TEYSUNO CAPS (20+5,8+15,8)MG/CAP

TEGAFUR + GIMERACIL + OTERACIL

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ.Η ΕΝΑΡΞΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΓΙΝΕΤΑΙ ΣΕ ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟ ΚΑΙ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΣΥΝΕΧΙΖΕΤΑΙ ΕΚΤΟΣ ΝΟΣΟΚ. ΥΠΟ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚ. ΙΑΤΡΟΥ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

TEYSUNO CAPS (20+5,8+15,8)MG/CAP

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΚΑΨΑΚΙΟ, ΣΚΛΗΡΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

NORDIC GROUP B.V., NETHERLANDS

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - TEYSUNO

Ενδείξεις

Το Teysuno ενδείκνυται σε ενήλικες:

για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 5.1).
ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη, με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη, για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο για τους οποίους δεν είναι δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας που αναπτύχθηκε σε συνθήκες επικουρικής θεραπείας ή μεταστατικής νόσου.

Δοσολογία

Το Teysuno πρέπει να συνταγογραφείται μόνο από ειδικευμένο γιατρό, ο οποίος έχει εμπειρία στην θεραπεία ασθενών με καρκίνο με χρήση αντινεοπλασματικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Στους ασθενείς θα πρέπει να χορηγούνται συνταγές εξωτερικού ασθενή για αντιεμετικά και αντιδιαρροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η επιφάνεια σώματος (ΕΣ) του ασθενούς πρέπει να υπολογιστεί εκ νέου και η δόση του Teysuno να προσαρμοστεί αναλόγως, αν το σωματικό βάρος του ασθενούς αυξηθεί ή μειωθεί κατά ≥10% σε σύγκριση με αυτό που χρησιμοποιήθηκε για τον προηγούμενο υπολογισμό της ΕΣ και είναι σαφές ότι η μεταβολή δεν σχετίζεται με κατακράτηση υγρών.

Δοσολογία

Προχωρημένος καρκίνος του στομάχου όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Η συνιστώμενη καθιερωμένη δόση του Teysuno, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, είναι 25 mg/m² (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) δύο φορές ημερησίως, πρωί και βράδυ, για 21 συνεχόμενες μέρες ακολουθούμενη από 7 ημέρες ανάπαυσης (1 κύκλος θεραπείας). Αυτός ο κύκλος θεραπείας επαναλαμβάνεται κάθε 4 εβδομάδες.

Οι συνήθεις και μειωμένες δόσεις Teysuno και σισπλατίνης και οι υπολογισμοί με βάση την επιφάνεια σώματος (ΕΣ) για δόσεις Teysuno χορηγούμενου σε συνδυασμό με σισπλατίνη παρουσιάζονται στον Πίνακα 1 και Πίνακα 2, αντίστοιχα.

Η συνιστώμενη δόση σισπλατίνης με αυτό το σχήμα είναι 75 mg/m² χορηγούμενη με ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Η σισπλατίνη θα πρέπει να διακόπτεται μετά από 6 κύκλους χωρίς διακοπή του Teysuno. Σε περίπτωση διακοπής της σισπλατίνης πριν ολοκληρωθούν 6 κύκλοι, η μονοθεραπεία με Teysuno μπορεί να επαναρχίσει, όταν πληρούνται τα κριτήρια επανέναρξής της.

Οι ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να υποβάλλονται συχνά σε εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων αιματολογικών, ηπατικής λειτουργίας, νεφρικής λειτουργίας και ηλεκτρολυτών του ορού. Η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί, εάν παρατηρηθεί εξέλιξη της νόσου ή μη ανεκτή τοξικότητα.

Ανατρέξτε στην περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος (ΠΧΠ) της σισπλατίνης σχετικά με την προθεραπευτική υπερενυδάτωση.

Δόσεις Teysuno σε προχωρημένο καρκίνο του στομάχου

Πίνακας 1: Συνήθης δόση και επιτρεπόμενες μειώσεις δόσεων για το Teysuno ή/και τη σισπλατίνη σε προχωρημένο καρκίνο του στομάχου

Φαρμακευτικό προϊόν	Συνήθης δόση(mg/m²)		Μειωμένη δόση 1(mg/m²)		Μειωμένη δόση 2(mg/m²)
Teysuno	25^α	→	20^α	→	15^α
και/ή
Σισπλατίνη	75	→	60	→	45
α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Υπολογισμός δόσης Teysuno σε προχωρημένο καρκίνο του στομάχου

Πίνακας 2: Υπολογισμός της συνήθους και μειωμένης δόσης σε προχωρημένο καρκίνο του στομάχου με βάση την επιφάνεια σώματος (m²)

Δόση Teysuno	Κάθε δόση σεmg^α	Συνολικήημερήσια δόση σε mg^α	Αριθμός καψακίων για κάθε δόση (2 δόσεις/ημέρα)
Συνήθης δόση^α: 25 mg/m²			καψάκιο^α 15 mg(καστανό/λευκό)	καψάκιο^α 20 mg (λευκό)
ΕΣ ≥ 2,30 m²	60	120	0	3
ΕΣ = 2,10 - 2,29 m²	55	110	1	2
ΕΣ = 1,90 - 2,09 m²	50	100	2	1
ΕΣ = 1,70 - 1,89 m²	45	90	3	0
ΕΣ = 1,50 - 1,69 m²	40	80	0	2
ΕΣ = 1,30 - 1,49 m²	35	70	1	1
ΕΣ ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Πρώτη μείωση δόσης^α: σε 20 mg/m²
ΕΣ ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
ΕΣ = 1,88 - 2,12 m²	40	80	0	2
ΕΣ = 1,63 - 1,87 m²	35	70	1	1
ΕΣ = 1,30 - 1,62 m²	30	60	2	0
ΕΣ ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Δεύτερη μείωση δόσης^α: σε 15 mg/m²
ΕΣ ≥2,17 m²	35	70	1	1
ΕΣ = 1,67 - 2,16 m²	30	60	2	0
ΕΣ = 1,30 - 1,66 m²	20	40	0	1

ΕΣ ≤ 1,29 m²	15	30	1	0
Υπολογίζετε το ΕΣ με ακρίβεια 2 δεκαδικών ψηφίων.α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη.

Σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη, με ή χωρίς μπεβασιζουμάμπη, για τους οποίους δεν είναι δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός (HFS) ή καρδιοτοξικότητας

Η προτεινόμενη δόση στον mCRC για τη μονοθεραπεία είναι 30 mg/m² b.i.d. στις ημέρες 1-14 με παύση μίας εβδομάδας (± μπεβασιζουμάμπη 7,5 mg/kg την ημέρα 1). Για θεραπεία συνδυασμού (με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη) συνιστάται 25 mg/m² b.i.d. στις ημέρες 1-14, ακολουθούμενη από παύση μίας εβδομάδας.

Δόσεις Teysuno στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

Πίνακας 3α: Συνήθης δόση και επιτρεπόμενες μειώσεις της δόσης για τη χορήγηση του Teysuno ως μονοθεραπεία στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

Φαρμακευτι κό προϊόν	Συνήθης δόση(mg/m²)		Μείωση δόσης1(mg/m²)		Μείωση δόσης 2(mg/m²)
Teysuno	30^α	→	25^α	→	20^α
α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγκαφούρη.

Πίνακας 3β: Συνήθης δόση και επιτρεπόμενες μειώσεις της δόσης για τη χορήγηση του Teysuno ως θεραπεία συνδυασμού στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

Φαρμακευτικό προϊόν	Συνήθης δόση(mg/m²)		Μείωση δόσης 1(mg/m²)
Teysuno	25^α	→	20α,ε
Ή/και
Οξαλιπλατίνη^β,γ,δ	130	→	100^ε
Ιρινοτεκάνη^γ,δ	150-225^στ	→	ζ
α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγκαφούρη.β Chung KY, Saito K, Zergebel C, Hollywood E, Segal M, Saltz LB. Phase I study of two schedules of oral S-1 in combination with fixed doses of oxaliplatin and bevacizumab in patients with advanced solid tumors.Oncology. 2011;81(2):65-72.γ Winther SB, Zubcevic K, Qvortrup C, et al. Experience with S-1 in older Caucasian patients with metastatic colorectal cancer (mCRC): Findings from an observational chart review. Acta Oncol. 2016;55(7):881-885.δ Österlund P, Kinos S, Pfeiffer P, et al. Continuation of fluoropyrimidine treatment with S-1 after cardiotoxicity on capecitabine- or 5-fluorouracil-based therapy in patients with solid tumours: a multi-centre retrospective observational cohort study. Manuscript Submitted 2021.ε Winther SB, Liposits G, Skuladottir H, et al. Reduced-dose combination chemotherapy (S-1 plus oxaliplatin) versus full-dose monotherapy (S-1) in older vulnerable patients with metastatic colorectal cancer (NORDIC9): a randomised, open-label phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(5):376-388.στ Ενώ η βέλτιστη δόση ιρινοτεκάνης δεν είναι γνωστή και χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με Teysuno σε εύρος μεταξύ 150-225 mg/m2, η πιο σχετική εμπειρία προέρχεται από δόσεις ιρινοτεκάνης 180-200 mg/m2.ζ Δεν μπορεί να γίνει σύσταση και η μείωση της δόσης εξαρτάται από την αρχική δόση.

Υπολογισμός δόσης Teysuno στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

Πίνακας 4: Συνήθης δόση και υπολογισμοί μειωμένης δόσης με βάση την επιφάνεια σώματος (m²)

στον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο

Δόση Teysuno	Κάθε δόση σε mg (κάθε χορήγηση δόσης)^α	Συνολικήημερήσια δόση σε mg^α	Αριθμός καψακίων για κάθεδόση (2 δόσεις/ημέρα)
Συνήθης δόση^α: 30 mg/m²			15 mg καψάκιο^α(καφέ/λευκό)	20 mgκαψάκιο^α (λευκό)
ΕΣ ≥ 2,30 m²	70	140	2	2
ΕΣ = 2,10 - 2,29 m²	65	130	3	1
ΕΣ = 1,90 - 2,09 m²	60	120	0	3
ΕΣ = 1,70 - 1,89 m²	55	110	1	2
ΕΣ = 1,50 - 1,69 m²	50	100	2	1
ΕΣ = 1,30 - 1,49 m²	40	80	0	2
ΕΣ ≤ 1,29 m²	35	70	1	1
Πρώτη μείωση δόσης^α: έως 25 mg/m^2#
ΕΣ ≥ 2,30 m²	60	120	0	3
ΕΣ = 2,10 - 2,29 m²	55	110	1	2
ΕΣ = 1,90 - 2,09 m²	50	100	2	1
ΕΣ = 1,70 - 1,89 m²	45	90	3	0
ΕΣ = 1,50 - 1,69 m²	40	80	0	2
ΕΣ = 1,30 - 1,49 m²	35	70	1	1
ΕΣ ≤ 1,29 m²	30	60	2	0
Δεύτερη μείωση δόσης^α: έως 20 mg/m²
ΕΣ ≥ 2,13 m²	45	90	3	0
ΕΣ = 1,88 - 2,12 m²	40	80	0	2
ΕΣ = 1,63 - 1,87 m²	35	70	1	1
ΕΣ = 1,30 - 1,62 m²	30	60	2	0
ΕΣ ≤ 1,29 m²	20	40	0	1
Υπολογίζετε το ΕΣ με ακρίβεια 2 δεκαδικών ψηφίων.α εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγκαφούρη.Kwakman JJM et al. Randomized Phase III trial of S-1 versus capecitabine in the first-line treatment ofmetastatic colon cancer: SALTO study by the Dutch Colorectal Cancer group, Annals of Oncology 2017, 28;(6): 1288–93# 25 mg/m² είναι η συνήθης δόση σε περίπτωση θεραπείας συνδυασμού με οξαλιπλατίνη ή ιρινοτεκάνη

Προσαρμογές δοσολογίας κατά τη διάρκεια της αγωγής

Γενικά

Η τοξικότητα που οφείλεται στη χορήγηση του Teysuno πρέπει να αντιμετωπισθεί με συμπτωματική αγωγή ή/και διακοπή της αγωγής ή ελάττωση της δόσης. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τους κινδύνους και να καθοδηγούνται να επικοινωνήσουν με τον γιατρό τους άμεσα, εάν εμφανιστεί μέτρια ή σοβαρή τοξικότητα.

Δόσεις που παραλείπονται για λόγους τοξικότητας δεν αντικαθίστανται, και σε περίπτωση που ένας ασθενής κάνει έμετο μετά τη λήψη μιας δόσης, η δόση αυτή δεν θα πρέπει να αντικατασταθεί.

