VORANIGO F.C.TAB 10MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VORANIGO 10MG/TAB
Το Voranigo ως μονοθεραπεία ενδείκνυται για τη θεραπεία του κυρίως μη-ενισχυόμενου στην απεικόνιση Βαθμού 2 αστροκυτώματος ή ολιγοδενδρογλοιώματος, με μετάλλαξη IDH1 R132 ή IDH2 R172 σε ενήλικες και έφηβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω και βάρους τουλάχιστον 40 kg, οι οποίοι είχαν υποβληθεί μόνο σε χειρουργική επέμβαση και δεν βρίσκονται σε άμεση ανάγκη για ακτινοθεραπεία ή χημειοθεραπεία (βλ. παράγραφο 5.1.)
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά υπό την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη χρήση αντικαρκινικών φαρμακευτικών προϊόντων.
Πριν από τη λήψη του Voranigo, οι ασθενείς πρέπει να έχουν επιβεβαίωση μιας μετάλλαξης ισοκιτρικής αφυδρογονάσης-1 (IDH1) R132 ή ισοκιτρικής αφυδρογονάσης-2 (IDH2) R172 χρησιμοποιώντας κατάλληλη διαγνωστική εξέταση. Η παρουσία μιας μετάλλαξης IDH1 R132 ή IDH2 R172 θα πρέπει να αξιολογηθεί με in vitro διαγνωστικό (IVD) με σήμανση CE με τον αντίστοιχο επιδιωκόμενο σκοπό. Εάν το IVD με σήμανση CE δεν είναι διαθέσιμο, η μετάλλαξη IDH1 R132 ή IDH2 R172 θα πρέπει να αξιολογηθεί με μια εναλλακτική επικυρωμένη εξέταση.
Δοσολογία
Η συνιστώμενη δόση του Voranigo για ενήλικες και εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω είναι 40 mg μία φορά ημερησίως για ασθενείς βάρους τουλάχιστον 40 kg. Δεν μπορεί να γίνει σύσταση δόσης σε ασθενείς βάρους λιγότερο από 40 kg λόγω της έλλειψης κλινικών δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό.
Η θεραπεία θα πρέπει να συνεχίζεται για όσο διάστημα παρατηρείται κλινικό όφελος ή έως ότου η θεραπεία να μην είναι πλέον ανεκτή από τον ασθενή.
Παράλειψη ή καθυστέρηση δόσεων
Εάν μια δόση παραλειφθεί ή δεν ληφθεί τη συνήθη ώρα, θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό εντός 6 ωρών μετά τη δόση που παραλείφθηκε. Η επόμενη δόση θα πρέπει να λαμβάνεται στην τακτική προγραμματισμένη ώρα.
Εάν μια δόση παραλειφθεί για περισσότερο από 6 ώρες, αυτή θα πρέπει να παραλειφθεί οριστικά και η επόμενη δόση θα πρέπει να ληφθεί στην τακτική προγραμματισμένη ώρα.
Εάν μια δόση αποβληθεί με έμετο, δεν θα πρέπει να ληφθούν δισκία αντικατάστασης. Τα δισκία θα πρέπει να ληφθούν ως συνήθως την επόμενη ημέρα.
Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τη χορήγηση και παρακολούθηση
Οι γενικές εξετάσεις αίματος και οι βιοχημικές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένων των ηπατικών ενζύμων, θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 μηνών και, στη συνέχεια, μία φορά τον μήνα για τα 2 πρώτα χρόνια θεραπείας και όπως ενδείκνυται κλινικά στη συνέχεια. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να χρειάζονται πιο συχνή και συνεχή παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).
Τροποποιήσεις δόσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών
Ενδέχεται να απαιτηθεί διακοπή ή μείωση της δόσης, βάσει εξατομικευμένων παραμέτρων ασφάλειας και ανεκτικότητας. Τα συνιστώμενα επίπεδα μείωσης της δόσης παρέχονται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Συνιστώμενα επίπεδα μείωσης της δόσης
| Επίπεδο δόσης | Δόση και χρονοδιάγραμμα | Αριθμός και περιεκτικότητα των δισκίων |
| Δόση έναρξης | 40 mg μία φορά ημερησίως | Ένα δισκίο των 40 mg / μία φορά ημερησίως |
| Πρώτη μείωση της δόσης | 20 mg μία φορά ημερησίως | Δύο δισκία των 10 mg / μία φορά ημερησίως |
| Δεύτερη μείωση της δόσης | 10 mg μία φορά ημερησίως | Ένα δισκίο των 10 mg / μία φορά ημερησίως |
Οι συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Voranigo και η διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών παρέχονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2: Συνιστώμενες τροποποιήσεις της δόσης του Voranigo και διαχείριση των ανεπιθύμητων ενεργειών
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαρύτηταα | Διαχείριση και τροποποιήσεις δόσης |
| Ηπατοτοξικότητα (Αύξηση ALT ή AST) (βλ. παράγραφο 4.4) | Βαθμού 1Αύξηση ALT ή AST > ULN έως 3 x ULN χωρίςταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN | Συνέχιση Voranigo στην τρέχουσα δόση.Παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων εβδομαδιαίως έως την αποδρομή σε <Βαθμού 1. |
| Βαθμού 2ALT ή AST >3 έως 5 x ULNχωρίς ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN | Πρώτη εμφάνιση: Αναστολή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης.Επανεμφάνιση: Αναστολή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης καισυνέχιση του Voranigo σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1). | |
| Βαθμού 3ALT ή AST >5 έως 20 x ULNχωρίς ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN | Πρώτη εμφάνιση: Αναστολή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης.Επανεμφάνιση: Οριστική διακοπή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης. | |
| Βαθμού 2 ή 3Οποιαδήποτε ALT ή AST >3 έως 20 x ULN με ταυτόχρονη ολική χολερυθρίνη > 2 x ULN ελλείψει σαφούς εναλλακτικής εξήγησης. b | Οριστική διακοπή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικών ενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε ≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης. | |
| Βαθμού 4Οποιαδήποτε ALT ή AST>20 x ULN | Οριστική διακοπή του Voranigo και παρακολούθηση των ηπατικώνενζύμων δύο φορές την εβδομάδα έως την αποδρομή σε ≤Βαθμού 1 ή στην |
-
Αποδρομή σε ≤28 ημέρες, επανέναρξη του Voranigo στην ίδια δόση.
