RUXOLITINIB/SANDOZ TABLET 10MG/TAB

Μυελοΐνωση (MF)

Το Ruxolitinib/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία σχετικής με τη νόσο σπληνομεγαλίας ή συμπτωμάτων, σε ενήλικες ασθενείς με πρωτοπαθή μυελοΐνωση (επίσης γνωστή ως χρόνια ιδιοπαθής μυελοΐνωση), μυελοΐνωση μετά από αληθή πολυκυτταραιμία ή μυελοΐνωση μετά από ιδιοπαθή θρομβοκυττάρωση.

Aληθής πολυκυτταραιμία (PV)

Το Ruxolitinib/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με αληθή πολυκυτταραιμία που παρουσιάζουν αντοχή ή δυσανεξία στην υδροξυουρία.

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)

Οξεία GvHD

Το Ruxolitinib/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 28 ημερών και άνω με οξεία νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή, οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστηματικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

Χρόνια GvHD

Το Ruxolitinib/Sandoz ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας

6 μηνών και άνω με χρόνια νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή, οι οποίοι έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση στα κορτικοστεροειδή ή άλλες συστηματικές θεραπείες (βλ. παράγραφο 5.1).

Η έναρξη της θεραπείας με Ruxolitinib/Sandoz θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο από ιατρό με εμπειρία στη χορήγηση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Πριν την έναρξη της θεραπείας με Ruxolitinib/Sandoz, θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρες αιμοδιάγραμμα, που θα περιλαμβάνει τον συνολικό αριθμό των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.

Πλήρης αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου, θα πρέπει να παρακολουθείται κάθε 2-4 εβδομάδες μέχρι να σταθεροποιηθούν οι δόσεις του Ruxolitinib/Sandoz και εν συνεχεία, όπως ενδείκνυται κλινικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Δοσολογία

Δόση έναρξης Μυελοΐνωση (MF)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Ruxolitinib/Sandoz στην MF βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων (βλ. Πίνακα 1):

Πίνακας 1 Δόσεις έναρξης στη μυελοΐνωση

Aληθής πολυκυτταραιμία (PV)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Ruxolitinib/Sandoz στην PV είναι 10 mg δύο φορές την ημέρα.

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GvHD)

Η συνιστώμενη αρχική δόση Ruxolitinib/Sandoz στην οξεία και χρόνια GvHD βασίζεται στην ηλικία (βλ. Πίνακες 2 και 3):

Πίνακας 2 Δόσεις έναρξης στην οξεία νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Πίνακας 3 Δόσεις έναρξης στη χρόνια νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Αυτές οι δόσεις έναρξης στη GvHD μπορούν να χορηγηθούν χρησιμοποιώντας είτε το δισκίο για ασθενείς οι οποίοι μπορούν να καταπιούν τα δισκία ολόκληρα ή ένα πόσιμο διάλυμα που μπορεί να είναι διαθέσιμο από άλλον κάτοχο άδειας κυκλοφορίας.

Το Ruxolitinib/Sandoz μπορεί να προστεθεί στα κορτικοστεροειδή και/ή στους αναστολείς της καλσινευρίνης (CNIs).

Τροποποιήσεις δόσης

Οι δόσεις μπορούν να τιτλοποιηθούν σύμφωνα με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια.

Μυελοΐνωση και αληθής πολυκυτταραιμία

Στην περίπτωση που η αποτελεσματικότητα θεωρείται ανεπαρκής και τα αποτελέσματα των αιματολογικών εξετάσεων είναι επαρκή, τότε οι δόσεις μπορούν να αυξηθούν το πολύ κατά 5 mg δύο φορές την ημέρα, έως τη μέγιστη δόση των 25 mg δύο φορές την ημέρα.

Η αρχική δόση δεν θα πρέπει να αυξάνεται εντός των πρώτων τεσσάρων εβδομάδων της θεραπείας και εν συνεχεία, σε διαστήματα όχι μικρότερα των 2 εβδομάδων.

Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω από 50.000/mm³ ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm³. Στην PV, η θεραπεία θα πρέπει, επίσης, να διακόπτεται όταν η αιμοσφαιρίνη είναι κάτω από 8 g/dl. Μετά την επαναφορά των αποτελεσμάτων των αιματολογικών εξετάσεων πάνω από τα επίπεδα αυτά, η δοσολογία μπορεί να ξεκινήσει πάλι στα 5 mg δύο φορές την ημέρα και να αυξηθεί βαθμιαία με βάση την προσεκτική παρακολούθηση της πλήρους αιματολογικής εξέτασης, περιλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ελαττώσεων της δόσης, στην περίπτωση που ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 4, έχοντας ως στόχο την αποφυγή διακοπών της δόσης εξαιτίας θρομβοπενίας.

Πίνακας 4 Δοσολογική σύσταση για ασθενείς με MF και θρομβοπενία

Στην PV, το ενδεχόμενο μειώσεων της δόσης θα πρέπει, επίσης, να εξετάζεται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 12 g/dl και συνιστάται εάν η αιμοσφαιρίνη μειωθεί κάτω από τα 10 g/dl.

Νόσος μοσχεύματος έναντι ξενιστή

Μειώσεις στη δόση και προσωρινές διακοπές της θεραπείας μπορεί να κριθούν αναγκαίες σε ασθενείς με GvHD με θρομβοπενία, ουδετεροπενία ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη μετά από συνήθη υποστηρικτική θεραπεία, περιλαμβανομένων των αυξητικών παραγόντων, αντιλοιμωδών θεραπειών και μεταγγίσεων. Συνιστάται μια μείωση επιπέδου μιας δόσης (10 mg δύο φορές την ημέρα σε 5 mg δύο φορές την ημέρα ή 5 mg δύο φορές την ημέρα σε 5 mg μια φορά την ημέρα). Στους ασθενείς που δεν μπορούν να ανεχθούν το Ruxolitinib/Sandoz σε δόση των 5 mg μια φορά την ημέρα, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Λεπτομερείς δοσολογικές συστάσεις παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.

Πίνακας 5 Δοσολογικές συστάσεις κατά τη θεραπεία με ρουξολιτινίμπη για ασθενείς με GvHD και θρομβοπενία, ουδετεροπενία ή αυξημένη ολική χολερυθρίνη

Προσαρμογή δόσης με συγχορηγούμενους ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς του

CYP2C9/3Α4

Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.4 και 4.5). Η ταυτόχρονη χρήση ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα θα πρέπει να αποφεύγεται.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται ιδιαίτερη προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min), η συνιστώμενη αρχική δόση σύμφωνα με τον αριθμό αιμοπεταλίων για ασθενείς με MF, PV και GvHD θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά όσον αφορά στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για τον προσδιορισμό των βέλτιστων δοσολογικών επιλογών για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD) που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση.

Φαρμακοκινητικές/φαρμακοδυναμικές προσομοιώσεις με βάση τα δεδομένα που διατίθενται σε αυτόν τον πληθυσμό υποδεικνύουν ότι η αρχική δόση για τους ασθενείς με MF και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι μια εφάπαξ δόση των 15-20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων μεταξύ 100.000/mm³ και 200.000/mm³ συνιστάται μια εφάπαξ δόση των 15 mg. Μια εφάπαξ δόση των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους συνιστάται για τους ασθενείς με MF και αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/mm³. Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες τις αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για ασθενείς με PV και ESRD που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση είναι εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των 5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους, μετά την ολοκλήρωση της αιμοδιύλισης και μόνο την ημέρα της αιμοδιύλισης. Οι δοσολογικές συστάσεις αυτές βασίζονται σε προσομοιώσεις και οποιεσδήποτε τροποποιήσεις της δόσης σε ESRD θα πρέπει να ακολουθούνται από προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας στον κάθε ασθενή. Δεν διατίθενται δεδομένα για τη δοσολογία ασθενών υπό περιτοναϊκή διύλιση ή συνεχή φλεβοφλεβική αιμοδιήθηση (βλ. παράγραφο 5.2).

