LEPONEX TABLET 200MG/TAB

Το Leponex ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία:

Ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια

Το Leponex ενδείκνυται σε ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια και σε ασθενείς με σχιζοφρένεια οι οποίοι έχουν σοβαρές, µη αντιµετωπίσηµες νευρολογικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις με άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, συµπεριλαµβανοµένων των άτυπων αντιψυχωσικών.

Ως ανθεκτική στη θεραπεία ορίζεται η έλλειψη ικανοποιητικής κλινικής βελτίωσης παρά τη χρήση επαρκών δόσεων τουλάχιστον δύο διαφορετικών αντιψυχωσικών παραγόντων, συµπεριλαµβανοµένου ενός άτυπου αντιψυχωσικού παράγοντα, τα οποία συνταγογραφούνται για επαρκές χρονικό διάστημα.

Ψύχωση κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson

Το Leponex ενδείκνυται επίσης σε ψυχωσικές διαταραχές που παρουσιάζονται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson, σε περιπτώσεις όπου η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει.

Δοσολογία

Η δοσολογία πρέπει να εξατοµικεύεται. Για κάθε ασθενή θα πρέπει να χρησιµοποιείται η χαµηλότερη αποτελεσµατική δόση. Είναι απαραίτητη η προσεκτική τιτλοποίηση και το σχήμα διηρημένων δόσεων ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος υπότασης, σπασμών και καταστολής.

Η έναρξη της θεραπείας µε Leponex πρέπει να περιοριστεί στους ασθενείς µε αριθμό λευκών αιμοσφαιρίων WBC ≥3500/mm3 (3.5x10⁹/L) και απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων ANC ≥2000/ mm³ (2.0x10⁹/L) εντός των προτυποποιηµένων φυσιολογικών ορίων.

Προσαρμογή της δόσης ενδείκνυται σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν επίσης φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία εμφανίζουν φαρμακοδυναμικές και φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις με το Leponex, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή οι εκλεκτικοί αναστολείς της επαναπρόσληψης σεροτονίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Μετάβαση από προηγούμενη αντιψυχωσική θεραπεία σε Leponex

Γενικά συνιστάται να μη χρησιμοποιείται το Leponex σε συνδυασμό με άλλα αντιψυχωσικά. Όταν η θεραπεία με Leponex πρόκειται να ξεκινήσει σε ασθενή που λαμβάνει αντιψυχωσική θεραπεία από του στόματος, συνιστάται να διακόπτεται πρώτα το άλλο αντιψυχωσικό με σταδιακή μείωση της δοσολογίας.

Συνιστώνται τα παρακάτω δοσολογικά σχήματα. Για τις δόσεις που δεν είναι εφικτές/εφαρμόσιμες με αυτή την περιεκτικότητα, είναι διαθέσιμες άλλες περιεκτικότητες αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

Ασθενείς με ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια

Θεραπεία έναρξης

12.5 mg µία ή δύο φορές την πρώτη ημέρα, ακολουθούμενα από 25 mg μία ή δύο φορές τη δεύτερη µέρα. Αν είναι καλά ανεκτή, η ημερήσια δόση μπορεί στη συνέχεια να αυξηθεί αργά σε δόσεις των 25 έως 50 mg προκειμένου να επιτευχθούν επίπεδα δόσης έως 300mg/ημέρα εντός 2 ή 3 εβδομάδων. Στη συνέχεια, αν απαιτείται, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω σε δόσεις των 50 έως 100 mg σε διαστήματα µισής εβδομάδας ή, κατά προτίμηση, µίας εβδομάδας.

Εύρος θεραπευτικής δόσης

Στους περισσότερους ασθενείς η αντιψυχωσική αποτελεσματικότητα µπορεί να αναμένεται με 200 έως 450 mg/ημέρα χορηγούμενα σε διαιρεμένες δόσεις. Η συνολική ημερήσια δόση μπορεί να κατανέμεται άνισα, µε τη µεγαλύτερη δόση πριν την κατάκλιση.

Μέγιστη δόση

Για να επιτευχθεί πλήρες θεραπευτικό όφελος, ορισμένοι ασθενείς µπορεί να απαιτήσουν µεγαλύτερες δόσεις, οπότε σε αυτές τις περιπτώσεις είναι επιτρεπτές λογικές αυξήσεις (που δεν υπερβαίνουν τα 100 mg) µέχρι τα 900 mg/ημέρα. Ωστόσο, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα αυξημένων ανεπιθύμητων ενεργειών (ιδιαίτερα σπασμών) που εμφανίζονται µε δόσεις µεγαλύτερες των

450 mg/ημέρα.

Δόση συντήρησης

Αφού επιτευχθεί το µέγιστο θεραπευτικό όφελος, πολλοί ασθενείς µπορούν να συντηρηθούν αποτελεσματικά µε χαμηλότερες δόσεις. Κατά συνέπεια συνιστάται προσεκτική τιτλοποίηση προς τα κάτω. Η θεραπεία πρέπει να διατηρείται τουλάχιστον για 6 µήνες. Αν η ημερήσια δόση δεν υπερβαίνει τα 200mg, µια ημερήσια χορήγηση το βράδυ µπορεί να είναι κατάλληλη.

Τερματισμός της θεραπείας

Σε περίπτωση προγραμματισμένου τερματισμού της θεραπείας µε Leponex, συνιστάται σταδιακή μείωση της δόσης σε περίοδο 1 έως 2 εβδομάδων. Αν είναι απαραίτητη η απότοµη διακοπή, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για την εμφάνιση αντιδράσεων απόσυρσης (βλ. παράγραφο 4.4.)

Επανέναρξη θεραπείας

Στους ασθενείς στους οποίους το διάστημα µετά την τελευταία δόση του Leponex υπερβαίνει τις 2 ημέρες, η θεραπεία θα πρέπει να ξαναρχίσει µε 12,5 mg χορηγούμενα µία ή δύο φορές την πρώτη ημέρα. Αν αυτή η δόση είναι καλά ανεκτή, είναι εφικτό να τιτλοποιηθεί η δόση στα θεραπευτικά επίπεδα πιο γρήγορα από ότι συνιστάται για την αρχική θεραπεία. Ωστόσο, σε κάθε ασθενή που έχει εμφανίσει προηγουμένως αναπνευστική ή καρδιακή ανακοπή με την αρχική δόση (βλ. παράγραφο 4.4), αλλά στη συνέχεια µπόρεσε επιτυχώς να τιτλοποιηθεί σε θεραπευτική δόση, η τιτλοποίηση εκ νέου θα πρέπει να γίνεται με εξαιρετική προσοχή.

Ψυχωσικές διαταραχές που εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson, σε περιπτώσεις όπου η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει

Θεραπεία έναρξης

Η δόση έναρξης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 12,5mg/ ημέρα, χορηγούμενη το βράδυ. Οι επακόλουθες αυξήσεις της δόσης πρέπει να γίνονται κατά 12,5 mg, µε µέγιστο όριο δύο αυξήσεις την εβδομάδα µέχρι ένα µέγιστο των 50 mg, δόση η οποία δεν µπορεί να επιτευχθεί πριν από το τέλος της δεύτερης εβδομάδας. Η συνολική ημερήσια δόση θα πρέπει κατά προτίμηση να χορηγείται ως μία δόση το βράδυ.

Εύρος θεραπευτικής δόσης

Η µέση αποτελεσµατική δόση είναι συνήθως µεταξύ των 25 και 37,5 mg/ ημέρα. Σε περίπτωση που η θεραπεία µε δόση 50 mg για τουλάχιστον µία εβδομάδα αποτύχει να δώσει ικανοποιητική θεραπευτική ανταπόκριση, η δοσολογία µπορεί να αυξηθεί προσεκτικά με αυξήσεις των 12,5 mg/ εβδομάδα.

Μέγιστη δόση

Η δόση των 50 mg/ ημέρα πρέπει να υπερβαίνεται µόνο σε εξαιρετικές περιπτώσεις και η μέγιστη δόση των 100 mg/ ημέρα δεν πρέπει να υπερβαίνεται ποτέ.

Η αύξηση της δόσης πρέπει να περιορίζεται ή να αναβάλλεται αν εμφανιστεί ορθοστατική υπόταση, υπερβολική καταστολή ή σύγχυση. Η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Δόση συντήρησης

Όταν υπάρχει πλήρης ύφεση των ψυχωσικών συμπτωμάτων για τουλάχιστον 2 εβδομάδες είναι δυνατή η αύξηση της αντι-παρκινσονικής φαρμακευτικής αγωγής αν ενδείκνυται από την κινητική κατάσταση. Αν αυτή η προσέγγιση προκαλέσει επανεμφάνιση των ψυχωσικών συμπτωμάτων, η δόση του Leponex μπορεί να αυξηθεί ανά 12,5 mg/εβδομάδα µε µέγιστη δόση τα 100 mg/ημέρα, χορηγούμενα σε µία ή δύο διαιρεμένες δόσεις (βλ. παραπάνω).

Τερματισμός της θεραπείας

Συνιστάται βαθμιαία µείωση της δόσης κατά βήματα των 12,5 mg για µια περίοδο τουλάχιστον µίας εβδομάδας (κατά προτίμηση δύο).

