VAFSEO F.C.TAB 150MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VAFSEO 150MG/TAB
Το Vafseo ενδείκνυται για τη θεραπεία της συμπτωματικής αναιμίας η οποία συσχετίζεται με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) σε ενήλικες υπό χρόνια συντήρηση με αιμοκάθαρση.
Η θεραπεία με βαδαδουστάτη θα πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της αναιμίας. Πριν από την έναρξη της θεραπείας με το Vafseo, καθώς και κατά την απόφαση αύξησης της δόσης, θα πρέπει να αξιολογούνται όλα τα υπόλοιπα αίτια για την αναιμία.
Τα συμπτώματα και τα επακόλουθα της αναιμίας ενδέχεται να ποικίλουν ανάλογα με την ηλικία, το φύλο και τη συνολική επιβάρυνση της νόσου. Είναι απαραίτητη η ιατρική αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Επιπρόσθετα προς την παρουσία συμπτωμάτων αναιμίας, κριτήρια όπως ο ρυθμός πτώσης της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης (Hb), προηγούμενη ανταπόκριση σε θεραπεία με σίδηρο, καθώς και ο κίνδυνος να απαιτηθεί μετάγγιση ερυθρών αιμοσφαιρίων (RBC) θα μπορούσαν να ληφθούν υπόψη κατά την αξιολόγηση της κλινικής πορείας και της κατάστασης του μεμονωμένου ασθενούς.
Δοσολογία
Αξιολόγηση πριν από τη χορήγηση
Αξιολόγηση των αποθεμάτων σιδήρου και διατροφικών παραγόντων
Η κατάσταση του σιδήρου θα πρέπει να αξιολογείται σε όλους τους ασθενείς πριν από τη θεραπεία και κατά τη διάρκειά της. Θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία συμπλήρωσης σιδήρου όταν η φερριτίνη ορού είναι κάτω από 100 mcg/l ή όταν ο κορεσμός τρανσφερίνης ορού είναι κάτω από 20%.
Έναρξη δόσης
Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg άπαξ ημερησίως. Μην αυξάνετε τη δόση συχνότερα από μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Μειώσεις της δόσης μπορούν να γίνονται συχνότερα.
Ασθενείς που μεταβαίνουν από έναν παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA)
Κατά τη μετάβαση από έναν ESA σε Vafseo, η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 300 mg άπαξ ημερησίως.
Οι ασθενείς που πραγματοποιούν μετάβαση από υψηλή δόση αναφοράς του ESA μπορεί να παρουσιάσουν μια αρχική μείωση των επιπέδων της Hb πριν επανέλθουν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα της Hb έως τις εβδομάδες 16 έως 20 (βλ. παράγραφο 5.1 για την πορεία της Hb κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε επιμέρους μελέτες). Εφόσον ληφθεί υπόψη η σταδιακή αύξηση της Hb με το Vafseo, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας διάσωσης με τη μορφή μετάγγισης RBC ή θεραπείας με ESA κατά τη μεταβατική φάση, εάν οι τιμές της Hb πέσουν κάτω από τα 9,0 g/dl ή η ανταπόκριση θεωρηθεί μη αποδεκτή (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταγγίσεις RBC συνιστάται να συνεχίσουν τη θεραπεία με Vafseo κατά την περίοδο μετάγγισης. Η χορήγηση του Vafseo πρέπει να αναστέλλεται για τους ασθενείς που λαμβάνουν προσωρινή θεραπεία διάσωσης με ESA και μπορεί να συνεχιστεί όταν τα επίπεδα της Hb φτάσουν σε ≥ 10 g/dl. Ανάλογα με τον χρησιμοποιούμενο ESA, η αναστολή της θεραπείας με Vafseo θα πρέπει να παραταθεί:
-
στις 2 ημέρες μετά την τελευταία δόση εποετίνης
-
στις 7 ημέρες μετά την τελευταία δόση δαρμπεποετίνης άλφα
-
στις 14 ημέρες μετά την τελευταία δόση μεθοξυ-πολυαιθυλενο-γλυκολ-εποετίνης βήτα.
Μετά τη θεραπεία διάσωσης με ESA, το Vafseo θα πρέπει να συνεχιστεί στην προηγούμενη δόση ή σε δόση κατά ένα επίπεδο υψηλότερη από την προηγούμενη, με την επακόλουθη τιτλοδότηση να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις οδηγίες τιτλοδότησης δόσης που δίνονται παρακάτω σε αυτήν την παράγραφο.
Τιτλοδότηση δόσης
Κατά την έναρξη ή την προσαρμογή της θεραπείας, να παρακολουθείτε τα επίπεδα Hb κάθε δύο εβδομάδες έως ότου σταθεροποιηθούν και, στη συνέχεια, να τα παρακολουθείτε τουλάχιστον μηνιαίως. Η προσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται σε προσαυξήσεις των 150 mg εντός του εύρους από 150 mg έως μια μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση των 600 mg προκειμένου να
επιτευχθούν ή να διατηρηθούν τα επίπεδα Hb εντός των 10 έως 12 g/dl. Μην αυξάνετε τη δόση συχνότερα από μία φορά κάθε 4 εβδομάδες. Μειώσεις της δόσης μπορούν να γίνονται συχνότερα.
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να συνεχίζεται μετά τις 24 εβδομάδες θεραπείας εάν δεν επιτευχθεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων Hb. Πριν ξεκινήσει εκ νέου η χορήγηση του Vafseo, θα πρέπει να αναζητηθούν άλλα αίτια για την ανεπαρκή ανταπόκριση και να αντιμετωπιστούν (βλ. Πίνακα 1).