Από τη στιγμή που θα ελαττωθεί η δόση του Teysuno, δε θα πρέπει να αυξηθεί εκ νέου.

Κριτήρια τροποποίησης της δοσολογίας Teysuno

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για λόγους τοξικότητας θα πρέπει να γίνονται σύμφωνα με τους Πίνακες 1, 3, 5, 6 και 7. Σε περίπτωση τοξικότητας μπορούν να εφαρμοστούν το μέγιστο δύο διαδοχικές μειώσεις δόσης για κάθε φαρμακευτικό προϊόν, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1 για τον προχωρημένο καρκίνο του στομάχου και στον Πίνακα 3 για τον μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο.

Κάθε μείωση έχει ως αποτέλεσμα την μείωση της δόσης κατά περίπου 20-25%.

Σε περίπτωση προχωρημένου καρκίνου του στομάχου βλέπε Πίνακα 2 για λεπτομέρειες σχετικά με τον αριθμό των καψακίων Teysuno που θα πρέπει να χορηγούνται σε κάθε επίπεδο δόσης.

Σε περίπτωση μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου, βλέπε Πίνακα 4 για λεπτομέρειες σχετικά με τον αριθμό των καψακίων Teysuno που πρέπει να χορηγούνται σε κάθε επίπεδο δόσης. Σχετικά με τα ελάχιστα κριτήρια για επανέναρξη της αγωγής με Teysuno, βλέπε Πίνακα 8.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno για λόγους τοξικότητας, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με σισπλατίνη, μπορούν να γίνουν με δύο τρόπους.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας 4 εβδομάδων

Το Teysuno θα πρέπει να χορηγείται μόνο τις Μέρες 1 έως 21 κάθε κύκλου, δηλαδή, η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται τις Μέρες 22 έως 28 ενός κύκλου. Ημέρες θεραπείας που απολέσθηκαν σε ένα κύκλο, επειδή το φαρμακευτικό προϊόν δεν χορηγήθηκε για λόγους τοξικότητας, δεν θα πρέπει να αντικαθίστανται.

Κατά τη διάρκεια ενός κύκλου θεραπείας, προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται για κάθε μεμονωμένο φαρμακευτικό προϊόν, το οποίο θεωρείται αιτιωδώς σχετιζόμενο συνδεόμενο με την τοξικότητα, εάν είναι δυνατή τέτοιου είδους διάκριση. Εάν αμφότερα τα φαρμακευτικά προϊόντα θεωρούνται ότι προκαλούν την τοξικότητα ή εάν δεν είναι δυνατό γίνει διάκριση, τότε μείωση της δόσης θα πρέπει να γίνει και για τα δύο σύμφωνα με το συνιστώμενο πρόγραμμα μείωσης της δόσης.

Κατά την έναρξη επακόλουθων κύκλων θεραπείας

Εάν ενδείκνυται καθυστέρηση της αγωγής είτε για το Teysuno είτε για τη σισπλατίνη, τότε η χορήγηση και των δύο φαρμάκων θα πρέπει να καθυστερείται μέχρις ότου να πληρούνται οι προϋποθέσεις επανέναρξης και των δύο, εκτός εάν η χορήγηση ενός εκ των φαρμακευτικών προϊόντων έχει μόνιμα διακοπεί.

Τροποποιήσεις της δοσολογίας Teysuno λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Πίνακας 5: Πρόγραμμα μείωσης της δοσολογίας Teysuno λόγω σχετιζόμενων με την αγωγή τοξικοτήτων γενικά, με εξαίρεση αιματολογικές και νεφρικές τοξικότητες

Βαθμοί τοξικότητας^α	Μεταβολές της δοσολογίας Teysuno κατά τη διάρκεια ενός κύκλου αγωγής 21 ημερών	Προσαρμογή της δοσολογίας Teysuno για την επόμενη δόση/επόμενοκύκλο
Bαθμός 1
Οποιαδήποτε εμφάνιση	Διατηρήστε την θεραπεία στο ίδιο επίπεδο δόσης	Καμία
Βαθμός 2^β,γ
Οποιαδήποτε εμφάνιση	Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1	Καμία
Βαθμός 3 ή υψηλότερος^γ
Πρώτη εμφάνιση	Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1	Μειώστε κατά 1 επίπεδοδόσης από το προηγούμενο επίπεδο
Δεύτερη εμφάνιση	Αναστείλατε την θεραπεία μέχρι την εμφάνιση τοξικότητας βαθμού 0 ή 1	Μειώστε κατά 1 επίπεδο δόσης από το προηγούμενο επίπεδο
Τρίτη εμφάνιση	Διακόψτε την αγωγή	Διακόψτε την αγωγή

^α Σύμφωνα με τα Κριτήρια Κοινής Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) του Προγράμματος Εκτίμησης της Θεραπείας του Καρκίνου (Cancer Therapy Evaluation Program), US National Cancer Institute, έκδοση 3.0.

β Για Βαθμού 2 ναυτία ή/και έμετο, η αντιεμετική αγωγή θα πρέπει να βελτιστοποιείται πριν την διακοπή του Teysuno.

γ Κατά την κρίση του θεράποντος ιατρού, οι ασθενείς μπορούν να συνεχίσουν την θεραπεία χωρίςμείωση ή διακοπή λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων (ανεξαρτήτως βαθμού) που θεωρείται απίθανο να γίνουν σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή (π.χ., αλωπεκία, αλλαγές στην σεξουαλική λειτουργία καιξηρόδερμία).

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω νεφρικών τοξικοτήτων

Η κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) πρέπει να προσδιορίζεται την Ημέρα 1 για κάθε κύκλο πριν την έναρξη της θεραπείας.

Πίνακας 6: Τροποποίηση της δοσολογίας Teysuno και σισπλατίνης σύμφωνα με τις τιμές κάθαρσης κρεατινίνης κατά την έναρξη ενός κύκλου θεραπείας

Κάθαρση κρεατινίνης	Τροποποίηση της δοσολογίαςTeysuno κατά την έναρξη ενός κύκλου αγωγής	Τροποποίηση της δοσολογίαςσισπλατίνης κατά την έναρξη ενός κύκλου αγωγής
≥50 ml/min	Καμία τροποποίηση της δοσολογίας	Καμία τροποποίηση της δοσολογίας
30 έως49 ml/min	Αρχίστε θεραπεία μειώνοντας την δόση κατά ένα επίπεδο	Αρχίστε την αγωγή σισπλατίνης με δόση μειωμένη κατά 50% σε σχέσημε τον προηγούμενο κύκλο
<30 ml/min^α	Αναστείλατε την θεραπεία μέχρις ότου να ικανοποιείται το κριτήριο επανέναρξης (≥30 ml/min) και κατόπιν αρχίστε την θεραπεία μειώνοντας την δόση κατά ένα επίπεδο	Αναστείλατε την αγωγή με σισπλατίνη μέχρις ότου να ικανοποιείται το κριτήριο επανέναρξης (≥30 ml/min) και κατόπιν αρχίστε την αγωγή με δόσημειωμένη κατά 50% σε σχέση με τον προηγούμενο κύκλο
α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία μεTeysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους. Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

Τροποποίηση της δοσολογίας λόγω αιματολογικών τοξικοτήτων

Πίνακας 7: Αιματολογικές τοξικότητες λόγω των οποίων η αγωγή με Teysuno θα πρέπει να διακοπεί

Μονάδες	Ουδετερόφιλα	Αιμοπετάλι α	Αιμογλοβίνη	Τροποποίηση δοσολογίας Teysuno
IU	<0,5 x 10⁹/l	<25 x 10⁹/l	4,0 mmol/l	Αναστείλατε την αγωγή μέχρις ότου να ικανοποιείται το κριτήριο επανέναρξης (βλέπε Πίνακα 8) και κατόπινεπαναρχίστε την αγωγή σε ένα μειωμένο επίπεδο δόσης

Κριτήρια επανέναρξης για αγωγή με Teysuno

Πίνακας 8: Ελάχιστα κριτήρια για την επανέναρξη της αγωγής με Teysuno μετά από διακοπή λόγω τοξικότητας

Μη αιματολογικά	Αιματολογικά
Αρχική ή Βαθμός 1	Αριθμός αιμοπεταλίων ≥100 x 10⁹/l
Υπολογισμένη κάθαρση κρεατινίνης≥30 ml/min^α	Ουδετερόφιλα ≥1,5 x 10⁹/l
	Αιμοσφαιρίνη ≥6,2 mmol/l
Η CrCl πρέπει να υπολογίζεται στην αρχή κάθε κύκλου πριν την έναρξη της θεραπείας με Teysuno την Ημέρα 1.
α Η θεραπεία δε συνιστάται για ασθενείς με CrCl <30 ml/min εκτός εάν τα οφέλη από τη θεραπεία μεTeysuno υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους. Για καθοδήγηση ανατρέξτε στο «Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς / Νεφρική ανεπάρκεια».

Τροποποιήσεις της δοσολογίας για ειδικούς πληθυσμούς:

Νεφρική ανεπάρκεια

Ήπια νεφρική δυσλειτουργία (CrCl 51 έως 80 ml/min)

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης για ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).
Μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min)

Η συνιστώμενη συνήθης δόση για ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια είναι 20 mg/m2 δύο φορές ημερησίως (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγαφούρη) (βλέπε παραγράφους 4.8 και 5.2).
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl κάτω των 30 ml/min)

Παρόλο που θα αναμένοταν σε γενικές γραμμές παρόμοια ημερήσια έκθεση στη 5-FU σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε δόση 20 mg/m² άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 30 mg/m² δις ημερησίως σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2), η χορήγηση Teysuno δεν συνιστάται λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.8).

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χορήγηση Teysuno σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηλικιωμένοι

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης και για τις δύο ενδείξεις για ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Για ηλικιωμένους, πιο ευάλωτους ασθενείς, σε περίπτωση μεταστατικού ορθοκολικού καρκίνου και όταν δεν είναι δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιοτοξικότητας, η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg/m² (εκφραζόμενη ως περιεχόμενη τεγκαφούρη) δύο φορές ημερησίως, πρωί και βράδυ, επί 14 συνεχείς ημέρες ακολουθούμενες από 7 ημέρες διακοπής, σε συνδυασμό με μειωμένη δόση οξαλιπλατίνης (100 mg/m² την ημέρα 1 ενός κύκλου 3 εβδομάδων).

Ηπατική ανεπάρκεια

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης και για τις δύο ενδείξεις για ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 5.2).

Εθνικότητα

Δε συστήνεται προσαρμογή της συνήθους δόσης και για τις δύο ενδείξεις για ασθενείς

ασιατικής εθνικότητας (βλέπε παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Teysuno στα παιδιά και τους εφήβους κάτω από 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Κατά συνέπεια, το Teysuno δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά ή εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης

Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται από του στόματος με νερό τουλάχιστον μία ώρα πριν ή μία ώρα μετά από το γεύμα (βλέπε παράγραφο 5.2).

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία σε κάποια από τις δραστικές ουσίες (τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ιστορικό σοβαρών και μη-αναμενόμενων αντιδράσεων στην αγωγή με φθοριοπυριμιδίνη
Γνωστή πλήρης έλλειψη διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD) (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κύηση και θηλασμός.
Σοβαρής μορφής καταστολή του μυελού των οστών (σοβαρή λευκοπενία, ουδετεροπενία ή θρομβοπενία, βλέπε παράγραφο 4.2., Πίνακα 7).
Νεφρική νόσος τελικού σταδίου που απαιτεί αιμοδιύλιση.
Συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών με το Teysuno.
Πρόσφατη ή ταυτόχρονη θεραπεία με βριβουδίνη (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.5 για αλληλεπίδραση μεταξύ φαρμάκων).
Αντενδείξεις για τη σισπλατίνη, οξαλιπλατίνη, ιρινοτεκάνη και μπεβασιζουμάμπη: ανατρέξτε στις αντίστοιχες ΠΧΠ.

Προειδοποιήσεις

Οι δοσοπεριοριστικές τοξικότητες περιλαμβάνουν τη διάρροια και την αφυδάτωση. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι αναστρέψιμες και μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμπτωματική θεραπεία, διακοπές της χορήγησης και μειώσεις της δόσης.

Καταστολή του μυελού των οστών

Μεταξύ ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη έχει αναφερθεί σχετιζόμενη με την θεραπεία καταστολή του μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης της ουδετεροπενίας, λευκοπενίας, θρομβοπενίας, αναιμίας, και πανκυτταροπενίας . Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκών αιμοσφαιρίων θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για λοιμώξεις και τον κίνδυνο άλλων επιπλοκών της ουδετεροπενίας και να ακολουθούν την ενδεικνυόμενη ιατρικά αγωγή (π.χ., με αντιβιοτικά, παράγοντα διέγερσης αποικιών των κοκκιοκυττάρων [G-CSF]). Ασθενείς με χαμηλά επίπεδα αιμοπεταλίων διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας και θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η δοσολογία θα πρέπει να τροποποιείται όπως συνιστάται στην παράγραφο 4.2.