-
Αποδρομή σε >28 ημέρες, επανέναρξη του Voranigo σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1).
-
Αποδρομή σε ≤28 ημέρες, επανέναρξη του Voranigo σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1).
-
Μη αποδρομή σε ≤28 ημέρες, οριστική διακοπή του Voranigo.
| Ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαρύτηταα | Διαχείριση και τροποποιήσεις δόσης |
| τιμή έναρξης. | ||
| Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες | Βαθμού 3 | Πρώτη εμφάνιση: Αναστολή τουVoranigo έως την αποδρομή σε≤Βαθμού 1 ή στην τιμή έναρξης.Επανεμφάνιση: Οριστική διακοπή τουVoranigo. |
| Βαθμού 4 | Οριστική διακοπή του Voranigo. |
-
Επανέναρξη του Voranigo σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1).
Συντμήσεις: ALT = αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, AST = ασπαρτική αμινοτρανσφεράση,
ULN = ανώτατο φυσιολογικό όριο
α Ανεπιθύμητες ενέργειες που βαθμολογούνται με βάση τα Κοινά Κριτήρια Ορολογίας για Ανεπιθύμητα Συμβάντα του Εθνικού Αντικαρκινικού Ινστιτούτου των ΗΠΑ (NCI-CTCAE) έκδοση 5.0.
b Εάν εντοπιστεί εναλλακτική αιτιολογία, εξετάστε το ενδεχόμενο επανέναρξης του Voranigo σε μειωμένη δόση (βλ. Πίνακα 1) μετά την αποδρομή σε Βαθμό 1 ή στην τιμή έναρξης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς ≥ 65 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] > 40 mL/min/1,73 m2). Η φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης και του μεταβολίτη AGI-69460 δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με
eGFR ≤ 40 mL/min/1.73 m2 ή νεφρική δυσλειτουργία που χρήζει αιμοκάθαρσης. Η βορασιδενίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με eGFR ≤ 40 mL/min/1.73 m2 ή που χρήζουν αιμοκάθαρσης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης έναρξης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια (κατηγορίας Α ή Β κατά Child-Pugh) έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης και AGI-69460 δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh). Η βορασιδενίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και αυτός ο πληθυσμός ασθενών να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά ηλικίας 12 ετών έως < 18 ετών (βλ. παράγραφο
5.1).
Τρόπος χορήγησης
Το Voranigo είναι για από στόματος χρήση.
Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται μία φορά ημερησίως περίπου την ίδια ώρα κάθε ημέρα. Οι ασθενείς δεν πρέπει να καταναλώνουν τροφή τουλάχιστον 2 ώρες πριν και 1 ώρα μετά τη λήψη του Voranigo (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα με ένα ποτήρι νερό και δεν πρέπει να κόβονται στη μέση, να θρυμματίζονται ή να μασώνται, καθώς δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα που να επιβεβαιώνουν παρόμοια βιοδιαθεσιμότητα του φαρμακευτικού προϊόντος όταν το
δισκίο υποστεί επεξεργασία.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο
6.1.
Ηπατοτοξικότητα
Φαρμακοεπαγόμενη ηπατοτοξικότητα, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών περιπτώσεων ηπατικής ανεπάρκειας, ηπατικής νέκρωσης και οξείας ηπατίτιδας, έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορασιδενίμπη κατά την διάρκεια της εγκριτικής μελέτης ή από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα ηπατικά ένζυμα (συμπεριλαμβανομένων των ALT, AST και γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης (GGT)) και η ολική χολερυθρίνη πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας, κάθε 2 εβδομάδες κατά τους πρώτους 2 μήνες της θεραπείας και στη συνέχεια μία φορά το μήνα για τα πρώτα 2 χρόνια θεραπείας, και όπως ενδείκνυται κλινικά στη συνέχεια. Εξετάστε το ενδεχόμενο εβδομαδιαίας παρακολούθησης για αυξήσεις ALT ή AST ≤ 3 φορές το ULN. Προσωρινή διακοπή, μείωση της δόσης ή οριστική διακοπή της θεραπείας με βάση τη σοβαρότητα των ανωμαλιών των ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.2).
