Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - FILSPARI 200MG/TAB
Το Filspari ενδείκνυται για τη θεραπεία ενηλίκων με πρωτοπαθή νεφροπάθεια ανοσοσφαιρίνης Α (IgAN) με απέκκριση πρωτεΐνης ούρων ≥ 1,0 g/ημέρα (ή λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη στα ούρα
≥ 0,75 g/g, βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Η θεραπεία με σπαρσεντάνη θα πρέπει να ξεκινά σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως επί 14 ημέρες και στη συνέχεια να αυξάνεται σε δόση συντήρησης 400 mg μία φορά ημερησίως, ανάλογα με την ανεκτικότητα.
Για τιτλοποίηση από την αρχική δόση των 200 mg μία φορά ημερησίως έως τη δόση συντήρησης των 400 mg μία φορά ημερησίως, διατίθενται επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 200 mg και 400 mg για την επίτευξη της δόσης συντήρησης.
Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν προβλήματα ανεκτικότητας (συστολική αρτηριακή πίεση [ΣΑΠ]
≤ 100 mmHg, διαστολική αρτηριακή πίεση ≤ 60 mmHg, επιδεινούμενο οίδημα ή υπερκαλιαιμία), συνιστάται η ρύθμιση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, ακολουθούμενη από προσωρινή τιτλοποίηση προς τα κάτω ή διακοπή της σπαρσεντάνης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Κατά την επανέναρξη της θεραπείας με σπαρσεντάνη μετά από προσωρινή διακοπή, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανάληψης του αρχικού δοσολογικού χρονοδιαγράμματος. Διακοπή της θεραπείας, της οποίας προηγείται ή μη μείωση της δόσης της σπαρσεντάνης, μπορεί να εξεταστεί στη βάση εμμένουσας υπότασης ή μεταβολών της λειτουργίας του ήπατος (βλ. παράγραφο 4.4).
Παράλειψη δόσης
Εάν μια δόση παραλειφθεί, η δόση δεν θα πρέπει να λαμβάνεται και η επόμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται κατά την κανονικά προγραμματισμένη ώρα. Δεν θα πρέπει να λαμβάνονται διπλές ή επιπλέον δόσεις.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Δεν συνιστάται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2). Σε ηλικιωμένους ασθενείς η θεραπεία με σπαρσεντάνη θα πρέπει να ξεκινά σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως επί 14 ημέρες. Η αύξηση σε δόση συντήρησης 400 mg μία φορά ημερησίως θα πρέπει να διενεργείται με προσοχή, με βάση την ανεκτικότητα (βλ. παράγραφο 4.4).
Ηπατική δυσλειτουργία
Με βάση τα δεδομένα φαρμακοκινητικής, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σπαρσεντάνης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Child-Pugh A ή Child-Pugh B, βλ. παράγραφο 5.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Κατά συνέπεια, η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Η σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Child-Pugh C) και επομένως δεν συνιστάται για χρήση σε αυτούς τους ασθενείς.
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τιμές ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)/αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) περισσότερο από δύο φορές υψηλότερες από το ανώτατο όριο των φυσιολογικών τιμών (ULN). Κατά συνέπεια, δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της σπαρσεντάνης σε ασθενείς με AST/ALT > 2 × ULN (βλ. παράγραφο 4.4).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (χρόνια νεφρική νόσος [CKD] σταδίου 2, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] 60 έως 89 ml/min/1,73 m2) ή μέτρια νεφρική νόσο (CKD σταδίου 3α και 3β, eGFR 30 έως 59 ml/min/1,73 m2). Με βάση τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με βαριάνεφρική νόσο (CKD σταδίου 4, eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.2). Καθώς υπάρχει
περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με βαριά νεφρική νόσο, η σπαρσεντάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).
Η σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού, κατά συνέπεια η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.
Η σπαρεσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Η έναρξη της σπαρσεντάνης δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Filspari σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με IgAN δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από του στόματος χρήση.