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με GvHD και ESRD.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με MF με οποιαδήποτε ηπατική δυσλειτουργία, η συνιστώμενη αρχική δόση με βάση τον αριθμό αιμοπεταλίων θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα. Οι επόμενες δόσεις θα πρέπει να προσαρμόζονται βάσει προσεκτικής παρακολούθησης της ασφάλειας και αποτελεσματικότητας. Η συνιστώμενη αρχική δόση είναι 5 mg δύο φορές την ημέρα σε ασθενείς με PV. Η δόση ρουξολιτινίμπης μπορεί να τιτλοποιηθεί για να μειωθεί ο κίνδυνος κυτταροπενίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ασθενείς με ήπια, μέτρια ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με GvHD, η αρχική δόση ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειωθεί κατά 50% (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με GvHD σχετική με ήπαρ και μια αύξηση της ολικής χολερυθρίνης > 3 x ULN, οι αιματολογικές εξετάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνότερα για τοξικότητα και συνιστάται η μείωση της δόσης κατά ένα επίπεδο.

Ηλικιωμένοι ασθενείς (≥ 65 ετών)

Δεν συνιστώνται επιπλέον αναπροσαρμογές της δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ruxolitinib/Sandoz σε παιδιά και έφηβους ηλικίας έως 18 ετών με MF και PV δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα (βλ. παράγραφο 5.1).

Διακοπή της θεραπείας

Η θεραπεία της MF και PV πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα η σχέση οφέλους-κινδύνου παραμένει θετική. Παρόλα αυτά η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί μετά τους 6 μήνες εφόσον δεν υπάρχει μείωση του μεγέθους του σπλήνα ή βελτίωση των συμπτωμάτων από την έναρξη της θεραπείας.

Συνιστάται, όπως για ασθενείς οι οποίοι έχουν επιδείξει κάποιο βαθμό κλινικής βελτίωσης, η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη να διακόπτεται εάν διατηρούν μια αύξηση στο μήκος του σπλήνα κατά 40% σε σχέση με το αρχικό μέγεθος (περίπου ισοδύναμο σε 25% αύξηση του όγκου του σπλήνα) και δεν παρουσιάζουν πλέον ορατή βελτίωση των συμπτωμάτων σχετικών με τη νόσο.

Στη GvHD, η βαθμιαία μείωση του Ruxolitinib/Sandoz μπορεί να εξεταστεί σε ασθενείς με ανταπόκριση και μετά τη διακοπή των κορτικοστεροειδών. Συνιστάται μια μείωση 50% της δόσης του Ruxolitinib/Sandoz κάθε δύο μήνες. Εάν επανεμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα της GvHD κατά της διάρκεια ή μετά τη βαθμιαία μείωση του Ruxolitinib/Sandoz, θα πρέπει να εξεταστεί η εκ νέου κλιμάκωση της δόσης.

Τρόπος χορήγησης

Το Ruxolitinib/Sandoz λαμβάνεται από του στόματος, με ή χωρίς τροφή.

Εάν παραληφθεί μια δόση, ο ασθενής δεν πρέπει να λάβει πρόσθετη δόση, αλλά να λάβει την επόμενη συνήθη συνταγογραφημένη δόση.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

Κύηση και γαλουχία

Μυελοκαταστολή

Η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου, περιλαμβανομένων της θρομβοπενίας, της αναιμίας και της ουδετεροπενίας. Πριν την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, θα πρέπει να πραγματοποιείται πλήρης αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται για αριθμό αιμοπεταλίων κάτω των 50.000/mm³ ή για απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων μικρότερο από 500/mm³ (βλ. παράγραφο 4.2).

Έχει παρατηρηθεί ότι οι ασθενείς με MF και χαμηλό αριθμό αιμοπεταλίων (< 200.000/mm³) κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν θρομβοπενία κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η θρομβοπενία είναι γενικά αναστρέψιμη και αντιμετωπίζεται συνήθως με μείωση της δόσης ή προσωρινή διακοπή της ρουξολιτινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8). Ωστόσο, σύμφωνα με τις κλινικές υποδείξεις μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αιμοπεταλίων.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία μπορεί να χρειαστούν μεταγγίσεις αίματος. Μπορεί, επίσης, να εξεταστούν τροποποιήσεις της δόσης ή διακοπή της δόσης για τους ασθενείς που εμφανίζουν αναιμία.

Ασθενείς με επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl κατά την έναρξη της θεραπείας έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να παρουσιάσουν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 8,0 g/dl κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερα αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (79,3% έναντι 30,1%). Για ασθενείς με αρχικά επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 10,0 g/dl, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη.

Η ουδετεροπενία (απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων < 500) ήταν γενικώς αναστρέψιμη και αντιμετωπίστηκε με προσωρινή διακοπή της ρουξολιτινίμπης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Οι πλήρεις αιματολογικοί έλεγχοι θα πρέπει να παρακολουθούνται όπως ενδείκνυται κλινικά και να πραγματοποιείται προσαρμογή της δόσης όπως απαιτείται (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Λοιμώξεις

Σοβαρές βακτηριακές, μυκοβακτηριακές, μυκητιασικές, ιογενείς και άλλες ευκαιριακές λοιμώξεις έχουν παρουσιαστεί σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν ρουξολιτινίμπη. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για τον κίνδυνο ανάπτυξης σοβαρών λοιμώξεων. Οι ιατροί θα πρέπει να παρακολουθούν προσεκτικά τους ασθενείς που λαμβάνουν ρουξολιτινίμπη για σημεία και συμπτώματα λοιμώξεων και να ξεκινούν αμέσως κατάλληλη θεραπεία. Η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη δεν πρέπει να ξεκινήσει μέχρι να επιλυθούν οι ενεργείς σοβαρές λοιμώξεις.

Έχει αναφερθεί η φυματίωση σε ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν ρουξολιτινίμπη. Πριν την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογηθούν για ενεργή και ανενεργή («λανθάνουσα») φυματίωση, σύμφωνα με τις τοπικές συστάσεις. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει ιατρικό ιστορικό, πιθανή προηγούμενη επαφή με φυματίωση και/ή κατάλληλη εξέταση, όπως ακτινογραφία του πνεύμονα, δοκιμασία φυματίνης και/ή αξιολόγηση απελευθέρωσης ιντερφερόνης γάμμα, κατά περίπτωση. Nα υπενθυμίζεται στους συνταγογραφούντες ο κίνδυνος ψευδών αρνητικών αποτελεσμάτων της δερματικής δοκιμασίας φυματίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς που είναι σοβαρά άρρωστοι ή ανοσοκατεσταλμένοι.

Αυξήσεις του ιικού φορτίου της ηπατίτιδας B (τίτλος HBV-DNA), με και χωρίς σχετιζόμενες αυξήσεις των επιπέδων της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με χρόνιες λοιμώξεις από HBV που λαμβάνουν ρουξολιτινίμπη. Συνιστάται ο έλεγχος για HBV πριν την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HBV θα πρέπει να αντιμετωπίζονται και να παρακολουθούνται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Έρπης ζωστήρας

Οι ιατροί θα πρέπει να εκπαιδεύουν τους ασθενείς σχετικά με τα πρώιμα σημεία και συμπτώματα του έρπητα ζωστήρα, συνιστώντας την αναζήτηση θεραπείας το νωρίτερο δυνατό.

Προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια

Έχει αναφερθεί προϊούσα πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (PML) κατά τη θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Οι ιατροί θα πρέπει να είναι σε ιδιαίτερη επαγρύπνηση για τον εντοπισμό συμπτωμάτων που υποδηλώνουν PML, τα οποία ο ασθενής ενδέχεται να μην παρατηρήσει (π.χ. γνωστικά, νευρολογικά ή ψυχιατρικά συμπτώματα ή σημεία). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για την εμφάνιση ή επιδείνωση κάποιου από αυτά τα συμπτώματα ή σημεία, και εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα/σημεία, θα πρέπει να εξετάζεται η παραπομπή σε νευρολόγο και η εφαρμογή κατάλληλων μέτρων διαγνωστικού χαρακτήρα για PML. Εάν υπάρχει υποψία για PML, η περαιτέρω χορήγηση πρέπει να αναστέλλεται μέχρι να αποκλειστεί η PML.

Ανωμαλίες ή αυξήσεις λιπιδίων

Η θεραπεία με ρουξολιτινίμπη έχει συσχετισθεί με αυξήσεις στις λιπιδαιμικές παραμέτρους, περιλαμβανομένης της ολικής χοληστερόλης, χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL), χοληστερόλης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) και τα τριγλυκερίδια. Συνιστάται παρακολούθηση των λιπιδίων και θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας σύμφωνα με κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα (MACE)

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασιτινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό MACE, οριζόμενων ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, παρατηρήθηκε με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF).

Έχουν αναφερθεί MACE σε ασθενείς που λάμβαναν ρουξολιτινίμπη. Πριν την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή ξεχωριστά, ειδικά για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς οι οποίοι είναι καπνιστές κατά το παρόν ή ήταν μακροχρόνιοι καπνιστές στο παρελθόν και ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου.

Θρόμβωση

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασιτινίμπης (άλλος ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, παρατηρήθηκε ένα αυξητικά δοσοεξαρτώμενο ποσοστό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE), περιλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και της πνευμονικής εμβολής (PE), με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.

Επεισόδια εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (DVT) και πνευμονικής εμβολής (PE) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν ρουξολιτινίμπη. Σε ασθενείς με MF και PV που λάμβαναν ρουξολιτινίμπη σε κλινικές μελέτες, τα ποσοστά θρομβοεμβολικών επεισοδίων ήταν παρόμοια στους ασθενείς που λάμβαναν ρουξολιτινίμπη και σε αυτούς σε θεραπεία ελέγχου.

Πριν από την έναρξη ή τη συνέχιση της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα οφέλη και οι κίνδυνοι για τον κάθε ασθενή, ειδικά σε ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACE)»).

Ασθενείς με συμπτώματα θρόμβωσης θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα και να αντιμετωπίζονται θεραπευτικά καταλλήλως.

Δεύτερες πρωτοπαθείς κακοήθειες

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη της τοφασιτινίμπης (άλλος

ένας αναστολέας των κινασών Janus) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ηλικίας 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπλέον καρδιαγγειακό παράγοντα κινδύνου, μεγαλύτερο ποσοστό κακοηθειών, συγκεκριμένα καρκίνος του πνεύμονα, λέμφωμα και μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (NMSC) παρατηρήθηκε με τοφασιτινίμπη συγκριτικά με τους αναστολείς TNF.

Λέμφωμα και άλλες κακοήθειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς των κινασών Janus, περιλαμβανομένης της ρουξολιτινίμπης.

Μη μελανωματικοί καρκίνοι του δέρματος (NMSCs), περιλαμβανομένου του βασικοκυτταρικού, του πλακώδους καρκινώματος και του καρκινώματος κυττάρων Merkel, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς με MF και PV είχαν ιστορικό εκτεταμένης θεραπείας με υδροξυουρία και προηγούμενου NMSC ή προ-κακοήθων δερματικών βλαβών. Περιοδική δερματική εξέταση συνιστάται για ασθενείς, οι οποίοι είναι σε κίνδυνο για δερματικό καρκίνο.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Για τους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση, η αρχική δόση θα πρέπει να βασίζεται στον αριθμό αιμοπεταλίων για τους ασθενείς με MF, ενώ η συνιστώμενη αρχική δόση για τους ασθενείς με PV είναι μια εφάπαξ δόση των 10 mg (βλ. παράγραφο 4.2). Οι επόμενες δόσεις (εφάπαξ δόση των 20 mg ή δύο δόσεις των 10 mg χορηγούμενες με διάστημα 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με MF, εφάπαξ δόση των 10 mg ή δύο δόσεις των

5 mg χορηγούμενες με διαφορά 12 ωρών μεταξύ τους σε ασθενείς με PV) θα πρέπει να χορηγούνται μόνο κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης μετά από κάθε συνεδρία αιμοδιύλισης. Επιπλέον τροποποιήσεις της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιούνται με προσεκτική παρακολούθηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας. Στους ασθενείς με GvHD με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η αρχική δόση του Ruxolitinib/Sandoz θα πρέπει να μειωθεί περίπου κατά 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Η αρχική δόση της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται περίπου κατά 50% στους ασθενείς με MF και PV και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επιπλέον τροποποιήσεις στη δοσολογία θα πρέπει να βασίζονται στην ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φαρμακευτικού προϊόντος. Στους ασθενείς με GvHD και ηπατική δυσλειτουργία που δεν σχετίζεται με τη GvHD, η αρχική δόση της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Οι ασθενείς που διαγιγνώσκονται με ηπατική δυσλειτουργία ενώ λαμβάνουν ρουξολιτινίμπη θα πρέπει να πραγματοποιήσουν πλήρη αιματολογική εξέταση, περιλαμβανομένου του συνολικού αριθμού των λευκών αιμοσφαιρίων με καθορισμό τύπου, να παρακολουθούνται τουλάχιστον κάθε μία ή δύο εβδομάδες για τις πρώτες 6 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη και εν συνεχεία, όπως ενδείκνυται κλινικά μόλις σταθεροποιηθούν η ηπατική λειτουργία και οι αιματολογικές εξετάσεις.

Αλληλεπιδράσεις

Στην περίπτωση που η ρουξολιτινίμπη πρόκειται να συγχορηγηθεί με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 ή διπλούς αναστολείς των ενζύμων CYP3A4 και CYP2C9 (π.χ. φλουκοναζόλη), η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κατά τη χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A4 ή διπλών αναστολέων των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4, συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση (π.χ. δύο φορές την εβδομάδα) των αιματολογικών παραμέτρων και των κλινικών σημείων και συμπτωμάτων των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου που σχετίζονται με τη ρουξολιτινίμπη.

Η ταυτόχρονη χρήση κυτταρομειωτικών θεραπειών με ρουξολιτινίμπη έχει συσχετισθεί με αντιμετωπίσιμες κυτταροπενίες (βλ. παράγραφο 4.2 για τροποποιήσεις της δόσης κατά την κυτταροπενία).

Επιδράσεις απόσυρσης

Κατόπιν προσωρινής ή μόνιμης διακοπής της ρουξολιτινίμπης, τα συμπτώματα MF μπορεί να επανέλθουν μέσα σε χρονικό διάστημα περίπου μιας εβδομάδας. Υπήρξαν περιπτώσεις ασθενών οι οποίοι διέκοψαν οριστικά τη ρουξολιτινίμπη και παρουσίασαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως παρουσία οξείας παρεμπίπτουσας πάθησης. Δεν έχει εξακριβωθεί εάν η απότομη διακοπή της ρουξολιτινίμπης συνέβαλε στην εκδήλωση αυτών των συμβαμάτων. Εκτός αν απαιτείται απότομη διακοπή, θα πρέπει να εξετάζεται η βαθμιαία μείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης, αν και η χρησιμότητα της βαθμιαίας μείωσης δεν έχει αποδειχθεί.