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε περίπτωση ουδετεροπενίας ή ακοκκιοκυττάρωσης (βλ. παράγραφο 4.4). Σε αυτή την περίπτωση είναι απαραίτητη η προσεκτική ψυχιατρική παρακολούθηση του ασθενούς επειδή τα συμπτώματα µπορούν να επανεμφανιστούν γρήγορα.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία

Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να λαμβάνουν το Leponex με προσοχή και με τακτική παρακολούθηση των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν έχουν διεξαχθεί παιδιατρικές μελέτες. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Leponex σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 16 ετών δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί. Δεν πρέπει να χορηγείται σε αυτή την ομάδα ασθενών έως ότου γίνουν διαθέσιμα περισσότερα δεδομένα.

Ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω

Η έναρξη της θεραπείας συνιστάται να γίνεται σε ιδιαίτερα χαμηλή δόση (12,5 mg χορηγούμενη μία φορά την πρώτη ημέρα) με επακόλουθες αυξήσεις δόσης να περιορίζονται στα 25 mg/ημέρα.

Τρόπος χορήγησης

Το Leponex χορηγείται από του στόματος.

Για τις δόσεις που δεν είναι εφικτές/εφαρμόσιμες με αυτή την περιεκτικότητα, είναι διαθέσιμες άλλες περιεκτικότητες αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος.

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ασθενείς που δεν μπορούν να υποβληθούν σε τακτικό αιματολογικό έλεγχο.

• Ιστορικό τοξικής ή ιδιοσυγκρασιακής κοκκιοκυτταροπενίας/ ακοκκιοκυττάρωσης (µε εξαίρεση την κοκκιοκυτταροπενία/ακοκκικοκυττάρωση από προηγούμενη χημειοθεραπεία).

• Ιστορικό ακοκκιοκυττάρωσης που προκλήθηκε από Leponex.

• Η θεραπεία µε Leponex δεν πρέπει να ξεκινά ταυτόχρονα µε ουσίες που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντικές πιθανότητες να προκαλέσουν ακοκκιοκυττάρωση. Η ταυτόχρονη χρήση μακράς δράσης αντιψυχωσικών (depot) πρέπει να αποθαρρύνεται.

• Διαταραχή της λειτουργία του µυελού των οστών.

• Μη ελεγχόµενη επιληψία.

• Αλκοολική και άλλες τοξικές ψυχώσεις, φαρμακευτική δηλητηρίαση, κωματώδεις καταστάσεις.

• Κυκλοφορική καταπληξία και /ή καταστολή του ΚΝΣ κάθε αιτιολογίας.

• Σοβαρές νεφρικές ή καρδιακές διαταραχές (π.χ. µυοκαρδίτιδα).

• Ενεργός ηπατική νόσος που συνοδεύεται µε ναυτία, ανορεξία ή ίκτερο. Προοδευτική ηπατική νόσος, ηπατική ανεπάρκεια.

• Παραλυτικός ειλεός.

Ακοκκιοκυττάρωση

Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ακοκκιοκυττάρωση. Η επίπτωση της ακοκκιοκυττάρωσης και ο δείκτης θνησιμότητας σε αυτούς που αναπτύσσουν ακοκκιοκυττάρωση έχει μειωθεί σημαντικά µετά την καθιέρωση της παρακολούθησης του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και της μέτρησης του απόλυτου αριθμού ουδετεροφίλων (ANC). Συνεπώς, τα ακόλουθα προληπτικά μέτρα είναι υποχρεωτικά και θα πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα µε τις επίσημες συστάσεις.

Λόγω των κινδύνων που σχετίζονται µε το Leponex, η χρήση του περιορίζεται στους ασθενείς στους οποίους η θεραπεία ενδείκνυται όπως παρατίθεται στην παράγραφο 4.1 και:

• έχουν αρχικά φυσιολογικά ευρήματα στις μετρήσεις των λευκοκυττάρων WBC ≥

  3

  3.500/mm

  (3,5x

  9 3 9

  10 /L) και ANC ≥ 2000 mm (2,0x 10 /L) και

  • στους οποίους µπορεί να πραγματοποιηθούν τακτικές μετρήσεις των WBC και ANC, κάθε εβδομάδα για τις πρώτες 18 εβδομάδες και για διάστημα τουλάχιστον 4 εβδομάδων στη συνέχεια. Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες µετά την πλήρη διακοπή του Leponex.

  Οι γιατροί που συνταγογραφούν πρέπει να συμμορφώνονται πλήρως µε τα απαιτούμενα µέτρα ασφαλείας.

  Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι γιατροί πρέπει να εξασφαλίσουν, όσο καλύτερα µπορούν, ότι οι ασθενείς δεν έχουν εμφανίσει προηγουμένως µία ανεπιθύμητη αιματολογική αντίδραση στην κλοζαπίνη, εξ’ αιτίας της οποίας απαιτήθηκε η διακοπή της. Η συνταγή δεν πρέπει να εκδίδεται για περίοδο µεγαλύτερη από το διάστημα ανάμεσα σε δύο αιματολογικούς ελέγχους.

  Άμεση διακοπή του Leponex είναι υποχρεωτική αν είτε ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων WBC είναι μικρότερος από 3000/ mm (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ουδετερόφιλων ANC είναι

  μικρότερος από 1500/mm (1,5x10 /L) οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Οι ασθενείς στους οποίους το Leponex διακόπηκε εξαιτίας σημαντικής μείωσης του αριθμού των WBC είτε των ANC δεν πρέπει να εκτίθενται εκ νέου στο Leponex.

  3

  9

  3

  9

  Σε κάθε συνεδρία, στους ασθενείς που λαμβάνουν Leponex πρέπει να υπενθυμίζεται να επικοινωνούν µε

  Πριν την έναρξη της θεραπείας µε κλοζαπίνη οι ασθενείς πρέπει να υποβληθούν σε εξετάσεις αίματος (βλ. “ακοκκιοκυττάρωση”), ιστορικού και φυσική εξέταση. Οι ασθενείς µε ιστορικό καρδιακών παθήσεων ή παθολογικών καρδιακών ευρημάτων κατά τη φυσική εξέταση θα πρέπει να παραπέμπονται σε κάποιον ειδικό για άλλες εξετάσεις οι οποίες µπορεί να περιλαμβάνουν ένα ΗΚΓ και ο ασθενής θα λαμβάνει θεραπεία µόνο εάν τα αναμενόμενα οφέλη ξεκάθαρα αντισταθμίζουν τους κινδύνους (βλ. παράγραφο 4.3). Ο θεράπων ιατρός πρέπει να εξετάζει την διενέργεια ενός ΗΚΓ πριν την θεραπεία.

  το θεράποντα γιατρό αμέσως µόλις αρχίσει να αναπτύσσεται κάποιο είδος λοίμωξης. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δοθεί σε συμπτώματα που ομοιάζουν µε γρίπη όπως πυρετός ή πονόλαιμος και σε άλλες ενδείξεις λοίμωξης, οι οποίες µπορεί να είναι ενδεικτικές ουδετεροπενίας. Οι ασθενείς και τα άτομα που τους φροντίζουν πρέπει να είναι πληροφορημένοι ότι αν εμφανιστούν οποιοδήποτε από αυτά τα συμπτώματα, πρέπει να γίνει αμέσως μέτρηση των αιμοσφαιρίων τους. Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε τα αποτελέσματα των αιματολογικών εξετάσεων όλων των ασθενών και να λαμβάνουν όλα τα απαραίτητα µέτρα για να προλάβουν την τυχαία επανέκθεση αυτών των ασθενών στο μέλλον.

  Οι ασθενείς με ιστορικό πρωτοπαθών διαταραχών του μυελού των οστών μπορούν να λάβουν θεραπεία µόνο αν το όφελος υπερβαίνει τον κίνδυνο. Πρέπει να εκτιµούνται προσεκτικά από αιματολόγο πριν την έναρξη του Leponex.

  Στους ασθενείς που έχουν χαμηλά λευκά αιμοσφαίρια εξαιτίας καλοήθους εθνικής ουδετεροπενίας πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή και µπορούν να ξεκινήσουν Leponex µε τη σύμφωνη γνώμη ενός αιματολόγου.

  Έλεγχος του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (WBC) και του απόλυτου αριθμού των ουδετεροφίλων (ANC)

  3

  10 ημέρες πριν την έναρξη θεραπείας µε Leponex πρέπει να πραγματοποιούνται μετρήσεις του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και διαφορικές αιματολογικές μετρήσεις ώστε να διασφαλιστεί ότι μόνο οι

  ασθενείς µε φυσιολογικό αριθμό WBC και ANC (αριθμός WBC≥3500/mm

  9

  (3,5x10 /L) και ANC

  2000/mm

  (2,0x10 /L) θα λάβουν Leponex. Μετά την έναρξη της θεραπείας με Leponex πρέπει να

  ≥ 3 9

  πραγματοποιείται τακτική μέτρηση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και του ANC και να παρακολουθείται εβδομαδιαίως για τις πρώτες 18 εβδομάδες και στη συνέχεια για διαστήματα τεσσάρων εβδομάδων τουλάχιστον.

