αυτών κατά τη χρήση δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) σε συνδυασμό με την τοσιλιζουμάμπη. Όταν ενδείκνυται κλινικά, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη και άλλες εξετάσεις της ηπατικής λειτουργίας συμπεριλαμβανομένης της χολερυθρίνης.

Σοβαρή ηπατική βλάβη που προκαλείται από φάρμακα, συμπεριλαμβανομένης της οξείας ηπατικής ανεπάρκειας, της ηπατίτιδας και του ίκτερου, έχει παρατηρηθεί με την τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Σοβαρές ηπατικές βλάβες εμφανίστηκαν μεταξύ 2 εβδομάδων και περισσότερο από

5 χρόνια μετά την έναρξη της τοσιλιζουμάμπης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας που έχουν ως αποτέλεσμα μεταμόσχευση ήπατος. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική βοήθεια εάν εμφανίσουν σημεία και συμπτώματα ηπατικής βλάβης.

Η έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με αυξημένη ALT ή AST > 1,5 x ULN θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά. Σε ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ με αρχική τιμή ALT ή AST > 5 x ULN, δε συνιστάται η χορήγηση της αγωγής.

Στους ασθενείς με ΡΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ, οι ALT/AST πρέπει να παρακολουθούνται κάθε 4 με 8 εβδομάδες τους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια κάθε 12 εβδομάδες. Για συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης συμπεριλαμβανομένης της διακοπής της τοσιλιζουμάμπης με βάση τα επίπεδα των τρανσαμινασών, βλ. παράγραφο 4.2. Για αυξήσεις της ALT ή της AST > 3 - 5 x ULN που έχουν επιβεβαιωθεί από επαναλαμβανόμενες εξετάσεις, η αγωγή με τοσιλιζουμάμπη πρέπει να διακοπεί.

Αιματολογικές διαταραχές

Έχουν παρατηρηθεί μειώσεις του αριθμού των ουδετερόφιλων και των αιμοπεταλίων μετά τη χορήγηση 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με ΜΤΧ (βλ. παράγραφο 4.8). Πιθανόν να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος ουδετεροπενίας σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη αγωγή με ανταγωνιστή του TNF.

Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη, η έναρξη της δεν συνιστάται σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (ANC) χαμηλότερο από 2 x 10⁹/L. Η έναρξη της αγωγής με τοσιλιζουμάμπη σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων (αριθμό αιμοπεταλίων χαμηλότερο από 100 x 10³/μL) πρέπει να γίνεται με προσοχή. Δεν συνιστάται η συνέχιση της θεραπείας σε ασθενείς με ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ που αναπτύσσουν ΑNC < 0,5 x 10⁹/l ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 10³/μL.

Η σοβαρή ουδετεροπενία πιθανόν να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο σοβαρών λοιμώξεων, αν και δεν υπάρχει ξεκάθαρη συσχέτιση μεταξύ της μείωσης ουδετερόφιλων και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων σε κλινικές μελέτες με την τοσιλιζουμάμπη μέχρι σήμερα.

Στους ασθενείς με ΡΑ τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται 4 με

8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με την καθιερωμένη κλινική πρακτική. Για συνιστώμενες τροποποιήσεις δόσης με βάση τον ΑNC και τον αριθμό αιμοπεταλίων, βλ. παράγραφο 4.2.

Στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται στη δεύτερη έγχυση και μετέπειτα σύμφωνα με την ορθή κλινική πρακτική, βλ. παράγραφο 4.2.

Λιπιδικές παράμετροι

Αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένων της ολικής χοληστερόλης, της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (LDL), της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνης (ΗDL) και των τριγλυκεριδίων παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Στην πλειοψηφία των ασθενών, δεν υπήρξε αύξηση των αθηρωματικών δεικτών και οι αυξήσεις της ολικής χοληστερόλης ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.

Στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ, πολυαρθρική ΝΙΑ και ΡΑ η αξιολόγηση των λιπιδικών παραμέτρων πρέπει να πραγματοποιείται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Η διαχείριση των ασθενών πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές κλινικές κατευθυντήριες γραμμές για τη διαχείριση της υπερλιπιδαιμίας.

Νευρολογικές διαταραχές

Οι ιατροί πρέπει να είναι σε επαγρύπνηση για συμπτώματα που πιθανώς υποδηλώνουν έναρξη κεντρικών απομυελινωτικών διαταραχών. Η πιθανότητα εμφάνισης κεντρικής απομυελίνωσης με την τοσιλιζουμάμπη είναι άγνωστη επί του παρόντος.

Κακοήθεια

Ο κίνδυνος κακοήθειας είναι αυξημένος σε ασθενείς με ΡΑ. Τα ανοσοτροποποιητικά φαρμακευτικά προϊόντα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο κακοήθειας.