Έκδοχα

Το Ruxolitinib/Sandoz περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Η ρουξολιτινίμπη αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού με καταλύτες το CYP3A4 και CYP2C9. Επομένως, φαρμακευτικά προϊόντα που αποκλείουν αυτά τα ένζυμα μπορεί να προκαλέσουν αύξηση στην έκθεση στη ρουξολιτινίμπη.

Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα τη μείωση της δόσης της ρουξολιτινίμπης

Αναστολείς του CYP3A4

Οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, μποσεπρεβίρη, κλαριθρομυκίνη, ινδιναβίρη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, ριτοναβίρη, μιβεφραδίλη, νεφαζοδόνη, νελφιναβίρη, ποσακοναζόλη, σακουϊναβίρη, τελαπρεβίρη, τελιθρομυκίνη, βορικοναζόλη)

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP3A4, την κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 33% και 91% της C^max και της διάμεσης AUC της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα. Η ημίσεια ζωή παρατάθηκε από 3,7 σε 6,0 ώρες με την ταυτόχρονη χορήγηση της κετοκοναζόλης.

Όταν η ρουξολιτινίμπη χορηγείται με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4, η μονάδα δόσης της ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται κατά περίπου 50% και να χορηγείται δύο φορές την ημέρα.

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά (π.χ. δυο φορές την εβδομάδα) για συμβάντα κυτταροπενίας και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Διπλοί αναστολείς CYP2C9 και CYP3A4

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με έναν διπλό αναστολέα CYP2C9 και CYP3A4, τη φλουκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 47% και 232% της C^max και της διάμεσης AUC της ρουξολιτινίμπης, αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.

Πρέπει να αξιολογηθεί η μείωση της δόσης κατά 50% κατά τη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων τα

οποία είναι διπλοί αναστολείς των ενζύμων CYP2C9 και CYP3A4 (π.χ. φλουκοναζόλη). Αποφύγετε την ταυτόχρονη χρήση της ρουξολιτινίμπης με δόσεις φλουκοναζόλης μεγαλύτερες των 200 mg την ημέρα.

Επαγωγείς ενζύμων

Επαγωγείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, αβασιμίβη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη, ριφαμπουτίνη, ριφαμπίνη (ριφαμπικίνη), υπερικόν το διάτρητο (Hypericum perforatum))

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να τιτλοποιείται με βάση την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα (βλ. παράγραφο 4.2).

Σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε ρουξολιτινίμπη (50 mg εφάπαξ δόση) μετά από ριφαμπικίνη (600 mg ημερήσια δόση για 10 ημέρες), έναν ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4, η AUC της ρουξολιτινίμπης ήταν χαμηλότερη κατά 70% από ότι μετά τη χορήγηση της ρουξολιτινίμπης μεμονωμένα. Η έκθεση των ενεργών μεταβολιτών της ρουξολιτινίμπης ήταν αμετάβλητη. Συνολικά, η φαρμακοδυναμική δράση της ρουξολιτινίμπης ήταν παρόμοια, γεγονός που υποδηλώνει πως η επαγωγή του CYP3A4 είχε ελάχιστη επίδραση στη φαρμακοδυναμική. Παρόλα αυτά, αυτό μπορεί να σχετίζεται με την υψηλή δόση ρουξολιτινίμπης έχοντας σαν αποτέλεσμα φαρμακοδυναμική δράση κοντά στην E^max. Είναι πιθανό να απαιτείται μια αύξηση της δόσης της ρουξολιτινίμπης στον κάθε ασθενή στον οποίο γίνεται έναρξη θεραπείας με έναν ισχυρό επαγωγέα ενζύμου.

Άλλες αλληλεπιδράσεις που θα πρέπει να εξετάζονται οι οποίες επηρεάζουν τη ρουξολιτινίμπη

Ήπιοι ή μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (όπως μεταξύ άλλων, σιπροφλοξασίνη, ερυθρομυκίνη, αμπρεναβίρη, αταζαναβίρη, διλτιαζέμη, σιμετιδίνη)

Σε υγιείς εθελοντές η συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης (10 mg εφάπαξ δόση) με 500 mg ερυθρομυκίνης δύο φορές την ημέρα για τέσσερις ημέρες είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση κατά 8% και 27% της C^max και της διάμεσης AUC της ρουξολιτινίμπης αντίστοιχα, σε σχέση με τη ρουξολιτινίμπη μεμονωμένα.

Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης όταν γίνεται συγχορήγηση της ρουξολιτινίμπης με ήπιους έως μέτριους αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη). Παρόλα αυτά, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για συμβάντα κυτταροπενίας κατά την έναρξη της θεραπείας με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A4.

Επιδράσεις της ρουξολιτινίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Ουσίες που μεταφέρονται από την P-γλυκοπρωτεΐνη ή άλλους μεταφορείς

Η ρουξολιτινίμπη μπορεί να αναστείλει την P-γλυκοπρωτεΐνη και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP) στο έντερο. Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων των μεταφορέων αυτών, όπως ετεξιλική δαβιγατράνη, κυκλοσπορίνη, ροσουβαστατίνη και δυνητικά διγοξίνη. Συνιστάται θεραπευτικός φαρμακευτικός έλεγχος (TDM) ή κλινικός έλεγχος των επηρεαζόμενων ουσιών.

Είναι πιθανό ή δυνητική αναστολή της P-gp και της BCRP στο έντερο να μπορεί να ελαχιστοποιηθεί εάν ο χρόνος μεταξύ των χορηγήσεων διατηρηθεί στο μέγιστο δυνατό.

Μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε ότι η ρουξολιτινίμπη δεν αναστέλλει τον μεταβολισμό του από του στόματος υποστρώματος CYP3A4, μιδαζολάμη. Επομένως, δεν αναμένεται αύξηση στην έκθεση σε υπoστρώματα του CYP3A4 όταν αυτά συνδυάζονται με ρουξολιτινίμπη. Μια άλλη μελέτη σε υγιείς εθελοντές κατέδειξε πως η ρουξολιτινίμπη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική ενός από του στόματος αντισυλληπτικού που περιέχει αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη. Επομένως, η αντισυλληπτική δράση του συνδυασμού αυτού δεν αναμένεται να επηρεαστεί όταν αυτός χορηγείται ταυτόχρονα με ρουξολιτινίμπη.

Κύηση

Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ρουξολιτινίμπης σε εγκύους.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η ρουξολιτινίμπη έχει εμβρυοτοξική δράση. Δεν έχει παρατηρηθεί τερατογένεση σε αρουραίους και κουνέλια. Παρόλα αυτά, τα όρια έκθεσης σε σχέση με την υψηλότερη κλινική δόση ήταν χαμηλά και επομένως, τα αποτελέσματα είχαν περιορισμένη σημασία για τους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος. Ως προληπτικό μέτρο, αντενδείκνυται η χρήση του Ruxolitinib/Sandoz κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη. Σε περίπτωση εγκυμοσύνης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη, θα πρέπει να πραγματοποιηθεί ατομική αξιολόγηση οφέλους/κινδύνου με προσεκτική παροχή συμβουλών σχετικά με τους πιθανούς κινδύνους για το έμβρυο (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Το Ruxolitinib/Sandoz δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3) και επομένως, ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται όταν αρχίζει η θεραπεία. Δεν είναι γνωστό αν η ρουξολιτινίμπη και/ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της ρουξολιτινίμπης και των μεταβολιτών της στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Γονιμότητα

Δεν διατίθενται δεδομένα στον άνθρωπο για την επίδραση της ρουξολιτινίμπης στη γονιμότητα. Σε μελέτες με ζώα, δεν παρατηρήθηκε επίδραση στη γονιμότητα.