  Η παρακολούθηση πρέπει να συνεχίζεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 εβδομάδες μετά την πλήρη διακοπή του Leponex ή έως ότου επανέλθουν οι αιματολογικές παράμετροι σε φυσιολογικά επίπεδα (βλ. παρακάτω Χαμηλός αριθμός WBC/ANC). Σε κάθε συνεδρία, πρέπει να υπενθυμίζεται στον ασθενή να επικοινωνεί αμέσως με το θεράποντα ιατρό του αν εμφανίσει κάποια μορφή λοίμωξης, πυρετό, πονόλαιμο και άλλα συμπτώματα που ομοιάζουν µε γρίπη. Πρέπει να πραγματοποιούνται αμέσως μετρήσεις του αριθμού των λευκών ν αιμοσφαιρίων και διαφορικές αιματολογικές μετρήσεις αν εμφανιστούν συμπτώματα ή σημεία λοίμωξης.

  Χαμηλός αριθμός WBC/ANC

  Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex είτε ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων μειωθεί µεταξύ

  3 9 3 9

  3500/mm (3,5x10 /L) και 3000/mm (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ANC μειωθεί ανάμεσα στα

  3 9 3 3

  2000/mm (2,0x10 /L) και 1500/mm (1,5x10 /L), πρέπει να πραγματοποιείται αιματολογικός έλεγχος

  τουλάχιστον δύο φορές την εβδομάδα µέχρι ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και ο απόλυτος αριθμός

  3

  των ANC του ασθενούς να σταθεροποιηθεί σε τιμές µεταξύ 3000-3500/mm

  9

  (3,0-3,5x10 /L) και 1500-

  3

  2000/mm

  9

  (1,5-2,0 x10 /L), αντίστοιχα, ή µεγαλύτερες.

  Είναι υποχρεωτική η άμεση διακοπή του Leponex εάν είτε ο αριθμός ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων

  3

  είναι μικρότερος από 3000/mm

  9

  (3,0x10 /L) είτε ο απόλυτος αριθμός των ANC είναι μικρότερος από

  3

  1500/mm

  9

  (1,5x10 /L) κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να

  πραγματοποιούνται καθημερινά μετρήσεις του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων και διαφορικές αιματολογικές μετρήσεις και οι ασθενείς να παρακολουθούνται προσεκτικά για συμπτώματα οµοιάζοντα µε γρίπη ή άλλα συμπτώματα που υποδηλώνουν λοίμωξη. Συνιστάται η επαλήθευση των αιματολογικών τιμών µε την διενέργεια δύο αιματολογικών αναλύσεων σε δύο συνεχόμενες ημέρες, ωστόσο το Leponex πρέπει να διακοπεί µετά την πρώτη αιματολογική μέτρηση.

  Μετά τη διακοπή του Leponex απαιτείται αιματολογική αξιολόγηση µέχρι να επιτευχθεί η επάνοδος των αιματολογικών παραμέτρων σε φυσιολογικά επίπεδα.

  Πίνακας 1

  Αριθμός αιμοσφαιρίων		Απαιτούμενες ενέργειες
  WBC/mm3 (/L)	ANC/mm3 (/L)
  ≥3500 (≥3,5x109)	≥2000 (≥2,0x109)	Συνέχιση θεραπείας με Leponex.
  Μεταξύ ≥3000 και<3500 (≥3,0x109 και<3,5x109)	Μεταξύ ≥1500 και <2000 (≥1,5x109 και <2,0x109)	Συνέχιση θεραπείας με Leponex, ανάλυση αίματος δύο φορές την εβδομάδα μέχρι να σταθεροποιηθούν ή να αυξηθούν οι μετρήσεις.
  <3000 (<3,0x109)	<1500 (<1,5x109)	Άμεση διακοπή της θεραπείας με Leponex, ανάλυση αίματος καθημερινά μέχρι να επιλυθεί το αιματολογικό πρόβλημα, παρακολούθηση για λοίμωξη. Ο ασθενής να μην επανεκτεθεί.

  Αν το Leponex έχει διακοπεί και είτε συμβαίνει περαιτέρω µείωση του αριθμού των WBC κάτω από τις 2000/mm³ (2,0x10⁹) είτε ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων ANC πέφτει κάτω από 1000/mm³ (1,0x10⁹), ο χειρισμός αυτής της κατάστασης θα πρέπει να καθοδηγείται από έμπειρο αιματολόγο.

  Διακοπή της θεραπείας για αιματολογικούς λόγους.

  Οι ασθενείς που διέκοψαν το Leponex λόγω σημαντικής μείωσης του αριθμού των WBC ή ANC (βλ. παραπάνω) δεν πρέπει να ξαναλάβουν Leponex.

  Στους γιατρούς που το συνταγογραφούν συνιστάται να κρατούν αρχείο µε όλα τα αποτελέσματα των αιματολογικών αναλύσεων των ασθενών και να λαμβάνουν κάθε απαραίτητο μέτρο για να εμποδίσουν τον ασθενή να ξαναλάβει τυχαία στο μέλλον Leponex.

  Διακοπή της θεραπείας για άλλους λόγους

  Στους ασθενείς που λάμβαναν Leponex για περισσότερες από 18 εβδομάδες και των οποίων η θεραπεία έχει διακοπεί για περισσότερο από 3 ημέρες αλλά λιγότερο από 4 εβδομάδες πρέπει να παρακολουθείται ο αριθμός των λευκών αιμοσφαιρίων και των ANC κάθε εβδομάδα για 6 επιπλέον εβδομάδες. Αν δεν συμβεί κάποια αιματολογική διαταραχή, η παρακολούθηση µπορεί να συνεχιστεί ανά διαστήματα που δεν ξεπερνούν τις 4 εβδομάδες. Αν η θεραπεία µε Leponex έχει διακοπεί για 4 εβδομάδες ή περισσότερο, χρειάζεται εβδομαδιαία παρακολούθηση για τις επόμενες 18 εβδομάδες θεραπείας και η δόση να επανατιτλοποιηθεί (βλ. παράγραφο 4.2).

  Άλλες προφυλάξεις

  Ηωσινοφιλία

  Σε περίπτωση ηωσινοφιλίας, συνιστάται διακοπή του Leponex αν ο αριθμός των ηωσινόφιλων αυξηθεί

  3

  πάνω από τα 3000/mm

  9

  (3,0x10 /L). Η θεραπεία πρέπει να ξαναρχίσει µόνο όταν ο αριθμός των

  3 9

  ηωσινοφίλων μειωθεί κάτω από 1000/mm (1,0x10 /L).

  Θρομβοπενία

  Σε περίπτωση θροµβοπενίας συνιστάται διακοπή της θεραπείας µε Leponex αν ο αριθμός των

  3

  αιμοπεταλίων μειωθεί κάτω από 50.000/mm

  9

  (50x10 /L).

  Καρδιαγγειακές διαταραχές

  Ορθοστατική υπόταση, µε ή χωρίς συγκοπή μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex. Σπάνια η καταπληξία µπορεί να είναι ισχυρή και να συνοδευτεί από καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή. Τέτοια περιστατικά είναι πιο πιθανό να συμβούν µε ταυτόχρονη χρήση βενζοδιαζεπινών ή άλλων ψυχοτρόπων παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5) και κατά τη διάρκεια της αρχικής τιτλοποίησης σε συνδυασμό, µε γρήγορη κλιμάκωση της δόσης, σε πολύ σπάνιες δε περιπτώσεις µπορούν να συμβούν ακόμη και µετά την πρώτη δόση. Επομένως, οι ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία µε το Leponex απαιτούν στενή ιατρική επιτήρηση. Είναι απαραίτητος ο έλεγχος της αρτηριακής πίεσης σε όρθια και κατακεκλιµένη θέση κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson.

  Ανάλυση βάσεων δεδομένων που αφορούν στην ασφάλεια υποδεικνύει ότι η χρήση του Leponex συνδέεται µε αυξημένο κίνδυνο µυοκαρδίτιδας, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων μηνών της θεραπείας, χωρίς να περιορίζεται µόνο σ’ αυτούς. Ορισμένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδας ήταν θανατηφόρες. Έχουν επίσης αναφερθεί περικαρδίτιδα/ περικαρδιακή συλλογή υγρού και καρδιοµυοπάθεια σε συνδυασμό µε χρήση Leponex, και αυτές οι αναφορές περικλείουν επίσης περιπτώσεις µε μοιραία κατάληξη. Υποψία για ύπαρξη µυοκαρδίτιδας ή καρδιοµυοπάθειας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς που εμφανίζουν επίμονη ταχυκαρδία κατά την ανάπαυση, ιδιαίτερα κατά τους δύο πρώτους µήνες της θεραπείας, και /ή αίσθημα παλμών, αρρυθμίες, θωρακικό άλγος και άλλα σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχυκαρδία) ή συμπτώματα που μοιάζουν με έμφραγμα του μυοκαρδίου. Άλλα συμπτώματα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα των προηγουμένων περικλείουν τα συμπτώματα που ομοιάζουν µε τη γρίπη. Εάν υπάρχει υποψία για µυοκαρδίτιδα ή καρδιοµυοπάθεια, η θεραπεία µε Leponex πρέπει αμέσως να διακοπεί και ο ασθενής να παραπεμφθεί αμέσως σε καρδιολόγο.

  Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με καρδιομυοπάθεια κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex, υπάρχει πιθανότητα να αναπτύξουν ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας. Ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας έχει αναφερθεί σε περιπτώσεις καρδιομυοπάθειας λόγω θεραπείας με Leponex. Αυτές οι περιπτώσεις ανεπάρκειας της μιτροειδούς βαλβίδας ανέφεραν είτε ήπια είτε μέτρια παλινδρόμηση μιτροειδούς στο δισδιάστατο ηχοκαρδιογράφημα (2DEcho) (βλ. παράγραφο 4.8).

  Οι ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα ή καρδιοµυοπάθεια που προκλήθηκε από κλοζαπίνη δεν πρέπει να επανεκτεθούν σε Leponex.

  Έμφραγμα του μυοκαρδίου

  Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εμφράγματος του μυοκαρδίου συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με μοιραία έκβαση. Η εκτίμηση της αιτιολογικής συσχέτισης ήταν δυσχερής στην πλειονότητα αυτών των περιπτώσεων εξαιτίας σοβαρής προϋπάρχουσας καρδιακής νόσου και εύλογων εναλλακτικών αιτίων.

  Παράταση του διαστήματος QT

  Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με γνωστή καρδιαγγειακή νόσο ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QT.

  Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά, χρειάζεται προσοχή όταν η κλοζαπίνη συγχορηγείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc.

  Εγκεφαλοαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες

  Έχει παρατηρηθεί περίπου τριπλάσια αύξηση του κινδύνου για εγκεφαλοαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες σε τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές σε πληθυσμό με άνοια με ορισμένα άτυπα αντιψυχωσικά. Ο μηχανισμός γι’ αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο είναι άγνωστος. Δεν μπορεί να αποκλεισθεί αυξημένος κίνδυνος για άλλα αντιψυχωσικά ή για άλλους πληθυσμούς ασθενών. Η κλοζαπίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για εγκεφαλικό επεισόδιο.

  Κίνδυνος θρομβοεμβολής

  Επειδή το Leponex πιθανόν να σχετίζεται µε θρομβοεμβολή, θα πρέπει να αποφεύγεται η ακινητοποίηση των ασθενών. Περιστατικά φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) έχουν αναφερθεί με αντιψυχωσικά φάρμακα. Επειδή οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιψυχωσικά εμφανίζουν συχνά συγγενείς παράγοντες κινδύνου για VTE, όλοι οι πιθανοί παράγοντες κινδύνου για VTE πρέπει να διαγιγνώσκονται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex και να λαμβάνονται προληπτικά μέτρα.

  Επιληπτικές κρίσεις

  Οι ασθενείς µε ιστορικό επιληψίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex, επειδή έχουν αναφερθεί δοσοεξαρτώµενες επιληπτικές κρίσεις. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να μειωθεί (βλ. παράγραφο 4.2) και αν είναι απαραίτητο, πρέπει να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία.

  Αντιχολινεργικές δράσεις

  Το Leponex ασκεί αντιχολινεργική δράση και αυτό µπορεί να δημιουργήσει ανεπιθύμητες ενέργειες σε όλο το σώμα. Συνιστάται προσεκτική επίβλεψη σε παρουσία υπερτροφίας του προστάτη και γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Πιθανώς λόγω των αντιχολινεργικών ιδιοτήτων του το Leponex έχει συσχετισθεί µε διαταραχές διαφόρων βαθμών της περισταλτικότητας του εντέρου, που κυμαίνονται από δυσκοιλιότητα έως εντερική απόφραξη, ενσφήνωση κοπράνων και παραλυτικό ειλεό, μεγάκολο και έμφρακτο του εντέρου/ισχαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Σε σπάνιες περιπτώσεις αυτές οι καταστάσεις ήταν θανατηφόρες. Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν δυσκοιλιότητα (ειδικά αυτά που εμφανίζουν αντιχολινεργικές ιδιότητες όπως μερικά αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά και αντιπαρκινσονικά), έχουν ιστορικό νόσων του παχέος εντέρου ή ιστορικό χειρουργικής επέμβασης στην κατώτερη κοιλιακή χώρα καθώς αυτές οι καταστάσεις µπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση. Είναι ζωτικής σημασίας να αναγνωριστεί η δυσκοιλιότητα και να αντιμετωπιστεί ενεργά.

  Πυρετός

  Κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε Leponex οι ασθενείς µπορεί να εμφανίσουν παροδικές αυξήσεις της θερμοκρασίας πάνω από 38^ο C, µε τη μέγιστη συχνότητα εμφάνισης μέσα στις τρεις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Αυτός ο πυρετός είναι γενικά καλοήθης. Περιστασιακά, µπορεί να συσχετισθεί µε αύξηση ή ελάττωση του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων. Οι ασθενείς µε πυρετό πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά για να αποκλειστεί η πιθανότητα μιας υποκείμενης λοίμωξης ή ανάπτυξης ακοκκιοκυττάρωσης. Σε παρουσία υψηλού πυρετού, πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η πιθανότητα κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου (ΝΜS). Εάν επιβεβαιωθεί η διάγνωση του NMS, το Leponex πρέπει να διακοπεί άμεσα και να παρασχεθεί η κατάλληλη ιατρική υποστήριξη.

  Πτώσεις

  Το Leponex μπορεί να προκαλέσει επιληπτικές κρίσεις, υπνηλία, ορθοστατική υπόταση, κινητική και αισθητηριακή αστάθεια, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πτώσεις και, κατά συνέπεια, σε κατάγματα ή άλλους τραυματισμούς. Για ασθενείς με ασθένειες, παθήσεις ή φαρμακευτικές αγωγές που θα μπορούσαν να επιδεινώσουν αυτά τα αποτελέσματα, θα πρέπει να γίνονται πλήρεις αξιολογήσεις κινδύνου πτώσης κατά την έναρξη της αντιψυχωσικής θεραπείας και επαναλαμβανόμενα για ασθενείς σε μακροχρόνια αντιψυχωσική θεραπεία.

  Μεταβολικές αλλαγές

  Τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex, έχουν συσχετισθεί με μεταβολικές αλλαγές που πιθανόν να αυξάνουν τον καρδιαγγειακό/εγκεφαλοαγγειακό κίνδυνο. Αυτές οι μεταβολικές αλλαγές μπορεί να περιλαμβάνουν υπεργλυκαιμία, δυσλιπιδαιμία και αύξηση του σωματικού βάρους. Ενώ τα άτυπα αντιψυχωσικά φάρμακα μπορεί να προκαλέσουν ορισμένες μεταβολικές αλλαγές, κάθε φάρμακο της κατηγορίας έχει το δικό του ιδιαίτερο προφίλ.

  Υπεργλυκαιμία

  Σπανίως, έχει αναφερθεί διαταραχή της ανοχής γλυκόζης ή/και ανάπτυξη ή έξαρση σακχαρώδη διαβήτη κατά τη διάρκεια θεραπείας µε κλοζαπίνη. Δεν έχει καθοριστεί ακόμη κάποιος μηχανισμός για αυτόν τον πιθανό συνδυασμό. Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια περιπτώσεις σοβαρής υπεργλυκαιμίας µε κετοξέωση ή υπερωσµωτικό κώμα σε ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό υπεργλυκαιμίας, μερικές από τις οποίες ήταν θανατηφόρες. Όπου τα δεδομένα της παρακολούθησης ήταν διαθέσιμα, η διακοπή της κλοζαπίνης οδήγησε κυρίως σε ύφεση της διαταραχής στην ανοχή της γλυκόζης και η επανεισαγωγή της κλοζαπίνης οδήγησε στην επανεμφάνισή της. Ασθενείς με αποδεδειγμένη διάγνωση σακχαρώδη διαβήτη που ξεκινούν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για επιδείνωση του ελέγχου της γλυκόζης. Οι ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για σακχαρώδη διαβήτη (π.χ. παχυσαρκία, οικογενειακό ιστορικό διαβήτη) που ξεκινούν θεραπεία με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της γλυκόζης νηστείας στην έναρξη της θεραπείας και περιοδικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν συμπτώματα υπεργλυκαιμίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με άτυπα αντιψυχωσικά πρέπει να υποβάλλονται σε έλεγχο της γλυκόζης αίματος νηστείας. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η υπεργλυκαιμία υποχώρησε μετά τη διακοπή των άτυπων αντιψυχωσικών. Ωστόσο, κάποιοι ασθενείς χρειάστηκαν συνέχιση της αντιδιαβητικής αγωγής παρά την διακοπή του εικαζόμενου υπεύθυνου φαρμάκου. Η διακοπή της κλοζαπίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς στους οποίους η

  θεραπευτική αντιμετώπιση της υπεργλυκαιμίας έχει αποτύχει.

  Δυσλιπιδαιμία

  Έχουν παρατηρηθεί ανεπιθύμητες μεταβολές στα λιπίδια σε ασθενείς που έλαβαν αγωγή με άτυπα αντιψυχωσικά, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση, συμπεριλαμβανομένων των βασικών και περιοδικών ελέγχων για την αξιολόγηση των λιπιδίων, σε ασθενείς που χρησιμοποιούν κλοζαπίνη .