Πίνακας 1: Τιτλοδότηση δόσης του Vafseo
| Μεταβολή τιμής της Hb | Κάτω από10 g/dl | 10 έως 12 g/dl | Πάνω από 12 g/dl αλλά κάτω από13 g/dl | 13 g/dl και πάνω |
| Καμία αύξηση | Διακόψτε | |||
| της Hb πάνω | Αύξηση κατά | προσωρινά τη δόση | ||
| από 1 g/dl σε | 150 mg αν δεν | του Vafseo έως | ||
| περίοδο | υπήρξε αύξηση | Διατήρηση | Μείωση κατά | ότου η Hb είναι |
| 2 εβδομάδων ή | της δόσης τις | δόσης | 150 mg | χαμηλότερη ή ίση |
| πάνω από 2 g/dl | προηγούμενες | με 12 g/dl και, στη | ||
| σε 4 εβδομάδες | 4 εβδομάδες | συνέχεια, ξεκινήστε | ||
| εκ νέου με δόση | ||||
| κατά 150 mg | ||||
| χαμηλότερη από τη | ||||
| Αύξηση της Hb | δόση που | |||
| πάνω από 1 g/dl | χορηγούνταν πριν | |||
| σε οποιαδήποτε | Μείωση κατά | Μείωση κατά | από την προσωρινή | |
| περίοδο | 150 mg ή | 150 mg ή | Μείωση κατά | διακοπή. |
| 2 εβδομάδων ή | διατήρηση* της | διατήρηση* της | 150 mg | Αν ο ασθενής |
| πάνω από 2 g/dl | δόσης | δόσης | λάμβανε 150 mg | |
| σε 4 εβδομάδες | πριν από την | |||
| προσωρινή | ||||
| διακοπή, ξεκινήστε | ||||
| εκ νέου με 150 mg. |
* Η μείωση της δόσης μπορεί να μην απαιτείται σε περίπτωση μίας μόνο τιμής της Hb.
Παρακολούθηση
Κατά την έναρξη ή την προσαρμογή της θεραπείας, να παρακολουθείτε τα επίπεδα Hb κάθε δύο εβδομάδες έως ότου σταθεροποιηθούν και, στη συνέχεια, να τα παρακολουθείτε τουλάχιστον μηνιαίως.
H ALT, η AST και η χολερυθρίνη πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη του Vafseo, μηνιαίως για τρεις μήνες μετά την έναρξη και από εκεί κι έπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράλειψη δόσης
Αν παραλειφθεί μια δόση, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν τη δόση μόλις το θυμηθούν στη διάρκεια της ίδιας μέρας και, στη συνέχεια, οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν την επόμενη δόση τη συνηθισμένη ώρα την επόμενη ημέρα. Οι ασθενείς δεν θα πρέπει να λαμβάνουν διπλή δόση.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Το Vafseo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh), καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αξιολογηθεί σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Vafseo στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο χορηγείται από το στόμα με ή χωρίς τροφή και θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο χωρίς να μασιέται.
Το Vafseo μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε στιγμή πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά την αιμοκάθαρση.
Το Vafseo θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη χορήγηση από στόματος συμπληρωμάτων σιδήρου, προϊόντων των οποίων το κύριο συστατικό αποτελείται από σίδηρο ή σιδηρούχων δεσμευτικών του φωσφόρου. Καθώς η βαδαδουστάτη μπορεί να σχηματίσει μια χηλική ένωση με πολυσθενή κατιόντα, το Vafseo θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση μη σιδηρούχων δεσμευτικών του φωσφόρου ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων το κύριο συστατικό αποτελείται από πολυσθενή κατιόντα, όπως ασβέστιο, μαγνήσιο ή αργίλιο (βλ. παράγραφο 4.5).
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Καρδιαγγειακός κίνδυνος και κίνδυνος θνησιμότητας
Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, οι ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ υπό αγωγή με Vafseo εμφάνισαν παρόμοιο κίνδυνο θανάτου, εμφράγματος του μυοκαρδίου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη δαρμπεποετίνη άλφα (βλ. παράγραφο 5.1).
Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα σοβαρών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών ενεργειών ή εγκεφαλικού επεισοδίου θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Θρομβοεμβολικά επεισόδια
Τα θρομβοεμβολικά επεισόδια αναφέρθηκαν ως πολύ συχνά μεταξύ των ασθενών από δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα κλινικές δοκιμές στην ΧΝΝ (βλ. παράγραφο 4.8). Συνεπώς, οι ασθενείς με προϋπάρχοντες παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολικό επεισόδιο και προηγούμενο ιστορικό θρομβοεμβολικών επεισοδίων (π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, πνευμονική εμβολή και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο) θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.
Οι ασθενείς με σημεία και συμπτώματα θρομβοεμβολικών επεισοδίων θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να υποβάλλονται σε θεραπεία σύμφωνα με το πρότυπο περίθαλψης. Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Το Vafseo δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με βαριάς μορφής ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ηπατοτοξικότητα
Αναφέρθηκε μια αύξηση στην ALT, την AST (συχνότητα: συχνή) ή/και τη χολερυθρίνη (συχνότητα: όχι συχνή) που αποδόθηκε στο Vafseo (βλ. παράγραφο 4.8). Η ALT, η AST και η χολερυθρίνη πρέπει να αξιολογούνται πριν την έναρξη του Vafseo, μηνιαίως για τρεις μήνες μετά την έναρξη και από εκεί κι έπειτα όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.2).
Το Vafseo πρέπει να διακοπεί οριστικά εάν οι αυξήσεις της ALT ή της AST > 3x ULN (ανώτατο όριο του φυσιολογικού) συνοδεύονται από αύξηση της χολερυθρίνης > 2x ULN ή εάν υπάρχει εμμένουσα ALT ή AST > 3x ULN (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).