ν

Η ρουξολιτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη κατασταλτική επίδραση. Ωστόσο, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ζάλη μετά τη λήψη ρουξολιτινίμπης θα πρέπει να απέχουν από την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Μυελοΐνωση

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν η θρομβοπενία και η αναιμία.

Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (οποιουδήποτε βαθμού σύμφωνα με τα Συνήθη Κριτήρια Ορολογίας για τις Ανεπιθύμητες Ενέργειες [CTCAE]) περιλαμβάνουν αναιμία (83,8%), θρομβοπενία (80,5%) και ουδετεροπενία (20,8%).

Η αναιμία, η θρομβοπενία και η ουδετεροπενία είναι δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις.

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ήταν μώλωπες (33,3%), λοιπές αιμορραγίες (περιλαμβανομένης της επίσταξης, της μετεγχειρητικής αιμορραγίας και της αιματουρίας) (24,3%) και ζάλη (21,9%).

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν σαν ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (40,7%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (31,5%) και υπερτριγλυκεριδαιμία (25,2%). Σε κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, δεν παρατηρήθηκε ούτε υπερτριγλυκεριδαιμία ή αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης βαθμού 3 ή βαθμού 4 κατά CTCAE ούτε αύξηση βαθμού 4 κατά CTCAE της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης ή υπερχοληστερολαιμία.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο 30,0% των ασθενών.

Aληθής πολυκυτταραιμία

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν αναιμία και αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης.

Οι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAE) περιλάμβαναν αναιμία (61,8%), θρομβοπενία (25,0%) και ουδετεροπενία (5,3%). Αναιμία και θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 2,9% και το 2,6% των ασθενών, αντίστοιχα.

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αύξηση σωματικού βάρους (20,3%), ζάλη (19,4%) και κεφαλαλγία (17,9).

Οι τρεις πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές (οποιουδήποτε βαθμού κατά CTCAE) που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (45,3%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (42,6%) και υπερχοληστερολαιμία (34,7%). Δεν παρατηρήθηκε αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης βαθμού 4 κατά CTCAE ή υπερχοληστερολαιμία, ενώ παρατηρήθηκε μόνο ένα συμβάν αύξησης βαθμού 4 κατά CTCAE της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο 19,4% των ασθενών.

Οξεία GvHD

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν θρομβοπενία, αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από τη REACH2 και παιδιατρικοί ασθενείς από τη REACH4) ήταν αναιμία, ουδετεροπενία, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, υπερχοληστερολαιμία και θρομβοπενία.

Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4) περιλάμβαναν θρομβοπενία (85,2% και 55,1%), αναιμία (75,0% και 70,8%) και

ουδετεροπενία (65,1% και 70,0%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 45,8% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών στη REACH2 και σε 14,6% και 22,4% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών στη REACH2 και σε 32,0% και 22,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4) ήταν λοίμωξη από κυτταρομεγαλοϊό (CMV) (32,3% και 31,4%), σηψαιμία (25,4% και 9,8%), λοιμώξεις ουροποιητικού

συστήματος (17,9% και 9,8%), υπέρταση (13,4% και 17,6%) και ναυτία (16,4% και 3,9%), αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH2 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και ασθενείς στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH2 και REACH4) ήταν αυξημένα επίπεδα αμινοτρανσφεράσης της

αλανίνης (54,9% και 63,3%), αυξημένα επίπεδα ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (52,3% και 50,0%)

και υπερχοληστερολαιμία (49,2% και 61,2%), αντίστοιχα. Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3 αναφέρθηκε αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης σε 17,6% των ασθενών στη REACH2 και σε 27,3% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε στο 29,4% των ασθενών στη REACH2 και στο 21,6% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.

Χρόνια GvHD

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) ήταν αναιμία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (έφηβοι από τη REACH3 και παιδιατρικοί ασθενείς από τη REACH5) ήταν ουδετεροπενία, υπερχοληστερολαιμία και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης.

Οι αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) περιλάμβαναν αναιμία (68,6% και 49,1%), ουδετεροπενία (36,2% και 59,3%) και

θρομβοπενία (34,4% και 35,2%), αντίστοιχα. Αναιμία βαθμού 3 αναφέρθηκε σε 14,8% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,0% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα. Ουδετεροπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκε σε 9,5% και 6,7% των ασθενών στη REACH3 και σε 17,3% και 11,1% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα. Θρομβοπενία βαθμού 3 και 4 αναφέρθηκαν σε 5,9% και 10,7% των ενήλικων και έφηβων ασθενών στη REACH3 και σε 7,7% και 11,1% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα, αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπέρταση (15,0% και 14,5%) και κεφαλαλγία (10,2% και 18,2%), αντίστοιχα.

Οι πιο συχνές μη-αιματολογικές παθολογικές εργαστηριακές τιμές που ταυτοποιήθηκαν ως ανεπιθύμητες ενέργειες στη REACH3 (ενήλικες και έφηβοι ασθενείς) και στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών (REACH3 και REACH5) ήταν υπερχοληστερολαιμία (52,3% και 54,9%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (52,2% και 45,5%) και αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (43,1% και 50,9%). Η πλειοψηφία ήταν βαθμού 1 και 2, ωστόσο, σε βαθμού 3 παθολογικές εργαστηριακές τιμές αναφέρθηκαν στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών, περιλαμβανομένης της αυξημένης αμινοτρανφεράσης της αλανίνης (14,9%) και αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (11,5%).

Διακοπή λόγω εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε σε 18,1% των ασθενών στη REACH3 και σε 14,5% των ασθενών στην παιδιατρική ομάδα.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Η ασφάλεια της ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με MF αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από δύο μελέτες φάσης 3 (COMFORT-I και COMFORT-II), περιλαμβανομένων δεδομένων από ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=301) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=156). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 30,5 μήνες (εύρος 0,3 έως 68,1 μήνες).

Η ασφάλεια της ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με PV αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τα μακροχρόνια δεδομένα παρακολούθησης από δύο μελέτες φάσης 3 (RESPONSE, RESPONSE 2), περιλαμβανομένων δεδομένων από ασθενείς που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=184) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της θεραπείας ελέγχου (n=156). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 41,7 μήνες (εύρος 0,03 έως 59,7 μήνες).

Η ασφάλεια της ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με οξεία GvHD αξιολογήθηκε στη μελέτη φάσης 3 REACH2 και στη μελέτη φάσης 2 REACH4. H REACH2 περιλάμβανε δεδομένα από 201 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=152) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της καλύτερης διαθέσιμης θεραπείας (BAT) (n=49). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 8,9 εβδομάδες (εύρος 0,3 έως 66,1 εβδομάδες). Στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥ 2 ετών (6 ασθενείς στη REACH2 και 45 ασθενείς στη REACH4), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 16,7 εβδομάδες (εύρος 1,1 έως 48,9 εβδομάδες).

Η ασφάλεια της ρουξολιτινίμπης σε ασθενείς με χρόνια GvHD αξιολογήθηκε στη μελέτη φάσης 3 REACH3 και στη μελέτη φάσης 2 REACH5. H REACH3 περιλάμβανε δεδομένα από 226 ασθενείς ηλικίας ≥ 12 ετών που είχαν αρχικά τυχαιοποιηθεί στη ρουξολιτινίμπη (n=165) και ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη μετά από μετάβαση από τα σκέλη της BAT (n=61). Η μέση διάρκεια έκθεσης στην οποία βασίζονται οι κατηγορίες συχνότητας των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 41,4 εβδομάδες (εύρος 0,7 έως 127,3 εβδομάδες). Στην ομάδα των παιδιατρικών ασθενών ηλικίας ≥ 2 ετών (10 ασθενείς στη REACH3 και 45 ασθενείς στη REACH5), η μέση διάρκεια έκθεσης ήταν 57,1 εβδομάδες (εύρος 2,1 έως 155,4 εβδομάδες).