Εμβολιασμοί

Τα εμβόλια από ζώντες ιούς και τα εμβόλια από εξασθενημένους ζώντες ιούς δεν πρέπει να χορηγούνται σε συνδυασμό με την τοσιλιζουμάμπη, καθώς η κλινική ασφάλεια δεν έχει επιβεβαιωθεί. Σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη ανοιχτής επισήμανσης, ενήλικες ασθενείς με ΡΑ υπό θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και ΜΤΧ ήταν ικανοί να αναπτύξουν μία αποτελεσματική απάντηση, η οποία ήταν συγκρίσιμη με την απάντηση των ασθενών υπό θεραπεία με ΜΤΧ μόνο, και στα δύο εμβόλια τόσο του 23-δύναμου πολυσακχαριδικού εμβολίου του πνευμονιόκοκκου όσο και του εμβολίου για τον τοξοειδή τέτανο. Συνιστάται όλοι οι ασθενείς, ιδιαίτερα οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ να έχουν ολοκληρώσει όλες τις ανοσοποιήσεις τους σύμφωνα με τις ισχύουσες οδηγίες για την ανοσοποίηση, πριν την έναρξη της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Το διάστημα μεταξύ των εμβολιασμών με ζώντες ιούς και της έναρξης της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη πρέπει να είναι σύμφωνο με τις ισχύουσες οδηγίες του εμβολιασμού σχετικά με τους ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Καρδιαγγειακός κίνδυνος

Οι ασθενείς με ΡΑ έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών διαταραχών και πρέπει να γίνει διαχείριση των παραγόντων κινδύνου που αντιμετωπίζουν (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία) ως μέρος της συνήθους περίθαλψης.

Συνδυασμός με ανταγωνιστές TNF

Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση της τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με ανταγωνιστές TNF ή άλλες βιολογικές θεραπείες σε ασθενείς με ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ ή πολυαρθρική ΝΙΑ. Δεν συνιστάται η χρήση της τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με άλλους βιολογικούς παράγοντες.

Ασθενείς με COVID-19

• Η αποτελεσματικότητα της τοσιλιζουμάμπης στη θεραπεία ασθενών με COVID-19 που δεν έχουν αυξημένα επίπεδα CRP δεν έχει τεκμηριωθεί, βλ. παράγραφο 5.1.

• Η τοσιλιζουμάμπη δε θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με COVID-19 που δε λαμβάνουν συστηματικά κορτικοστεροειδή καθώς μία αύξηση στη θνησιμότητα δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτή την υποομάδα, βλ. παράγραφο 5.1.

Λοιμώξεις

Σε ασθενείς με COVID-19, η τοσιλιζουμάμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται εάν οι ασθενείς έχουν οποιαδήποτε άλλη ταυτόχρονη σοβαρή ενεργή λοίμωξη. Οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν εξετάζουν τη χρήση της τοσιλιζουμάμπης σε ασθενείς με ιστορικό επαναλαμβανόμενων ή χρόνιων λοιμώξεων ή με υποκείμενες παθήσεις (π.χ. εκκολπωματίτιδα, διαβήτης και διάμεση πνευμονοπάθεια) που μπορεί να προδιαθέσουν τους ασθενείς σε λοιμώξεις.

Ηπατοτοξικότητα

Οι ασθενείς που νοσηλεύονται με COVID-19 μπορεί να έχουν αυξημένα επίπεδα ALT ή AST. Η πολυοργανική ανεπάρκεια με συμμετοχή του ήπατος αναγνωρίζεται ως επιπλοκή της σοβαρής COVID-19. Η απόφαση για τη χορήγηση της τοσιλιζουμάμπης θα πρέπει να εξισορροπεί το πιθανό όφελος από τη θεραπεία της COVID-19 έναντι των πιθανών κινδύνων της οξείας θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Σε ασθενείς με COVID-19 με αυξημένη ALT ή AST πάνω από 10 x ULN, δεν συνιστάται η χορήγηση θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη. Σε ασθενείς με COVID-19, η ALT/AST θα πρέπει να παρακολουθείται σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές.

Αιματολογικές ανωμαλίες

Σε ασθενείς με COVID-19 που αναπτύσσουν ANC < 1 x 10⁹/L ή αριθμό αιμοπεταλίων < 50 x 10³/μL, η χορήγηση της θεραπείας δεν συνιστάται. Τα ουδετερόφιλα και τα αιμοπετάλια θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις ισχύουσες τυπικές κλινικές πρακτικές, βλ. παράγραφο 4.2.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ

Το σύνδρομο ενεργοποίησης των μακροφάγων (MAS) είναι μια σοβαρή απειλητική για τη ζωή διαταραχή που μπορεί να εμφανισθεί σε ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ. Σε κλινικές μελέτες, η τοσιλιζουμάμπη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς κατά τη διάρκεια ενός επεισοδίου ενεργού MAS.