Επιδείνωση της υπέρτασης
Η χορήγηση του Vafseo σε ασθενείς με ΧΝΝ μπορεί να σχετίζεται με επιδείνωση της υπέρτασης (βλ. παράγραφο 4.8). Η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται πριν από την έναρξη της χορήγησης και τακτικά από εκεί κι έπειτα, σε συχνότητα καθοριζόμενη από την ατομική κατάσταση του ασθενούς και την τοπική κλινική πρακτική. Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες αναφορικά με τη σημασία της συμμόρφωσης με την αντιυπερτασική θεραπεία και την παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.
Σπασμοί
Οι σπασμοί αναφέρθηκαν συχνά σε ασθενείς που λάμβαναν βαδαδουστάτη (βλ. παράγραφο 4.8). Η βαδαδουστάτη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σπασμών ή κρίσεων, επιληψίας ή καταστάσεων της υγείας που συσχετίζονται με προδιάθεση για δραστηριότητα σπασμών, όπως οι λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η απόφαση για την προσωρινή ή την οριστική διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να βασίζεται στην αξιολόγηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου για τον μεμονωμένο ασθενή.
Αρχική μείωση στα επίπεδα της Hb σε ασθενείς που μεταβαίνουν από ESA
Τα επίπεδα της Hb ενδέχεται αρχικά να μειωθούν όταν οι ασθενείς μεταβαίνουν από έναν ESA στο Vafseo, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λάμβαναν υψηλές δόσεις αναφοράς του ESA. Γενικά, όσο υψηλότερη ήταν η δόση αναφοράς του ESA τόσο μεγαλύτερη θα είναι η αρχική μείωση στα επίπεδα της Hb πριν τα επίπεδα αυτά επανέλθουν σταδιακά στην αρχική τιμή της Hb έως τις εβδομάδες 16 έως 20 (βλ. παράγραφο 5.1 για την πορεία της Hb κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε επιμέρους μελέτες). Μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο θεραπείας διάσωσης, όπως μετάγγιση RBC ή θεραπεία με ESA, κατά τη μεταβατική φάση, εάν οι τιμές της Hb πέσουν κάτω από τα 9,0 g/dl ή εάν η ανταπόκριση θεωρηθεί μη αποδεκτή. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε μεταγγίσεις RBC συνιστάται να συνεχίσουν τη θεραπεία με Vafseo κατά την περίοδο μετάγγισης. Η χορήγηση του Vafseo πρέπει να ανασταλεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας διάσωσης με ESA και μπορεί να συνεχιστεί όταν τα επίπεδα της Hb φτάσουν σε ≥ 10 g/dl (βλ. παράγραφο 4.2).
Ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία
Η ανεπαρκής ανταπόκριση στη θεραπεία με βαδαδουστάτη θα πρέπει να παρακινήσει την αναζήτηση για αιτιώδεις παράγοντες. Στο πλαίσιο της αξιολόγησης θα πρέπει ίσως να πραγματοποιηθεί μια
μέτρηση του αριθμού των δικτυοερυθροκυττάρων. Εάν οι τυπικές αιτίες μη ανταπόκρισης αποκλειστούν και ο ασθενής έχει δικτυοκυτταροπενία, θα πρέπει ενδεχομένως να εξεταστεί ο νωτιαίος μυελός. Σε απουσία αντιμετωπίσιμης αιτίας για την ανεπαρκή ανταπόκριση έως τις 24 εβδομάδες θεραπείας, το Vafseo θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά.
Κακή χρήση
Η κακή χρήση μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολική αύξηση του όγκου των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Αυτό μπορεί να συσχετιστεί με απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Η βαδαδουστάτη ήταν μεταβολικά σταθερή in vitro και ο μεταβολισμός μέσω του κυτοχρώματος P450s (CYP) ήταν ελάχιστος. Οι μεταβολικές οδοί συμμετοχής ήταν η οξείδωση και κυρίως η γλυκουρονιδίωση. Ο κύριος κυκλοφορών μεταβολίτης vadadustat-O-γλυκουρονίδιο καταλύθηκε από πολλαπλές 5`-διφωσφορικές γλυκουρονοσυλτρανσφεράσες της ουριδίνης (UGT, UGT1A1, 1A7, 1A8 και 1A9).
Η βαδαδουστάτη έχει δυνητικά κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με τα υποστρώματα της πρωτεΐνης αντοχής του καρκίνου του μαστού (BCRP), τα υποστρώματα του OAT3, τους αναστολείς του OAT1/3 και τα υποστρώματα του CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη.
Σε πειράματα in vitro, η βαδαδουστάτη επήγαγε το CYP2B6, ανέστειλε το CYP2C8 και προκάλεσε μειορρύθμιση του CYP3A4. Ωστόσο, αυτές οι αλληλεπιδράσεις δεν έχουν εξεταστεί in vivo.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της βαδαδουστάτης
Συμπληρώματα σιδήρου, δεσμευτικά του φωσφόρου και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα των οποίων το κύριο συστατικό αποτελείται από πολυσθενή κατιόντα.
Η συγχορήγηση με από στόματος συμπληρώματα σιδήρου (π.χ. κιτρικό σίδηρο, θειικό σίδηρο, νατριούχο κιτρικό σίδηρο), προϊόντα που περιέχουν σίδηρο, σιδηρούχα δεσμευτικά του φωσφόρου (π.χ. κιτρικό σίδηρο, σουκροφερικό οξυ-υδροξείδιο) και μη σιδηρούχα δεσμευτικά του φωσφόρου (οξικό ασβέστιο, ανθρακική σεβελαμέρη) μειώνει την έκθεση (τη Cmax και την AUC) της βαδαδουστάτης.