Στο πρόγραμμα κλινικών μελετών, η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών εκτιμήθηκε σύμφωνα με τα CTCAE, σύμφωνα με τα οποία βαθμός 1=ήπια, βαθμός 2=μέτρια, βαθμός 3=σοβαρή, βαθμός 4=απειλητική για τη ζωή ή αναπηρία, βαθμός 5=θάνατος.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες σε ασθενείς με MF και PV (Πίνακας 6) και οξεία και χρόνια GvHD (Πίνακας 7) παρατίθενται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος σύμφωνα με το MedDRA. Μέσα σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα, με πρώτες τις συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Επιπροσθέτως, η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη ενέργεια βασίζεται στην παρακάτω σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 6 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις μελέτες φάσης 3 της MF και PV

Μετά την οριστική διακοπή, οι ασθενείς με MF μπορεί να ξαναεμφανίσουν συμπτώματα MF, όπως κόπωση, οστικό πόνο, πυρετό, κνησμό, νυκτερινούς ιδρώτες, συμπτωματική σπληνομεγαλία και απώλεια βάρους. Στις κλινικές για τη MF μελέτες, η ολική βαθμολογία των συμπτωμάτων MF επανήλθε σταδιακά στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 7 ημέρες μετά την οριστική διακοπή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Πίνακας 7 Κατηγορία συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν στις κλινικές μελέτες της GvHD

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου

Αναιμία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη της πρώτης βαθμού 2 ή υψηλότερου κατά CTCAE αναιμίας ήταν 1,5 μήνες. Ένας ασθενής (0,3%) διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω αναιμίας.

Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, οι μέσες μειώσεις της αιμοσφαιρίνης κατέληξαν σε κατώτατη τιμή περίπου 10 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή μετά από 8 με 12 εβδομάδες θεραπείας και στη συνέχεια, σταδιακά επανήλθαν για να καταλήξουν σε νέα σταθερή κατάσταση η οποία ήταν περίπου 5 g/λίτρο κάτω από την αρχική τιμή. Αυτή η εικόνα παρατηρήθηκε σε ασθενείς ανεξάρτητα από το αν είχαν υποβληθεί σε μετάγγιση κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Στην τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη COMFORT-I, το 60,6% των ασθενών με MF που έλαβε θεραπεία με ρουξολιτινίμπη και το 37,7% των ασθενών με MF που έλαβε εικονικό φάρμακο υποβλήθηκε σε μεταγγίσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης θεραπείας. Στη μελέτη COMFORT-II, το ποσοστό των μεταγγίσεων συμπυκνωμένων ερυθρών αιμοσφαιρίων ήταν 53,4% στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και 41,1% στο σκέλος με την καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, η αναιμία ήταν λιγότερο συχνή στους ασθενείς με PV σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (40,8% έναντι 82,4%). Στον πληθυσμό με PV, συμβάντα βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE αναφέρθηκαν στο 2,7%, ενώ στους ασθενείς με MF η συχνότητα εμφάνισης ήταν 42,56%.

Στις φάσης 3 μελέτες της οξείας (REACH2) και χρόνιας (REACH3) GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 75,0% και 68,6% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 47,7% και 14,8% των ασθενών, αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία και χρόνια GvHD, αναιμία (όλων των βαθμών) αναφέρθηκε σε 70,8% και 49,1% των ασθενών, βαθμού 3 κατά CTCAE αναφέρθηκε σε 45,8% και 17,0% των ασθενών, αντίστοιχα.

Θρομβοπενία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, στους ασθενείς που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4, ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 8 εβδομάδες. Η θρομβοπενία ήταν γενικά αναστρέψιμη με μείωση ή διακοπή της δόσης. Ο διάμεσος χρόνος έως την επαναφορά των αριθμών αιμοπεταλίων πάνω από 50.000/mm³ ήταν 14 ημέρες. Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, μεταγγίσεις αιμοπεταλίων πραγματοποιήθηκαν στο 4,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 4,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Διακοπή της θεραπείας λόγω θρομβοπενίας σημειώθηκε στο 0,7% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη και στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ελέγχου. Οι ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων 100.000/mm³ έως 200.000/mm³ πριν την έναρξη της θεραπείας με ρουξολιτινίμπη παρουσίασαν μεγαλύτερη συχνότητα θρομβοπενίας βαθμού 3 ή 4 σε σχέση με τους ασθενείς με αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/mm³ (64,2% έναντι 38,5%).

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των πιλοτικών μελετών, το ποσοστό των ασθενών που εμφάνισαν θρομβοπενία ήταν χαμηλότερο στους ασθενείς με PV (16,8%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (69,8%). Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρής (δηλ. βαθμού 3 και 4 κατά CTCAE) θρομβοπενίας ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με PV (2,7%) σε σύγκριση με τους ασθενείς με MF (11,6%).

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία αναφέρθηκε σε 31,3% και 47,7% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (5,9% και 10,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Η συχνότητα της βαθμού 3 (14,6%) και 4 (22,4%) θρομβοπενίας στους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD ήταν χαμηλότερη σε σύγκριση με τη REACH2. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, η βαθμού 3 και 4 θρομβοπενία ήταν χαμηλότερη (7,7% και 11,1%) σε σύγκριση με τους παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD.

Ουδετεροπενία

Στις κλινικές μελέτες φάσης 3, στους ασθενείς με MF που εμφάνισαν θρομβοπενία βαθμού 3 ή 4 ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη ήταν περίπου 12 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια της τυχαιοποιημένης περιόδου, προσωρινή διακοπή ή μειώσεις της δόσης λόγω ουδετεροπενίας αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών και το 0,3% των ασθενών διέκοψε οριστικά τη θεραπεία λόγω ουδετεροπενίας.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο των μελετών φάσης 3 σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ουδετεροπενία σε 1,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με 7% στις θεραπείες αναφοράς. Στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης, ένας ασθενής ανέπτυξε ουδετεροπενία βαθμού 4 κατά CTCAE. Η εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη κατέδειξε 2 ασθενείς που ανέφεραν ουδετεροπενία βαθμού 4 κατά CTCAE.

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία αναφέρθηκε σε 17,9% και 20,6% των ασθενών, αντίστοιχα. Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), η βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενία που αναφέρθηκε ήταν χαμηλότερη (9,5% και 6,7%) σε σύγκριση με την οξεία GvHD. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα της βαθμού 3 και 4 ουδετεροπενίας ήταν 32,0% και 22,0%, αντίστοιχα, στην οξεία GvHD και 17,3% και 11,1%, αντίστοιχα, στη χρόνια GvHD.

Αιμορραγία

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων ενδοκρανιακών και γαστρεντερικών, μωλώπων και άλλων αιμορραγικών επεισοδίων) αναφέρθηκαν στο 32,6% των ασθενών που εκτέθηκαν σε ρουξολιτινίμπη και στο 23,2% των ασθενών που εκτέθηκαν στις θεραπείες αναφοράς (εικονικό φάρμακο ή καλύτερη διαθέσιμη θεραπεία). Η συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3-4 ήταν παρόμοια για τους ασθενείς που έλαβαν

θεραπεία με ρουξολιτινίμπη ή θεραπείες αναφοράς (4,7% έναντι 3,1%). Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι περισσότεροι ασθενείς με αιμορραγικά επεισόδια ανέφεραν μώλωπες (65,3%). Τα περιστατικά με μώλωπες αναφέρθηκαν πιο συχνά στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με τις θεραπείες αναφοράς (21,3% έναντι 11,6%). Ενδοκρανιακή αιμορραγία αναφέρθηκε σε 1% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη και σε 0,9% των ασθενών που εκτέθηκαν στις θεραπείες αναφοράς. Γαστρεντερική αιμορραγία αναφέρθηκε σε 5,0% των ασθενών που εκτέθηκαν στη ρουξολιτινίμπη σε σχέση με 3,1% οι οποίοι εκτέθηκαν στις θεραπείες αναφοράς. Άλλα περιστατικά αιμορραγίας (περιλαμβανομένων περιστατικών, όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία και αιματουρία) αναφέρθηκαν σε 13,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη και 10,3% με θεραπείες αναφοράς.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με MF, η συσσωρευτική συχνότητα περιστατικών αιμορραγίας αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης. Τα περιστατικά με μώλωπες ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά αιμορραγίας (33,3%). Περιστατικά ενδοκρανιακής και γαστρεντερικής αιμορραγίας αναφέρθηκαν σε 1,3% και 10,1% των ασθενών, αντίστοιχα.