Συνιστάται να καταπίνετε τα δισκία ολόκληρα με νερό για να αποφύγετε την πικρή γεύση. Η σπαρσεντάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η θεραπεία με σπαρσεντάνη πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνον εφόσον έχει επιβεβαιωθεί η μη ύπαρξη κύησης και εφαρμόζεται αποτελεσματική αντισύλληψη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).
Υπόταση
Η υπόταση έχει συσχετιστεί με τη χρήση αναστολέων του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS), συμπεριλαμβανομένης της σπαρσεντάνης. Ενδέχεται να παρουσιαστεί υπόταση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη και αναφέρεται συχνότερα σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8).
Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο υπότασης, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο κατάργησης ή προσαρμογής άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων και διατήρησης της κατάλληλης κατάστασης όγκου. Εάν αναπτυχθεί υπόταση παρά την κατάργηση ή τη μείωση άλλων αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή προσωρινής διακοπής της δόσης της σπαρσεντάνης. Μια παροδική ανταπόκριση υπότασης δεν αποτελεί αντένδειξη για την περαιτέρω χορήγηση δόσης της σπαρσεντάνης. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί αφού σταθεροποιηθεί η αρτηριακή πίεση.
Εάν η υπόταση επιμένει παρά την κατάργηση ή τη μείωση των αντιυπερτασικών φαρμακευτικών προϊόντων, θα πρέπει να μειώνεται η δοσολογία της σπαρσεντάνης στην αρχική δόση έναρξης μέχρις ότου σταθεροποιηθεί η αρτηριακή πίεση. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής της δόσης της θεραπείας με σπαρσεντάνη εάν τα συμπτώματα υπότασης επιμένουν μετά από 2 εβδομάδες μείωσης της δόσης. Η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε
ασθενείς με τιμές συστολικής αρτηριακής πίεσης ≤ 100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν θα πρέπει να αυξάνεται η τιτλοποίηση της σπαρσεντάνης στους ασθενείς με τιμές συστολικής αρτηριακής πίεσης
≤ 100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.2). Νεφρική δυσλειτουργία
Μια παροδική αύξηση της κρεατινίνης ορού έχει συσχετιστεί με τους αναστολείς RAAS, συμπεριλαμβανομένης της σπαρσεντάνης. Μπορεί να παρουσιαστεί παροδική αύξηση της κρεατινίνης ορού, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας με σπαρσεντάνη (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο, θα πρέπει να διενεργείται περιοδική παρακολούθηση των επιπέδων κρεατινίνης ορού και καλίου ορού. Η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας.
Καθώς υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, η σπαρσεντάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Κατακράτηση υγρών
Η κατακράτηση υγρών έχει συσχετιστεί με φαρμακευτικά προϊόντα που ανταγωνίζονται τον υποδοχέα τύπου Α της ενδοθηλίνης (ETAR), συμπεριλαμβανομένης της σπαρσεντάνης. Ενδέχεται να παρουσιαστεί κατακράτηση υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη (βλ.
παράγραφο 4.8). Εάν προκύψει κατακράτηση υγρών κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη, συνιστάται θεραπεία με διουρητικά ή θα πρέπει να αυξηθεί η δόση των ήδη χορηγούμενων διουρητικών πριν από την τροποποίηση της δόσης της σπαρσεντάνης. Σε ασθενείς με ενδείξεις κατακράτησης υγρών, πριν από την έναρξη της θεραπείας με σπαρσεντάνη, μπορεί να εξεταστεί η θεραπεία με διουρητικά.
Η σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Κατά συνέπεια, η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια.