Η συγχορήγηση από στόματος φαρμακευτικών προϊόντων με βάση τον σίδηρο μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα της βαδαδουστάτης έως και 90% και 92% αναφορικά με την AUC∞ και τη Cmax.
Η συγχορήγηση μη σιδηρούχων δεσμευτικών του φωσφόρου μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα της βαδαδουστάτης κατά έως και 55% και 52% για την AUC∞ και τη Cmax.
Το Vafseo θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη χορήγηση από στόματος συμπληρωμάτων σιδήρου, προϊόντων των οποίων το κύριο συστατικό αποτελείται από σίδηρο ή σιδηρούχων δεσμευτικών του φωσφόρου. Καθώς η βαδαδουστάτη μπορεί να σχηματίσει μια χηλική ένωση με πολυσθενή κατιόντα, το Vafseo θα πρέπει να χορηγείται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά τη χορήγηση μη σιδηρούχων δεσμευτικών του φωσφόρου ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων των οποίων το κύριο συστατικό αποτελείται από πολυσθενή κατιόντα, όπως ασβέστιο, μαγνήσιο ή αργίλιο.
Αναστολείς μεταφορέων οργανικών ανιόντων (OAT) OAT1/OAT3
Η συγχορήγηση με προμπενεσίδη, έναν αναστολέα του OAT1/OAT3, αύξησε σχεδόν κατά 2 φορές τις τιμές της AUC της βαδαδουστάτης. Αν υπάρξει συγχορήγηση με ισχυρούς ή μέτριους αναστολείς του OAT1 ή του OAT3 (π.χ. βενζυλοπενικιλίνη, τεριφλουνομίδη ή p-αμινοϊππουρικό οξύ), θα πρέπει να γίνεται προσεκτική διαχείριση και αξιολόγηση των ασθενών για υπερβολικές επιδράσεις της βαδαδουστάτης. Για δυνητικές ανεπιθύμητες ενέργειες και προσαρμογή της δόσης σε περίπτωση ταχείας αύξησης της Hb, ανατρέξτε στις παραγράφους 4.8 και 4.2.
Επίδραση της βαδαδουστάτης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Υποστρώματα της BCRP και ορισμένες στατίνες
Η βαδαδουστάτη μπορεί να αυξήσει την AUC των υποστρωμάτων της BCRP και ορισμένων στατινών κατά τη συγχορήγηση. Ενδεχομένως να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης εάν συνταγογραφείται ταυτόχρονα με υποστρώματα της BCRP. Έχουν μελετηθεί τα παρακάτω (βλ. Πίνακα 2).
Πίνακας 2: Δυνητικές κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ της βαδαδουστάτης και υποστρωμάτων της BCRP και επιλεγμένων στατινών
| Συγχορηγούμενοφαρμακευτικό προϊόν | Επίδραση στη συγκέντρωση | Κλινικό σχόλιο |
| σουλφασαλαζίνη | Κατά 4,5 φορές ↑ της AUC της σουλφασαλαζίνης, χωρίς ουσιαστική μεταβολή της έκθεσης των ενεργώνμεταβολιτών | Παρακολουθείτε για σημεία ανεπιθύμητων συμβάντων της σουλφασαλαζίνης. |
| σιμβαστατίνη | Κατά ~2 φορές ↑ της AUC της σιμβαστατίνης | Περιορίστε την ανώτατη δόση της σιμβαστατίνης σε ασθενείς με ΧΝΝ υπό αγωγή με Vafseo στα 20 mg ημερησίως. Παρακολουθείτε για σημεία ανεπιθύμητων συμβάντων της σιμβαστατίνης. |
| ροσουβαστατίνη | Κατά 2 έως 3 φορές ↑ της AUC και της Cmax της ροσουβαστατίνης | Περιορίστε την ανώτατη δόση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με ΧΝΝ υπό αγωγή με Vafseo στα 10 mg ημερησίως. Παρακολουθείτε για σημεία ανεπιθύμητων συμβάντων τηςροσουβαστατίνης. |
Επιπρόσθετα προς τη σουλφασαλαζίνη, τη σιμβαστατίνη και τη ροσουβαστατίνη, παρακολουθείτε για σημεία υπερβολικών επιδράσεων συγχορηγούμενων υποστρωμάτων της BCRP, όπως η φλουβαστατίνη, η νελφιναβίρη, η πιταβαστατίνη και η τοποτεκάνη, και για την ανάγκη μείωσης της δόσης τους.
Υποστρώματα του OAT3
Η βαδαδουστάτη μπορεί να αυξήσει την AUC των υποστρωμάτων του OAT3 κατά τη συγχορήγησή του. Η AUC της φουροσεμίδης (40 mg) αυξήθηκε κατά 2 φορές μετά από πολλαπλές δόσεις του Vafseo (600 mg άπαξ ημερησίως). Παρακολουθείτε για σημεία υπερβολικών επιδράσεων των συγχορηγούμενων υποστρωμάτων του OAT3, όπως η φαμοτιδίνη, η φουροσεμίδη, η μεθοτρεξάτη, η ολμεσαρτάνη, η σιταγλιπτίνη και η ζιδοβουδίνη.
Ενδεχομένως να χρειάζεται προσαρμογή της δόσης του συγχορηγούμενου υποστρώματος του OAT3.
Υποστρώματα του CYP2C9
Η συγχορήγηση της βαδαδουστάτης (600 mg) με σελεκοξίμπη (200 mg) αύξησε τη Cmax και την AUC της σελεκοξίμπης κατά 60% και 11%, αντίστοιχα. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς που λαμβάνουν βαρφαρίνη ή άλλα υποστρώματα του CYP2C9 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. φαινυτοΐνη) πρέπει να αντιμετωπίζονται με προσοχή και να αξιολογούνται για υπερβολικές επιδράσεις όταν υποβάλλονται σε θεραπεία με τη βαδαδουστάτη.