Έκδοχο με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,5 mg πολυσορβικού 80 (E 433) ανά 20 mg/mL τοσιλιζουμάμπης. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ταυτόχρονη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 10 mg/kg τοσιλιζουμάμπης με 10-25 mg MTX μία φορά την εβδομάδα δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην MTX.

Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξαν οποιαδήποτε επίδραση της ΜΤΧ, μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων (ΜΣΑΦ) ή κορτικοστεροειδών στην κάθαρση της τοσιλιζουμάμπης.

Η έκφραση των ηπατικών ενζύμων CYP450 καταστέλλεται από τις κυτοκίνες, όπως είναι η IL-6, οι οποίες διεγείρουν τη χρόνια φλεγμονή. Συνεπώς η έκφραση του CYP450 ενδέχεται να αντιστραφεί με την έναρξη ισχυρής θεραπείας αναστολής κυτοκινών, όπως είναι η τοσιλιζουμάμπη.

Μελέτες in vitro σε καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξαν ότι η IL-6 προκαλεί μείωση της έκφρασης των ενζύμων CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 και CYP3A4. Η τοσιλιζουμάμπη ομαλοποιεί την έκφραση αυτών των ενζύμων.

Σε μια μελέτη σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα επίπεδα σιμβαστατίνης (CYP3A4) μειώθηκαν κατά 57% μια εβδομάδα μετά από εφάπαξ δόση τοσιλιζουμάμπης, σε επίπεδο παρόμοιο ή ελάχιστα υψηλότερο από αυτό που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα.

Κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη, οι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα που ρυθμίζονται εξατομικευμένα και μεταβολίζονται μέσω των ενζύμων CYP450 3A4, 1A2 ή 2C9 (π.χ. μεθυλπρεδνιζολόνη, δεξαμεθαζόνη, (με την πιθανότητα συνδρόμου στέρησης για τα από στόματος γλυκοκορτικοειδή), ατορβαστατίνη, αναστολείς διαύλων ασβεστίου, θεοφυλλίνη, βαρφαρίνη, phenprocoumon, φαινυτοΐνη, κυκλοσπορίνη ή βενζοδιαζεπίνες) πρέπει να παρακολουθούνται γιατί ενδέχεται να απαιτείται αύξηση των δόσεων για τη διατήρηση της ^{θεραπευτικής δράσης. Δεδομένης της μεγάλης διάρκειας ημιζωής αποβολής (t}1/2^{), η επίδραση της} τοσιλιζουμάμπης στη δραστηριότητα του ενζύμου CYP450 ενδέχεται να συνεχιστεί για αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για έως 3 μήνες μετά τη θεραπεία.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τοσιλιζουμάμπης σε εγκύους. Μια μελέτη σε ζώα έδειξε αυξημένο κίνδυνο αυτόματης αποβολής/εμβρυϊκού θανάτου σε υψηλή δόση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Η τοσιλιζουμάμπη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν είναι σαφώς

απαραίτητο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η τοσιλιζουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η απέκκριση της τοσιλιζουμάμπης στο γάλα δεν έχει μελετηθεί σε ζώα. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα συνεχιστεί/διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/διακοπεί η θεραπεία με την τοσιλιζουμάμπη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη για τη γυναίκα.

Γονιμότητα

Τα διαθέσιμα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν επίδραση στη γονιμότητα κατά τη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη.

Η τοσιλιζουμάμπη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.8, ζάλη).

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) (εμφάνιση σε ποσοστό ≥ 5% των ασθενών υπό θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με DMARDs για ΡΑ, συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ) ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, κεφαλαλγία, υπέρταση και αυξημένη ALT.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (ADR) ήταν οι σοβαρές λοιμώξεις, οι επιπλοκές της εκκολπωματίτιδας και οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) (που εμφανίζονται σε ≥ 5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη για COVID-19) ήταν αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, δυσκοιλιότητα και ουρολοίμωξη.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ADRs) από κλινικές μελέτες και/ή από εμπειρία αποκτηθείσα μετά την κυκλοφορία της τοσιλιζουμάμπης στην αγορά, βάσει αυθόρμητων αναφορών περιστατικών, βιβλιογραφικών περιστατικών και περιστατικών από προγράμματα μη παρεμβατικών μελετών, παρατίθενται στον Πίνακα 1 και στον Πίνακα 2 και παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ADR βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (> 1/10.000 έως < 1/1.000) ή πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Ασθενείς με PA

To προφίλ ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης έχει διερευνηθεί μέσω 4 ελεγχόμενων μελετών με εικονικό φάρμακο (μελέτες II, III, IV και V), 1 μελέτης ελεγχόμενης με MTX (μελέτη Ι) και στις περιόδους παράτασής τους (βλ. παράγραφο 5.1).