Ηπατική λειτουργία
Αυξήσεις της ALT ή της AST κατά τουλάχιστον 3 × ULN έχουν παρατηρηθεί με τη σπαρσεντάνη (βλ. παράγραφο 4.8). Δεν έχουν παρατηρηθεί ταυτόχρονες αυξήσεις της χολερυθρίνης > 2 × ULN ή περιπτώσεις ηπατικής ανεπάρκειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη. Ως εκ τούτου, για να μειωθεί ο κίνδυνος πιθανής σοβαρής ηπατοτοξικότητας, τα επίπεδα των αμινοτρανσφερασών ορού και της ολικής χολερυθρίνης θα πρέπει να παρακολουθούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας και, στη συνέχεια, να συνεχίζεται η παρακολούθηση κάθε τρεις μήνες.
Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία ηπατικής βλάβης. Εάν οι ασθενείς αναπτύξουν παρατεταμένη, ανεξήγητη, κλινικά σημαντική αύξηση της ALT ή/και της AST ή εάν οι αυξήσεις συνοδεύονται από αύξηση της χολερυθρίνης > 2 × ULN ή εάν η αύξηση της ALT ή/και της AST συνοδεύονται από σημεία ή συμπτώματα ηπατικής βλάβης (π.χ. ίκτερο), η θεραπεία με σπαρσεντάνη θα πρέπει να διακοπεί.
Εξετάστε την επανέναρξη της σπαρσεντάνης μόνο όταν τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης επανέλθουν στις τιμές προ της θεραπείας και μόνο σε ασθενείς χωρίς κλινικά συμπτώματα ηπατοτοξικότητας. Αποφύγετε την έναρξη της σπαρσεντάνης σε ασθενείς με αυξημένη αμινοτρανσφεράση (> 2 × ULN) πριν από την έναρξη του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.2).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία με τη μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Συνεπώς, η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης Αγγειοτασίνης Αλδοστερόνης (RAAS)
Υπάρχουν στοιχεία ότι η ταυτόχρονη χρήση των αναστολέων του ενζύμου Μετατροπής της Αγγειοτασίνης (ΜΕΑ), αναστολείς του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ ή της αλισκιρένης αυξάνουν
τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Κατά συνέπεια, ο διπλός αποκλεισμός του RAAS μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ (μερικώς ενός μηχανισμού της σπαρσεντάνης) ή αναστολέων της ρενίνης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1). Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρηθεί απολύτως αναγκαία, αυτό θα πρέπει να προκύπτει μετά από εποπτεία από ειδικό και κατόπιν συχνής και στενής παρακολούθησης της ηπατικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.
Υπερκαλιαιμία
Δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με επίπεδο καλίου ορού > 5,5 mmol/l. Όπως συμβαίνει και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη, ειδικά παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας ή/και καρδιακής ανεπάρκειας. Συνιστάται στενή παρακολούθηση του καλίου ορού στους ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο. Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία, συνιστάται η ρύθμιση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων ή η προσωρινή τιτλοποίηση προς τα κάτω ή η διακοπή. Εάν το επίπεδο καλίου ορού είναι > 5,5 mmol/l, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής.
Λακτόζη
Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό προϊόν αυτό περιέχει λιγότερo από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Συγχορήγηση με ARB, ERA και αναστολείς ρενίνης
Η ταυτόχρονη χρήση της σπαρσεντάνης με ERA, όπως βοσεντάνη, αμπρισεντάνη, μασιτεντάνη, σιταξεντάνη, ARB, όπως ιρβεσαρτάνη, λοσαρτάνη, βαλσαρτάνη, καντεσαρτάνη, τελμισαρτάνη ή αναστολείς της ρενίνης, όπως η αλισκιρένη, αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).
Συγχορήγηση με ΜΕΑ και αναστολείς υποδοχέων αλατοκορτικοειδών
Η συγχορήγηση της σπαρσεντάνης με αναστολείς των υποδοχέων των αλατοκορτικοειδών (αλδοστερόνης), όπως η σπιρονολακτόνη και η φινερενόνη αναμένεται να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τον συνδυασμό της σπαρσεντάνης με αναστολείς ΜΕΑ, όπως η εναλαπρίλη ή η λισινοπρίλη. Δεδομένα από κλινική δοκιμή έχουν καταδείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με μεγαλύτερο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μεμονωμένου δρώντος παράγοντα RAAS (βλ. παράγραφο 5.1).