Υποστρώματα του CYP2B6
Η βαδαδουστάτη είναι in vitro επαγωγέας του CYP2B6. Η συγχορήγηση της βαδαδουστάτης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 (π.χ. εφαβιρένζη, βουπροπιόνη) μπορεί να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική τους, και κατά συνέπεια απαιτείται προσοχή όταν η βαδαδουστάτη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2B6.
Υποστρώματα του CYP3A4
Βάσει δεδομένων in vitro, η βαδαδουστάτη μπορεί να έχει τη δυνατότητα μειορρύθμισης του CYP3A4. Η συγχορήγηση της βαδαδουστάτης με υποστρώματα του CYP3A4 μπορεί να μεταβάλει τη φαρμακοκινητική τους, συνεπώς απαιτείται προσοχή όταν η βαδαδουστάτη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP3A4.
Υποστρώματα του CYP2C8
Βάσει δεδομένων in vitro, η βαδαδουστάτη ενδέχεται να αναστέλλει το CYP2C8 και κατά συνέπεια μπορεί να αυξήσει την έκθεση σε υποστρώματα του CYP2C8, συνεπώς απαιτείται προσοχή όταν η βαδαδουστάτη συγχορηγείται με υποστρώματα του CYP2C8.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα για τη χρήση της βαδαδουστάτης στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της βαδαδουστάτης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βαδαδουστάτη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της βαδαδουστάτης στο γάλα (για λεπτομέρειες, βλέπε παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος στα βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με βαδαδουστάτη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα
Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιδράσεις της βαδαδουστάτης στη γονιμότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.
ν
Το Vafseo δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες βασίζονται σε συγκεντρωτικά δεδομένα από δύο ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα μελέτες της εξαρτώμενης από αιμοκάθαρση ΧΝΝ με 1.947 ασθενείς υπό θεραπεία με το Vafseo και 1.955 ασθενείς υπό θεραπεία με δαρμπεποετίνη άλφα, συμπεριλαμβανομένων
1.514 ασθενών που εκτέθηκαν στο Vafseo για τουλάχιστον 6 μήνες και 1.047 ασθενών που εκτέθηκαν για διάστημα μεγαλύτερο του ενός έτους.
Οι συχνότερες (> 10%) ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό αγωγή με βαδαδουστάτη είναι θρομβοεμβολικά επεισόδια (13,7%), διάρροια (12,7%) και υπέρταση (11,1%).
Οι συχνότερες (≥ 1%) σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς υπό αγωγή με βαδαδουστάτη είναι θρομβοεμβολικά επεισόδια (10,0%), υπόταση (1,6%) και υπέρταση (1,1%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) και παρουσιάζονται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες
| Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία Σπασμοία | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπέρταση Θρομβοεμβολικάεπεισόδιαα | Υπόταση Υπερευαισθησία | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, τουθώρακα και του μεσοθωράκιου | Βήχας | ||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Δυσκοιλιότητα Ναυτία ΈμετοςΆλγος άνω κοιλιακής χώρας | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Αυξημένα ηπατικά ένζυμαβ | Χολερυθρίνη αίματος αυξημένη |
α) Για περισσότερες λεπτομέρειες ανατρέξτε στην παράγραφο «Θρομβοεμβολικά επεισόδια» και «Σπασμοί» παρακάτω.
β) Περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους τρανσαμινάσες αυξημένες, ALT αυξημένη, AST αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Θρομβοεμβολικά επεισόδια
Αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια παρουσιάστηκαν στο 0,8% έναντι 0,9% (0,5 έναντι
0,5 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Επεισόδια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) παρουσιάστηκαν στο 0,7% έναντι 0,5% (0,4 έναντι 0,3 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Επεισόδια πνευμονικής εμβολής παρουσιάστηκαν στο 0,3% έναντι 0,5% (0,2 έναντι
0,3 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Παροδικά ισχαιμικά επεισόδια παρουσιάστηκαν στο 0,8% έναντι 0,4% (0,5 έναντι
0,3 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Επεισόδια οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου παρουσιάστηκαν στο 4,3% έναντι 4,2% (3,1 έναντι 2,9 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Επεισόδια θρόμβωσης αρτηριοφλεβικού μοσχεύματος παρουσιάστηκαν στο 1,1% έναντι 1,1% (0,9 έναντι 1,0 επεισοδίου/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Επεισόδια θρόμβωσης αρτηριοφλεβικής αναστόμωσης παρουσιάστηκαν στο 3,0% έναντι 2,3% (2,1 έναντι 1,6 επεισοδίων/100 PY) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και της δαρμπεποετίνης άλφα αντίστοιχα.
Για πληροφορίες σχετικά με τον καρδιαγγειακό κίνδυνο και τον κίνδυνο θνησιμότητας και τη θρομβοεμβολή, βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1.
Αυξημένα ηπατικά ένζυμα και χολερυθρίνη αίματος αυξημένη
Αναφέρθηκε όχι συχνή ηπατοκυτταρική βλάβη που αποδόθηκε στο Vafseo (σε λιγότερο από το 0,2% των ασθενών). Στην πλειονότητά τους τα συμβάντα ήταν μη σοβαρά και ασυμπτωματικά και υποχώρησαν μετά τη διακοπή του Vafseo. Ο χρόνος έως την εκδήλωση ήταν γενικά εντός των πρώτων 3 μηνών θεραπείας. Μη φυσιολογικά αποτελέσματα εξετάσεων ηπατικών ενζύμων: παρατηρήθηκε αυξημένη ALT (3x ULN), AST (3x ULN) και χολερυθρίνη (2x ULN) ορού στο 1,8%, 1,4% και 0,3% των ασθενών υπό αγωγή με Vafseo, αντίστοιχα.