Επανενεργοποίηση ηπατίτιδας Β

Η χορήγηση του Teysuno σε φορείς της ηπατίτιδας Β, σε αρνητικούς για το αντιγόνο HBc και

θετικούς για το αντίσωμα HBc ασθενείς ή σε αρνητικούς για το αντιγόνο HBs και θετικούς για το αντίσωμα HBs ασθενείς ενδέχεται να οδηγήσει σε επανενεργοποίηση της ηπατίτιδας B.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη από τον HBV πρινξεκινήσουν την αγωγή με Teysuno. Πριν ξεκινήσει η αγωγή σε ασθενείς με θετικούς ορολογικούς δείκτες για την ηπατίτιδα Β (συμπεριλαμβανομένων αυτών με ενεργό νόσο), καθώς και στην περίπτωση ασθενών που κατά τη διάρκεια της αγωγής βρεθούν θετικοί σε έλεγχο για λοίμωξη από τον HBV, θα πρέπει να αναζητείται η συμβουλή ειδικών στις ηπατικές νόσους και την αντιμετώπιση της ηπατίτιδας Β. Οι φορείς του HBV που χρήζουν αγωγής με Teysuno θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από τον HBV κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ συνιστάται μετέπειτα παρακολούθηση των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας ή των ιολογικών δεικτών.

Διάρροια

Ασθενείς με διάρροια θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά και να τους χορηγούνται υγρά και αναπλήρωση ηλεκτρολυτών αν αφυδατωθούν. Προληπτική αγωγή για τη διάρροια θα πρέπει να χορηγείται όπως ενδείκνυται. Συνήθης αντιδιαρροϊκή αγωγή (π.χ. λοπεραμίδη) και ενδοφλέβια χορήγηση υγρών/ηλεκτρολυτών θα πρέπει να ξεκινά νωρίς μόλις εμφανιστεί διάρροια.

Διακοπή/προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να εφαρμόζεται με την εμφάνιση διάρροιας Βαθμού 2 ή μεγαλύτερου, αν τα συμπτώματα επιμένουν παρά την ικανή αγωγή.

Αφυδάτωση

Η αφυδάτωση και τυχόν σχετιζόμενες με αυτήν διαταραχές των ηλεκτρολυτών θα πρέπει να προλαμβάνονται ή να διορθώνονται με την εκδήλωσή τους. Ασθενείς με ανορεξία, εξασθένιση, ναυτία, έμετο, διάρροια, στοματίτιδα, και γαστρεντερική απόφραξη θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία αφυδάτωσης. Η αφυδάτωση θα πρέπει να αντιμετωπίζεται επιθετικά με επανυδάτωση και άλλα κατάλληλα μέτρα. Εάν εμφανιστεί αφυδάτωση Βαθμού 2 (ή μεγαλύτερου), η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα και η αφυδάτωση να διορθώνεται. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να επαναρχίζει, μέχρις ότου η αφυδάτωση και οι υποκείμενες αιτίες της να διορθωθούν ή να ελεγχθούν επαρκώς. Τροποποιήσεις της δοσολογίας θα πρέπει να εφαρμόζονται για την πυροδοτούσα ανεπιθύμητη αντίδραση όπως απαιτείται (βλέπε παράγραφο 4.2).

Νεφρική τοξικότητα

Η αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη μπορεί να σχετίζεται με μια παροδική μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η οποία προκαλείται κυρίως από προνεφρικούς παράγοντες (π.χ., αφυδάτωση, ανισορροπία ηλεκτρολυτών, κλπ). Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Βαθμού 3 ή υψηλότερου, όπως αυξημένη κρεατινίνη αίματος, μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης, τοξική νεφροπάθεια και οξεία νεφρική ανεπάρκεια, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Για την ανίχνευση πρώιμων αλλαγών της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της αγωγής, οι παράμετροι της νεφρικής λειτουργίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ., κρεατινίνη ορού, CrCl). Εάν παρατηρείται επιδείνωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης, η δόση Teysuno ή/και σισπλατίνης θα πρέπει να προσαρμόζεται σύμφωνα με τον Πίνακα 6, και να λαμβάνονται τα κατάλληλα υποστηρικτικά μέτρα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η αφυδάτωση και η διάρροια ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο νεφρικής τοξικότητας για τη σισπλατίνη. Θα πρέπει να ακολουθείται υπερυδάτωση (αναγκαστική διούρηση) σύμφωνα με την ΠΧΠ της σισπλατίνης, για να μειωθεί ο κίνδυνος νεφρικής τοξικότητας που σχετίζεται με την αγωγή με σισπλατίνη.

Η γιμερακίλη αυξάνει την έκθεση στη 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) μέσω της αναστολής της DPD, του κύριου ενζύμου για το μεταβολισμό της 5-FU. Η γιμερακίλη αποβάλλεται κυρίως από τα νεφρά (βλέπε παράγραφο 5.2). Έτσι, σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια η νεφρική κάθαρση της γιμερακίλης μειώνεται, και συνεπώς αυξάνεται η έκθεση στη 5-FU. Οι σχετιζόμενες με την αγωγή τοξικότητες αναμένεται να αυξηθούν με αυξανόμενη έκθεση στη 5-FU (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια

Η θεραπεία με Teysuno δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της πιθανώς υψηλότερης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος και της πιθανότητας μη αναμενόμενα υψηλότερης έκθεσης στη 5-FU ως αποτέλεσμα διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς, εκτός εάν τα οφέλη υπερσκελίζουν σαφώς τους κινδύνους (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.2).

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι πιο συχνά σχετιζόμενες με την αγωγή οφθαλμικές παθήσεις μεταξύ ασθενών σε μελέτες στην Ευρώπη/στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής (ΕΕ/ΗΠΑ), οι οποίοι έλαβαν αγωγή Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν διαταραχές του δακρυϊκού συστήματος (8,8%), συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου (βλέπε παράγραφο 4.8).

Οι περισσότερες οφθαλμικές αντιδράσεις υποχωρούν ή βελτιώνονται με τη διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος και την κατάλληλη αγωγή (ενστάλαξη τεχνητών δακρύων, αντιβιοτικές οφθαλμικές σταγόνες, εμφύτευση σωληνίσκων από γυαλί ή σιλικόνη στα δακρυϊκά σημεία ή στους δακρυϊκούς πόρους, ή/και η χρήση γυαλιών οράσεως αντί φακών επαφής). Πρέπει να καταβάλλονται προσπάθειες για να εξασφαλιστεί η έγκαιρη ανίχνευση των οφθαλμικών αντιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης μιας έγκαιρης προσφυγής σε οφθαλμίατρο σε περίπτωση επίμονων οφθαλμικών συμπτωμάτων ή συμπτωμάτων που περιορίζουν την όραση όπως δακρύρροια ή συμπτώματα του κερατοειδούς.

Ανατρέξτε στην ΠΧΠ της σισπλατίνης σχετικά με τις οφθαλμικές διαταραχές που παρατηρούνται κατά την θεραπεία με σισπλατίνη.

Υπεραμμωνιαιμία

Με το Teysuno έχει παρατηρηθεί υπεραμμωνιαιμία. Σε ασθενείς που εμφανίζουν ανεξήγητα νευρολογικά συμπτώματα (όπως αταξία, λήθαργο ή αλλαγές στην ψυχική κατάσταση), θα πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα αμμωνίας και να εφαρμόζονται κατάλληλες κλινικές διαδικασίες για την αντιμετώπισή τους. Εάν τα νευρολογικά συμπτώματα υπεραμμωνιαιμίας επιδεινωθούν σε βαθμό που προκαλούν υπεραμμωνιαιμική εγκεφαλοπάθεια, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της χορήγησης του Teysuno.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η ανταπόκριση στα αντιπηκτικά ασθενών που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή από του στόματος με κουμαρινικά παράγωγα (Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέσης για το χρόνο προθρομβίνης [INR] ή χρόνος προθρομβίνης [PT]) θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η δόση του αντιπηκτικού να προσαρμόζεται ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.5). Η χρήση κουμαρινικού τύπου αντιπηκτικού σε κλινικές δοκιμές έχει συσχετισθεί με αυξημένο INR και γαστρεντερική αιμορραγία, αιμορραγική διάθεση, αιματουρία και αναιμία σε ασθενείς που λάμβαναν αγωγή με Teysuno.

Βριβουδίνη

Η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με Teysuno. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις θανάτου, μετά από αλληλεπίδραση με καπεσιταβίνη. Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίοδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με Teysuno. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινάει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση Teysuno (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.5).

Σε περίπτωση τυχαίας χορήγησης της βριβουδίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Teysuno, πρέπει να ληφθούν αποτελεσματικά μέτρα για τη μείωση της τοξικότητας του Teysuno. Συνιστάται άμεση εισαγωγή στο νοσοκομείο. Πρέπει να ληφθούν όλα τα μέτρα για την πρόληψη συστηματικών

λοιμώξεων και αφυδάτωσης.

Επαγωγείς της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD)

Εάν χορηγηθεί ένας επαγωγέας της DPD ταυτόχρονα με το Teysuno, ενδέχεται η έκθεση στη 5-FU να μην επιτύχει το αποτελεσματικό επίπεδο. Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν υπάρχουν μέχρι τώρα γνωστοί επαγωγείς της DPD, η αλληλεπίδραση μεταξύ ενός επαγωγέα της DPD και του Teysuno δεν μπορεί να αξιολογηθεί.

Έλλειψη της αφυδρογονάσης της διϋδροπυριμιδίνης (DPD):

H δραστηριότητα της DPD αποτελεί τον παράγοντα περιορισμού του ρυθμού καταβολισμού της 5- φθοριοουρακίλης (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνεπώς, οι ασθενείς με έλλειψη της DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας που σχετίζεται με φθοριοπυριμιδίνες, συμπεριλαμβανομένης για παράδειγμα στοματίτιδας, διάρροιας, φλεγμονής του βλεννογόνου, ουδετεροπενίας και νευροτοξικότητας.

Η τοξικότητα που σχετίζεται με την έλλειψη της DPD παρουσιάζεται συνήθως κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου της θεραπείας ή μετά από αύξηση της δόσης.

Πλήρης έλλειψη DPD

Η πλήρης έλλειψη DPD είναι σπάνια (0,01-0,5% σε Καυκάσιους). Οι ασθενείς με πλήρη έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας και δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με το Teysuno (βλέπε παράγραφο 4.3).

Μερική έλλειψη DPD

Η μερική έλλειψη DPD εκτιμάται ότι επηρεάζει το 3-9% του Καυκάσιου πληθυσμού. Οι ασθενείς με μερική έλλειψη DPD διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς και δυνητικά απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μειωμένης αρχικής δόσης για τον περιορισμό αυτής της τοξικότητας. Η έλλειψη της DPD θα πρέπει να θεωρείται μια παράμετρος που πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, σε συνδυασμό με άλλα τυπικά μέτρα μείωσης της δόσης. Η μείωση της αρχικής δόσης μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Απουσία σοβαρής τοξικότητας, οι επακόλουθες δόσεις είναι δυνατό να αυξηθούν με προσεκτική παρακολούθηση.

Εξέταση για έλλειψη DPD

Συνιστάται η φαινοτυπική και/ή η γονοτυπική εξέταση πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Teysuno, παρά τις αβεβαιότητες που αφορούν τις βέλτιστες μεθοδολογίες εξέτασης πριν από τη θεραπεία. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Όταν δεν έχει διενεργηθεί προηγουμένως, συνιστάται η διενέργεια εξέτασης σε ασθενείς για τους οποίους εξετάζεται το ενδεχόμενο μετάβασης στο Teysuno από άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν ο φαινότυπος ή/και ο γονότυπος DPD θα μπορούσε να διαδραματίσει ρόλο στην ανάπτυξη τοξικότητας σε άλλη φθοριοπυριμιδίνη.

Γονοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD

Η εξέταση πριν από τη θεραπεία για σπάνιες μεταλλάξεις του γονιδίου της DPYD μπορεί να αναγνωρίσει ασθενείς με έλλειψη της DPD.

Οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD c.1905+1G>A [επίσης γνωστή ως DPYD*2A], c.1679T>G [DPYD*13], c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3 μπορούν να προκαλέσουν πλήρη απουσία ή μείωση της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD. Άλλες σπάνιες παραλλαγές μπορεί επίσης να σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο βαριάς ή απειλητικής για τη ζωή τοξικότητας.