Η χρήση της σπαρσεντάνης σε συνδυασμό με αναστολείς ΜΕΑ, όπως η εναλαπρίλη ή η λισινοπρίλη, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή και θα πρέπει να παρακολουθούνται η αρτηριακή πίεση, το κάλιο και η νεφρική λειτουργία βλ. (παράγραφο 4.4).
Συγχορήγηση με συμπληρώματα καλίου και καλιοσυντηρητικά διουρητικά
Καθώς μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που ανταγωνίζονται τον υποδοχέα τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ (AT1R) (βλ. παράγραφο 4.8), η ταυτόχρονη χρήση συμπληρωμάτων καλίου, καλιοσυντηρητικών διουρητικών, όπως η σπιρονολακτόνη, η επλερενόνη, η τριαμτερένη ή η αμιλορίδη, ή υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας και δεν συνιστάται.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη σπαρσεντάνη
Η σπαρσεντάνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP)3A.
Ισχυροί και μέτριοι αναστολείς του CYP3A
Η συγχορήγηση της σπαρσεντάνης με ιτρακοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A) αύξησε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) της σπαρσεντάνης κατά 1,3 φορές και την περιοχή κάτω από την καμπύλη από το μηδέν προεκτεινόμενη στο άπειρο (AUC0-inf) κατά 2,7 φορές. Η συγχορήγηση με ισχυρό αναστολέα του CYP3A, όπως η βοσεπρεβίρη, η τελαπρεβίρη, η κλαριθρομυκίνη, η ινδιναβίρη, η λοπιναβίρη/ριτοναβίρη, η ιτρακοναζόλη, η νεφαζοδόνη, η ριτοναβίρη, το γκρέιπφρουτ και ο χυμός γκρέιπφρουτ, δεν συνιστάται. Εάν η χρήση ενός ισχυρού αναστολέα του CYP3A δεν μπορεί να αποφευχθεί, εξετάστε το ενδεχόμενο να διακόψετε τη θεραπεία με σπαρσεντάνη. Η θεραπεία με σπαρσεντάνη μπορεί να συνεχιστεί μετά τη διακοπή του ισχυρού αναστολέα CYP3A.
Η συγχορήγηση της σπαρσεντάνης με κυκλοσπορίνη (μέτριος αναστολέας του CYP3A) αύξησε τη Cmax της σπαρσεντάνης κατά 1,4 φορές και την AUC0-inf κατά 1,7 φορές. Η συγχορήγηση με έναν μέτριο αναστολέα του CYP3A, όπως αναστολέα της κονιβαπτάνης, της φλουκοναζόλης και της νελφιναβίρης, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Όταν χρησιμοποιείται μέτριος αναστολέας του CYP3A, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για υπόταση, υπερκαλιαιμία, οίδημα ή/και τη νεφρική λειτουργία.
Επαγωγείς του CYP3A
Η σπαρσεντάνη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A. Η συγχορήγηση της σπαρσεντάνης με έναν μέτριο επαγωγέα του CYP3A (εφαβιρένζη) κατέληξε σε μείωση της AUC0-inf και της Cmax της σπαρσεντάνης κατά 62% και 38%, αντίστοιχα. Λόγω της πιθανότητας μείωσης της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της σπαρσεντάνης, η συγχορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A (π.χ. ριφαμπικίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη και βαλσαμόχορτο) με σπαρσεντάνη δεν συνιστάται. Η συγχορήγηση με μέτριο επαγωγέα του CYP3A (π.χ. εφαβιρένζη, δεξαμεθαζόνη και φαινοβαρβιτάλη) θα πρέπει να γίνεται με προσοχή. Όταν απαιτείται θεραπεία με κορτικοστεροειδή, συνιστώνται οι παράγοντες χωρίς καμία γνωστή ή με ελάχιστη δυναμικότητα επαγωγής του CYP3A in vivo (π.χ. βουδεσονίδη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζολόνη, μεθυλοπρεδνιζολόνη).