Υπήρξε μόνο ένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν ηπατοκυτταρικής βλάβης με ίκτερο σε έναν ασθενή κλινικής δοκιμής με μη εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ που παρουσιάστηκε περίπου
8 εβδομάδες μετά την έναρξη χορήγησης του Vafseo. Αυτή η περίπτωση ήταν πολυπαραγοντική και το συμβάν υποχώρησε μετά τη διακοπή του Vafseo και άλλων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων. Αυτή η μεμονωμένη περίπτωση δεν πληρούσε τα κριτήρια του νόμου του Hy λόγω σημαντικά αυξημένης αλκαλικής φωσφατάσης (ALP), η οποία είχε προηγηθεί της αύξησης της χολερυθρίνης, υποδεικνύοντας τη χολόσταση ως παράγοντα που συμβάλλει στην αυξημένη χολερυθρίνη.
Σπασμοί
Σε ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ, παρουσιάστηκαν σπασμοί στο 1,6%
(1,1 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα της βαδαδουστάτης και στο 1,6% (1,3 ασθενείς με συμβάντα ανά 100 ασθενοέτη έκθεσης) στην ομάδα της δαρμπεποετίνης άλφα (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η υπερδοσολογία της βαδαδουστάτης μπορεί να οδηγήσει σε παράταση των φαρμακολογικών επιδράσεων, όπως αυξημένη Hb και δευτεροπαθή πολυκυτταραιμία. Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της βαδαδουστάτης θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά (π.χ. μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή του Vafseo) και να παρακολουθούνται προσεκτικά και να υποβάλλονται σε θεραπεία όπως ενδείκνυται κλινικά. Περίπου το 16% της δόσης της βαδαδουστάτης απομακρύνεται με την αιμοκάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VAFSEO 150MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαναιμικά σκευάσματα, άλλα αντιαναιμικά σκευάσματα, κωδικός ATC: B03XA08
Μηχανισμός δράσης
Η βαδαδουστάτη είναι ένας αναστολέας των προλυλο-υδροξυλασών του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα που οδηγεί σε αυξημένα κυτταρικά επίπεδα του επαγόμενου από την υποξία παράγοντα, διεγείροντας κατ’ αυτόν τον τρόπο την παραγωγή ενδογενούς ερυθροποιητίνης (EPO), αυξάνοντας την κινητοποίηση του σιδήρου και την παραγωγή ερυθρών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα τον σταδιακό ρυθμό αύξησης της Hb (βλ. σχήματα 1 και 2).
Καρδιακή ηλεκτροφυσιολογική αξιολόγηση
Η βαδαδουστάτη δεν προκάλεσε καμία κλινικά σημαντική παράταση του διαστήματος QTc έπειτα από δόση των 600 mg και των 1.200 mg σε υγιή άτομα.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βαδαδουστάτης χορηγούμενου άπαξ ημερησίως για τη θεραπεία της αναιμίας σε ενήλικες ασθενείς με ΧΝΝ μελετήθηκαν συγκριτικά με τη δαρμπεποετίνη άλφα σε δύο παγκόσμιες πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με δραστικό παράγοντα, ανοιχτής επισήμανσης μελέτες μη κατωτερότητας που διενεργήθηκαν σε αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς.
Ο πληθυσμός στην εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ για το Vafseo ήταν ηλικίας από 19 έως 93 ετών, 55,9% ανδρικού φύλου, ενώ το ποσοστό για ασθενείς καυκάσιας φυλής, ισπανόφωνους, μαύρης φυλής (συμπεριλαμβανομένων των Αφροαμερικανών) και ασιατικής φυλής ήταν 64,5%, 38,5%, 24,1% και 4,5%, αντίστοιχα.
Και στις δύο μελέτες, η μη κατωτερότητα της βαδαδουστάτης έναντι της δαρμπεποετίνης άλφα έπρεπε να συναχθεί εάν το κατώτερο όριο του διαστήματος εμπιστοσύνης (CI) 95% για τη διαφορά στην εκτιμώμενη μέση μεταβολή της διάμεσης τιμής Hb από την έναρξη στις 2 ομάδες θεραπείας ήταν μεγαλύτερo απ’ ό,τι το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας των -0,75 g/dl.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για λήψη του Vafseo με δόση έναρξης 300 mg άπαξ ημερησίως ή για λήψη της δαρμπεποετίνης άλφα χορηγούμενης υποδορίως ή ενδοφλεβίως σύμφωνα με τις πληροφορίες συνταγογράφησης για 52 εβδομάδες προκειμένου να αξιολογηθούν τα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας. Το Vafseo τιτλοδοτήθηκε σε προσαυξήσεις/μειώσεις από 150 mg έως και 600 mg για να επιτευχθεί η στοχευόμενη τιμή Hb του ασθενούς. Μετά από
52 εβδομάδες, οι ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία της μελέτης για να αξιολογηθεί η μακροπρόθεσμη ασφάλεια έως την επίτευξη των καθοδηγούμενων από τα συμβάντα καταληκτικών σημείων μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΜΑΚΣ). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας για κάθε μελέτη ήταν η διαφορά στη μέση μεταβολή της Hb από την έναρξη στην πρωτεύουσα περίοδο αξιολόγησης (Εβδομάδες 24 έως 36). Το κύριο δευτερεύον καταληκτικό
σημείο αποτελεσματικότητας ήταν η διαφορά στη μέση μεταβολή της Hb από την έναρξη έως τη δευτερεύουσα περίοδο αξιολόγησης (Εβδομάδες 40 έως 52). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν ο χρόνος έως το πρώτο ΜΑΚΣ. Ως ΜΑΚΣ ορίστηκε η θνησιμότητα από όλα τα αίτια, το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΕΜ) και το μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο.