  Αύξηση του σωματικού βάρους

  Αύξηση του σωματικού βάρους έχει παρατηρηθεί με τη χρήση άτυπων αντιψυχωσικών, συμπεριλαμβανομένου και του Leponex. Συνιστάται η κλινική παρακολούθηση του βάρους.

  Rebound, αντιδράσεις από απόσυρση του φαρμάκου

  Έχουν αναφερθεί οξείες αντιδράσεις μετά την απότομη διακοπή της κλοζαπίνης γι’ αυτό το λόγο συνιστάται η σταδιακή απόσυρσή της. Αν απαιτείται απότοµη διακοπή (π.χ. εξαιτίας λευκοπενίας) ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται στενά για την επανεμφάνιση των ψυχωσικών συμπτωμάτων και συμπτωμάτων που συνδέονται µε χολινεργικό rebound όπως άφθονη εφίδρωση, κεφαλαλγία, ναυτία, έμετος και διάρροια.

  Ειδικοί πληθυσμοί

  Ηπατική δυσλειτουργία

  Ασθενείς με σταθεροποιημένες προϋπάρχουσες ηπατικές διαταραχές μπορούν να λάβουν Leponex, αλλά χρειάζονται τακτικούς ελέγχους της ηπατικής λειτουργίας. Εξετάσεις ηπατικής λειτουργίας πρέπει να πραγματοποιούνται σε ασθενείς στους οποίους εμφανίζονται συμπτώματα πιθανής ηπατικής δυσλειτουργίας, όπως ναυτία, έμετος και/ή ανορεξία, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Leponex. Εάν η αύξηση των τιμών είναι κλινικά σημαντική (μεγαλύτερη από 3πλάσια του ανώτατου φυσιολογικού ορίου (ULN)) ή αν εμφανισθούν συμπτώματα ίκτερου, η θεραπεία με Leponex πρέπει να διακοπεί. Μπορεί να ξαναρχίσει (βλ. «Επανέναρξη της θεραπείας» στην παράγραφο 4.2) μόνο όταν τα αποτελέσματα των εξετάσεων της ηπατικής λειτουργίας είναι φυσιολογικά. Σε τέτοιες περιπτώσεις, η ηπατική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά μετά την επανέναρξη του Leponex.

  Ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω

  Η έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω συνιστάται να γίνεται σε χαµηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

  Ορθοστατική υπόταση μπορεί να εμφανιστεί με τη θεραπεία µε Leponex και υπάρχουν αναφορές ταχυκαρδίας, η οποία µπορεί να είναι επίμονη. Οι ασθενείς 60 ετών και άνω, ιδιαίτερα αυτοί µε επηρεασμένη καρδιαγγειακή λειτουργία, είναι πιο επιρρεπείς σε αυτές τις επιδράσεις.

  Οι ασθενείς ηλικίας 60 ετών και άνω µπορεί επίσης να είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στις αντιχολινεργικές δράσεις του Leponex όπως η κατακράτηση ούρων και η δυσκοιλιότητα.

  Αυξημένη θνητότητα σε ηλικιωμένους με άνοια:

  Δεδομένα από δύο μεγάλες μελέτες παρατήρησης έδειξαν ότι ηλικιωμένοι με άνοια που λαμβάνουν θεραπεία με αντιψυχωσικά παρουσιάζουν ελαφρά αυξημένο κίνδυνο θανάτου σε σύγκριση με αυτούς που δεν λαμβάνουν θεραπεία. Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για να υπολογισθεί η ακριβής αύξηση του κινδύνου και το αίτιο αυτής της αύξησης παραμένει άγνωστο.

  Το Leponex δεν είναι εγκεκριμένο για τη θεραπεία των διαταραχών συμπεριφοράς που σχετίζονται με την άνοια.

  Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει μονοϋδρική λακτόζη.

  Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια της λακτάσης ή κακή απορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Αντενδείξεις για ταυτόχρονη χορήγηση

Οι ουσίες που είναι γνωστό ότι έχουν σημαντική πιθανότητα να καταστείλουν τη λειτουργία του µυελού των οστών δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα µε το Leponex (βλ. παράγραφο 4.3).

Τα αντιψυχωτικά φάρμακα μακράς διάρκειας (depot) (τα οποία έχουν µυελοκατασταλτική δυνατότητα) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα µε το Leponex, επειδή αυτά δεν µπορούν να απομακρυνθούν γρήγορα από το σώμα σε περιπτώσεις που αυτό µπορεί να απαιτείται, π.χ. ουδετεροπενία (βλ. παράγραφο 4.3).

Δεν πρέπει να χρησιµοποιείται αλκοόλ ταυτόχρονα µε το Leponex λόγω της πιθανής ενίσχυσης της καταστολής.

Προφυλάξεις συµπεριλαµβανοµένης της προσαρμογής της δόσης

Το Leponex µπορεί να ενισχύσει τις κεντρικές επιδράσεις των κατασταλτικών στο κεντρικό νευρικό σύστημα όπως τα ναρκωτικά, τα αντιισταµινικά και οι βενζοδιαζεπίνες. Ιδιαίτερη προσοχή συνιστάται όταν το Leponex χορηγείται σε ασθενείς που λαμβάνουν βενζοδιαζεπίνη ή άλλο ψυχοτρόπο παράγοντα. Αυτοί οι ασθενείς µπορεί να έχουν αυξημένο κίνδυνο κυκλοφορικής καταπληξίας, η οποία, σε σπάνιες περιπτώσεις, µπορεί να είναι σοβαρή και να οδηγήσει σε καρδιακή ή/και αναπνευστική ανακοπή. Δεν είναι σαφές εάν η καρδιακή ή αναπνευστική καταπληξία µπορεί να αποτραπεί µε ρύθμιση της δοσολογίας.

Λόγω της πιθανότητας αθροιστικών επιδράσεων, είναι σημαντικό να δίνεται προσοχή στη ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που εμφανίζουν επιδράσεις όπως αντιχολινεργική, υποτασική ή αναπνευστική καταστολή.

Λόγω των αντι-α-αδρενεργικών ιδιοτήτων του, το Leponex µπορεί να ελαττώσει την επίδραση στην αύξηση της πίεση της νορεπινεφρίνης ή άλλων κυρίως α-αδρενεργικών παραγόντων και να συντηρήσει την υποτασική δράση της επινεφρίνης.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που είναι γνωστό ότι αναστέλλουν τη δραστηριότητα κάποιων ισοενζύµων του κυττοχρώµατος Ρ450 µπορεί να αυξήσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης και η δόση της κλοζαπίνης πιθανά πρέπει να ελαττωθεί για να προληφθούν ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτό είναι περισσότερο σημαντικό για τους αναστολείς CYP 1A2 όπως η καφεΐνη (βλ. παρακάτω), η περαζίνη και ο εκλεκτικός αναστολέας της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης φλουβοξαµίνη. Μερικοί από τους άλλους αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης όπως η φλουοξετίνη, η παροξετίνη και σε μικρότερο βαθμό η σερτραλίνη είναι αναστολείς του CYP 2D6 και, με συνέπεια, οι μείζονες φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη να είναι λιγότερο πιθανές. Παρόμοιες φαρµακοκινητικές αλληλεπιδράσεις µε τους αναστολείς CYP 3A4 όπως τα αζολικά αντιµυκητιασικά, η σιµετιδίνη, η ερυθροµυκίνη και οι αναστολείς της πρωτεάσης είναι απίθανες αν και έχουν αναφερθεί κάποιες. Τα ορμονικά αντισυλληπτικά (μεταξύ των οποίων συνδυασμοί οιστρογόνων και προγεστερόνης ή μόνο προγεστερόνη) είναι αναστολείς των CYP 1A2, CYP 3A4 και CYP 2C19. Συνεπώς η έναρξη ή η διακοπή των ορμονικών αντισυλληπτικών μπορεί να απαιτεί προσαρμογή της δόσης της κλοζαπίνης σύμφωνα με τις εξατομικευμένες ιατρικές ανάγκες. Επειδή η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσμα αυξάνεται με τη λήψη καφεΐνης και ελαττώνεται περίπου κατά 50% µετά από μια περίοδο 5 ημερών χωρίς καφεΐνη, αλλαγές στη δοσολογία της κλοζαπίνης μπορεί να είναι απαραίτητες όταν υπάρχει αλλαγή στη συνήθεια κατανάλωσης καφεΐνης. Σε περιπτώσεις αιφνίδιας διακοπής του καπνίσματος η συγκέντρωση της κλοζαπίνης στο πλάσμα µπορεί να αυξηθεί, οδηγώντας έτσι σε αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Έχει αναφερθεί αλληλεπίδραση μεταξύ σιταλοπράμης και κλοζαπίνης, η οποία μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με την κλοζαπίνη. Η φύση αυτής της αλληλεπίδρασης δεν έχει διευκρινισθεί πλήρως.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ουσιών που είναι γνωστό ότι επάγουν ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 µπορεί να ελαττώσει τα επίπεδα της κλοζαπίνης στο πλάσμα, οδηγώντας σε ελαττωμένη αποτελεσματικότητα. Οι ουσίες που είναι γνωστό ότι επάγουν τη δραστηριότητα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 και για τα οποία έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις µε την κλοζαπίνη περιλαμβάνουν, για παράδειγμα, την καρβαµαζεπίνη (να µη συγχορηγείται µε την κλοζαπίνη, λόγω της µυελοκατασταλτικής της δυνατότητας),

τη φαινυτοϊνη και τη ριφαµπικίνη. Γνωστοί επαγωγείς του CYP1A1 όπως η ομεπραζόλη, μπορεί να οδηγήσουν σε μειωμένα επίπεδα κλοζαπίνης. Η πιθανότητα μειωμένης αποτελεσματικότητας της κλοζαπίνης θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αυτές τις ουσίες.