Κίνδυνος καρκινογένεσης
Τα ευρήματα από ζώα μπορεί να υποδηλώνουν πιθανό κίνδυνο καρκινογένεσης (ιδίως στο ήπαρ, βλ. παράγραφο 5.3). Δεν υπάρχουν ακόμη διαθέσιμα αποτελέσματα μελετών καρκινογένεσης και τα μακροπρόθεσμα κλινικά δεδομένα ασφάλειας είναι ανεπαρκή. Επομένως, ο κίνδυνος καρκινογένεσης στον άνθρωπο δεν θα μπορούσε να αποκλειστεί.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη
Η βορασιδενίμπη μπορεί να προκαλέσει εμβρυική βλάβη όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Το τεστ κύησης συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν γενετική συμβουλευτική.
Η βορασιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των ορμονικών αντισυλληπτικών και, συνεπώς, συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση μιας μεθόδου αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.6).
Άνδρες ασθενείς
Άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες θα πρέπει να αναζητούν συμβουλές για την κρυοσυντήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της βορασιδενίμπης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Child-Pugh C). Η βορασιδενίμπη πρέπει να χρησιμοποιειται με προσοσχή σε ασθενείς με προϋπάρχουσα σοβαρή έκπτωση της ηπατικής
λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) και αυτός ο πληθυσμός ασθενών να παρακολουθείται στενά (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η φαρμακοκινητική και η ασφάλεια της βορασιδενίμπης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR ≤ 40 mL/min/1.73 m2) ή νεφρική δυσλειτουργία που χρήζει αιμοκάθαρσης. Η βορασιδενίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Λακτόζη
Το Voranigo περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Με βάση in vitro πειράματα, η βορασιδενίμπη είναι ένας ισχυρός επαγωγέας μέσω της ενεργοποίησης του πρεγνανίου Χ υποδοχέα (PXR) και μπορεί να επηρεάσει την έκθεση στο πλάσμα των συγχορηγούμενων φαρμάκων που μεταβολίζονται ή μεταφέρονται από ένζυμα ή μεταφορείς των οποίων η έκφραση διαμεσολαβείται από τον PXR.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη βορασιδενίμπη
Ισχυροί αναστολείς του CYP1A2
Η συγχορήγηση της βορασιδενίμπης με ισχυρούς αναστολείς του CYP1A2 (φλουβοξαμίνη και σιπροφλοξασίνη) μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της βορασιδενίμπης στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση ισχυρών αναστολέων του CYP1A2 θα πρέπει να αποφεύγεται και να εξετάζεται το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν είναι ισχυροί αναστολείς του CYP1A2 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορασιδενίμπη.
Σε μια in vivo μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συγχορήγηση 20 mg βορασιδενίμπης με έναν ισχυρό αναστολέα του CYP1A2 (500 mg σιπροφλοξασίνης δύο φορές την ημέρα για 14 ημέρες) αύξησε τη μέγιστη συγκέντρωση βορασιδενίμπης στο πλάσμα (Cmax) κατά 29% και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα - χρόνου ( AUC) κατά 153%.
Μέτριοι επαγωγείς του CYP1A2
Η συγχορήγηση της βορασιδενίμπης με μέτριους επαγωγείς του CYP1A2 (φαινυτοΐνη και ριφαμπικίνη) μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση της βορασιδενίμπης στο πλάσμα. Να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν είναι μέτριοι επαγωγείς του CYP1A2 κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορασιδενίμπη.
Παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης μετά από συγχορήγηση βορασιδενίμπης με τον παράγοντα μείωσης του γαστρικού οξέος ομεπραζόλη.
Επίδραση της βορασιδενίμπης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Υποστρώματα του κυτοχρώματος P450 (CYP) με στενό θεραπευτικό δείκτη
Η συγχορήγηση της βορασιδενίμπης με υποστρώματα των CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, ή υποστρώματα του CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της αμυτριπτυλίνης, της αλφαιντανύλης, της καρβαμαζεπίνης, της κυκλοσπορίνης, της δοσουλεπίνης του εβερόλιμους, της φαιντανύλης, της φωσφενυτοΐνης, της ιφοσφαμίδης, της ιμιπραμίνης, της φαινοβαρβιτάλης, της φαινυτοΐνης, της πιμοζίδης, της κινιδίνης, του σιρόλιμους, του τακρόλιμους, της ταμοξιφαίνης, της τριμιπραμίνης, του βαλπροϊκού οξέος και της βαρφαρίνης) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα. Η ταυτόχρονη χρήση υποστρωμάτων αυτών των ενζύμων με στενό θεραπευτικό δείκτη θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς που λαμβάνουν βορασιδενίμπη.