Παράγοντες μείωσης του γαστρικού οξέος
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής (ΦΚ) πληθυσμού, η ταυτόχρονη χρήση ενός παράγοντα μείωσης του οξέος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη δεν θα είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στη μεταβλητότητα της ΦΚ της σπαρσεντάνης. Οι παράγοντες τροποποίησης του γαστρικού pH, όπως τα αντιόξινα, οι αναστολείς αντλίας πρωτονίων και οι ανταγωνιστές υποδοχέα της ισταμίνης 2, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ταυτόχρονα με τη σπαρσεντάνη.
Επίδραση της σπαρσεντάνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα
Ένζυμα CYP
In vivo, η σπαρσεντάνη προκάλεσε τόσο αναστολή όσο και επαγωγή του CYP3A4 και επαγωγή των CYP2B6, CYP2C9 και CYP2C19.
Η σπαρσεντάνη είναι τόσο μέτριος αναστολέας όσο και επαγωγέας του CYP3A4. In vivo, η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 800 mg σπαρσεντάνης με υπόστρωμα του CYP3A4 (μιδαζολάμη) αύξησε τη Cmax της μιδαζολάμης κατά 1,4 φορές και την AUC0-inf κατά 1,6 φορές. Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg με υπόστρωμα CYP3A4 (μιδαζολάμη) δεν είχε καμία
επίδραση στη συστηματική έκθεση της μιδαζολάμης. Συνιστάται να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας με σπαρσεντάνη σε συνδυασμό με φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται από το CYP3A4 (π.χ. αλφεντανίλη, η κονιβαπτάνη, η ινδιναβίρη, η συμβαστατίνη). Εάν η συγχορήγηση είναι αναπόφευκτη, ειδικά με υποστρώματα CYP3A4 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κυκλοσπορίνη, φαιντανύλη και τακρόλιμους), οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες και η δόση αυτών των υποστρωμάτων ενδέχεται να χρειαστεί προσαρμογή.
Η σπαρσεντάνη είναι ασθενής επαγωγέας του CYP2B6. In vivo, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg με το υπόστρωμα του CYP2B6 (βουπροπιόνη) μείωσε τη Cmax της βουπροπιόνης κατά 32% και την AUC0-inf κατά 33%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2B6. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σπαρσεντάνης με υποστρώματα του CYP2B6 με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. εφαβιρένζη), καθώς μπορεί να μειώσει τα επίπεδά τους στο πλάσμα.
Η σπαρσεντάνη είναι ένας ασθενής επαγωγέας του CYP2C9. In vivo, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg με υπόστρωμα του CYP2C9 (τολβουταμίδη) μείωσε τη Cmax της τολβουταμίδης κατά 9% και την AUC0-inf κατά 25%. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για φάρμακα που μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C9. Ωστόσο, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σπαρσεντάνης με υποστρώματα CYP2C9 στενού θεραπευτικού δείκτη (π.χ. κουμαρίνη, βαρφαρίνη, φαινυτοΐνη), καθώς η σπαρσεντάνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα τους στο πλάσμα.
Η σπαρσεντάνη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C19. In vivo, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg μείωσε τη Cmax του υποστρώματος CYP2C19 (ομεπραζόλη) κατά 49% και την AUC0-inf κατά 60%, υποδηλώνοντας ότι η σπαρσεντάνη είναι ένας μέτριος επαγωγέας του CYP2C19. Χρησιμοποιείτε τα υποστρώματα του CYP2C19 με προσοχή, καθώς η σπαρσεντάνη μπορεί να μειώσει τα επίπεδα τους στο πλάσμα με δυνητικό αποτέλεσμα υποθεραπευτικά επίπεδα.