Η διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδος ήταν 6 μήνες σε τέσσερις μελέτες (μελέτες I, III, IV και V) και μέχρι 2 χρόνια σε μια μελέτη (μελέτη ΙΙ). Στις διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες, 774 ασθενείς λάμβαναν 4 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με MTX, 1.870 ασθενείς λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με MTX ή άλλα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs) και 288 ασθενείς λάμβαναν μονοθεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης συμπεριλαμβάνονται όλοι οι ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μια δόση τοσιλιζουμάμπης, είτε στην διπλά τυφλή ελεγχόμενη περίοδο ή στην ανοικτής

επισήμανσης φάση παράτασης των μελετών. Από τους 4.009 ασθενείς σε αυτό τον πληθυσμό, 3.577 έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 6 μήνες, 3.296 για τουλάχιστον 1 χρόνο, 2.806 έλαβαν θεραπεία για τουλάχιστον 2 χρόνια και 1.222 για 3 χρόνια.

* Συμπεριλαμβάνει αυξήσεις που συλλέγονται ως μέρος της συνήθους εργαστηριακής παρακολούθησης (βλ. το παρακάτω κείμενο).

1 Βλ. παράγραφο 4.3

2 Βλ. παράγραφο 4.4

3 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια εντοπίστηκε μέσω παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, αλλά δεν παρατηρήθηκε σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες. Η κατηγορία συχνότητας εκτιμήθηκε ως το ανώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης 95% που υπολογίστηκε με βάση τον συνολικό αριθμό των ασθενών που εκτέθηκαν στην τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές μελέτες.

Λοιμώξεις

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες μελέτες το ποσοστό όλων των λοιμώξεων που αναφέρθηκαν με αγωγή 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με αγωγή με DMARD ήταν 127 συμβάματα ανά

100 ασθενοέτη σε σύγκριση με 112 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων με τοσιλιζουμάμπη ήταν 108 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη σε έκθεση.

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARD ήταν 5,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης σε σύγκριση με 3,9 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Στη μελέτη μονοθεραπείας το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν

3,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα τοσιλιζουμάμπης σε σύγκριση με

1,5 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης στην ομάδα που έλαβε ΜΤΧ.

Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων (βακτηριακών, ιογενών και μυκητιασικών) ήταν 4,7 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Στις σοβαρές λοιμώξεις που αναφέρθηκαν, ορισμένες με αποτέλεσμα θάνατο, συμπεριλαμβάνονται ενεργός φυματίωση, η οποία μπορεί να εμφανιστεί με ενδοπνευμονική ή εξωπνευμονική νόσο, επεμβατικές πνευμονικές λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένης της καντιντίασης, ασπεργίλλωσης, κοκκιδιοειδομυκητίασης και πνευμονίας jirovecii, πνευμονία, κυτταρίτιδα, έρπης ζωστήρας, γαστρεντερίτιδα, εκκολπωματίτιδα, σηψαιμία και βακτηριακή αρθρίτιδα. Αναφέρθηκαν περιπτώσεις ευκαιριακών λοιμώξεων.

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Η επηρεασμένη πνευμονική λειτουργία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης λοιμώξεων. Υπήρξαν αναφορές μετά την κυκλοφορία διάμεσης πνευμονοπάθειας (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και της πνευμονικής ίνωσης), μερικές εκ των οποίων είχαν θανατηφόρες εκβάσεις.

Γαστρεντερική διάτρηση

Κατά τη διάρκεια ελεγχόμενων 6μηνιαίων κλινικών μελετών, το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν 0,26 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη στη θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη. Στον πληθυσμό μακροχρόνιας έκθεσης το συνολικό ποσοστό γαστρεντερικής διάτρησης ήταν

0,28 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Αναφορές για γαστρεντερική διάτρηση με τοσιλιζουμάμπη αναφέρθηκαν κυρίως ως επιπλοκές εκκολπωματίτιδας, στις οποίες συγκαταλέγονται η γενικευμένη πυώδης περιτονίτιδα, η διάτρηση του κάτω γαστρεντερικού σωλήνα, συρίγγια και απόστημα.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την έγχυση (επιλεγμένα συμβάματα που εμφανίστηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ή εντός 24 ωρών από την έγχυση) αναφέρθηκαν σε ποσοστό 6,9% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARD και σε ποσοστό 5,1% των ασθενών της ομάδας που λάμβανε εικονικό φάρμακο μαζί με DMARD. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης αφορούσαν κατά κύριο λόγο υπερτασικά επεισόδια. Τα συμβάματα που αναφέρθηκαν εντός 24 ωρών από το τέλος της έγχυσης αφορούσαν κεφαλαλγία και δερματικές αντιδράσεις (εξάνθημα, κνίδωση). Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν ήταν περιοριστικές για τη θεραπεία.