Ευαίσθητα υποστρώματα των ενζύμων CYP χωρίς στενό θεραπευτικό δείκτη
Η συγχορήγηση της βορασιδενίμπης με ευαίσθητα υποστρώματα των CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP3A4 χωρίς στενό θεραπευτικό δείκτη (συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων, της βουπροπιόνης, της βουσπιρόνης, της σελεκοξίμπης, της δαρουναβίρης, της ιμπρουτινίμπης, της μιδαζολάμης, της ρεπαγλινίδης, της σακουιναβίρης, της τιπραναβίρης και της τριαζολάμης) μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων στο πλάσμα. Να εξεταστεί το ενδεχόμενο εναλλακτικών θεραπειών που δεν είναι ευαίσθητα υποστρώματα αυτών των ενζύμων κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βορασιδενίμπη.
Αλληλεπιδράσεις με μεταφορείς
In vitro, η βορασιδενίμπη είναι ένας αναστολέας της πρωτεΐνης ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP) (βλ. παράγραφο 5.2).
Πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη χορήγηση της βορασιδενίμπης με υποστρώματα BCRP (συμπεριλαμβανομένης, μεταξύ άλλων, της ροσουβαστατίνης).
Ορμονικά αντισυλληπτικά
Η βορασιδενίμπη μπορεί να μειώσει τις συγκεντρώσεις των ορμονικών αντισυλληπτικών και συνεπώς, συνιστάται, η ταυτόχρονη χρήση μιας μεθόδου αντισύλληψης φραγμού κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη
Το τεστ κύησης συνιστάται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πριν από την έναρξη της θεραπείας με τη βορασιδενίμπη (βλ. παράγραφο 4.4).
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση. Εφόσον η επίδραση της βορασιδενίμπης στον μεταβολισμό και την αποτελεσματικότητα των ορμονικών αντισυλληπτικών με συστηματική δράση δεν έχει ερευνηθεί, θα πρέπει να εφαρμόζονται μέθοδοι φραγμού ως δεύτερη μορφή αντισύλληψης για την αποφυγή κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της βορασιδενίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Η βορασιδενίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, καθώς και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία ή οι άνδρες ασθενείς με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βορασιδενίμπη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά την διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 2 μήνες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την επίδραση της βορασιδενίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Παρατηρήθηκαν ευρήματα σε αναπαραγωγικά όργανα κατά τη διάρκεια μελετών τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης (βλ. παράγραφο 5.3). Η κλινική σχετικότητα αυτών των επιδράσεων είναι άγνωστη. Οι άνδρες και γυναίκες ασθενείς που σχεδιάζουν να συλλάβουν παιδί θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αναπαραγωγική συμβουλευτική και οι άνδρες θα πρέπει να αναζητήσουν συμβουλές σχετικά με την κρυοσυντήρηση του σπέρματος πριν από τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).
ν
Η βορασιδενίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των μη φυσιολογικών εργαστηριακών τιμών, ήταν αυξημένη ALT (59,3%), αυξημένη AST (45,5%), αυξημένη γ-GT (37,7%), κόπωση (36,5%) και διάρροια (24,6%).
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥ 3 ήταν αυξημένη ALT (9,6%), αυξημένη AST (4,2%) και αυξημένη γ-GT (3,0%).
Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ηπατικής ανεπάρκειας, αυτοάνοσης ηπατίτιτδας και αυξημένης ALT,
αναφέρθηκαν σε ποσοστό0,6% η κάθε μία, των ασθενών που έλαβαν Voranigo.
Οριστική διακοπή της βορασιδενίμπης λόγω αύξησης της ALT βαθμού ≥ 3 ή αυτοάνοσης ηπατίτιτδας, αναφέρθηκε στο 3,0% και 6,0% των ασθενών, αντίστοιχα.
Διακοπές της δόσης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας καταγράφηκαν στο 18,6% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με βορασιδενίμπη. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούσαν διακοπή της δόσης ήταν η αυξημένη ALT (14,4%) και η αυξημένη AST (6,0%).
Μειώσεις της δόσης της βορασιδενίμπης λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας καταγράφηκαν στο 9,6% των ασθενών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που απαιτούσε μείωση της δόσης ήταν η αυξημένη ALT (7,8%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιγράφονται σε αυτή την παράγραφο προέρχονται από δεδομένα
μελετών (μελέτη INDIGO [N=167]) και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του Voranigo .
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορασιδενίμπη παρατίθενται στον Πίνακα 3 παρακάτω ανά κατηγορία οργάνου συστήματος MedDRA και ανά συχνότητα.
Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός της κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.
Πίνακας 3: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορασιδενίμπη
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | Πολύ συχνές | Μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίωνα |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Συχνές | Υπεργλυκαιμία |
| Μειωμένη όρεξη | ||
| Υποφωσφαταιμία | ||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Πολύ συχνές | Ζάλη |
| Αναπνευστικές, θωρακικέςδιαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου | Συχνές | Δύσπνοια |
| Γαστρεντερικές Διαταραχές | Πολύ συχνές | Διάρροια |
| Κοιλιακό άλγος | ||
| Συχνές | Γαστροισοφαγική παλινδρομική νόσος | |
| Ηπατοχολικές διαταραχές | Πολύ συχνές | Αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνηςα |
| Αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράσηα | ||
| Αυξημένη γ-γλουταμυλοτρανσφεράσηα | ||
| Συχνές | Αυξημένη αλκαλική φωσφατάσηα | |
| Αυξημένη χολερυθρίνη αίματοςα | ||
| Όχι συχνές | Ηπατική ανεπάρκεια | |
| Αυτοάνοση ηπατίτιδα | ||
| Ηπατική νέκρωση | ||
| Μη γνωστές | Φαρμακοεπαγόμενη ηπατική βλάβη* | |
| Οξεία ηπατίτιδα* | ||
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Πολύ συχνές | Κόπωση |
*Προσδιορίστηκαν κατά την χρήση μετά την έγκριση.