Εάν η συγχορήγηση της σπαρσεντάνης, ειδικά με φάρμακα στενού θεραπευτικού δείκτη (π.χ. S-μεφαινυτοΐνη, διαζεπάμη), είναι απαραίτητη, η δόση αυτών των υποστρωμάτων μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί.
Μεταφορείς
Η σπαρσεντάνη είναι ένας ασθενής αναστολέας της P-gp. In vivo, η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg αύξησε τη Cmax του υποστρώματος P-gp (διγοξίνη) κατά 1,6 φορές και την AUC0-inf κατά 1,2 φορές. Η σπαρσεντάνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα των υποστρωμάτων P-gp στο πλάσμα. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν η σπαρσεντάνη χρησιμοποιείται με φάρμακα στενού θεραπευτικού δείκτη (π.χ. δαβιγατράνη) και η δόση αυτών των υποστρωμάτων μπορεί να χρειαστεί να προσαρμοστεί.
Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων σπαρσεντάνης των 800 mg αύξησε τη Cmax της ροσουβαστατίνης (ένα υπόστρωμα BCRP) κατά 1,6 φορές και μείωσε την AUC0-inf κατά 5% υποδηλώνοντας ότι η σπαρσεντάνη δεν επηρεάζει τη βιοδιαθεσιμότητα των υποστρωμάτων BCRP. Η πολυπλοκότητα των διεργασιών μεταφοράς που ρυθμίζονται από την BCRP σε πολυάριθμους διαφορετικούς ιστούς μπορεί να είχε ως αποτέλεσμα την παρατηρούμενη ουδέτερη καθαρή επίδραση στην AUC.
Η χορήγηση σπαρσεντάνης δεν είχε καμία επίδραση στα επίπεδα κρεατινίνης ορού (υπόστρωμα των OAT2, OCT2, MATE1 και MATE2K), 6-β-υδροξυκορτιζόλης (υπόστρωμα του OAT3) ή χολικών οξέων ορού (υπόστρωμα του BSEP).
Η συγχορήγηση 800 mg σπαρσεντάνης με μειωμένη τη Cmax της πιταβαστατίνης (υπόστρωμα του OATP1B1 και του OATP1B3) κατά 19% και την AUC0-inf κατά 30% υποδηλώνοντας ότι η σπαρσεντάνη δεν είναι αναστολέας του OATP1B1 και του OATP1B3.
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τον συνδυασμό της σπαρσεντάνης με υπόστρωμα BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 και OATP1B3.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Η θεραπεία με σπαρσεντάνη πρέπει να ξεκινά σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία μόνο εφόσον έχει επιβεβαιωθεί η μη ύπαρξη κύησης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια και έως και επί 1 μήνα μετά τη διακοπή της θεραπείας.
Κύηση
Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της σπαρσεντάνης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Το Filspari αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Θηλασμός
Φυσικο-χημικά δεδομένα δεικνύουν απέκκριση της σπαρσεντάνης στο ανθρώπινο γάλα. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί. Η σπαρσεντάνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της σπαρσεντάνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Τα δεδομένα σε ζώα δεν κατέδειξαν υπογονιμότητα σε αρσενικά ή θηλυκά ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Filspari ενδέχεται να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις της σπαρσεντάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Θα πρέπει, ωστόσο, να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί να εμφανιστεί ζάλη κατά τη λήψη της σπαρσεντάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Θα πρέπει να δίνονται συμβουλές στους ασθενείς με ζάλη να απέχουν από την οδήγηση ή τη χρήση μηχανημάτων, ωσότου τα συμπτώματα υποχωρήσουν.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες του φαρμάκου (ADR) ήταν υπόταση (10,8%), υπερκαλιαιμία (9,6%), ζάλη (7,8%) και περιφερικό οίδημα (5,4%). Η πιο συχνά αναφερόμενη σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η οξεία νεφρική βλάβη (0,9%).