Το ποσοστό των αναφυλακτικών αντιδράσεων (οι οποίες εμφανίστηκαν συνολικά σε 8 από τους 4.009 ασθενείς, ποσοστό 0,2%) ήταν αρκετές φορές υψηλότερο με τη δόση των 4 mg/kg σε σύγκριση με τη δόση των 8 mg/kg. Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με τοσιλιζουμάμπη, λόγω των οποίων χρειάστηκε να διακοπεί η αγωγή, αναφέρθηκαν συνολικά σε 56 από τους 4.009 ασθενείς (1,4%) στους οποίους χορηγήθηκε τοσιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια των ελεγχόμενων και των ανοιχτών κλινικών μελετών. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε γενικές γραμμές μεταξύ της δεύτερης και της πέμπτης έγχυσης τοσιλιζουμάμπης (βλ. παράγραφο 4.4).

Αναφυλαξία με αποτέλεσμα θάνατο αναφέρθηκε μετά την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοσιλιζουμάμπη (βλ. παράγραφο 4.4).

Αιματολογικές διαταραχές Ουδετερόφιλα

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες εμφανίστηκε μείωση του αριθμού ουδετερόφιλων κάτω

από 1 x 10⁹/l σε ποσοστό 3,4% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού < 0,1 % των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Οι μισοί περίπου ασθενείς που ανέπτυξαν ANC < 1 x 10⁹/l παρουσίασαν αυτή τη μείωση εντός

8 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Μειώσεις κάτω από 0,5 x 10⁹/l αναφέρθηκαν σε 0,3% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης με DMARDs. Έχουν αναφερθεί λοιμώξεις με ουδετεροπενία.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων στον αριθμό ουδετερόφιλων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Αιμοπετάλια

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε μείωση του αριθμού αιμοπεταλίων κάτω του 100 x 10³/ μL σε ποσοστό 1,7% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης σε συνδυασμό με DMARDs, έναντι ποσοστού < 1% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο με DMARDs. Αυτές οι μειώσεις δε συνοδεύτηκαν από αιμορραγικά συμβάματα.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των μειώσεων του αριθμού αιμοπεταλίων παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Έχουν εκδηλωθεί πολύ σπάνια αναφορές πανκυτταροπενίας μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες παρατηρήθηκαν παροδικές αυξήσεις της ALT/AST

> 3 x ULN σε ποσοστό 2,1% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης, έναντι ποσοστού 4,9% των ασθενών που λάμβαναν MTX και σε ποσοστό 6,5% των ασθενών που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης μαζί με DMARDs έναντι 1,5% ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με DMARDs.

Η προσθήκη δυνητικά ηπατοτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. MTX) στη μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη είχε ως αποτέλεσμα να γίνουν συχνότερες αυτές οι αυξήσεις. Οι αυξήσεις της ALT/AST > 5 x ULN παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 0,7% των ασθενών σε μονοθεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και σε 1,4% των ασθενών σε αγωγή με τοσιλιζουμάμπη και DMARD, η πλειονότητα των οποίων διέκοψαν μόνιμα την αγωγή με τοσιλιζουμάμπη. Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου, η επίπτωση της αύξησης της έμμεσης χολερυθρίνης μεγαλύτερης από το ανώτερο φυσιολογικό όριο, η οποία συλλέχθηκε ως συνήθης εργαστηριακή παράμετρος, είναι 6,2% σε ασθενείς που λάμβαναν 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης και DMARD. Το 5,8% του συνόλου των ασθενών εμφάνισε αύξηση της έμμεσης χολερυθρίνης > 1 έως 2 x ULN και το 0,4% είχε αύξηση > 2 x ULN.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά τη μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων της ALT/AST παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τη διάρκεια 6μηνιαίων ελεγχόμενων μελετών αναφέρθηκαν συχνά αυξήσεις στις λιπιδικές παραμέτρους, όπως η ολική χοληστερόλη, τα τριγλυκερίδια, η χοληστερόλη LDL και/ή η χοληστερόλη HDL. Με τη συνήθη εργαστηριακή παρακολούθηση παρατηρήθηκε ότι περίπου το 24% των ασθενών που λάμβαναν τοσιλιζουμάμπη σε κλινικές μελέτες εμφάνισαν συνεχείς αυξήσεις στην ολική χοληστερόλη ≥ 6,2 mmol/l, 15% εμφάνισαν συνεχή αύξηση στην LDL έως ≥ 4,1 mmol/l. Οι αυξήσεις των λιπιδικών παραμέτρων αντιμετωπίστηκαν αποτελεσματικά μέσω αγωγής με αντιλιπιδαιμικούς παράγοντες.

Κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής ελεγχόμενης περιόδου και κατά την μακροχρόνια έκθεση, η γενική εικόνα και η επίπτωση των αυξήσεων στις λιπιδικές παραμέτρους παρέμειναν συμβατές με ότι παρατηρήθηκε στις 6μηνιαίες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες.

Κακοήθειες

Τα κλινικά δεδομένα δεν επαρκούν για την αξιολόγηση της ενδεχόμενης επίπτωσης κακοήθειας λόγω έκθεσης στην τοσιλιζουμάμπη. Οι αξιολογήσεις της μακροπρόθεσμης ασφάλειας βρίσκονται σε εξέλιξη.

Δερματικές αντιδράσεις

Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος υπήρξαν σπάνιες αναφορές του συνδρόμου Stevens-Johnson. Ασθενείς με COVID-19

Η αξιολόγηση της ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης στην COVID-19 βασίστηκε σε 3 τυχαιοποιημένες,

διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μελέτες ML42528, WA42380 και WA42511). Συνολικά 974 ασθενείς εκτέθηκαν στην τοσιλιζουμάμπη σε αυτές τις μελέτες. Η συλλογή δεδομένων ασφαλείας από τη RECOVERY ήταν περιορισμένη και δεν παρουσιάζεται εδώ.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, που παρουσιάζονται κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος και συχνότητας MedDRA στον Πίνακα 2, έχουν κριθεί από συμβάντα που συνέβησαν σε τουλάχιστον 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη και πιο συχνά από ό,τι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο στον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο ως προς την ασφάλεια, πληθυσμό από τις κλινικές μελέτες ML42528, WA42380 και WA42511.

1 Οι ασθενείς προσμετρώνται μία φορά για κάθε κατηγορία ανεξάρτητα από τον αριθμό των αντιδράσεων

2 Περιλαμβάνει αξιολογημένες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν στις μελέτες WA42511, WA42380 και ML42528

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου Λοιμώξεις

Στον συγκεντρωτικό, αξιολογήσιμο ως προς την ασφάλεια, πληθυσμό από τις μελέτες ML42528, WA42380 και WA42511, τα ποσοστά συμβάντων λοίμωξης/σοβαρής λοίμωξης ήταν ισορροπημένα μεταξύ των ασθενών με COVID-19 που έλαβαν τοσιλιζουμάμπη (30,3%/18,6%, n = 974) έναντι του εικονικού φαρμάκου (32,1%/22,8%, n = 483).

Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στην ομάδα θεραπείας με συστηματικά κορτικοστεροειδή κατά την έναρξη ήταν συνεπές με το προφίλ ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης από τον συνολικό πληθυσμό που παρουσιάζεται στον Πίνακα 2. Σε αυτήν την υποομάδα, λοιμώξεις και σοβαρές λοιμώξεις εμφανίστηκαν στο 27,8% και στο 18,1% των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια τοσιλιζουμάμπη και στο 30,5% και 22,9% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα.

Εργαστηριακές ανωμαλίες

Η συχνότητα εμφάνισης των εργαστηριακών ανωμαλιών ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ ασθενών με COVID-19 που έλαβαν μία ή δύο δόσεις ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο στις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με λίγες εξαιρέσεις. Οι μειώσεις των αιμοπεταλίων και των ουδετερόφιλων και οι αυξήσεις της ALT και της AST ήταν πιο συχνές μεταξύ των ασθενών που έλαβαν ενδοφλέβια τοσιλιζουμάμπη έναντι εικονικού φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.2 και 4.4).

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ και πολυαρθρική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας της τοσιλιζουμάμπης στον παιδιατρικό πληθυσμό συνοψίζεται στις παραγράφους για την πολυαρθρική ΝΙΑ και τη συστηματική ΝΙΑ που ακολουθούν. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, βλ. παράγραφο 4.8.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ και συστηματική ΝΙΑ που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη παρατίθενται στον Πίνακα 3 και παρουσιάζονται κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος και συχνότητας MedDRA. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνή (≥ 1/10), συχνή (≥ 1/100 έως

< 1/10) ή όχι συχνή (≥ 1/1.000 έως < 1/100).

1. Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, την κεφαλαλγία, τη ναυτία και την υπόταση

2. Τα σχετιζόμενα με την έγχυση συμβάματα αντίδρασης στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, το εξάνθημα, την κνίδωση, τη διάρροια, την επιγαστρική δυσφορία, την αρθραλγία και την κεφαλαλγία

Ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης στην πολυαρθρική NIA μελετήθηκε σε

188 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Η συνολική έκθεση του ασθενούς ήταν 184,4 ασθενοέτη. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ παρατίθεται στον Πίνακα 3. Οι τύποι των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ ήταν παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ, βλ. παράγραφο 4.8. Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, τα συμβάματα ρινοφαρυγγίτιδας, κεφαλαλγίας, ναυτίας και μειωμένου αριθμού ουδετεροφίλων αναφέρονταν συχνότερα στον πληθυσμό με πολυαρθρική ΝΙΑ. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της πολυαρθρικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.