Ορισμένες ομόζυγες και σύνθετες ετερόζυγες μεταλλάξεις στον γενετικό τόπο της DPYD (π.χ.

συνδυασμοί των τεσσάρων παραλλαγών με τουλάχιστον ένα αλληλόμορφο c.1905+1G>A ή c.1679T>G) είναι γνωστό ότι προκαλούν πλήρη ή σχεδόν πλήρη απουσία της ενζυμικής δραστηριότητας της DPD.

Οι ασθενείς με ορισμένες ετερόζυγες παραλλαγές της DPYD (συμπεριλαμβανομένων των παραλλαγών c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο βαριάς τοξικότητας κατά τη θεραπεία με φθοριοπυριμιδίνες.

Η συχνότητα του ετερόζυγου γονότυπου c.1905+1G>A στο γονίδιο της DPYD σε Καυκάσιους ασθενείς είναι περίπου 1%, 1,1% για την παραλλαγή c.2846A>T, 2,6-6,3% για την παραλλαγή c.1236G>A/HapB3 και 0,07 έως 0,1% για την παραλλαγή c.1679T>G.

Τα δεδομένα σχετικά με τη συχνότητα των τεσσάρων παραλλαγών της DPYD σε άλλους πληθυσμούς εκτός από τους Καυκάσιους είναι περιορισμένα. Επί του παρόντος, οι τέσσερις παραλλαγές της DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T και c.1236G>A/HapB3) θεωρούνται ουσιαστικά απούσες σε πληθυσμούς αφρικανικής (-αμερικανικής) ή ασιατικής προέλευσης.

Φαινοτυπικός χαρακτηρισμός της έλλειψης DPD

Για τον φαινοτυπικό χαρακτηρισμό της έλλειψης DPD, συνιστάται η μέτρηση των επιπέδων στο αίμα, πριν από τη θεραπεία, του ενδογενούς υποστρώματος της DPD ουρακίλης (U) στο πλάσμα.

Οι αυξημένες συγκεντρώσεις της ουρακίλης πριν από τη θεραπεία συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας. Παρά τις αβεβαιότητες σχετικά με τα κατώτατα όρια της ουρακίλης που καθορίζουν την πλήρη ή μερική έλλειψη DPD, ένα επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 16 ng/ml και < 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό μερικής έλλειψης DPD και συνδέεται με αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης. Επίπεδο ουρακίλης στο αίμα ≥ 150 ng/ml θα πρέπει να θεωρείται ενδεικτικό πλήρους έλλειψης DPD και συνδέεται με κίνδυνο απειλητικής για τη ζωή ή θανατηφόρας τοξικότητας της φθοριοπυριμιδίνης.

Αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA

To Teysuno δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρκίνο του στομάχου με αστάθεια του μικροδορυφορικού DNA. Η συσχέτιση ευαισθησίας στη 5-FU και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA σε ασθενείς με γαστρικό καρκίνο δεν είναι σαφής και η συσχέτιση Teysuno και αστάθειας του μικροδορυφορικού DNA στο γαστρικό καρκίνο είναι άγνωστη.

Δυσανεξία/δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης/γαλακτόζης δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Άλλες από του στόματος φθοριοπυριμιδίνες

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες κλινικές δοκιμές οι οποίες να συγκρίνουν το Teysuno με άλλες από του στόματος ενώσεις 5-FU. Συνεπώς, το Teysuno δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως υποκατάστατο άλλων από του στόματος προϊόντων 5-FU.

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε ενήλικες ή παιδιατρικούς ασθενείς.

Βριβουδίνη

Έχει περιγραφεί μία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση μεταξύ βριβουδίνης και φθοριοπυριμιδινών (π.χ. καπεσιταβίνη, 5-φθοριοουρακίλη, τεγκαφούρη), η οποία προέρχεται από την αναστολή της διϋδροπυριμιδινικής δεϋδρογονάσης από την βριβουδίνη. Αυτή η αλληλεπίδραση, η οποία οδηγεί σε

αυξημένη τοξικότητα της φθοριοπυριμιδίνης, είναι δυνητικά θανάσιμη. Έτσι, η βριβουδίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με Teysuno (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4). Θα πρέπει να μεσολαβεί τουλάχιστον μία περίoδος αναμονής 4-εβδομάδων ανάμεσα στο τέλος της θεραπείας με βριβουδίνη και την έναρξη θεραπείας με Teysuno. Η θεραπεία με βριβουδίνη μπορεί να ξεκινήσει 24 ώρες μετά την τελευταία δόση του Teysuno.

Άλλες φθοριοπυριμιδίνες

Η συγχορήγηση άλλων φθοριοπυριμιδινών όπως καπεσιταβίνη, 5-FU, τεγαφούρη, ή φλουκυτοσίνη μπορεί να οδηγήσει σε επιπρόσθετες τοξικότητες, και αντενδείκνυται. Συνιστάται μια ελάχιστη περίοδος έκπλυσης 7 ημερών μεταξύ της χορήγησης του Teysuno και άλλων φθοριοπυριμιδινών. Η περίοδος έκπλυσης που περιγράφεται στην ΠΧΠ άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης θα πρέπει να ακολουθείται σε περίπτωση που η χορήγηση του Teysuno έπεται της χορήγησης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων φθοριοπυριμιδίνης.

Αναστολείς του CYP2A6

Καθώς το CYP2A6 είναι το κύριο ένζυμο υπεύθυνο για τη μετατροπή της τεγαφούρης προς 5-FU, η συγχορήγηση ενός γνωστού αναστολέα του CYP2A6 και Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται, καθώς η αποτελεσματικότητα του Teysuno θα μπορούσε να μειωθεί (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φολινικός εστέρας/φολινικό οξύ

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση του φολινικού οξέος ως συνοδού αγωγής με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι μεταβολίτες φολινικών εστέρων/φολινικού οξέος σχηματίζουν μια τριαδική δομή με τη θυμιδιλική συνθετάση και τη μονοφωσφορική φθοριοδεοξυουριδίνη (FdUMP), αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς είναι γνωστό ότι το φολινικό οξύ ενισχύει τη δράση της 5-FU.

Νιτροϊμιδαζόλες, συμπεριλαμβανομένων της μετρονιδαζόλης και της μισονιδαζόλης

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονηχρήση νιτροϊμιδαζολών με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, οι νιτροϊμιδαζόλες ενδέχεται να μειώσουν την κάθαρση της 5-FU, και επομένως να αυξήσουν τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Μεθοτρεξάτη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη συγχορήγηση μεθοτρεξάτης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, τα πολυγλουταμινικά παράγωγα της μεθοτρεξάτης αναστέλλουν τη θυμιδιλική συνθετάση και τη διυδροφολική αναγωγάση, αυξάνοντας ενδεχομένως την κυτταροτοξικότητα της 5-FU. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Κλοζαπίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη ταυτόχρονη χρήση κλοζαπίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, εξαιτίας δυνατών συνεργιστικών φαρμακοδυναμικών επιδράσεων (μυελοτοξικότητα), συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο και τη σοβαρότητα αιματολογικής τοξικότητας του Teysuno.

Σιμετιδίνη

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ταυτόχρονη χρήση σιμετιδίνης με το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ωστόσο, συγχορήγηση ενδέχεται να μειώσει την κάθαρση και, κατά συνέπεια, να αυξήσει τα επίπεδα της 5-FU στο πλάσμα. Συνιστάται προσοχή, καθώς η συγχορήγηση

μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα του Teysuno.

Αντιπηκτικά κουμαρινικού τύπου

Η δραστικότητα ενός αντιπηκτικού κουμαρινικού τύπου ενισχύθηκε από το Teysuno. Συνιστάται προσοχή, καθώς συγχορήγηση Teysuno και κουμαρινικής αντιπηκτικής αγωγής μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Φαινυτοΐνη

Οι φθοριοπυριμιδίνες μπορούν να αυξήσουν τη συγκέντρωση φαινυτοΐνης στο πλάσμα όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με φαινυτοΐνη, προκαλώντας τοξικότητα από τη φαινυτοΐνη. Συνιστάται συχνή παρακολούθηση των επιπέδων φαινυτοΐνης στο αίμα/πλάσμα, όταν συγχορηγούνται Teysuno με φαινυτοΐνη. Εάν ενδείκνυται, η δόση της φαινυτοΐνης θα πρέπει να προσαρμοστεί σύμφωνα με την ΠΧΠ της φαινυτοΐνης. Αν εμφανιστεί τοξικότητα από την φαινυτοΐνη, θα πρέπει να ληφθούν κατάλληλα μέτρα.

Άλλοι

Με βάση μη κλινικά δεδομένα, η αλλοπουρινόλη μπορεί να μειώσει την αντιογκική δράση λόγω καταστολής της φωσφορυλίωσης της 5-FU. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με το Teysuno θα πρέπει να αποφεύγεται.

Τροφή

Η χορήγηση του Teysuno με γεύμα μείωσε την έκθεση στην οτερακίλη και τη γιμερακίλη, με πιο έντονη επίδραση στην οτερακίλη σε σύγκριση με αυτήν στη γιμερακίλη (βλέπε παράγραφο 5.2). Τα καψάκια θα πρέπει να λαμβάνονται με νερό τουλάχιστον 1ώρα πριν ή 1ώρα μετά από κάποιο γεύμα (βλέπε παράγραφο 4.2).

Κύηση

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφύγουν να μείνουν έγκυες ενώ λαμβάνουν θεραπεία με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Μέτρα αντισύλληψης πρέπει να λαμβάνονται από τους άνδρες ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno και μέχρι και 3 μήνες μετά τη διακοπή της.

Μέτρα αντισύλληψης πρέπει να λαμβάνονται ασθενείς κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno και μέχρι και 6 μήνες μετά τη διακοπή της.

Κύηση

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3). Υπήρξαν ορισμένες αναφορές περιστατικού εμβρυϊκών ανωμαλιών. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα. Όπως και με άλλες φθοριοπυριμιδίνες, η χορήγηση Teysuno προκάλεσε εμβρυϊκή θνησιμότητα και τερατογένεση σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε περίπτωση που η ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει το Teysuno, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή και να της εξηγηθεί ο δυνητικός κίνδυνος για το κύημα. Θα πρέπει να εξεταστεί η δυνατότητα γενετικής συμβουλευτικής.

Θηλασμός

Το Teysuno αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλέπε παράγραφο 4.3). Δεν είναι γνωστό εάν το Teysuno ή οι μεταβολίτες του εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά στοιχεία σε ζώα έχουν δείξει απέκκριση του Teysuno ή των μεταβολιτών του στο γάλα (για λεπτομέρειες βλέπε παράγραφο 5.3).

Δεν μπορεί να αποκλειστεί κίνδυνος για τα νεογέννητα/βρέφη. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της αγωγής με Teysuno.

Γονιμότητα

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στην ανθρώπινη γονιμότητα. Μη κλινικές μελέτες έδειξαν ότι το Teysuno δεν εμφανίζεται να επηρεάζει την γονιμότητα αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλέπε παράγραφο 5.3).

Ανατρέξτε στη ΠΧΠ της σισπλατίνης για τις επιδράσεις της σισπλατίνης στη γονιμότητα, την κύηση και τη γαλουχία.

Οδήγηση

Το Teysuno έχει μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, καθώς κόπωση, ζάλη, θολή όραση και ναυτία είναι συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη βασίζεται κυρίως σε δεδομένα κλινικής μελέτης σε 593 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο που έλαβαν αγωγή με το συγκεκριμένο σχήμα. Επιπρόσθετα, υπάρχει εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά από περισσότερους από 866.000 ασθενείς ασιατικής (κυρίως ιαπωνικής) εθνικότητας.