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ελεγχόμενες με δραστικό φάρμακο κλινικές δοκιμές φάσης 2 και 3 σε ασθενείς που εκτέθηκαν στη σπαρσεντάνη σε πληθυσμό με χρόνια νεφρική νόσο, συμπεριλαμβανομένων των IgAN και FSGS (Ν=446) παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα σύμφωνα με τη συνθήκη MedDRA: πολύ συχνές
(≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως
< 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000).
Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου που παρατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών
| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | - | Αναιμία | |
| Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές | Υπερκαλιαιμία | - | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη Κεφαλαλγία | - | |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση | Ορθοστατική υπόταση | - |
| Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος | Νεφρική δυσλειτουργία Οξεία νεφρική βλάβη | - | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Οίδημα περιφερικό Κόπωση | - | |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Κρεατινίνη αίματος αυξημένη Αυξημένη τρανσαμινάσηα | - |
α Η αυξημένη τρανσαμινάση περιλαμβάνει τους προτιμώμενους όρους αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, γ-γλουταμυλοτρανσφεράση αυξημένη και ηπατικά ένζυμα αυξημένα.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Μείωση αιμοσφαιρίνης
Στη μελέτη PROTECT, αναιμία ή μειωμένη αιμοσφαιρίνη αναφέρθηκε ως ADR σε 2 (1%) άτομα που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη σε σύγκριση με 4 (2%) άτομα που έλαβαν θεραπεία με ιρβεσαρτάνη. Συνολικά, αιμοσφαιρίνη ≤ 9 g/dl αναφέρθηκε οποιαδήποτε στιγμή μετά τη θεραπεία σε 7 (3%) άτομα στο σκέλος θεραπείας με σπαρσεντάνη και σε 4 (2%) άτομα στο σκέλος θεραπείας με ιρβεσαρτάνη. Η μείωση αυτή θεωρείται ότι οφείλεται εν μέρει σε αιμοαραίωση. Δεν υπήρξαν διακοπές της θεραπείας λόγω αναιμίας.
Σχετιζόμενα με την ηπατική λειτουργία ανεπιθύμητα συμβάντα
Στη μελέτη PROTECT, συνολικά 6 (3%) άτομα στην ομάδα της σπαρσεντάνης και 4 άτομα (2%) στην ομάδα της ιρβεσαρτάνης παρουσίασαν αύξηση των ηπατικών τρανσαμινασών σε ύψος που υπερέβη το 3πλάσιο του ανώτατου ορίου του φυσιολογικού, χωρίς αύξηση της ολικής χολερυθρίνης, μετά τη λήψη της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης για 168 έως 407 ημέρες, αντίστοιχα. Όλα τα συμβάντα ήταν μη σοβαρά και ασυμπτωματικά, στην πλειονότητά τους ήταν ήπιας ή μέτριας έντασης, όλα ήταν αναστρέψιμα και άλλες αιτίες διαπιστώθηκαν ως πιθανοί αιτιολογικοί παράγοντες ή ως δυνητικά συμβάλλοντα στις αυξήσεις των τρανσαμινασών. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης. Στην ομάδα της σπαρσεντάνης, το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε σε 3 συμμετέχοντες μετά από θετική επαναπρόκληση, ενώ σε 2 συμμετέχοντες η θεραπεία με σπαρσεντάνη επανεκκινήθηκε χωρίς να επαναληφθούν οι αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων.
Οξεία νεφρική βλάβη (ONB)
Στη μελέτη PROTECT, αναφέρθηκαν ADR οξείας νεφρικής βλάβης σε 4 (2%) άτομα στην ομάδα της σπαρσαντάνης και 3 (1%) άτομα στην ομάδα της ιρβερσαρτάνης. Τέσσερα άτομα (2%) που έλαβαν σπαρσεντάνη ανέφεραν σοβαρή ΟΝΒ, η οποία ήταν αναστρέψιμη σε όλες αυτές τις περιπτώσεις. Καμία
από τις περιπτώσεις σοβαρής ΟΝΒ δεν απαίτησε αιμοκάθαρση. Στην ομάδα της σπαρσεντάνης, το φάρμακο της μελέτης διακόπηκε σε 3 άτομα.