αΩς μη φυσιολογική εργαστηριακή τιμή ορίζεται μια νέα ή επιδεινωμένη, κατά τουλάχιστον έναν βαθμό, τιμή από την έναρξη, ή άγνωστη τιμή έναρξης.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Ηπατοτοξικότητα
Στη μελέτη INDIGO, από τους 167 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βορασιδενίμπη, το 18,6% παρουσίασε αυξήσεις στην ALT > 3 φορές το ULN και το 8,4% παρουσίασε αυξήσεις στην AST > 3 φορές το ULN. Μεταξύ αυτών των ασθενών, το 1,2% είχε ταυτόχρονες αυξήσεις της ALT ή της AST
> 3 φορές της ULN και της ολικής χολερυθρίνης > 2 φορές της ULN. Οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης ήταν παροδικές και βελτιώθηκαν ή υποχώρησαν με τροποποίηση της δόσης ή μόνιμη διακοπή της θεραπείας (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Ο διάμεσος χρόνος έως την
έναρξη του πρώτου συμβάντος αύξησης της AST και της ALT (οποιουδήποτε βαθμού) ήταν 85,0 ημέρες (εύρος: 14 – 451 ημέρες) και 57,0 ημέρες (εύρος: 1 – 506 ημέρες). Καθεμία από τις ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες, ηπατική ανεπάρκεια, ηπατική νέκρωση και αυτοάνοση ηπατίτιδα, αναφέρθηκε μία φορά με τη βορασιδενίμπη στη μελέτη INDIGO (βλ. παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V*.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η τοξικότητα είναι πιθανό να εκδηλωθεί ως έξαρση των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη βορασιδενίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να τους παρέχεται η κατάλληλη υποστηρικτική φροντίδα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την υπερδοσολογία με βορασιδενίμπη.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VORANIGO 10MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ATC: L01XM04
Μηχανισμός δράσης
Η βορασιδενίμπη είναι ένας αναστολέας που στοχεύει στα μεταλλαγμένα ένζυμα IDH1 και IDH2. Σε ασθενείς με αστροκύτωμα ή ολιγοδενδρογλοίωμα, οι μεταλλάξεις IDH1 και IDH2 οδηγούν σε υπερπαραγωγή του ογκογόνου μεταβολίτη 2-υδροξυγλουταρικού (2-HG), με αποτέλεσμα τη διαταραγμένη κυτταρική διαφοροποίηση που συμβάλλει στην ογκογένεση. Η αναστολή των πρωτεϊνών με μεταλλαγμένο IDH1 και IDH2 από τη βορασιδενίμπη αναστέλλει τη μη φυσιολογική παραγωγή του 2-HG που οδηγεί στη διαφοροποίηση των κακοήθων κυττάρων και σε μία μείωση του πολλαπλασιασμού τους. Δεν πραγματοποιήθηκαν προ-κλινικές μελέτες που να εξετάζουν τη δυνατότητα της βορασιδενίμπης να μειώνει το μέγεθος του όγκου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παρατηρήθηκε ότι μια θεραπευτική ημερήσια δόση βορασιδενίμπης μειώνει τις συγκεντρώσεις του
2-HG στον όγκο σε ασθενείς με γλοίωμα με μεταλλαγμένο IDH1 ή IDH2. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βορασιδενίμπης αξιολογήθηκε στη δοκιμή INDIGO, μια φάσης 3, τυχαιοποιημένη (1:1), πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 331 ενήλικες και εφήβους ηλικίας ≥ 12 ετών με βάρος ≥ 40 kg. Οι επιλέξιμοι ασθενείς έπρεπε να έχουν αστροκύτωμα ή ολιγοδενδρογλοίωμα Βαθμού 2 όπως ορίζεται από τα κριτήρια του ΠΟΥ 2016 με μετάλλαξη IDH1 R132 ή μετάλλαξη IDH2 R172, να έχουν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση συμπεριλαμβανομένης βιοψίας, μερικής εκτομής ή ολικής εκτομής ως μοναδική θεραπεία και δεν χρειάζονταν άμεσα χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία κατά τη γνώμη του ερευνητή. Εντάχθηκαν ασθενείς που είχαν αξιολογήσιμη στο MRI, μετρήσιμη, μη ενισχυόμενη νόσο κατά την απεικόνιση νόσο, όπως επιβεβαιώθηκε από την τυφλοποιημένη ανεξάρτητη επιτροπή αξιολόγησης (BIRC).