Θεραπεία της αναιμίας
Οι δύο μελέτες (INNO2VATE 1 και INNO2VATE 2) διενεργήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ με αρχικές τιμές Hb μεταξύ 8,0 έως 11,0 g/dl στις Ηνωμένες Πολιτείες Αμερικής (Η.Π.Α.) και 9,0 έως 12,0 g/dl εκτός Η.Π.Α. Η μελέτη INNO2VATE 1 περιλάμβανε ασθενείς με πρόσφατα διαγνωσθείσα (incident) εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ οι οποίοι ξεκίνησαν αιμοκάθαρση εντός 16 εβδομάδων από την έναρξη της συμμετοχής στους στη μελέτη και οι οποίοι ήταν πρωτοθεραπευόμενοι με παράγοντα διέγερσης της ερυθροποίησης (ESA), είχαν περιορισμένη προηγούμενη χρήση ESA ή συντηρούνταν με ESA. Η μελέτη INNO2VATE 2 περιλάμβανε ασθενείς υπό χρόνια συντήρηση με αιμοκάθαρση για περισσότερες από 12 εβδομάδες οι οποίοι είχαν μεταβεί από προηγούμενη θεραπεία με ESA. Σε αμφότερες τις μελέτες, το Vafseo πέτυχε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της Hb σύμφωνα με το προκαθορισμένο περιθώριο μη κατωτερότητας (- 0,75 g/dl). Τα αποτελέσματα για τα πρωτεύοντα και δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας παρέχονται στον Πίνακα 4. Η πορεία της Hb κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε επιμέρους μελέτες παρατίθεται στο σχήμα 1 και το σχήμα 2.
Πίνακας 4: Μελέτες INNO2VATE
| INNO2VATE 1 | INNO2VATE 2 | |||
| Hb (g/dl) | VafseoN = 181 | Δαρμπεποετίνη άλφαN = 188 | VafseoN = 1777 | Δαρμπεποετίνη άλφαN = 1777 |
| Μέση τιμή έναρξης (SD) | 9,37 (1,07) | 9,19 (1,14) | 10,25 (0,85) | 10,23 (0,83) |
| Πρωτεύον καταληκτικό σημείο, μέση τιμή (SD)Εβδομάδων 24 έως 36 | 10,36 (1,13) | 10,61 (0,94) | 10,36 (1,01) | 10,53 (0,96) |
| Προσαρμοσμένη μέσημεταβολή από την έναρξη (LSM) [95% CI] | 1,26 [1,05, 1,48] | 1,58 [1,37, 1,79] | 0,19 [0,12, 0,25] | 0,36 [0,29, 0,42] |
| Βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο, μέση τιμή (SD) Εβδομάδων 40 έως52 | 10,51 (1,19) | 10,55 (1,14) | 10,40 (1,04) | 10,58 (0,98) |
| Προσαρμοσμένη μέσημεταβολή από την έναρξη (LSM) [95% CI] | 1,42 [1,17, 1,68] | 1,50 [1,23, 1,76] | 0,23 [0,16, 0,29] | 0,41 [0,34, 0,48] |
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, LSM: μέση τιμή ελάχιστων τετραγώνων, SD: τυπική απόκλιση
Επίσκεψη (εβδομάδα)
Δαρμπεποετίνη άλφα
Μέση τιμή (+/-SD) μεταβολής από την έναρξη στην αιμοσφαιρίνη (Hb, g/dl)
Σχήμα 1: Μέση τιμή (+/-SD) μεταβολής από την έναρξη στην Hb (g/dl) για τη διόρθωση στη μελέτη INNO2VATE 1
Επίσκεψη (εβδομάδα)
Δαρμπεποετίνη άλφα
Μέση τιμή (+/-SD) μεταβολής από την έναρξη στην αιμοσφαιρίνη (Hb, g/dl)
Σχήμα 2: Μέση τιμή (+/-SD) μεταβολής από την έναρξη στην Hb (g/dl) για τη μετάβαση από τη μία θεραπεία στην άλλη στη μελέτη INNO2VATE 2
Καρδιαγγειακές εκβάσεις
Η επίπτωση μειζόνων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (ΜΑΚΣ) εκτιμήθηκε στο πλαίσιο αξιολόγησης της μακροπρόθεσμης ασφάλειας των δύο παγκόσμιων μελετών αποτελεσματικότητας σε ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ. Το Vafseo ικανοποίησε το σύνθετο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ασφάλειας που οριζόταν ως η μη κατωτερότητα του Vafseo έναντι της δαρμπεποετίνης άλφα στον χρόνο έως την εμφάνιση ΜΑΚΣ για τον πληθυσμό της παγκόσμιας μελέτης (το 1,3 περιθώριο μη κατωτερότητας [HR (95% CI) ήταν 0,96 (0,83, 1,11)]) (βλ. Πίνακα 5).
Πίνακας 5: Μελέτη INNO2VATE, ανάλυση* των σύνθετων καταληκτικών σημείων ΜΑΚΣ τριών στοιχείων και των μεμονωμένων καρδιαγγειακών καταληκτικών σημείων
| Vafseo N = 1947 n (%) | Δαρμπεποετίνη άλφαN = 1955 n (%) | Αναλογία κινδύνου [95% CI] | |
| Οποιαδήποτε μείζονα ανεπιθύμητακαρδιαγγειακά συμβάματα (ΜΑΚΣ) | 355 (18,2) | 377 (19,3) | 0,96[0,83, 1,11] |
| Θνησιμότητα από όλα τα αίτια | 253 (13,0) | 253 (12,9) | |
| Μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου | 76 (3,9) | 87 (4,5) | |
| Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο | 26 (1,3) | 37 (1,9) |
*Οι αναλύσεις των ΜΑΚΣ πραγματοποιήθηκαν σε τυχαιοποιημένα άτομα που είχαν λάβει τουλάχιστον 1 δόση θεραπείας της μελέτης.