Στην περίοδο σύγκρισης των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με PV, αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων ενδοκρανιακών και γαστρεντερικών, μωλώπων και λοιπών αιμορραγικών επεισοδίων) αναφέρθηκαν στο 16,8% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 15,3% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και 12,0% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2.

Μώλωπες αναφέρθηκαν στο 10,3% των ασθενών που έλαβαν ρουξολιτινίμπη, 8,1% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και 2,7% των ασθενών που έλαβαν τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2. Στους ασθενείς που έλαβαν ρουξολιτινίμπη δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας ή γαστρεντερικής αιμορραγίας. Ένας ασθενής που αντιμετωπίστηκε με ρουξολιτινίμπη εμφάνισε βαθμού 3 αιμορραγικό επεισόδιο (μετεγχειρητική αιμορραγία), ενώ δεν αναφέρθηκε αιμορραγία βαθμού 4. Λοιπά αιμορραγικά επεισόδια (περιλαμβανομένων των επεισοδίων όπως επίσταξη, μετεγχειρητική αιμορραγία, ουλορραγία) αναφέρθηκαν στο 8,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με ρουξολιτινίμπη, στο 6,3% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE και στο 6,7% των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη διαθέσιμη θεραπεία κατά τη μελέτη RESPONSE 2.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών σε ασθενείς με PV, η συσσωρευτική συχνότητα περιστατικών αιμορραγίας αυξήθηκε αναλογικά με την αύξηση του χρόνου παρακολούθησης. Τα περιστατικά με μώλωπες ήταν τα πιο συχνά αναφερόμενα περιστατικά αιμορραγίας (17,4%). Περιστατικά ενδοκρανιακής και γαστρεντερικής αιμορραγίας αναφέρθηκαν σε 0,3% και 3,5% των ασθενών, αντίστοιχα.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 25,0% και 22,0% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ, αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: μώλωπες (5,9% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 6,7% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (9,2% έναντι 6,7%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (13,2% έναντι 10,7%). Περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας αναφέρθηκαν σε 0,7% των ασθενών στο σκέλος της ΒΑΤ και σε κανένα ασθενή στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης. Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν 23,5%. Τα περιστατικά σε ≥ 5% των ασθενών ήταν αιμορραγική κυστίτιδα και επίσταξη (5,9% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), αιμορραγικά επεισόδια αναφέρθηκαν στο 11,5% και 14,6% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης και στα σκέλη της ΒΑΤ, αντίστοιχα. Οι υπο-κατηγορίες των αιμορραγικών επεισοδίων ήταν γενικά παρόμοιες μεταξύ των θεραπευτικών σκελών: περιστατικά μωλώπων (4,2% στο σκέλος ρουξολιτινίμπης έναντι 2,5% στο σκέλος της ΒΑΤ), γαστρεντερικά περιστατικά (1,2% έναντι 3,2%) και λοιπά αιμορραγικά περιστατικά (6,7% έναντι 10,1%). Στους παιδιατρικούς ασθενείς, η συχνότητα των αιμορραγικών

επεισοδίων ήταν 9,1%. Τα περιστατικά που αναφέρθηκαν ήταν επίσταξη, αιματοχεσία, αιμάτωμα, μετεγχειρητική αιμορραγία και δερματική αιμορραγία (1,8% έκαστο). Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά ενδοκρανιακής αιμορραγίας σε ασθενείς με χρόνια GvHD.

Λοιμώξεις

Στις πιλοτικές μελέτες φάσης 3 για τη MF, ουρολοίμωξη βαθμού 3 ή 4 αναφέρθηκε στο 1,0% των ασθενών, έρπητας ζωστήρας στο 4,3% και φυματίωση στο 1,0%. Σε κλινικές μελέτες φάσης 3, η σηψαιμία αναφέρθηκε σε 3,0% των ασθενών. Μια εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έκαναν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη δεν κατέδειξε αυξητική τάση στη συχνότητα εμφάνισης της σηψαιμίας με την πάροδο του χρόνου.

Στην τυχαιοποιημένη περίοδο της φάσης 3 μελετών σε ασθενείς με PV, αναφέρθηκε ένα συμβάν (0,5%) ουρολοίμωξης βαθμού 3 κατά CTCAE και κανένα συμβάν βαθμού 4. Το ποσοστό εμφάνισης έρπητα ζωστήρα ήταν παρόμοιο στους ασθενείς με PV (4,3%) και στους ασθενείς με MF (4,0%).

Αναφέρθηκε μια περίπτωση μεθερπητικής νευραλγίας βαθμού 3 κατά CTCAE μεταξύ των ασθενών με PV. Πνευμονία αναφέρθηκε σε 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη σε σύγκριση με 1,6% των ασθενών στις θεραπείες αναφοράς. Κανένας ασθενής στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης δεν ανέφερε σηψαιμία ή φυματίωση.

Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 κλινικών μελετών στην PV, οι συχνά αναφερόμενες λοιμώξεις ήταν ουρολοίμωξη (11,8%), έρπητας ζωστήρας (14,7%) και πνευμονία (7,1%). Σηψαιμία αναφέρθηκε σε 0,6% των ασθενών. Κανένας ασθενής δεν ανέφερε φυματίωση κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση.

Στη φάσης 3 μελέτη της οξείας GvHD (REACH2), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις στο 9,9% (βαθμού ≥ 3, 3,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,7% (βαθμού ≥ 3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 28,3% (βαθμού ≥ 3, 9,3%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 24,0% (βαθμού ≥ 3, 10,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 12,5% (βαθμού

≥ 3, 11,1%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 8,7% (βαθμού ≥ 3, 6,0%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ μόνο στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε 3 ασθενείς με ένα περιστατικό βαθμού 3. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις στο 17,9% (βαθμού ≥ 3, 6,5%) των ασθενών και CMV λοιμώξεις στο 32,3% (βαθμού ≥ 3, 11,4%) των ασθενών. CMV λοίμωξη με συμμετοχή οργάνων παρουσιάστηκε σε πάρα πολύ λίγους ασθενείς. CMV κολίτιδα, CMV εντερίτιδα και CMV γαστρεντερική λοίμωξη οποιουδήποτε βαθμού αναφέρθηκαν σε τέσσερις, δύο και έναν ασθενή, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν περιστατικά σηψαιμίας οποιουδήποτε βαθμού, περιλαμβανομένης της σηπτικής καταπληξίας, στο 25,4% (βαθμού ≥ 3, 21,9%) των ασθενών. Περιστατικά ουρολοιμώξεων και σηψαιμίας αναφέρθηκαν με χαμηλότερη συχνότητα σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία GvHD (9,8%) σε σύγκριση με τους ενήλικες και εφήβους ασθενείς. Λοιμώξεις με CMV αναφέρθηκαν σε 31,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3, 5,9%).