Ασθενείς με κεντρικά επιβεβαιωμένη ενισχυόμενη νόσο κατά την απεικόνιση επετράπη να ενταχθούν υπό τον όρο ότι ενίσχυση ήταν ελάχιστη, μη οζώδης, μη μετρήσιμη και δεν είχε αλλάξει μεταξύ των 2 πιο πρόσφατων σπινθηρογραφημάτων. Από τη δοκιμή INDIGO αποκλείστηκαν ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη αντικαρκινική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης χημειοθεραπείας ή ακτινοθεραπείας. Η κατάσταση μετάλλαξης IDH1 ή IDH2 προσδιορίστηκε προοπτικά με τη χρήση της εξέτασης Oncomine Dx Target Test.
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε βορασιδενίμπη 40 mg από στόματος μία φορά ημερησίως είτε αντίστοιχο εικονικό φάρμακο έως την ακτινογραφική εξέλιξη της νόσου ή τη μη αποδεκτή τοξικότητα. Η τυχαιοποίηση διαστρωματώθηκε με βάση την τοπική κατάσταση του 1p19q (συνδιαγραφή ή μη συνδιαγραφή) και το μέγεθος του όγκου πριν την έναρξη (διάμετρος ≥ 2 cm ή
< 2 cm). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν στο εικονικό φάρμακο επιτράπηκε η μετάβαση προκειμένου να λάβουν βορασιδενίμπη μετά από τεκμηριωμένη ακτινογραφική εξέλιξη της νόσου υπό την προϋπόθεση ότι δεν χρειάζονταν άμεση χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία κατά τη γνώμη του ερευνητή.
Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο έκβασης της αποτελεσματικότητας ήταν επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) επιβεβαιωμένη ακτινογραφικά, όπως αξιολογήθηκε από μία BIRC, σύμφωνα με τα τροποποιημένη κριτήρια αξιολόγησης της ανταπόκρισης στη νευρο-ογκολογία για το γλοίωμα χαμηλού βαθμού (RANO-LGG) (μόνο ακτινογραφική εξέλιξη).
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών και τα χαρακτηριστικά της νόσου ήταν ισορροπημένα μεταξύ των σκελών της θεραπείας. Μεταξύ των 168 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στη βορασιδενίμπη, η διάμεση ηλικία ήταν 41 έτη (εύρος: 21 έως 71 έτη), με το 98,8% να είναι ηλικίας 18-64 ετών. Ένας μεμονωμένος παιδιατρικός ασθενής ηλικίας 16 ετών τυχαιοποιήθηκε σε εικονικό φάρμακο και κανένας ασθενής κάτω των 18 ετών δεν τυχαιοποιήθηκε στη βορασιδενίμπη. Η πλειονότητα των ασθενών ήταν άνδρες (60,1%), το 74,4% ήταν Λευκοί, το 3,0% Ασιάτες, το 1,2% Μαύροι, το 1,2% άλλοι, το 19,6% ήταν μη αναφερόμενοι και το 53,6% είχε βαθμολογία κατάστασης απόδοσης κατά Karnofsky (KPS) 100, το 45,8% είχε βαθμολογία KPS 90-80 και το 0,6% είχε βαθμολογία KPS 70-60. Οι περισσότεροι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε τουλάχιστον 1 προηγούμενη χειρουργική επέμβαση για γλοίωμα (75%) και το 25% είχε υποβληθεί σε ≥ 2 προηγούμενες χειρουργικές επεμβάσεις. Και στα δύο σκέλη, το 95% των ασθενών είχε μετάλλαξη R132, ενώ το 5% είχε μετάλλαξη R172.
Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας ως προς την PFS συνοψίζονται στον Πίνακα 4 και στην Εικόνα 1.
Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τη δοκιμή INDIGO (Μελέτη AG881-C-004)
| Παράμετρος αποτελεσματικότητας | Voranigo40 mg ημερησίως(n=168) | Εικονικό φάρμακο(n=163) |
| Επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) | ||
| Αριθμός συμβάντων, n (%) Εξελικτική νόσος Θάνατος | 47 (28,0)0 | 88 (54,0)0 |
| Διάμεση PFS, μήνες (95% ΔΕ)α | 27,7 (17,0, NE) | 11,1 (11,0, 13,7) |
| Αναλογία κινδύνου (95% ΔΕ)β | 0,39 (0,27, 0,56) | |
| τιμή pγ | 0,000000067 | |
Συντμήσεις: ΔΕ = Διάστημα εμπιστοσύνης, NE = Δεν μπορεί να εκτιμηθεί,
Η ομάδα πλήρους ανάλυσης περιλάμβανε όλους τους ασθενείς που είχαν υποβληθεί σε τυχαιοποίηση.
α Το διάστημα εμπιστοσύνης 95% για τη διάμεση τιμή υπολογίστηκε με τη χρήση της μεθόδου Brookmeyer και Crowley.
β Εκτίμηση με βάση το μοντέλο αναλογικού κινδύνου Cox προσαρμοσμένο σύμφωνα με τους ακόλουθους παράγοντες διαστρωμάτωσης: κατάσταση του 1p19q και μέγεθος όγκου κατά την
έναρξη.
γ Εκτίμηση από μονόπλευρη στρωματοποιημένη δοκιμασία λογαριθμικής κατάταξης. Η PFS δοκιμάστηκε σε επίπεδο α μονόπλευρης αποτελεσματικότητας 0,000359, με βάση ένα ενημερωμένο όριο αποτελεσματικότητας που αντιστοιχεί στο κλάσμα πληροφοριών 82%.