Μεταξύ 593 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη, οι πλέον συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (Βαθμός 3 ή υψηλότερος με συχνότητα τουλάχιστον 10%) ήταν ουδετεροπενία, αναιμία και κόπωση.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ακόλουθες κατηγορίες χρησιμοποιούνται για την κατάταξη των ανεπιθύμητων ενεργειών κατά συχνότητα: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10,000) και μη-γνωστές (δε μπορούν να εκτιμηθούν με τα διαθέσιμα δεδομένα. Οι συχνότητες των πολύ συχνών, συχνών και όχι συχνών ανεπιθύμητων ενεργειών προέρχονται από 593 ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε κλινικές δοκιμές. Οι συχνότητες των ιατρικά σημαντικών σπάνιων και πολύ σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών εκτιμώνται από την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος 866.000 ασθενών στην Ασία (κυρίως Ιαπώνων), οι οποίοι υπεβλήθησαν σε αγωγή με βάση το Teysuno. Κάθε όρος παρουσιάζεται μόνο στην πιο κοινή του κατηγορία και σε κάθε κατηγορία συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 9: Ανεπιθύμητες ενέργειες κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Μη συχνές	Σπάνιες/Πολύ σπάνιες
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις			Ουδετεροπενική σηψαιμία, σηπτική καταπληξία, σηψαιμία, λοίμωξη, πνευμονία, βακτηριαιμία, λοίμωξη της αναπνευστικής οδού, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, οξεία πυελονεφρίτιδα, ουρολοίμωξη, φαρυγγίτιδα, ρινοφαρυγγίτιδα, ρινίτιδα,οδοντική λοίμωξη, καντιντίαση, στοματικός έρπης, παρωνυχία, δοθιήνας	Επανενεργοποίη ση ηπατίτιδας Β

Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Μη συχνές	Σπάνιες/Πολύ σπάνιες
Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβανοντ αι κύστεις και πολύποδες)			Αιμορραγία όγκου, καρκινικό άλγος
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος	Ουδετεροπενία, αναιμία, λευκοπενία, θρομβοπενία	Εμπύρετη ουδετεροπενία, λεμφοπενία,	Πανκυτταροπενία, παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης, Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση αυξημένη (INR), υποπροθρομβιναιμία, ελαττωμένος χρόνος προθρομβίνης, κοκκιοκυτταροπενία, λευκοκυττάρωση, ηωσινοφιλία, λεμφοκυττάρωση, μειωμένος αριθμός μονοκυττάρων,αυξημένος αριθμός μονοκυττάρων, θρομβοκυττάρωση	Διάχυτη ενδαγγειακή πήξη
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος			Υπερευαισθησία
Διαταραχές τουενδοκρινικού συστήματος			Επινεφριδιακή αιμορραγία
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης	Ανορεξία	Αφυδάτωση, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, υπασβεστιαιμία, υπομαγνησιαιμία, υπολευκωματιναιμία, υπερκαλιαιμία	Υπεργλυκαιμία, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος, αυξημένη γαλακτική αφυδρογονάση αίματος, υποφωσφαταιμία, υπερμαγνησιαιμία, ουρική αρθρίτιδα, υποπρωτεϊναιμία, υπερσφαιριναιμία, υπερλιπιδαιμία,μειωμένη πρόσληψη τροφής από το στόμα	Υπεραμμωνιαιμία
Ψυχιατρικές διαταραχές		Αϋπνία	Συγχυτική κατάσταση, ανησυχία, , διαταραχές της προσωπικότητας, ψευδαισθήσεις, κατάθλιψη, άγχος,μειωμένη γενετήσια ορμή, σεξουαλική αναστολή
Διαταραχές του νευρικού συστήματος	Περιφερική νευροπάθεια	Ζάλη, κεφαλαλγία, δυσγευσία	Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, έμφρακτο παρεγκεφαλίδας, διαταραχή των αγγείων του εγκεφάλου, σπασμοί, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, συγκοπή, ημιπάρεση, αφασία, αταξία, μεταβολική εγκεφαλοπάθεια, απώλεια συνείδησης, ακουστική νευρίτιδα, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχές ισορροπίας, υπνηλία,τρόμος, αγευσία, παροσμία, αίσθηση εγκαύματος, μυρμηκίαση	Λευκοεγκεφαλο πάθεια, ανοσμία
Οφθαλμικές διαταραχές		Διαταραχές της όρασης, δακρυϊκή διαταραχή ή επιπεφυκίτιδα, οφθαλμικές διαταραχές,διαταραχή του κερατοειδούς ^β	Οφθαλμική αλλεργία, βλεφαρόπτωση, ερύθημα βλεφάρου,

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Μη συχνές	Σπάνιες/Πολύ σπάνιες
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου		Έκπτωση της ακουστικήςοξύτητας, κώφωση	Ίλιγγος, συμφόρηση του ωτός, δυσφορία του ωτός
Καρδιακές διαταραχές			Καρδιακή ανεπάρκεια, οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, περικαρδιακή συλλογή, κολπική μαρμαρυγή, στηθάγχη, καρδιακή μαρμαρυγή, ταχυκαρδία,αίσθημα παλμώ
Αγγειακές διαταραχές		Υπόταση, εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, υπέρταση,	Θρόμβωση λαγόνιας αρτηρίας, υποογκαιμική καταπληξία, θρόμβωση αρτηριακού σκέλους, , θρόμβωση, έξαψη, θρόμβωση πυελικής φλέβας, θρομβοφλεβίτιδα, φλεβίτιδα, επιπολήςφλεβίτιδα, ορθοστατική υπόταση, αιμάτωμα, υπεραιμία, έξαψη
Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος,του θώρακα και του μεσοθωρακίου		Δύσπνοια, επίσταξη, λόξυγκας, βήχας	Πνευμονική εμβολή, αιμορραγία αναπνευστικής οδού, δύσπνοια κόπωσης, φαρυγγολαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, φαρυγγικό ερύθημα, αλλεργική ρινίτιδα, δυσφωνία,παραγωγικός βήχας, ρινική συμφόρηση	Διάμεση πνευμονοπάθεια
Διαταραχές του γαστρεντερικού	Ναυτία, έμετος, διάρροια, δυσκοιλιότητα	Γαστρεντερική αιμορραγία, στοματίτιδα, φλεγμονή του γαστρεντερικού, μετεωρισμός, κοιλιακό άλγος, δυσφαγία, κοιλιακή δυσφορία, δυσπεψία, , ξηροστομία	Διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, οισοφαγίτιδα, γαστρεντερικές λοιμώξεις, ειλεός, γαστρεντερική απόφραξη, ασκίτης, οίδημα χειλέων, σπασμός οισοφάγου, γαστρικό έλκος, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, γαστρίτιδα παλινδρόμησης, οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση, γαστρεντερικές διαταραχές, πρωκτική αιμορραγία, αιμορροΐδες, υπερέκκριση σιέλου, ακούσια προσπάθεια για έμετο, , διαταραχές των σιελογόνων αδένων, χειλίτιδα, αεροφαγία, ερυγή, γλωσσοδυνία, στοματικό άλγος,εύθραυστα δόντια	Οξεία παγκρεατίτιδα, τελική ειλεΐτιδα
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων		Υπερχολερυθρινα ιμία, αυξημένη αμινοτρανσφεράσ η της αλανίνης, αυξημένη ασπαρτικήαμινοτρανσφεράσ η	Μη φυσιολογική δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας, αυξημένη γ- γλουταμυλτρανσφεράση,	Οξεία ηπατική ανεπάρκεια
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού		Σύνδρομο παλαμοπελματιαί ας ερυθροδυσαισθησ ία, εξάνθημα, υπέρχρωση δέρματος , ξηροδερμία, κνησμός, αλωπεκία	Αποφολιδωτικό εξάνθημα, αποφολίδωση του δέρματος, νεκρολυτικό μεταναστευτικό ερύθημα, φλύκταινα με αιματηρό υγρό, αλλεργική δερματίτιδα, δερματική αντίδραση, δερματίτιδα ομοιάζουσα με ακμή, ερύθημα, αυξημένη τάση εκχυμώσεων, πορφύρα, υπεριδρωσία, νυχτερινές εφιδρώσεις, ατροφία των νυχιών, διαταραχή της μελάγχρωσης,αποχρωματισμός του δέρματος, υπερτρίχωση	Τοξική επιδερμική νεκρόλυση, σύνδρομο Stevens-Johnson αντίδραση φωτοευαισθησί- ας, διαταραχή των ονύχων
Διαταραχέςτου μυοσκελετικού συστήματος καιτου συνδετικού ιστού		Μυοσκελετικό άλγος	Μυϊκοί σπασμοί, αρθραλγία, άλγος των άκρων, οσφυαλγία , αυχενάλγία, οστικό άλγος, διόγκωση αρθρώσεων, δυσφορία άκρων, μυϊκή δυσκαμψία, μυϊκή αδυναμία,	Ραβδομυόλυση

Κατηγορία/ Οργανικό Σύστημα	Πολύ συχνές	Συχνές	Μη συχνές	Σπάνιες/Πολύ σπάνιες
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών		Νεφρική ανεπάρκεια, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, μειωμένος ρυθμός σπειραματικήςδιήθησης, ουρία αίματος αυξημένη	Τοξική νεφροπάθεια, ολιγουρία, αιματουρία, νεφρική ανεπάρκεια, πολλακιουρία, αυξημένη κρεατινίνη στο αίμα, μειωμένη κρεατινίνη στο αίμα,
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού			Στυτική δυσλειτουργία, ευαισθησία του μαστού, άλγος θηλής μαστού
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης	Κόπωση, εξασθένηση	Φλεγμονή του βλεννογόνου, πυρεία, σωματικό βάρος μειωμένο, , περιφερικό οίδημα, ρίγη	Πολυοργανική ανεπάρκεια, ελαττωμένη φυσική κατάσταση, άλγος, οίδημα, θωρακικό άλγος, θωρακική δυσφορία, γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου, τοπικό οίδημα, εντοπισμένο οίδημα, σωματικό βάρος αυξημένο, πρόωροςκορεσμός, αίσθημα ψύχους, αντίδραση της θέσης ένεσης, αίσθημα κακουχίας ,
Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκέςθεραπευτικών χειρισμών			Μώλωπας, λανθασμένη χορήγηση φαρμάκων
α Ανεπιθύμητες αντιδράσεις στην κατηγορία/οργανικό σύστημα «Έρευνες» έχουν ανακατανεμηθεί στις κλινικά συναφείςκατηγορίες/οργανικά συστήματα, τις σχετικές με το όργανο-στόχο.Διαφορετικοί προτιμώμενοι όροι του MedDRA, οι οποίοι θεωρήθηκαν κλινικά παραμφερείς έχουν ομαδοποιηθεί σε έναν μοναδικό όρο.β συμπεριλαμβανομένων του ελλείμματος του επιθηλίου του κερατοειδούς, της διάβρωσης του κερατοειδούς, της αλλοίωσης του κερατοειδούς, της θολερότητας του κερατοειδούς, της διάτρησης του κερατοειδούς, της κερατίτιδας, της στικτήςκερατίτιδας, της ελκώδους κερατίτιδας, της μειωμένης οπτικής οξύτητας, ανεπάρκειας βλαστικών κυττάρων του σκληροκερατοειδούς ορίου, των διαταραχών της όρασης, της θαμπής όρασης.

Άλλες κλινικές μελέτες με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη

Αν και οι μελέτες του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη που πραγματοποιήθηκαν στην Ιαπωνία χρησιμοποίησαν δόσεις και δοσολογικά σχήματα που διέφεραν από το παρόν σχήμα, το προφίλ ασφάλειας που προέκυψε από αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοιο, με τις πιο συχνές τοξικότητες να είναι αιματολογικές, γαστρεντερικές, κόπωση και ανορεξία.

Εμπειρία παρακολούθησης ασθενών με γαστρικό καρκίνο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος

Το προφίλ ασφάλειας του Teysuno σε μία μελέτη παρακολούθησης ασφάλειας μετά την κυκλοφορία στην Ιαπωνία 4.177 ασθενών που έλαβαν αγωγή με Teysuno κατά του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου ήταν γενικά παρόμοια με αυτό που παρατηρήθηκε με αυτό το σχήμα και στις ιαπωνικής καταχώρησης μελέτες (δηλαδή, κύριες τοξικότητες ήταν λευκοπενία, ανορεξία, και ναυτία/έμετος).

Ασφάλεια του Teysuno σε ασθενείς με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο για τους οποίους δεν είναι δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας

Σε μια υποομάδα 53 ασθενών με mCRC, στα πλαίσια μιας μελέτης κοόρτης 200 ασθενών με διαφορετικούς συμπαγείς όγκους, η πλειονότητα αυτών των ασθενών με mCRC (92%), οι οποίοι εμφάνισαν καρδιοτοξικότητα ενώ υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία με βάση την καπεσιταβίνη ή την 5-FU, μπορούσαν να μεταβούν με ασφάλεια σε S-1 και να συνεχίσουν τη θεραπεία, ενώ υποτροπιάζουσα καρδιοτοξικότητα (βαθμού 1) παρατηρήθηκε στο 8%. Άλλα ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με S-1 σε αυτή την υποομάδα περιλάμβαναν αιματολογική τοξικότητα βαθμού 3-4 σε ποσοστό 8% και μη αιματολογικά ανεπιθύμητα συμβάντα

βαθμού 2-4 σε ποσοστό 36% (νευροπάθεια 15%, λοίμωξη 7%, θρομβοεμβολικό συμβάν 6%,

διάρροια 4%, ναυτία 2%, σύνδρομο χειρός-ποδός 2%).