Λοιμώξεις

Το ποσοστό των λοιμώξεων σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη ήταν 163,7 ανά 100 ασθενοέτη. Στα συχνότερα παρατηρηθέντα συμβάματα ήταν η ρινοφαρυγγίτιδα και οι λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού. Το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων ήταν αριθμητικά υψηλότερο στους ασθενείς με βάρος < 30 kg υπό θεραπεία με 10 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (12,2 ανά 100 ασθενοέτη) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (4,0 ανά 100 ασθενοέτη). Η επίπτωση των λοιμώξεων που οδήγησαν σε διακοπές της δόσης ήταν, επίσης, αριθμητικά υψηλότερη στους ασθενείς με βάρος < 30 kg υπό θεραπεία με

10 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (21,4%) συγκριτικά με τους ασθενείς με βάρος ≥ 30 kg, υπό θεραπεία με 8 mg/kg τοσιλιζουμάμπης (7,6%).

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Στους ασθενείς με πολυαρθρική ΝΙΑ, ως αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μία έγχυση. Σε όλο τον πληθυσμό έκθεσης στην τοσιλιζουμάμπη, 11 ασθενείς (5,9%) παρουσίασαν σχετιζόμενες με την έγχυση αντιδράσεις κατά τη διάρκεια της έγχυσης και 38 ασθενείς (20,2%) παρουσίασαν σύμβαμα μέσα σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση. Τα συνηθέστερα συμβάματα που σημειώθηκαν κατά τη διάρκεια της έγχυσης ήταν η κεφαλαλγία, η ναυτία και η υπόταση και, σε διάστημα 24 ωρών από την έγχυση, ήταν η ζάλη και η υπόταση. Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο φάρμακο που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια και εντός 24 ωρών από την έγχυση ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ και συστηματική ΝΙΑ, βλ. παράγραφο 4.8.

Δεν αναφέρθηκαν κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την τοσιλιζουμάμπη και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας.

Ουδετερόφιλα

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, μείωση στον αριθμό των ουδετεροφίλων κάτω από 1 × 10⁹/L σημειώθηκε στο 3,7% των ασθενών.

Αιμοπετάλια

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, 1% των ασθενών εμφάνισε μείωση στον αριθμό των αιμοπεταλίων σε ≤ 50 × 10³/µL χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά συμβάματα.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο σε όλον τον πληθυσμό που εκτέθηκε στην τοσιλιζουμάμπη, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN στο 3,7% και < 1% των ασθενών, αντίστοιχα.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στη μελέτη ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης WA19977 το 3,4% και 10,4% των ασθενών αντίστοιχα, εμφάνισαν αύξηση της τιμής της LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης.

Ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ

Το προφίλ ασφάλειας της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης στη συστηματική NIA μελετήθηκε σε 112 ασθενείς ηλικίας από 2 έως 17 ετών. Στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη φάση 12 εβδομάδων,

75 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη (8 mg/kg ή 12 mg/kg με βάση το σωματικό βάρος). Μετά από 12 εβδομάδες ή κατά τη χρονική στιγμή της αλλαγής σε τοσιλιζουμάμπη, λόγω της επιδείνωσης της νόσου, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης.

Σε γενικές γραμμές, οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ ήταν παρόμοιες ως προς το είδος με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ, βλ. παράγραφο 4.8. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων αντιδράσεων στους ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ παρατίθεται στον Πίνακα 3. Συγκριτικά με τον ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ, οι ασθενείς με συστηματική ΝΙΑ εμφάνισαν υψηλότερη συχνότητα ρινοφαρυγγίτιδας, μείωση του αριθμού των ουδετεροφίλων, αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες και διάρροια. Τα συμβάματα της αυξημένης χοληστερόλης αναφέρονταν λιγότερο συχνά στον πληθυσμό της συστηματικής ΝΙΑ σε σχέση με την ενήλικο πληθυσμό με ΡΑ.

Λοιμώξεις

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό όλων των λοιμώξεων στην ομάδα της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης ήταν 344,7 ανά 100 ασθενοέτη και 287,0 ανά 100 ασθενοέτη στην ομάδα που έλαβε το εικονικό φάρμακο. Στην ανοιχτής επισήμανσης φάση παράτασης (Μέρος ΙΙ), το συνολικό ποσοστό των λοιμώξεων παρέμεινε παρόμοιο στα 306,6 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη.