Εικόνα 1: Καμπύλη Kaplan-Meier για την επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου σύμφωνα με την αξιολόγηση της BIRC στη δοκιμή INDIGO
Μια ενημερωμένη ανάλυση PFS από την BIRC, που πραγματοποιήθηκε στο 96% (N = 158) των συμβάντων, επιβεβαίωσε το όφελος της βορασιδενίμπης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (αναλογία κινδύνου: 0,35 [95% CI: 0,25, 0,49]). Στους 24 μήνες, το ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη
της νόσου ήταν 59% (95% CI: 48,4, 67,8) στο σκέλος της βορασιδενίμπης και 26% (95% CI: 17,9, 35,3) στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου. Η διάμεση τιμή PFS δεν μπορούσε να εκτιμηθεί (95% CI: 22,1, NE) για το σκέλος της βορασιδενίμπης και ήταν 11,4 (95% CI: 11,1, 13,9) μήνες για το σκέλος του εικονικού φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Έφηβοι ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών
Η χρήση της βορασιδενίμπης σε ασθενείς ηλικίας 12 ετών έως κάτω των 18 ετών με αστροκύτωμα ή ολιγοδενδρογλοίωμα με μετάλλαξη IDH1 ή IDH2 υποστηρίζεται από φαρμακοκινητικά δεδομένα που υποδεικνύουν ότι η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης (βλ. παράγραφο 5.2).
Η φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης έχει χαρακτηριστεί σε ασθενείς με γλοίωμα χαμηλού βαθμού με μετάλλαξη IDH1 ή IDH2 και σε υγιή άτομα. Το φαρμακοκινητικό προφίλ της βορασιδενίμπης είναι παρόμοιο μεταξύ των ασθενών με γλοίωμα χαμηλού βαθμού και των υγιών ατόμων.
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ από στόματος δόση 40 mg, ο διάμεσος χρόνος έως τη Cmax (Tmax) για τη βορασιδενίμπη ήταν 2,0 ώρες, η γεωμετρική μέση Cmax ήταν 75,4 ng/mL (CV%: 44) και η γεωμετρική μέση AUC ήταν 2.860 hr*ng/mL (CV%: 56). Σε σταθερή κατάσταση, η γεωμετρική μέση Cmax της βορασιδενίμπης ήταν 133 ng/mL (CV%: 73) και η γεωμετρική μέση AUC ήταν 1.988 hr*ng/mL (CV%: 95). Στους περισσότερους ασθενείς, μια δεύτερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα
σημειώθηκε εντός 24 ωρών μετά τη χορήγηση του φαρμάκου, αλλά ήταν χαμηλότερη από την παρατηρούμενη Cmax 2 ώρες μετά τη δόση. Αν και η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα δεν έχει προσδιοριστεί άμεσα, η απορρόφηση της βορασιδενίμπης εκτιμάται ότι είναι μέτρια έως υψηλή για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 40mg.
Οι αναλογίες συσσώρευσης ήταν περίπου 3,8 για τη Cmax και 4,4 για την AUC. Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτεύχθηκαν μετά από 2 έως 3 εβδομάδες με χορήγηση δόσης μία φορά ημερησίως.
Η μέση τιμή της Cmax και της AUC αυξήθηκε κατά 3,1 φορές και 1,4 φορές, αντίστοιχα, όταν η βορασιδενίμπη χορηγήθηκε μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η χορήγηση της βορασιδενίμπης με γεύμα χαμηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά οδήγησε σε αυξήσεις της Cmax και της AUC της βορασιδενίμπης κατά 2,3 και 1,4 φορές, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατανομή
Η βορασιδενίμπη έχει μέσο φαινόμενο όγκο κατανομής 3.930 L (CV%: 40). Ο όγκος κατανομής της βορασιδενίμπης μετά από μία εφάπαξ IV μικροδόση 0,1 mg είναι 1.110 L. Το κλάσμα δεσμευμένης πρωτεΐνης πλάσματος για τη βορασιδενίμπη και το AGI-69460 ήταν 97% και 87%, αντίστοιχα. Τόσο η βορασιδενίμπη όσο και το AGI-69460 εμφανίζουν προτιμητέα δέσμευση με την αλβουμίνη ορού έναντι της Α1-όξινης γλυκοπρωτεΐνης. Η αναλογία αίματος προς πλάσμα της βορασιδενίμπης είναι 0,87, η αναλογία αίματος προς πλάσμα AGI-69460 είναι 1,38 και η αναλογία όγκου εγκεφάλου προς συγκέντρωση πλάσματος της βορασιδενίμπης είναι 1,6.
Βιομετασχηματισμός
Η βορασιδενίμπη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP1A2 με αμελητέα έως ελάχιστη συνεισφορά από τα CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP3A4/5. Οι οδοί εκτός του CYP μπορεί να συμβάλλουν έως και στο 30% της μεταβολικής κάθαρσης της βορασιδενίμπης στο ήπαρ.