Σε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης 47 ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο από το Ολλανδικό μητρώο ορθοκολικού καρκίνου (PLCRC) που άλλαξαν σε S-1 λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός (HFS) που προκλήθηκε από την καπεσιταβίνη (n=36) ή λόγω καρδιοτοξικότητας (n=10), η βαρύτητα του HFS μειώθηκε ή υποχώρησε πλήρως κατά τη διάρκεια της θεραπείας με S-1 και δεν αναφέρθηκε καμία περίπτωση υποτροπής της καρδιακής τοξικότητας σε κανέναν από τους 10 ασθενείς που άλλαξαν σε S-1 λόγω καρδιακών ανεπιθύμητων συμβάντων.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων

Οφθαλμική τοξικότητα

Οι όροι για τη σχετιζόμενη με την αγωγή οφθαλμική τοξικότητα έχουν συνδυαστεί ως εξής: Η μόνη ανεπιθύμητη αντίδραση Βαθμού 3 ή υψηλότερου ήταν μειωμένη οπτική οξύτητα.

Ο όρος «διαταραχές της όρασης» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της θαμπής όρασης, διπλωπίας, φωτοψίας, μειωμένης οπτικής οξύτητας, και τύφλωσης.
Ο όρος «δακρυϊκή διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις της αυξημένης δακρύρροιας, ξηροφθαλμίας και επίκτητης στένωσης του δακρυϊκού πόρου.
Ο όρος «οφθαλμική διαταραχή» περιλαμβάνει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις του οφθαλμικού κνησμού, οφθαλμικής υπεραιμίας, οφθαλμικού ερεθισμού, οφθαλμικής διαταραχής και αίσθησης ξένου σώματος στον οφθαλμό.

Νευροπάθεια

Κεντρική και περιφερική νευροπάθεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη. Ο όρος «περιφερική νευροπάθεια» περιλαμβάνει τις ακόλουθες αναφερθείσες ανεπιθύμητες αντιδράσεις: περιφερική αισθητική νευροπάθεια, παραισθησία, υπαισθησία, περιφερική νευροπάθεια, πολυνευροπάθεια, νευροτοξικότητα, και δυσαισθησία.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.2)

Η σύγκριση της ασφάλειας σε 71 ασθενείς ≥70 ετών (ηλικιωμένοι) και 450 ασθενείς <70 ετών που έλαβαν θεραπεία με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στη μελέτη FLAGS κατέδειξε ότι η συχνότητα εμφάνισης όλων των ανεπιθύμητων αντιδράσεων Βαθμού 3 ή υψηλότερου (62% έναντι 52%) , όλων των σοβαρών ανεπιθύμητων αντιδράσεων (30% έναντι 19%), και το ποσοστό των πρόωρων διακοπών λόγω ανεπιθύμητων αντιδράσεων τόσο στο Teysuno όσο και στην σισπλατίνη (21% έναντι 12%) φάνηκαν να είναι υψηλότερα σε ασθενείς ≥70 ετών. Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε ότι η έκθεση στη 5-FU έτεινε να αυξάνεται με την ηλικία, αλλά η έκταση της αύξησης ήταν εντός του εύρους της ατομικής μεταβλητότητας. Αυτές οι διαφορές με την ηλικία σχετίζονταν με διαφορές στη νεφρική λειτουργία, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης (βλέπε παράγραφο 5.2).

Φύλο

Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ αρρένων (N=382) και θηλέων (N=139) στη μελέτη FLAGS.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε παραγράφους 4.2, 4.3, 4.4, και 5.2)

Η σύγκριση 218 ασθενών με ήπια νεφρική ανεπάρκεια κατά την έναρξη (CrCl 51 έως 80 ml/min) με 297 ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία κατά την έναρξη (CrCl >80 ml/min) που έλαβαν αγωγή με Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη στα πλαίσια της μελέτης FLAGS υπέδειξε ότι δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια μεταξύ των ασθενών με ήπια νεφρική

ανεπάρκεια και ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Σε μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στο σύνολο των κύκλων και των κοορτών ήταν διάρροια (57,6%), ναυτία (42,4%), έμετος (36,4%), κόπωση (33,3%) και αναιμία (24,2%). Σε αυτήν τη μελέτη 7 ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν θεραπεία με 20 mg/m² Teysuno δις ημερησίως, ενώ 7 ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια έλαβαν 20 mg/m² Teysuno άπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια δεν παρατηρήθηκαν στον Κύκλο 1 περιοριστικές της δόσης τοξικότητες. Η συχνότητα εμφάνισης διαταραχών του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος που παρατηρήθηκε στο σύνολο των κύκλων στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια ήταν 28,6% και 44,4% αντίστοιχα. Η δόση για έναν ασθενή στην κοορτή σοβαρής νεφρικής ανεπάρκειας μειώθηκε σε 13,2 mg/m² άπαξ ημερησίως στην αρχή του Κύκλου 12 λόγω μιας ανεπιθύμητης ενέργειας (διάρροια Βαθμού 2) κατά τον Κύκλο 11

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με Teysuno ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση: μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Η υψηλότερη εφάπαξ δόση Teysuno που ελήφθη ήταν 1400 mg. Αυτός ο ασθενής ανέπτυξε λευκοπενία (Βαθμού 3). Οι αναφερθείσες εκδηλώσεις της οξείας υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, βλεννογονίτιδα, γαστρεντερικό ερεθισμό, αιμορραγία, καταστολή του μυελού των οστών και αναπνευστική ανεπάρκεια. Η ιατρική αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας θα πρέπει να περιλαμβάνει συνήθεις θεραπευτικές και υποστηρικτικές ιατρικές παρεμβάσεις με στόχο τη διόρθωση των κλινικών εκδηλώσεων και την πρόληψη πιθανών επιπλοκών τους.

Δεν υπάρχει γνωστό διαθέσιμο αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - TEYSUNO

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτες, κωδικός ATC: L01BC53.

Μηχανισμός δράσης

To Teysuno είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο αντικαρκινικό φαρμακευτικό προϊόν με βάση την φθοριοπυριμιδίνη. Είναι ένας συνδυασμός σταθερής δόσης τριών δραστικών ουσιών, της τεγαφούρης, η οποία μετά την απορρόφηση μετατρέπεται στην αντικαρκινική ουσία 5-FU, της γιμερακίλης, ενός αναστολέα της διυδροπυριμιδινικής αφυδρογονάσης (DPD), για την αποτροπή της αποικοδόμησης της 5-FU από τον οργανισμό, και της οτερακίλης, ενός αναστολέα της οροτικής φωσφοριβοσυλτρανσφεράσης (OPRT), ο οποίος μειώνει τη δραστηριότητα της 5-FU στο φυσιολογικό γαστρεντερικό βλεννογόνο. Ο συνδυασμός των τεγαφούρης, γιμερακίλης και οτερακίλης επιλέχθηκε να είναι σε μοριακή αναλογία 1:0.4:1 ως τη βέλτιστη για τη διατήρηση της έκθεσης στη 5-FU και κατά συνέπεια της αντινεοπλσματικής δράσης με ταυτόχρονη ελάττωση της τοξικότητας που σχετίζεται με τη 5-FU μόνο.

Ητεγαφούρη είναι ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU με καλή βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η τεγαφούρη μετατρέπεται σταδιακά σε 5-FU in vivo, κυρίως μέσω της ενζυμικής δραστηριότητας του CYP2A6 στο ήπαρ. Η 5-FU μεταβολίζεται από το ηπατικό ένζυμο DPD. Η 5-FU ενεργοποιείται στο εσωτερικό των κυττάρων με φωσφορυλίωση προς τον ενεργό της μεταβολίτη, μονοφωσφορική 5-φθορο-δεοξυουριδίνη (FdUMP). Η FdUMP και ο ανηγμένος φολινικός εστέρας συνδέονται με τη θυμιδιλική συνθετάση προς σχηματισμό μιας τριαδικής δομής, η οποία αναστέλλει τη σύνθεση DNA. Επιπρόσθετα, η τριφωσφορική 5- φθοριοουριδίνη (FUTP) ενσωματώνεται στο RNA διαταράσσοντας τις λειτουργίες του RNA.

Η γιμερακίλη αναστέλλει το μεταβολισμό της 5-FU, καθώς αναστέλλει αντιστρεπτά και επιλεκτικά την DPD, το κύριο μεταβολικό ένζυμο της 5-FU, με αποτέλεσμα να επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις 5-FU στο πλάσμα με τη χορήγηση χαμηλότερης δόσης τεγαφούρης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η οτερακίλη κατανεμήθηκε σε υψηλές συγκεντρώσεις σε φυσιολογικούς ιστούς του γαστρεντερικού σωλήνα, ενώ σημαντικά χαμηλότερες συγκεντρώσεις παρατηρήθηκαν στο αίμα και στον ιστό του όγκου σε μελέτες σε ζώα.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε μία μελέτη κλιμάκωσης της δόσης, η οποία συνέκρινε την ανεκτικότητα της 5-FU στο Teysuno και της τεγαφούρης+γιμερακίλης (χωρίς οτερακίλη), το επίπεδο δόσης 25 mg/m² δεν στάθηκε δυνατό να επιτευχθεί απουσία οτερακίλης λόγω της εμφάνισης τοξικότητας που περιορίζει τη δόση (Βαθμού 3 διάρροια σε 2 ασθενείς και καρδιο-αναπνευστική ανακοπή σε 1 ασθενή) στον κλάδο τεγαφούρης+γιμερακίλης. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU ήταν παρόμοιο παρουσία και απουσία οτερακίλης.

Η μέση μέγιστη συγκέντρωση 5-FU στο πλάσμα (C^max) και το εμβαδόν κάτω από την καμπύλη (AUC) συγκέντρωσης-χρόνου ήταν περίπου 3 φορές υψηλότερη μετά τη χορήγηση Teysuno από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο, παρά την κατά 16 φορές χαμηλότερη δόση Teysuno (50 mg τεγαφούρης) σε σύγκριση με τη δόση τεγαφούρης μόνο (800 mg), και αποδίδεται στην αναστολή της DPD από την γιμερακίλη. Η μέγιστη συγκέντρωση ουρακίλης στο πλάσμα παρατηρήθηκε στις 4 ώρες, με επιστροφή στη γραμμή βάσης εντός 48 ωρών περίπου μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας την αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Μια μελέτη της επίδρασης του Teysuno στην καρδιακή επαναπόλωση, η οποία διεξήχθη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο, ικανοποίησε τον ορισμό της μελέτης με αρνητικό αποτέλεσμα, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες γραμμές της Διεθνούς Διάσκεψης για την Εναρμόνιση (ICH). Δεν παρατηρήθηκε σταθερή σχέση μεταξύ των απόλυτων τιμών του διαστήματος QTcF ή της διαφοράς από τις τιμές γραμμής βάσης και της μέγιστης συγκέντρωσης των συστατικών του Teysuno στο πλάσμα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Μια μελέτη Φάσης Ι καθιέρωσε το τρέχον δοσολογικό σχήμα με την αξιολόγηση κοόρτεων Teysuno και σισπλατίνης 30 mg/m² και 60 mg/m² (παρατηρηθείσες τοξικότητες που περιορίζουν τη δόση [DLT] ήταν κόπωση, και διάρροια και αφυδάτωση); 25 mg/m² και 60 mg/m²; και 25 mg/m² και 75 mg/m². Παρά την απουσία DLT στην τελευταία κοόρτη, η δόση της σισπλατίνης δεν αυξήθηκε πάνω από τα 75 mg/m².

Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ FLAGS δεν αναδείχθηκε σχέση μεταξύ του AUC της 5-FU (σκέλος Teysuno/σισπλατίνης) ή της συγκέντρωσης 5-FU (σκέλος 5-FU/σισπλατίνης) κατά τη διάρκεια του Κύκλου 1 και της αποτελεσματικότητας για τη συνολική επιβίωση (overall survival, OS) ή την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (progression-free survival, PFS).

Μία μελέτη Φάσης I πραγματοποιήθηκε για να εκτιμηθεί η φαρμακοκινητική των συνιστωσών του Teysuno και των μεταβολιτών τους σε ασθενείς με καρκίνο με μειωμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε αυτήν τη μελέτη η αντιογκική δράση

μετρήθηκε με βάση την καλύτερη συνολική ανταπόκριση του όγκου. Η πλειοψηφία (70,4%) των ασθενών είχε ως καλύτερη ανταπόκριση «σταθερή νόσο» (σύμφωνα με αξιολόγηση ερευνητή με χρήση των κριτηρίων RECIST) και 29,6% των ασθενών είχαν ως καλύτερη συνολική ανταπόκριση

«πρόοδο νόσου». Δεν παρατηρήθηκαν τοξικότητες περιοριστικές της δόσης κατά τον πρώτο κύκλο θεραπείας.