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, το ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων στην ομάδα της ενδοφλέβιας τοσιλιζουμάμπης ήταν 11,5 ανά 100 ασθενοέτη. Στον ένα χρόνο στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, το συνολικό ποσοστό των σοβαρών λοιμώξεων παρέμεινε σταθερό στα 11,3 συμβάματα ανά 100 ασθενοέτη. Οι αναφερθείσες σοβαρές λοιμώξεις ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν στους ασθενείς με ΡΑ με την προσθήκη της ανεμευλογιάς και της μέσης ωτίτιδας.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με την έγχυση

Ως αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση ορίζονται όλα τα συμβάματα που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια ή εντός 24 ωρών από μια έγχυση. Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 4% των ασθενών της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης παρουσίασε συμβάματα που συνέβησαν κατά την έγχυση. Ένα σύμβαμα (αγγειοοίδημα) θεωρήθηκε σοβαρό και απειλητικό για τη ζωή και ο ασθενής διέκοψε τη θεραπεία της μελέτης.

Στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 16% των ασθενών της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης και 5,4% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου παρουσίασε ένα σύμβαμα εντός 24 ωρών από την έγχυση. Στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης, τα συμβάματα συμπεριέλαβαν αλλά δεν περιορίστηκαν σε εξάνθημα, κνίδωση, διάρροια, επιγαστρική δυσφορία, αρθραλγία και κεφαλαλγία. Ένα από τα συμβάματα αυτά, η κνίδωση, θεωρήθηκε σοβαρή.

Κλινικά σημαντικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας σχετιζόμενες με την τοσιλιζουμάμπη και χρήζουσες διακοπής της θεραπείας, αναφέρθηκαν σε 1 στους 112 ασθενείς (< 1%) που έλαβαν θεραπεία με τοσιλιζουμάμπη κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης και έως και την ανοικτής επισήμανσης κλινική μελέτη.

Ουδετερόφιλα

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, εμφανίστηκε μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων κάτω από 1 x 10⁹/L σε ποσοστό 7% των ασθενών στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης και καμία μείωση στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, μειώσεις στον αριθμό των ουδετερόφιλων κάτω από 1 x 10⁹/L εμφανίστηκαν σε ποσοστό 15% της ομάδας της τοσιλιζουμάμπης.

Αιμοπετάλια

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, 3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1% στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης εμφάνισε

μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ≤ 100 x 10³/µL.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, μειώσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων κάτω από 100 x 10³/µl, εμφανίστηκαν σε ποσοστό 3% των ασθενών στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης, χωρίς σχετιζόμενα αιμορραγικά επεισόδια.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων, παρατηρήθηκε αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN σε ποσοστό 5% και 3% των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης και σε ποσοστό 0% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης, αύξηση στην ALT ή την AST ≥ 3 x ULN παρατηρήθηκε σε ποσοστό 12% και 4% των ασθενών, αντίστοιχα, στην ομάδα της τοσιλιζουμάμπης.

Ανοσοσφαιρίνη G

Τα επίπεδα της IgG μειώνονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η μείωση στο χαμηλότερο όριο του φυσιολογικού συνέβη σε 15 ασθενείς κάποια χρονική στιγμή της μελέτης.

Λιπιδικές παράμετροι

Κατά τον τακτικό εργαστηριακό έλεγχο στην ελεγχόμενη φάση διάρκειας 12 εβδομάδων (μελέτη WA18221), το 13,4% και το 33,3% των ασθενών αντίστοιχα εμφάνισαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης.

Στην ανοικτής επισήμανσης φάση παράτασης (μελέτη WA18221), το 13,2% και το 27,7% των ασθενών αντίστοιχα παρουσίασαν αύξηση της τιμής LDL-χοληστερόλης μετά την έναρξη της θεραπείας σε ≥ 130 mg/dL και της συνολικής τιμής της χοληστερόλης σε ≥ 200 mg/dL οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας μελέτης, αντίστοιχα.

Ανοσογονικότητα

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με tοcilizumab, μπορεί να αναπτυχθούν αντισώματα έναντι του tοcilizumab. Ενδέχεται να παρατηρηθεί συσχέτιση της ανάπτυξης αντισωμάτων με την κλινική ανταπόκριση ή με τις ανεπιθύμητες ενέργειες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Τα διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία με τοσιλιζουμάμπη είναι περιορισμένα. Αναφέρθηκε μία ακούσια περίπτωση υπερδοσολογίας, στην οποία ένας ασθενής με πολλαπλό μυέλωμα έλαβε εφάπαξ δόση 40 mg/kg. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αντιδράσεις.

Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόση έως και 28 mg/kg, παρότι παρατηρήθηκε δοσοπεριοριστική ουδετεροπενία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχει παρατηρηθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας σε παιδιατρικό πληθυσμό.