Άλλες

Η ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου ή άλλων παραγόντων που ενεργούν στο ΚΝΣ µπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης του κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμου (ΝΜS).

Έχουν αναφερθεί σπάνιες αλλά σοβαρές αναφορές επιληπτικών κρίσεων, συµπεριλαµβανοµένης της εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων σε µη επιληπτικούς ασθενείς, και μεμονωμένες περιπτώσεις παραληρήματος σε περιπτώσεις που το Leponex συγχορηγείται µε βαλπροϊκό οξύ. Αυτές οι επιδράσεις πιθανά οφείλονται σε φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις, ο μηχανισμός των οποίων δεν έχει καθοριστεί.

Απαιτείται προσοχή στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα που είναι είτε αναστολείς είτε επαγωγείς των ισοενζύµων του κυτοχρώματος Ρ450. Δεν έχουν παρατηρηθεί µέχρι τώρα αλληλεπιδράσεις κλινικά σημαντικές µε τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τις φαινοθειαζίνες και τα αντιαρρυθµικά τύπου 1c, τα οποία είναι γνωστό ότι συνδέονται µε το κυτόχρωμα Ρ450 2D6.

Όπως και με άλλα αντιψυχωσικά πρέπει να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή όταν η κλοζαπίνη συνταγογραφείται με φάρμακα που είναι γνωστό ότι αυξάνουν το διάστημα QTc ή προκαλούν ηλεκτρολυτικές διαταραχές.

Μία περίληψη των αλληλεπιδράσεων φαρμάκων µε Leponex που πιστεύεται ότι είναι οι πιο σημαντικές δίνεται παρακάτω στο Πίνακα 2. Ο κατάλογος αυτός δεν είναι λεπτομερής.

Πίνακας 2: Αναφορά των πιο συχνών αλληλεπιδράσεων φαρμάκων µε Leponex

Κύηση

Για την κλοζαπίνη υπάρχουν µόνο περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τις κυήσεις που έχουν εκτεθεί σε αυτή. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις σε σχέση µε την εγκυμοσύνη, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Πρέπει να δίδεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε εγκύους γυναίκες.

Τα νεογνά τα οποία εκτίθενται σε αντιψυχωσικά φάρμακα (συμπεριλαμβανομένου και του Leponex) κατά το τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης διατρέχουν τον κίνδυνο να εμφανίσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων εξωπυραμιδικών και/ή συμπτωμάτων απόσυρσης, που πιθανόν να ποικίλουν σε βαρύτητα και διάρκεια μετά τον τοκετό. Έχουν υπάρξει αναφορές διέγερσης, υπερτονίας, υποτονίας, τρόμου, υπνηλίας, αναπνευστικής δυσχέρειας ή διαταραχής της σίτισης. Κατά συνέπεια, τα νεογνά πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Θηλασμός

Μελέτες σε ζώα δείχνουν ότι η κλοζαπίνη εκκρίνεται στο γάλα και επιδρά στα θηλάζοντα βρέφη. Επομένως, οι μητέρες που λαμβάνουν Leponex δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Τα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της κλοζαπίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν οδηγούν σε οριστικά συμπεράσματα. Σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες, η κλοζαπίνη δεν επηρέασε την γονιμότητα όταν χορηγήθηκε σε δόσεις έως 40 mg/kg, που αντιστοιχούν σε ισοδύναμη δόση στον άνθρωπο 6,4 mg/kg ή περίπου το ένα τρίτο της μέγιστης επιτρεπόμενης δόσης ενηλίκου ανθρώπου.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία

Μπορεί να παρατηρηθεί επιστροφή σε φυσιολογική έμμηνο ρύση σαν αποτέλεσμα της αλλαγής από άλλα αντιψυχωσικά σε Leponex. Πρέπει λοιπόν να εξασφαλίζονται επαρκή αντισυλληπτικά µέτρα σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

ν

Επειδή το Leponex µπορεί να προκαλέσει καταστολή και να ελαττώσει τον ουδό της επιληψίας, θα πρέπει να αποφεύγονται δραστηριότητες όπως η οδήγηση και ο χειρισμός μηχανημάτων, ιδιαίτερα κατά τις αρχικές εβδομάδες θεραπείας.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Στη μεγάλη του πλειοψηφία, το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της κλοζαπίνης είναι προβλέψιμο από τις φαρμακολογικές ιδιότητές τους. Μια σημαντική εξαίρεση αποτελεί η δυνατότητα να προκαλεί ακοκκιοκυττάρωση (βλ. παράγραφο 4.4).

Λόγω αυτού του κινδύνου, η χρήση του περιορίζεται στην ανθεκτική στη θεραπεία σχιζοφρένεια και την ψύχωση που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της νόσου του Parkinson σε περιπτώσεις που η τυπική θεραπεία έχει αποτύχει. Παρόλου που οι αιματολογικές εξετάσεις είναι σημαντικές για τη φροντίδα των ασθενών που λαμβάνουν κλοζαπίνη, ο θεράπων ιατρός θα πρέπει να είναι ενημερωμένος για άλλες σπάνιες αλλά σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες µπορούν να διαγνωστούν σε πρώιμα στάδια µόνο µε προσεκτική παρακολούθηση και προσεχτική λήψη ιστορικού του ασθενούς ώστε να προληφθεί η νοσηρότητα και η θνητότητα.

Οι πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με την κλοζαπίνη είναι η ακοκκιοκυτταραιμία, οι επιληπτικές κρίσεις, τα καρδιαγγειακά συμβάματα, και ο πυρετός (βλ. παράγραφο 4.4). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι υπνηλία/καταστολή, ζάλη, ταχυκαρδία, δυσκοιλιότητα και υπερβολική σιελόρροια.

Δεδομένα από την εμπειρία κλινικών μελετών έδειξαν μεταβαλλόμενο ποσοστό ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με κλοζαπίνη (από 7,1 έως 15,6%) να διακόπτεται εξαιτίας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που θα μπορούσαν λογικά να αποδοθούν στην κλοζαπίνη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν αιτίες διακοπής της θεραπείας ήταν η λευκοπενία, η υπνηλία, η ζάλη (εξαιρουμένου του ιλίγγου) και η ψυχωσική διαταραχή.

Αίμα και λεμφικό σύστημα

Η ανάπτυξη κοκκιοκυτταροπενίας και ακοκκιοκυττάρωσης είναι εγγενής κίνδυνος για τη θεραπεία µε Leponex. Παρόλο που είναι γενικά αναστρέψιμη µε τη διακοπή της θεραπείας, η ακοκκιοκυττάρωση µπορεί να προκαλέσει σήψη και να αποδειχθεί θανατηφόρα. Επειδή απαιτείται άμεση διακοπή της

θεραπείας, για την πρόληψη της ανάπτυξης απειλητικής για τη ζωή ακοκκιοκυττάρωσης, είναι υποχρεωτικός ο έλεγχος του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πίνακας 3 παρακάτω δείχνει περιληπτικά την εκτιμωμένη συχνότητα ακοκκιοκυττάρωσης για κάθε περίοδο θεραπείας µε Leponex.

1

Πίνακας 3: Εκτιμώμενη συχνότητα ακοκκιοκυττάρωσης

1 Από την εμπειρία των εγγραφών στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθενών σε Clozaril στο Ηνωμένο Βασίλειο από το 1989 μέχρι και το 2001.

2 Άτομα-έτη είναι το σύνολο των ξεχωριστών μονάδων χρόνου που οι ασθενείς είχαν εκτεθεί στο Leponex κατά την εγγραφή πριν εμφανίσουν ακοκκιοκυττάρωση. Για παράδειγμα, 100,000 άτομο-εβδομάδες μπορούσαν να παρατηρηθούν σε 1,000 ασθενείς που ήταν στη καταγραφή για 100 εβδομάδες (100*1000=100,000) ή σε 200 ασθενείς που ήταν στη καταγραφή για 500 εβδομάδες (200*500=100,000) πριν να εμφανίσουν ακοκκιοκυττάρωση.