Προχωρημένος γαστρικός καρκίνος

Τα δεδομένα μιας πολυκεντρικής, πολυεθνικής (εκτός Ασίας), τυχαιοποιημένης, ελεγχόμενης, ανοικτής κλινικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ (FLAGS) υποστηρίζουν τη χρήση του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ως θεραπεία για ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο. Στη μελέτη αυτή, 521 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με Teysuno (25 mg/m² από το στόμα δύο φορές ημερησίως για 21 ημέρες ακολουθούμενες από περίοδο ανάπαυσης 7 ημερών) σε συνδυασμό με σισπλατίνη (75 mg/m² ενδοφλέβια έγχυση μία φορά κάθε 4 εβδομάδες) και 508 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με 5-FU (1000 mg/m²/24 ώρες ως συνεχής ενδοφλέβια έγχυση τις Ημέρες 1 έως 5, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες) και σισπλατίνη (100 mg/m² ως ενδοφλέβια έγχυση την Ημέρα 1, επαναλαμβανόμενη κάθε 4 εβδομάδες). Τα χαρακτηριστικά των ασθενών παρατίθενται στον Πίνακα 10.

Πίνακας 10: Δημογραφικά χαρακτηριστικά και αρχικά χαρακτηριστικά των ασθενών στη μελέτη FLAGS.

	Teysuno + σισπλατίνη 75 mg/m² (N=521)	5-FU + σισπλατίνη 100 mg/m² (N=508)
Φύλο, n (%)Άρρενες Θήλεις	382 (73)139 (27)	347 (68)161 (32)
Ηλικία, έτηΔιάμεσος (Διακύμανση)≥65, n (%)	59 (18-83)160 (31)	60 (20-85)164 (32)
Φυλή, n (%)
Λευκοί
Μαύροι ή Αφρικανοαμερικάνοι	447 (86)	438 (86)
Ασιάτες	5 (1,0)	7 (1,4)
Ινδιάνοι ή Αυτόχθονες της	4 (0,8)	4 (0,8)
Αλάσκας	4 (0,8)	6 (1,2)
Άλλοι	61 (12)	53 (10)
Κατάσταση απόδοσης κατά ECOG, n
(%)
0	226 (43)	200 (39)
1	295 (57)	308 (61)
Θέση της πρωτογενούς βλάβης, n (%)
Στόμαχος	438 (84)	417 (82)
Γαστρο-οισοφαγική συμβολή	82 (16)	88 (17)
Αμφότερα	1 (0,2)	3 (0,6)
Μεταστατική νόσος, n (%)	497 (95)	488 (96)
≥2 μεταστατικά κέντρα	340 (65)	327 (64)

Όσον αφορά στο κύριο τελικό σημείο της συνολικής επιβίωσης, το Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη ήταν τουλάχιστον ισοδύναμο της 5-FU σε συνδυασμό με σισπλατίνη (βλέπε Πίνακα 11). Κατά το χρόνο της πρωτογενούς ανάλυσης, η διάμεσος της παρακολούθησης της συνολικής επιβίωσης στην πλήρη ομάδα ανάλυσης ήταν 18,3 μήνες.

Πίνακας 11: Συνολική επιβίωση και επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου στη μελέτη FLAGS

Στόχος Πληθυσμός	N	Teysuno + σισπλατίνηΔιάμεσος [95% CI] μήνες	N	5-FU + σισπλατίνη Διάμεσος [95% CI]μήνες	Λόγος κινδύνου [95% CI]
Συνολική επιβίωσηΠρόθεση για θεραπεία	527	8,5 [7,9, 9,3]	526	7,9 [7,2, 8,5]	0,94 [0,82, 1,07]

Πλήρης ομάδα ανάλυσης	521	8,6 [7,9, 9,5]	508	7,9 [7,2, 8,5]	0,92 [0,80, 1,05]
Επιβίωση χωρίς εξέλιξη
της νόσου
Πλήρης ομάδα	521	4,8 [4,0, 5,5]	508	5,5 [4,4, 5,8]	0,99 [0,86, 1,14]
ανάλυσης

CI= διάστημα εμπιστοσύνης: Πλήρης ομάδα ανάλυσης = δεδομένα όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών που έλαβαν αγωγή τα οποία έχουν αναλυθεί σύμφωνα με την κατανομή τους (πληθυσμός πρωτογενούς ανάλυσης)

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων μελετών με το Teysuno σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στο αδενοκαρκίνωμα του στομάχου (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Μεταστατικός ορθοκολικός καρκίνος μετά από αλλαγή σε Teysuno όταν δεν ήταν δυνατή η συνέχιση της θεραπείας με άλλη φθοριοπυριμιδίνη λόγω συνδρόμου χειρός-ποδός ή καρδιαγγειακής τοξικότητας

Σε μια ευρωπαϊκή μελέτη κοόρτης 200 ασθενών που άλλαξαν από θεραπεία με βάση την 5-FU ή την καπεσιταβίνη λόγω καρδιοτοξικότητας για να συνεχίσουν με θεραπεία με βάση το Teysuno, υπάρχει μια υποομάδα ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (n=53). Σε αυτή την υποομάδα του mCRC, η πλειονότητα των ασθενών (92%) ήταν σε θέση να αλλάξουν με ασφάλεια σε Teysuno και να συνεχίσουν τη θεραπεία ανεξάρτητα από τους συνδυασμούς θεραπείας, ενώ υποτροπιάζουσα καρδιοτοξικότητα παρατηρήθηκε στο 8% (όλες οι περιπτώσεις ήταν βαθμού 1). Με την αλλαγή αυτή, το 100% των ασθενών μπόρεσε να ολοκληρώσει την προγραμματισμένη χημειοθεραπεία τους. Επιπλέον, για τους ασθενείς με CRC με μεταστατική νόσο, η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 26 μήνες (95% CI 22-31), με ποσοστό 5-ετούς επιβίωσης 12%.

Σε μια αναδρομική μελέτη κοόρτης 47 ασθενών με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο από το Ολλανδικό μητρώο ορθοκολικού καρκίνου (PLCRC) που άλλαξαν σε S-1 λόγω συνδρόμου χειρός- ποδός (HFS) που προκλήθηκε από την καπεσιταβίνη (n=36) ή λόγω καρδιοτοξικότητας (n=10), ο διάμεσος χρόνος από την έναρξη της θεραπείας με καπεσιταβίνη έως την πρώτη τεκμηριωμένη εξέλιξη της νόσου μετά την έναρξη της θεραπείας με S-1 ήταν 414 ημέρες (95% διάστημα εμπιστοσύνης 332-568 ημέρες).

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική (ΦΚ) απλής και πολλαπλής δόσης του Teysuno σε συνδυασμό με σισπλατίνη αξιολογήθηκε σε τρεις μελέτες. Δεκαοκτώ επιπλέον ΦΚ μελέτες διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας το σχετικό σχήμα ως μονοθεραπεία. Όλες οι μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς με καρκίνο.

Απορρόφηση

Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης των 50 mg Teysuno (εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) στον άνθρωπο (περίπου 30 mg/m² με βάση επιφάνεια σώματος 1,56 – 2,10 m² για ένα τυπικό ασθενή, Ν = 14), η διάμεση τιμή T^max για τα συστατικά του Teysuno τεγαφούρη, γιμερακίλη και οτερακίλη ήταν 0,5, 1,0 και 2,0 ώρες αντίστοιχα, και η μέση τιμή ± τυπική απόκλιση (SD) του AUC^0-inf και της C^max ήταν 14595 ± 4340 ng.hr/ml και 1762 ± 279 ng/ml για την τεγαφούρη, ^{1884 ±} 640 ng.hr/ml και 452 ± 102 ng/ml για τη γιμερακίλη, 556 ± 281 ng.hr/ml και 112 ± 52 ng/ml ^για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή T^max για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC^0-inf και της C^max ήταν 842 ± 252 ng.hr/ml και 174 ± 58 ng/ml. Τα επίπεδα τεγαφούρης, γιμερακίλης, οτερακίλης και 5-FU ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμα μέχρι και 10 ώρες μετά την χορήγηση της

δόσης. Μετά τη χορήγηση δόσεων 30 mg/m², οι συνθήκες σταθερής κατάστασης επιτεύχθηκαν για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη το αργότερο έως την Ημέρα 8.

Μετά τη χορήγηση πολλαπλής δόσης (30 mg/m², εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης, δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες, N=10), η διάμεση τιμή T^max για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη ήταν 0,8, 1,0, και 2,0 ώρες αντίστοιχα και η αντίστοιχη μέση τιμή ± SD του AUC^(0-12h) και της C^max ήταν 19967 ± 6027 ng.hr/ml και 2970 ± 852 ng/ml για την τεγαφούρη, 1483 ± 527 ng.hr/ml και 305 ± 116 ng/ml για τη γιμερακίλη, και 692 ± 529 ng.hr/ml και 122 ± 82 ng/ml για την οτερακίλη. Η διάμεση τιμή T^max για τη 5-FU ήταν 2,0 ώρες και οι μέσες τιμές του AUC^(0-12h) και της C^max ήταν 870 ± 405 ng.hr/ml και 165 ± 62 ng/ml αντίστοιχα.

Η χορήγηση Teysuno μεταγευματικά οδήγησε σε μείωση του AUC^0-inf της οτερακίλης κατά περίπου 71% και της γιμερακίλης κατά περίπου 25% σε σχέση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας. Η ταυτόχρονη χορήγηση ενός αναστολέα αντλίας πρωτονίων (PPI) μείωσε την επίδραση της τροφής στο φαρμακοκινητικό προφίλ της οτερακίλης, αλλά όχι με περιθώριο επαρκές για να αναιρέσει πλήρως την επίδραση της τροφής. Υπήρξε 15% μείωση του AUC^0-inf της 5-FU όταν χορηγήθηκε μεταγευματικά, σε σύγκριση με την χορήγηση υπό συνθήκες νηστείας, και η έκθεση στην τεγαφούρη δεν μεταβλήθηκε λόγω της τροφής (καταδεικνύοντας έτσι απουσία επίδρασης της τροφής).

Η μέση τιμή του AUC^0-inf και της C^max της 5-FU ήταν περίπου 3 φορές μεγαλύτερες μετά τη χορήγηση του Teysuno (50 mg εκφραζόμενο ως περιεχόμενο τεγαφούρης) από ό, τι μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο (800 mg), ενώ οι τιμές του AUC^0-inf και της C^max για τον μεταβολίτη της 5-FU α φθορο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν περίπου 15 έως 22 φορές χαμηλότερες μετά τη χορήγηση του Teysuno από ότι μετά τη χορήγηση της τεγαφούρης.

Το συστατικό οτερακίλη του Teysuno δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της 5-FU, της τεγαφούρης, της γιμερακίλης, της FBAL, ή της ουρακίλης. Το συστατικό γιμερακίλη δεν επηρέασε το φαρμακοκινητικό προφίλ της τεγαφούρης.

Κατανομή

Η οτερακίλη, γιμερακίλη, 5-FU και τεγαφούρη ήταν δέσμιες σε πρωτεΐνη κατά 8,4%, 32,2%, 18,4%, και 52,3% αντίστοιχα. Η δέσμευση σε πρωτεΐνη στον ανθρώπινο ορό δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση σε ένα εύρος από 0,1 έως 1,0 μg/ml για την οτερακίλη, τη γιμερακίλη και τη 5-FU και 1,2 με 11,8 μg/ml για την τεγαφούρη.

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με την κατανομή ραδιοσημασμένων συστατικών του Teysuno. Αν και δεν υπάρχουν δεδομένα ενδοφλέβιας χρήσης για το Teysuno στον άνθρωπο, ο όγκος κατανομής μπορεί να εκτιμηθεί σε γενικές γραμμές από το φαινομενικό όγκο κατανομής και τα δεδομένα ουρικής απέκκρισης ως 16 l/m², 17 l/m², and 23 l/m² για την τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της τεγαφούρης είναι μέσω της μετατροπής της σε 5-FU μέσω του CYP2A6 στο ήπαρ, ενώ η γιμερακίλη ήταν σταθερή σε ανθρώπινο ομογενοποιημένο ήπαρ (κλάσμα S9) με άλας λιθίου της 3'-φωσφορικής 5'-φωσφοθειικής αδενοσίνης (PAPS, συμπαράγοντας της θειοτρανσφεράσης) ή φωσφορικό δινουκλεοτίδιο νικοτιναμιδίου-αδενίνης (NADPH). Με βάση τα αποτελέσματα in vitro μελετών, ένα μέρος της οτερακίλης αποδομείται μη ενζυματικά προς 5-αζω- ουρακίλη (5-AZU) από το γαστρικό υγρό, και στη συνέχεια μετατρέπεται σε κυανουρικό οξύ (CA) στον πεπτικό σωλήνα. Τα 5-AZU και CA δεν αναστέλλουν την ενζυματική δραστηριότητα της OPRT. Μόνο ένα μικρό μέρος οτερακίλης μεταβολίζεται στο ήπαρ, λόγω της χαμηλής διαπερατότητας της.