CI: διάστημα εμπιστοσύνης, ΜΑΚΣ: μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Vafseo σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για θεραπεία της αναιμίας που σχετίζεται με χρόνιες διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η βαδαδουστάτη απορροφάται ταχέως έπειτα από εφάπαξ και επαναλαμβανόμενες δόσεις από στόματος. Ο διάμεσος χρόνος έως την επίτευξη μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Tmax) είναι περίπου 2 έως 3 ώρες.
Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική συσσώρευση έπειτα από επαναλαμβανόμενη χορήγηση σε υγιή άτομα.
Το Vafseo μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η χορήγηση ενός δισκίου Vafseo των 450 mg με τυπικό γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά μείωσε τη Cmax κατά 27% και την AUC κατά 6%, σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας.
Κατανομή
Η βαδαδουστάτη παρουσιάζει υψηλή πρόσδεση στις πρωτεΐνες (μεγαλύτερη ή ίση του 99,5% στο ανθρώπινο πλάσμα). Η μέση αναλογία αίματος προς πλάσμα ήταν κάτω από 1 (0,50 έως 0,55) υποδηλώνοντας ελάχιστη δέσμευση στα ερυθρά αιμοσφαίρια (RBC). Στους ασθενείς με ΧΝΝ ο φαινόμενος όγκος κατανομής (Vd/F) ήταν 11,6 l.
Βιομετασχηματισμός
Η βαδαδουστάτη μεταβολίζεται κατά κύριο λόγο μέσω άμεσης γλυκουρονιδίωσης από ένζυμα UDP-γλυκουρονοσυλτρανσφερασών (UGT) σε συζεύγματα O-γλυκουρονιδίου. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το vadadustat-O-γλυκουρονίδιο (15% της AUC της ραδιενέργειας στο πλάσμα). Το vadadustat ακυλογλυκουρονίδιο (0,047% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα) αποτελεί ελάσσονα μεταβολίτη. Οι μεταβολίτες της βαδαδουστάτης δεν είναι ενεργοί.
Αποβολή
Ο χρόνος ημιζωής της βαδαδουστάτης σε ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ ήταν
9,2 ώρες. Έπειτα από εφάπαξ από στόματος δόση ραδιοσημασμένης βαδαδουστάτης 650 mg σε υγιείς
ενήλικες, ανακτήθηκε το 85,9% της δόσης (58,9% στα ούρα και 26,9% στα κόπρανα). Η απέκκριση της βαδαδουστάτης (αμετάβλητη μορφή) ήταν κάτω από 1% στα ούρα και περίπου 9% στα κόπρανα.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Νεφρική δυσλειτουργία
Οι εκθέσεις στη βαδαδουστάτη σε ασθενείς με εξαρτώμενη από αιμοκάθαρση ΧΝΝ ήταν περίπου
2 φορές υψηλότερες συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά στη φαρμακοκινητική (την Cmax, την AUC ή τον μέσο χρόνο ημιζωής) όταν το Vafseo χορηγήθηκε 4 ώρες πριν από την αιμοκάθαρση ή 2 ώρες μετά την αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) δεν επηρέασε σημαντικά την AUC ή τη Cmax της βαδαδουστάτης σε σύγκριση με υγιή άτομα. Ο χρόνος ημιζωής και η φαινόμενη ολική κάθαρση του οργανισμού για τη βαδαδουστάτη ήταν συγκρίσιμα μεταξύ ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία και ατόμων με μέτρια ηπατική λειτουργία. Η βαδαδουστάτη δεν έχει μελετηθεί σε βαριά ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία C κατά Child- Pugh).
Ηλικία, φύλο, φυλή και σωματικό βάρος
Η ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν έδειξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας (19 έως 104 έτη), του φύλου, της φυλής ή του σωματικού βάρους (47 έως 118 kg) στη φαρμακοκινητική της βαδαδουστάτης.
Μια ανάλυση ευαισθησίας σε ακραίες τιμές σωματικού βάρους (30,1 έως 204 kg) έδειξε ότι ο αλγόριθμος τιτλοδότησης δόσης οδήγησε σε προβλεπόμενα επίπεδα της Hb στα όρια του προκαθορισμένου πλαισίου των 10 έως 12 g/dl. Συνεπώς, δεν προτείνεται προσαρμογή της δόσης σε ακραίες τιμές σωματικού βάρους.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VAFSEO 150MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E 460) Νατριούχο καρβοξυμεθυλιωμένο άμυλο Υπροµελλόζη (E 464)
Πυρίτιο, κολλοειδές άνυδρο (E 551) Μαγνήσιο στεατικό
Επικάλυψη δισκίου
Πολυβινυλική αλκοόλη (E 1203) Πολυαιθυλενογλυκόλη (Ε 1521) Τάλκης (E 553b)
Τιτανίου διοξείδιο (Ε 171)
Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172) (Vafseo 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E 172) (Vafseo 450 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E 172) (Vafseo 450 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Vafseo 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
28 δισκία σε 2 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
98 δισκία σε 7 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 150 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vafseo 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
28 δισκία σε 2 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
98 δισκία σε 7 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 300 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Vafseo 450 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
28 δισκία σε 2 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 450 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
98 δισκία σε 7 κυψέλες από PVC/φύλλο αλουμινίου με 14 x 450 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.