Το AGI-69460 είναι ένας δευτερογενής ενεργός μεταβολίτης της βορασιδενίμπης. Μετά από μία εφάπαξ από στόματος δόση 40 mg βορασιδενίμπης, η παρατηρούμενη Tmax για τον μεταβολίτη AGI-69460 ήταν 336 ώρες, η παρατηρούμενη γεωμετρική μέση Cmax ήταν 3,32 ng/mL (CV%: 55,6) και η γεωμετρική μέση AUC0-t ήταν 1,172 hr*ng/mL (CV%: 61). Σε σταθερή κατάσταση, ο γεωμετρικός μέσος όρος AGI-69460 Cmin, ss ήταν 111 ng/mL (CV%: 58) και ο γεωμετρικός μέσος όρος AUC0-4 στον κύκλο 2 ημέρα 1 ήταν 190 hr*ng/mL (CV%: 90).
Αλληλεπιδράσεις
In vitro, η βορασιδενίμπη προβλέπεται να έχει ισχυρή επίδραση επαγωγής στα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP3A4 και μέτρια επίδραση επαγωγής στα ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2B6 και του CYP2C19 (βλ. παράγραφο 4.5).
Τα in vitro δεδομένα υποδεικνύουν ότι η βορασιδενίμπη είναι αναστολέας της BCRP. Η βορασιδενίμπη δεν αναστέλλει την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων του ήπατος (OATP)1B1. In vitro, το AGI-69460 είναι αναστολέας του BCRP και του OATP1B3.
Η βορασιδενίμπη δεν είναι υπόστρωμα P-gp, BCRP ή ηπατικών μεταφορέων OATP1B1 και
OATP1B3.
Αποβολή
Περίπου το 89% της χορηγηθείσας ραδιενεργής δόσης της βορασιδενίμπης, χρησιμοποιώντας σκεύασμα σκόνης σε κάψουλα με απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα <34%, ανακτήθηκε σε διάστημα
44 ημερών, με το 85% στα κόπρανα και το 4,5% στα ούρα. Το μεγαλύτερο μέρος της χορηγούμενης ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα κόπρανα ήταν αμετάβλητη βορασιδενίμπη (55%), ενώ δεν ανιχνεύτηκε αμετάβλητη βορασιδενίμπη στα ούρα.
Ο μέσος τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της βορασιδενίμπης είναι 238 ώρες (CV%: 57), η αποτελεσματική ημίσεια ζωή είναι 63,2 ώρες (CV%: 75) και η μέση φαινόμενη κάθαρση είναι 14,0 L/h (CV%: 56).
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Μετά τη χορήγηση του Voranigo, η Cmax και η AUC της βορασιδενίμπης αυξάνονται αναλογικά μεταξύ 10 και 40 mg.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης σε ασθενείς μεγαλύτερης ηλικίας έως και 75 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική δυσλειτουργία (eGFR > 40 mL/min/1.73 m2) δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης. Η φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης σε ασθενείς με eGFR ≤ 40 mL/min/1.73 m2 ή νεφρική δυσλειτουργία που χρήζει αιμοκάθαρσης είναι άγνωστη.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) δεν είχε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης και του AGI-69460. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις ολικής ή ελεύθερης (μη δεσμευμένης) βορασιδενίμπης (παρατηρήθηκαν παρόμοιες τιμές Cmax βορασιδενίμπης και αύξηση 26,0% στην AUC0-t της βορασιδενίμπης, ενώ παρατηρήθηκε μειωμένη έκθεση στο AGI-69460) σε ασθενείς με μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας μετά από εφάπαξ από στόματος δόση των 20 mg βορασιδενίμπης. Η φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης και του AGI-69460 σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία C κατά Child-Pugh) είναι άγνωστη (βλ.
Άλλο
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης με βάση την ηλικία (16 έως 75 ετών), το φύλο, τη φυλή, την εθνότητα και το σωματικό βάρος
(43,5 έως 168 kg). Οι γυναίκες ασθενείς παρατηρήθηκε ότι είχαν 1,6 φορές υψηλότερη έκθεση στη βορασιδενίμπη σε σύγκριση με τους άνδρες ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα έδειξαν ότι η ηλικία δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της βορασιδενίμπης. Η έκθεση στη βορασιδενίμπη αναμένεται να είναι παρόμοια μεταξύ ενηλίκων και εφήβων ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VORANIGO 10MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Ε460) Διασταυρούμενη νατριούχος καρμελλόζη
Πυριτιωμένη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (περιέχει μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και άνυδρο κολλοειδές πυρίτιο)
Στεατικό μαγνήσιο (E470b)
Λαουρυλοθειικό νάτριο (E487) Επικάλυψη δισκίου με λεπτό υμένιο
Υπρομελλόζη
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Μονοϋδρική λακτόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη (E1521)
Μελάνι εκτύπωσης
Μέλαν οξείδιο σιδήρου (E172) Προπυλενογλυκόλη (E1520) Υπρομελλόζη (E464)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Λευκή φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο (PP), σφραγισμένη μέσω θερμικής επαγωγής με μεμβράνη επενδυμένη με πολυαιθυλένιο (PE) που περιλαμβάνει τρία ξηραντικά γέλης πυριτίου σε δοχείο από HDPE. Συσκευασία των 30 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.