Στη φάσης 3 μελέτη της χρόνιας GvHD (REACH3), κατά την περίοδο σύγκρισης, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις στο 8,5% (βαθμού ≥ 3, 1,2%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥ 3, 1,3%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφερθήκαν λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 5,5% (βαθμού ≥ 3, 0,6%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 1,3% στο σκέλος της ΒΑΤ. Αναφέρθηκαν λοιμώξεις CMV στο 9,1% (βαθμού ≥ 3, 1,8%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 10,8% (βαθμού ≥ 3, 1,9%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Περιστατικά σηψαιμίας αναφέρθηκαν στο 2,4% (βαθμού ≥ 3, 2,4%) των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 6,3% (βαθμού ≥ 3, 5,7%) στο σκέλος της ΒΑΤ. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν ουρολοιμώξεις και λοιμώξεις από ιό ΒΚ στο 9,3% (βαθμού ≥ 3, 1,3%) και 4,9% (βαθμού ≥ 3, 0,4%) των ασθενών, αντίστοιχα. Αναφέρθηκαν CMV λοιμώξεις και περιστατικά σηψαιμίας στο 8,8% (βαθμού ≥ 3, 1,3%) και 3,5% (βαθμού ≥ 3, 3,5%) των ασθενών, αντίστοιχα. Στους παιδιατρικούς ασθενείς με χρόνια GvHD, ουρολοιμώξεις αναφέρθηκαν σε 5,5% (βαθμού 3, 1,8%) των ασθενών και λοίμωξη με τον ιό BK αναφέρθηκε σε 1,8% (όχι βαθμού ≥ 3) των ασθενών. Λοιμώξεις με CMV παρατηρήθηκαν σε 7,3% (όχι βαθμού ≥ 3) των ασθενών.

Αυξημένη λιπάση

Κατά την περίοδο τυχαιοποίησης της μελέτης RESPONSE, η επιδείνωση των τιμών λιπάσης ήταν υψηλότερη στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης συγκριτικά με το σκέλος ελέγχου, κυρίως λόγω των διαφορών μεταξύ του βαθμού 1 αυξήσεων (18,2% έναντι 8,1%). Οι αυξήσεις βαθμού ≥ 2 ήταν όμοιες μεταξύ των δύο θεραπευτικών σκελών. Στη RESPONSE 2, οι συχνότητες ήταν συγκρίσιμες αναμεταξύ του σκέλους ρουξολιτινίμπης και ελέγχου (10,7% έναντι 8%). Κατά τη μακρόχρονη παρακολούθηση των φάσης 3 PV μελετών, το 7,4% και 0,9% των ασθενών ανέφεραν αυξήσεις λιπάσης βαθμού 3 και βαθμού 4. Δεν αναφέρθηκαν σε αυτούς τους ασθενείς σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας ταυτόχρονα με τις αυξημένες τιμές λιπάσης.

Στις μελέτες φάσης 3 στη MF, οι αυξημένες τιμές λιπάσης αναφέρθηκαν σε 18,7% και 19,3% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης συγκριτικά με 16,6% και 14,0% στο σκέλος ελέγχου στις μελέτες COMFORT-I και COMFORT-II, αντίστοιχα. Στους ασθενείς με αυξημένες τιμές λιπάσης, δεν αναφέρθηκαν ταυτόχρονα σημεία και συμπτώματα παγκρεατίτιδας.

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της οξείας GvHD (REACH2), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 19,7% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 12,5% στο σκέλος της ΒΑΤ. Οι ανάλογες βαθμού 3 (3,1% έναντι 5,1%) και βαθμού 4 (0% έναντι 0,8%) αυξήσεις ήταν παρόμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 32,2% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 8,7% και 2,2% των ασθενών, αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε σε 20,4% των παιδιατρικών ασθενών (βαθμού 3 και 4: 8,5% και 4,1%, αντίστοιχα).

Στην περίοδο σύγκρισης της φάσης 3 μελέτης της χρόνιας GvHD (REACH3), έχουν αναφερθεί νέες ή επιδεινωμένες τιμές λιπάσης στο 32,1% των ασθενών στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης σε σύγκριση με 23,5% στο σκέλος της ΒΑΤ. Οι ανάλογες βαθμού 3 (10,6% έναντι 6,2%) και βαθμού 4 (0,6% έναντι 0%) αυξήσεις ήταν παρόμοιες. Κατά την εκτεταμένη παρακολούθηση των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη, αναφέρθηκαν αυξημένες τιμές λιπάσης σε 35,9% των ασθενών, βαθμού 3 και 4 παρατηρήθηκαν στο 9,5% και 0,4% των ασθενών, αντίστοιχα. Αυξημένη λιπάση αναφέρθηκε με χαμηλότερη συχνότητα (20,4%, βαθμού 3 και 4: 3,8% και 1,9%, αντίστοιχα) σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Αυξημένη συστολική πίεση αίματος

Στις πιλοτικές κλινικές μελέτες φάσης 3 στη MF, παρατηρήθηκε μια αύξηση 20 mmHg ή περισσότερο σε σχέση με την αρχική συστολική πίεση του αίματος σε 31,5% των ασθενών σε τουλάχιστον μια επίσκεψη συγκριτικά με 19,5% των ασθενών σε θεραπεία ελέγχου. Στην COMFORT-I (ασθενείς MF), η μέση αύξηση της συστολικής πίεσης αίματος με βάση την αρχική ήταν 0-2 mmHg με ρουξολιτινίμπη έναντι μιας μείωσης 2-5 mmHg στο σκέλος με εικονικό φάρμακο. Στην COMFORT-II, οι μέσες τιμές έδειξαν μικρή διαφορά μεταξύ των ασθενών με MF σε θεραπεία με ρουξολιτινίμπη και των ασθενών με MF σε θεραπεία ελέγχου.

Κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της πιλοτικής μελέτης σε ασθενείς με PV, η μέση συστολική αρτηριακή πίεση αυξήθηκε κατά 0,65 mmHg στο σκέλος της ρουξολιτινίμπης έναντι μιας μείωσης κατά 2 mmHg στο σκέλος της BAT.

Ειδικοί πληθυσμοί

Παιδιατρικοί ασθενείς

Έγινε ανάλυση για την ασφάλεια σε ένα σύνολο 106 ασθενών ηλικίας 2 έως < 18 ετών με GvHD: 51 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH4 και 6 ασθενείς στη REACH2) σε μελέτες οξείας GvHD και 55 ασθενείς (45 ασθενείς στη REACH5 και 10 ασθενείς στη REACH3) σε μελέτες χρόνιας GvHD. Το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς.

Ηλικιωμένοι

Έγινε ανάλυση για την ασφάλεια σε ένα σύνολο 29 ασθενών στη μελέτη REACH2 και 25 ασθενών

στη μελέτη REACH3 ηλικίας > 65 ετών που έλαβαν θεραπεία με ρουξολιτινίμπη. Συνολικά, δεν ταυτοποιήθηκαν νέες ανησυχίες για την ασφάλεια και το προφίλ ασφάλειας των ασθενών > 65 ετών είναι γενικά συνεπές με αυτό των ασθενών ηλικίας 18-65 ετών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω.

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475, Λευκωσία Τηλ.: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Δεν υπάρχει γνωστό αντίδοτο για υπερδοσολογίες στη ρουξολιτινίμπη. Εφάπαξ δόσεις μέχρι 200 mg έχουν χορηγηθεί με αποδεκτή οξεία ανοχή. Η χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων που είναι υψηλότερες από τη συνιστώμενη σχετίζεται με αυξημένη μυελοκαταστολή, που περιλαμβάνει λευκοπενία, αναιμία και θρομβοπενία. Θα πρέπει να χορηγείται κατάλληλη υποστηρικτική αγωγή.

Η αιμοδιύλιση δεν αναμένεται να ενισχύσει την αποβολή της ρουξολιτινίμπης.