Η αθροιστική επίπτωση της ακοκκιοκυττάρωσης από την εμπειρία της καταγραφής στην Υπηρεσία Παρακολούθησης των Ασθενών σε Clozaril στο Ηνωμένο Βασίλειο (0-11,6 έτη από 1989 έως και 2001) είναι 0,78%. Η πλειονότητα των περιπτώσεων (περίπου 70%) εμφανίζεται μέσα στις πρώτες 18 εβδομάδες της θεραπείας.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης

Η ανεπαρκής ανοχή στη γλυκόζη και/ή ανάπτυξη ή επιδείνωση του σακχαρώδους διαβήτη έχει αναφερθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας με κλοζαπίνη. Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί σοβαρή υπεργλυκαιμία, η οποία μερικές φορές οδηγεί σε κετοξέωση/υπερωσµωτικό κώμα, σε ασθενείς υπό θεραπεία µε Leponex χωρίς προηγούμενο ιστορικό υπεργλυκαιμίας. Τα επίπεδα γλυκόζης επέστρεψαν στο φυσιολογικό µετά τη διακοπή του Leponex και σε ορισμένες περιπτώσεις η υπεργλυκαιμία επανεμφανίστηκε µετά την επανέναρξη της θεραπείας. Παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς είχαν παράγοντες κινδύνου για µη ινσουλινοεξαρτώµενο σακχαρώδη διαβήτη, η υπεργλυκαιμία έχει τεκμηριωθεί επίσης σε ασθενείς που δεν έχουν γνωστούς παράγοντες κινδύνου (βλ. παράγραφο 4.4).

Διαταραχές Νευρικού Συστήματος

Οι πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται περιλαμβάνουν υπνηλία/καταστολή και ζάλη.

Το Leponex µπορεί να προκαλέσει ΗΕΓ μεταβολές, συµπεριλαµβανοµένης της παρουσίας συμπλεγμάτων αιχµής-κύµατος. Χαμηλώνει τον ουδό επιληψίας κατά δοσοεξαρτώµενο τρόπο και µπορεί να προκαλέσει µυοκλονικές ή γενικευμένες επιληπτικές κρίσεις. Αυτά τα συμπτώματα είναι πιο πιθανό να συμβούν όταν η δόση αυξάνεται γρήγορα και σε ασθενείς µε προϋπάρχουσα επιληψία. Σε τέτοιες περιπτώσεις η δόση πρέπει να ελαττωθεί και αν είναι απαραίτητο, να ξεκινήσει αντιεπιληπτική θεραπεία. Η καρβαµαζεπίνη πρέπει να αποφεύγεται εξαιτίας της πιθανότητας να καταστείλει τη λειτουργία του µυελού των οστών. Με τα άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν η πιθανότητα φαρµακοκινητικών αλληλεπιδράσεων. Σε σπάνιες περιπτώσεις, οι ασθενείς που θεραπεύονται µε Leponex µπορεί να εμφανίσουν παραλήρημα.

Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί όψιμη δυσκινησία σε ασθενείς υπό Leponex, οι οποίοι θεραπευόταν µε άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες. Η όψιμη δυσκινησία που αναπτύχθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν άλλους αντιψυχωσικούς παράγοντες, βελτιώθηκε µε Leponex.

Καρδιακές διαταραχές

Μπορεί να εμφανιστεί ταχυκαρδία και ορθοστατική υπόταση µε ή χωρίς συγκοπή, ιδιαίτερα τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Ο επιπολασμός και η σοβαρότητα της υπότασης επηρεάζεται από το ρυθμό και το μέγεθος της τιτλοποίησης της δόσης. Η κυκλοφορική καταπληξία ως αποτέλεσμα σημαντικής υπότασης, ιδίως σε σχέση με την επιθετική τιτλοποίηση του φαρμάκου, µε πιθανές σοβαρές επιπτώσεις καρδιακής ή αναπνευστικής ανακοπής, έχει αναφερθεί με το Leponex.

Μία μειοψηφία ασθενών που θεραπεύονται µε Leponex εμφανίζουν ΗΚΓ αλλαγές παρόμοιες µε αυτές άλλων αντιψυχωσικών φαρμάκων, συµπεριλαµβανοµένων κατάσπασης του διαστήματος S-Τ και επιπέδωσης ή αναστροφής των Τ κυμάτων που ομαλοποιούνται µετά τη διακοπή του Leponex. Η κλινική σημασία αυτών των αλλαγών δεν είναι ξεκάθαρη. Ωστόσο, αυτές οι διαταραχές έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς µε µυοκαρδίτιδα, η οποία θα πρέπει επομένως να λαμβάνεται υπόψη.

Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις καρδιακής αρρυθμίας, περικαρδίτιδας/περικαρδιακής συλλογής υγρού και µυοκαρδίτιδας, ορισμένες από τις οποίες είχαν μοιραία κατάληξη. Η πλειοψηφία των περιπτώσεων µυοκαρδίτιδος συνέβη μέσα στους πρώτους δύο µήνες από την έναρξη της θεραπείας µε το Leponex. Η καρδιοµυοπάθεια γενικά συνέβαινε αργότερα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Σε ορισμένες περιπτώσεις µυοκαρδίτιδας έχει συναναφερθεί ηωσινοφιλία (περίπου 14%) και περικαρδίτιδα/περικαρδιακή συλλογής υγρού. Δεν είναι ωστόσο γνωστό αν η ηωσινοφιλία αποτελεί ένα αξιόπιστο προειδοποιητικό σημείο της καρδίτιδας.

Τα σημεία και τα συμπτώματα της µυοκαρδίτιδος ή της καρδιοµυοπάθειας περιλαμβάνουν επίμονη ταχυκαρδία στην ανάπαυση, αίσθημα παλμών, αρρυθμίες, θωρακικό άλγος και άλλα σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας (για παράδειγμα ανεξήγητη κόπωση, δύσπνοια, ταχύπνοια) ή συμπτώματα οµοιάζοντα του εμφράγματος του μυοκαρδίου. Άλλα συμπτώματα που µπορεί να παρουσιαστούν επιπρόσθετα µε τα παραπάνω περιλαμβάνουν συμπτώματα που ομοιάζουν µε γρίπη.

Αιφνίδιοι, ανεξήγητοι θάνατοι είναι γνωστό ότι συμβαίνουν στους ψυχιατρικούς ασθενείς που λαμβάνουν συμβατικά αντιψυχωσικά φάρμακα αλλά επίσης και σε µη θεραπευόµενους ψυχιατρικούς ασθενείς.

Τέτοιοι θάνατοι έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε ασθενείς που λαμβάνουν Leponex.

Αγγειακές διαταραχές

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις θρομβοεμβολής.

Αναπνευστικό σύστημα

Έχει παρατηρηθεί πολύ σπάνια αναπνευστική καταστολή ή ανακοπή µε ή χωρίς κυκλοφορική καταπληξία (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.5).

Γαστρεντερικό σύστημα

Έχουν παρατηρηθεί πολύ συχνά δυσκοιλιότητα και υπερβολική σιελόρροια και συχνά ναυτία και έμετος. Πολύ σπάνια µπορεί να συμβεί ειλεός (βλ. παράγραφο 4.4). Σπάνια η θεραπεία µε Leponex µπορεί να συνδυαστεί µε δυσφαγία. Εισρόφηση της προσλαμβανόμενης τροφής µπορεί να συμβεί στους ασθενείς που εμφανίζουν δυσφαγία ή σαν συνέπεια οξείας υπέρβασης της δοσολογίας.

Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων

Μπορεί να εμφανιστούν παροδικές, ασυµπτωµατικές αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων και σπάνια ηπατίτιδα και χολοστατικός ίκτερος. Πολύ σπάνια έχει αναφερθεί κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση. Αν αναπτυχθεί ίκτερος, το Leponex πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4). Σε σπάνιες περιπτώσεις έχει αναφερθεί οξεία παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές των νεφρών

Έχουν αναφερθεί µεµονωµένες περιπτώσεις οξείας διάμεσης νεφρίτιδας σε συνδυασμό µε θεραπεία µε Leponex.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του µαστού Έχουν αναφερθεί πολύ σπάνιες περιπτώσεις πριαπισμού.

Γενικές διαταραχές

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακοήθους νευροληπτικού συνδρόμουNMS) σε ασθενείς που λαμβάνουν Leponex είτε µόνο του είτε σε συνδυασμό µε λίθιο ή άλλους παράγοντες που δρουν στο ΚΝΣ.

Έχουν αναφερθεί οξείες αντιδράσεις που σχετίζονται με τη διακοπή του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών:

Ο παρακάτω πίνακας (Πίνακας 4) δίνει περιληπτικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν συλλεγεί από αυθόρμητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών.