Μια in vitro αξιολόγηση, για την οποία χρησιμοποιήθηκαν μικροσώματα ανθρώπινου ήπατος, υπέδειξε ότι κανένα από τα τεγαφούρη, γιμερακίλη, ή οτερακίλη δεν παρουσίασε σημαντικές ανασταλτικές επιδράσεις στην ενζυματική δραστηριότητα των ισομορφών του κυτοχρώματος P450 που εξετάστηκαν (δηλαδή, των CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 και

CYP3A4).

Μια in vitro αξιολόγηση για την οποία χρησιμοποιήθηκαν πρωτογενείς καλλιέργειες ανθρώπινων ηπατοκυττάρων έδειξε ότι η τεγαφούρη (0,7–70 μΜ), η γιμερακίλη (0,2–25 μΜ) και η οτερακίλη (0,04 - 4 μΜ) είχαν μικρή ή καθόλου επαγωγική επίδραση στη μεταβολική δραστηριότητα των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4/5.

Χρησιμοποιώντας τις συγκεντρώσεις της ουρακίλης στο πλάσμα για την αξιολόγηση της δραστηριότητας της DPD σε κλινικές μελέτες, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 800 mg τεγαφούρης, ενώ οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα αυξήθηκαν σημαντικά μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 50 mg Teysuno (γεγονός που αντανακλά την αναστολή της DPD από τη γιμερακίλη). Μετά τη χορήγηση τόσο εφάπαξ (50 mg) όσο και πολλαπλής (30 mg/m² δύο φορές ημερησίως) δόσης Teysuno στον άνθρωπο, οι μέγιστες συγκεντρώσεις ουρακίλης, που αντανακλούν αναστολή της DPD, παρατηρήθηκαν περίπου 4 ώρες μετά τη δόση. Παρόμοια αναστολή παρατηρήθηκε μετά την εφάπαξ ή πολλαπλή δοσολογία. Οι συγκεντρώσεις ουρακίλης στο πλάσμα επέστρεψαν στα αρχικά επίπεδα περίπου 48 ώρες μετά τη χορήγηση, υποδεικνύοντας αναστρεψιμότητα της αναστολής της DPD από τη γιμερακίλη.

Απομάκρυνση

Στον άνθρωπο, ο φαινόμενος χρόνος ημίσειας ζωής επί της τελικής αποβολής (T^1/2) της 5-FU που παρατηρείται μετά από χορήγηση Teysuno (που περιέχει τεγαφούρη, ένα πρόδρομο φάρμακο της 5-FU) ήταν μεγαλύτερος (περίπου 1,6 – 1,9 ώρες) από τον χρόνο που έχει στο παρελθόν αναφερθεί μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 5-FU (10 έως 20 λεπτά). Μετά τη χορήγηση εφάπαξ ^{δόσης Teysuno,} οι τιμές του T^1/2 κυμαίνονταν από 6,7 έως 11,3 ώρες για την τεγαφούρη, από 3,1 ^{έως 4,1 ώρες για τη} γιμερακίλη και από 1,8 έως 9,5 ώρες για την οτερακίλη.

Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης Teysuno, περίπου 3,8% έως 4,2% της χορηγηθείσας τεγαφούρης, 65% έως 72% της χορηγηθείσας γιμερακίλης και 3,5% έως 3,9% της χορηγηθείσας οτερακίλης είχαν απεκκριθεί αμετάβλητα στα ούρα. Μεταξύ των μεταβολιτών, 9,5% με 9,7% της χορηγηθείσας τεγαφούρης απεκκρίθηκε στα ούρα ως 5-FU και περίπου 70% με 77% ως FBAL, αντιπροσωπεύοντας το 83% έως 91% περίπου της χορηγηθείσας δόσης Teysuno (συνολική τεγαφούρη + 5-FU + FBAL). Δεν υπήρξε επίδραση της γιμερακίλης στη νεφρική κάθαρση της τεγαφούρης, της FBAL ή της 5-FU μετά τη χορήγηση Teysuno σε σύγκριση με την κάθαρσή τους μετά τη χορήγηση τεγαφούρης μόνο.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Σε μια ιαπωνική μελέτη Φάσης Ι, στην οποία χρησιμοποιήθηκαν 5 ομάδες δόσης με δόσεις που κυμαίνονταν από 25 έως 200 mg/σώμα, παρατηρήθηκε αναλογική της δόσης αύξηση της έκθεσης στην τεγαφούρη, τη γιμερακίλη και την οτερακίλη. Ωστόσο, η αύξηση στη 5-FU έτεινε να είναι μεγαλύτερη από ανάλογη της αύξησης της δόσης τεγαφούρης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς

Μια πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση των συστατικών και μεταβολιτών του Teysuno αξιολόγησε την επίδραση διαφόρων παραγόντων, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, της τροφής, της εθνικότητας (Καυκάσιοι έναντι Ασιατών), της νεφρικής λειτουργίας και της ηπατικής λειτουργίας σε 315 ασθενείς. Η νεφρική λειτουργία, όπως αντικατοπτρίζεται στην κάθαρση κρεατινίνης, ήταν ο πρωταρχικός παράγοντας που επηρέασε την έκθεση σε γιμερακίλη και 5-FU. Με την έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήθηκε αύξηση της έκθεσης σε 5-FU σε σταθερή κατάσταση. Αυτή η ανάλυση κατέδειξε επίσης ότι η τάση των αλλαγών στη φαρμακοκινητική του Teysuno που παρατηρούνται με την αύξηση της ηλικίας σχετίζονταν με τη μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας, όπως μετράται μέσω της κάθαρσης κρεατινίνης.

Νεφρική ανεπάρκεια

Σε μια μελέτη Φάσης Ι μονοθεραπείας με Teysuno, η οποία διερεύνησε τη φαρμακοκινητική συστατικών και μεταβολιτών σε ασθενείς με φυσιολογική και μειωμένη νεφρική λειτουργία, ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 51 έως 80 ml/min) που ελάμβαναν την ίδια δόση μονοθεραπείας των 30 mg/m² δύο φορές ημερησίως (τη μέγιστη ανεκτή δόση για μονοθεραπεία) ^{όπως ασθενείς με} φυσιολογική νεφρική λειτουργία (CrCl >80 ml/min) παρουσίασαν αύξηση στο ^{μέσο AUC}0-inf ^της 5-FU σε σχέση με εκείνο των φυσιολογικών ασθενών. Οι ασθενείς με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια (CrCl 30 έως 50 ml/min) που έλαβαν μειωμένη δόση 20 mg/m² δύο φορές την ^{ημέρα δεν έδειξαν} σημαντική αύξηση στο μέσο AUC^0-inf της 5-FU σε σχέση με εκείνη της ^{φυσιολογικής ομάδας. Η} αύξηση της έκθεσης στη 5-FU σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια σε αυτή τη μελέτη μαζί με τα αποτελέσματα προσομοίωσης στην φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού υποδεικνύουν ότι μια δόση Teysuno των 25 mg/m² δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια νεφρική ανεπάρκεια θα μπορούσε να επιτύχει συγκεντρώσεις πλάσματος 5-FU παρόμοιες με εκείνες που επιτυγχάνονται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία που λαμβάνουν 30 mg/m² δύο φορές ημερησίως ως μονοθεραπεία και ακόμα σε άτομα με μέτρια νεφρική ανεπάρκεια που λαμβάνουν 20 mg/m² δύο φορές την ημέρα.

Μετά τη χορήγηση μειωμένης δόσης Teysuno 20 mg/m² άπαξ ημερησίως στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (CrCl <30 ml/min), οι τιμές AUC^0-inf μεμονωμένης και AUC^0-τ πολλαπλής δόσης για τη 5-FU ήταν περίπου δύο φορές υψηλότερες στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνες που παρατηρήθηκαν στην ομάδα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η οποία ελάμβανε 30 mg/m² δις ημερησίως. Συνεπώς, η ημερήσια έκθεση στη 5-FU θα αναμενόταν να είναι συγκρίσιμη σε αυτές τις ομάδες, καθώς η ημερήσια έκθεση σε ασθενείς στην ομάδα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια βασίζεται στη χορήγηση Teysuno άπαξ ημερησίως, ενώ η ημερήσια έκθεση στη 5-FU στους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία βασίζεται στη χορήγηση Teysuno δις ημερησίως. Εντούτοις, πρέπει να σημειωθεί ότι η έκθεση στη 5-FU ενδέχεται να κυμαίνεται και να είναι μη αναμενόμενα υψηλή σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια λόγω της επίδρασης των διακυμάνσεων της νεφρικής λειτουργίας σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική ανεπάρκεια

Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στα AUC των 5-FU, τεγαφούρης, γιμερακιλης ή οτερακίλης μετά τη χορήγηση είτε εφάπαξ είτε πολλαπλών δόσεων Teysuno 30 mg/m² δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σύγκριση με εκείνους με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης, υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση της C^max της 5-FU και της γιμερακίλης στην ομάδα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια σε σχέση με εκείνη της φυσιολογικής ομάδας, αλλά αυτή η διαφορά δεν παρατηρήθηκε μετά από χορήγηση πολλαπλής δόσης.

Εθνικές διαφορές

Μια μελέτη Φάσης Ι εξέτασε τη φαρμακοκινητική του Teysuno ως μονοθεραπεία σε Ασιάτες (Κινέζους/Μαλαίσιους) και Καυκάσιους (ΗΠΑ) ασθενείς. Σε συμφωνία με την παρατηρούμενη χαμηλότερη δραστηριότητα του CYP2A6 σε Ασιάτες ασθενείς, η τιμή του AUC^0-12 της τεγαφούρης ήταν υψηλότερη και ο T^1/2 υψηλότερος στην Ασιατική ομάδα σε σύγκριση με την Καυκάσια. Οι τιμές του AUC^0-12 της γιμερακίλης και της ουρακίλης ήταν συγκρίσιμες στις δυο ομάδες, υποδεικνύοντας ότι η αναστολή της DPD ήταν παρόμοια στην Ασιατική και την Καυκάσια ομάδα. Η έκθεση στη 5-FU δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά στις δύο ομάδες. Οι τιμή του AUC^0-12 της οτερακίλης στην Ασιατική ομάδα ήταν κατά προσέγγιση το ήμισυ της τιμής στην Καυκάσια ομάδα. Εντούτοις, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική, λόγω της μεγάλης ατομικής μεταβλητότητας.

Μελέτες σε Ιάπωνες ασθενείς υπέδειξαν μία επίδραση του πολυμορφισμού του CYP2A6*4 στη φαρμακοκινητική του Teysuno. Αν και παραλλαγές του CYP2A6 συνδέονται με την φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της τεγαφούρης, το AUC της γιμερακίλης, το οποίο επηρεάζεται από τη νεφρική λειτουργία, αποτελεί τον καθοριστικό παράγοντα για τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα της 5-FU. Στη μελέτη Φάσης ΙΙΙ (FLAGS), το AUC της τεγαφούρης ήταν σημαντικά υψηλότερο σε ασθενείς με το αλληλόμορφο CYP2A6*4. Ωστόσο, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά του AUC της 5-FU και της συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων αντιδράσεων. Συνεπώς, οι διαφορές

στον πολυμορφισμό του CYP2A6 μεταξύ Ασιατικών και Δυτικών πληθυσμών δεν φαίνεται να είναι ο καθοριστικός παράγοντας για τις διαφορές στη μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) μεταξύ των πληθυσμών. Εντούτοις, περιορισμένα δεδομένα διαθέσιμα για τον γονότυπο του CYP2A6*4/*4 σε Ιάπωνες ασθενείς που έλαβαν αγωγή με Teysuno υποδεικνύουν σημαντικά μειωμένα επίπεδα 5-FU σε αυτόν τον υποπληθυσμό. Δεν μπορεί να δοθεί σύσταση δόσης για αυτόν τον υποπληθυσμό. Το συγκεκριμένο αλληλόμορφο CYP2A6*4 δεν είναι συχνό στον Καυκάσιο πληθυσμό.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί φαρμακοκινητικές μελέτες με το Teysuno σε παιδιατρικούς ασθενείς.