Πίνακας 4: Υπολογισμός της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που προκύπτουν από τη θεραπεία από αυθόρμητες αναφορές και από αναφορές κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα µε τη συχνότητα, χρησιμοποιώντας την παρακάτω σειρά : Πολύ συχνές ( ≥1/10), συχνές (≥1/100,<1/10), όχι συχνές (≥1/1,000,<1/100), σπάνιες (≥1/10,000,<1/1,000), πολύ σπάνιες (<1/10,000), μη γνωστές (δεν μπορούν να υπολογισθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις

Μη γνωστές: Σήψη*

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος

Συχνές:

Όχι συχνές:

Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Διαταραχές ανοσοποιητικού συστήματος

Λευκοπενία/μειωμένος αριθμός WBC/ουδετεροπενία, ηωσινοφιλία λευκοκυττάρωση Ακοκκιοκυττάρωση

Αναιμία

Θρομβοπενία, θρομβοκυτταραιμία

Μη γνωστές: Αγγειοοίδημα*, λευκοκυτταροκλαστική αγγειίτιδα*, Αντίδραση στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστημικά συμπτώματα (DRESS)*

Ενδοκρινικές διαταραχές

Μη γνωστές: Ψευδοφαιοχρωμοκύτωμα*

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές

Συχνές:

Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Ψυχιατρικές διαταραχές

Συχνές:

Όχι συχνές:

Σπάνιες:

Διαταραχές του νευρικού συστήματος

Πολύ συχνές: Συχνές:

Όχι συχνές: Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Διαταραχές του Οφθαλμού

Αύξηση βάρους

Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραχή της ανοχής γλυκόζης, παχυσαρκία*

Υπερωσμωτικό κώμα, κετοξέωση, σοβαρή υπεργλυκαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπερτριγλυκεριδαιμία

Δυσαρθρία Τραυλισμός Διέγερση, ανησυχία

Υπνηλία/καταστολή, ζάλη

Επιληπτικές κρίσεις /ακούσιοι μυϊκοί σπασμοί/

/μυοκλονικοί σπασμοί, εξωπυραμιδικά συμπτώματα, ακαθισία, τρόμος, ακαμψία, κεφαλαλγία Νευροληπτικό κακόηθες σύνδρομο

Σύγχυση, παραλήρημα

Όψιμη δυσκινησία , ψυχαναγκαστικά- καταναγκαστικά συμπτώματα Χολινεργικό σύνδρομο (μετά από απότομη

διακοπή)*, μεταβολές ΗΕΓ*, πλαγιότονος*, σύνδρομο ανήσυχων ποδιών*

Συχνές: Όραση θαμπή

Καρδιακές διαταραχές

Πολύ συχνές: Συχνές: Σπάνιες:

Ταχυκαρδία Μεταβολές στο ΗΚΓ

Κυκλοφορική κατέρρειψη, αρρυθμίες, μυοκαρδίτιδα,

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Αγγειακές διαταραχές

Συχνές: Σπάνιες:

Μη γνωστές:

περικαρδίτιδα/περικαρδιακή συλλογή Καρδιομυοπάθεια, καρδιακή ανακοπή

Έμφραγμα του μυοκαρδίου*, **, μυοκαρδίτιδα*, **, θωρακικό άλγος/στηθάγχη* κολπική μαρμαρυγή*, αίσθημα παλμών*, ανεπάρκεια της μιτροειδούς βαλβίδας σχετιζόμενη με την καρδιομυοπάθεια λόγω κλοζαπίνης*

Συγκοπή, ορθοστατική υπόταση, υπέρταση Θρομβοεμβολή

Υπόταση*, φλεβική θρομβοεμβολή

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου

Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Γαστρεντερικές διαταραχές

Πολύ συχνές:

Συχνές:

Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Ηπατοχολικές διαταραχές

Συχνές:

Σπάνιες:

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού

Μη γνωστές:

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος

Συχνές:

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Καταστάσεις κατά την κύηση ,τη λοχεία και την περιγεννητική περίοδο

Εισρρόφηση της καταπινόμενης τροφής, πνευμονία και λοίμωξη της κατώτερης αναπνευστικής οδού η οποία μπορεί να αποβεί μοιραία, σύνδρομο άπνοιας του ύπνου*

Αναπνευστική καταστολή/ανακοπή Υπεζωκοτική συλλογή*, ρινική συμφόρηση*

Δυσκοιλιότητα, υπερβολική σιελόρροια Ναυτία, έμετος, ανορεξία, ξηροστομία Δυσφαγία

Απόφραξη εντέρου/παραλυτικός ειλεός/ενσφήνωση κοπράνων, διόγκωση της παρωτίδος

Μεγάκολο*,**, έμφρακτο του εντέρου/ισχαιμία*, **, νέκρωση του εντέρου*, **, εξέλκωση του εντέρου*,**, και διάτρηση εντέρου*, **, διάρροια*, κοιλιακή δυσφορία/καούρα/δυσπεψία*, κολίτιδα*

Αυξημένα ηπατικά ένζυμα

Παγκρεατίτιδα, ηπατίτιδα, χολοστατικός ίκτερος Κεραυνοβόλος ηπατική νέκρωση

Ηπατική στεάτωση*, ηπατική νέκρωση*, ηπατοτοξικότητα*, ηπατική ίνωση*, κίρρωση του ήπατος*, διαταραχές του ήπατος συμπεριλαμβανομένων και συμβαμάτων με συνέπειες απειλητικές για τη ζωή, όπως ηπατική βλάβη (ηπατοκυτταρική, χολοστατική και μικτή), ηπατική ανεπάρκεια που μπορεί να είναι θανατηφόρος και μεταμόσχευση ήπατος*

Δερματικές αντιδράσεις Διαταραχή της μελάγχρωσης*

Ραβδομυόλυση*, μυϊκή αδυναμία*, μυϊκοί σπασμοί*, μυαλγία*, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος*

Κατακράτηση ούρων, ακράτεια ούρων Διαμεσοσωληναριακή νεφρίτιδα

Νεφρική ανεπάρκεια*, νυχτερινή ενούρηση*

Μη γνωστές: Σύνδρομο των νεογνών από απόσυρση φαρμάκου

(βλ. 4.6)

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Συχνές:

Πριαπισμός

Παλίνδρομη εκσπερμάτιση*

Πολύ σπάνιες:

Μη γνωστές:

Διερευνήσεις

Σπάνιες:

Κάκωση, δηλητηρίαση και επιπλοκές κατά την επέμβαση

Όχι συχνές:

Καλοήθης υπερθερμία, διαταραχές εφίδρωσης/ρύθμισης της θερμοκρασίας, πυρετός, κόπωση

Αιφνίδιος ανεξήγητος θάνατος Πολυορογονίτιδα*

Αυξημένη CPK

Πτώσεις (οι οποίες σχετίζονται με επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται από κλοζαπίνη, υπνηλία, ορθοστατική υπόταση, κινητική και αισθητηριακή αστάθεια)*

*Ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου προερχόμενες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία στην αγορά, καταγεγραμμένες μέσω αυθόρμητων αναφορών και βιβλιογραφικών περιστατικών.

**Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ενίοτε θανατηφόρες.

Πολύ σπάνια περιστατικά κοιλιακής ταχυκαρδίας και παράτασης του διαστήματος QT τα οποία μπορεί να συσχετισθούν με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου έχουν παρατηρηθεί παρόλο που δεν υπάρχει αναμφισβήτητη αιτιατή σχέση με τη χρήση αυτού του προϊόντος.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς: Eθνικός Οργανισμός Φαρμάκων - Μεσογείων 284 - GR-15562 Χολαργός, Αθήνα. Τηλ: + 30 21 32040337. Ιστότοπος: http://www.eof.gr - http://www.kitrinikarta.gr.

Σε περιπτώσεις οξείας σκόπιμης ή τυχαίας υπερδοσολογίας του Leponex για τις οποίες είναι διαθέσιμες πληροφορίες για την έκβαση, η θνητότητα µέχρι σήμερα είναι περίπου 12%. Τα περισσότερα μοιραία επεισόδια συνδεόταν µε καρδιακή ανεπάρκεια ή πνευμονία από εισρόφηση και συνέβησαν µε δόσεις µεγαλύτερες από 2.000 mg. Υπάρχουν αναφορές ασθενών που ανάρρωσαν από υπερδοσολογία που υπερέβαινε τα 10.000 mg. Ωστόσο, σε λίγους ενήλικους, κυρίως αυτούς που δεν είχαν εκτεθεί προηγουμένως σε Leponex, η πρόσληψη χαμηλών δόσεων µέχρι και 400 mg οδήγησε σε κωματώδη κατάσταση απειλητική για τη ζωή και σε µία περίπτωση σε θάνατο. Σε μικρά παιδιά η πρόσληψη 50 έως 200 mg οδήγησε σε σοβαρή καταστολή ή κώμα χωρίς να είναι θανατηφόρα.

Σημεία και συμπτώματα

Υπνηλία, λήθαργος, έλλειψη αντανακλαστικών, κώμα, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, διέγερση, delirium, εξωπυραµιδικά συμπτώματα, υπεραντανακλαστικότητα, ακούσιοι μυϊκοί σπασμοί, υπερσιελόρροια, μυδρίαση, θάμβος οράσεως, θερμοευασθησία, υπόταση, κατάρρευση, ταχυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, πνευμονία από εισρόφηση, δύσπνοια, αναπνευστική καταστολή ή ανεπάρκεια.

Θεραπεία

Δεν υπάρχουν ειδικά αντίδοτα για το Leponex.

Πλύση στομάχου και /ή χορήγηση ενεργού άνθρακα μέσα στις πρώτες 6 ώρες µετά την πρόσληψη του φαρμάκου. Η περιτοναϊκή διύλιση και η αιμοκάθαρση είναι απίθανο να είναι αποτελεσματικές.

Συµπτωµατική θεραπεία υπό διαρκή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας, παρακολούθηση της αναπνοής, έλεγχος των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας. Η χορήγηση επινεφρίνης πρέπει να αποφεύγεται στη θεραπεία της υπότασης εξαιτίας της πιθανότητας μιας ‘ανεστραμμένης’ επίδρασης της επινεφρίνης.

Είναι απαραίτητη η στενή ιατρική παρακολούθηση για 5 ημέρες τουλάχιστον εξαιτίας της πιθανότητας καθυστερημένων αντιδράσεων.