Υπερκαλιαιμία
Στη μελέτη PROTECT, η υπερκαλιαιμία αναφέρθηκε ως ADR σε 20 (10%) άτομα που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη σε σύγκριση με 16 (8%) συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με ιρβεσαρτάνη. Όλα τα συμβάντα ήταν μη σοβαρά στους συμμετέχοντες που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη, στην πλειονότητά τους ήταν ήπιας έως μέτριας έντασης και όλα ήταν αναστρέψιμα. Δεν υπήρξε διακοπή της θεραπείας λόγω υπερκαλιαιμίας. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας αυξάνεται για τους ασθενείς με χαμηλότερη τιμή eGFR.
Υπόταση
Υπόταση αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σπαρσεντάνη. Στη μελέτη PROTECT, αναφέρθηκε ΣΑΠ <= 100 mmHg ή μείωση της ΣΑΠ που υπερβαίνει τα 30 mmHg στο 12% και στο 10% των ασθενών που έλαβαν σπαρσεντάνη, αντίστοιχα, έναντι 11% και 10% των ασθενών που έλαβαν ιρβερσαρτάνη. Στα άτομα που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη, μόνο 15 συμμετέχοντες (7,4%) ήταν ηλικίας ≥65 ετών. Υπόταση αναφέρθηκε σε 20 (11%) συμμετέχοντες ηλικίας < 65 ετών και σε 6 (40%) συμμετέχοντες ηλικίας 65 έως 74 ετών.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Η σπαρσεντάνη έχει χορηγηθεί σε δόσεις έως και 1.600 mg/ημέρα σε υγιή άτομα χωρίς ενδείξεις δοσοπεριοριστικών τοξικοτήτων. Οι ασθενείς που εμφανίζουν υπερδοσολογία (ενδεχομένως παρουσιάζουν σημεία και συμπτώματα υπότασης) θα πρέπει να υποβάλλονται σε στενή παρακολούθηση και να λαμβάνουν κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - FILSPARI 200MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες που επιδρούν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτασίνης, κωδικός ATC: C09XX01
Μηχανισμός δράσης
Η σπαρσεντάνη είναι ένας διπλός ανταγωνιστής υποδοχέων ενδοθηλίνης-αγγειοτασίνης.
Είναι ένα απλό μόριο που λειτουργεί ως υψηλής συγγένειας ανταγωνιστής διπλής δράσης τόσο του ETAR, όσο και του AT1R. Η ενδοθηλίνη 1, μέσω του ETAR, και η αγγειοτασίνη ΙΙ, μέσω του AT1R, διαμεσολαβούν σε διαδικασίες που οδηγούν στην εξέλιξη της IgAN μέσω αιμοδυναμικών δράσεων και πολλαπλασιασμού των μεσαγγειακών κυττάρων, αυξημένης έκφρασης και δραστηριότητας των προφλεγμονωδών και προϊνωτικών διαμεσολαβητών, τραυματισμού των ποδοκυττάρων και οξειδωτικού στρες. Η σπαρσεντάνη αναστέλλει την ενεργοποίηση τόσο του ETAR όσο και του AT1R και με αυτό τον τρόπο μειώνει την πρωτεϊνουρία και επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μια τυχαιοποιημένη, θετική και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με υγιή άτομα, η σπαρσεντάνη προκάλεσε ήπια παράταση του QTcF με δράση κορυφής 8,8 ms (90% CI: 5,9, 11,8) στα 800 mg και 8,1 ms (5,2, 11,0) στα 1.600 mg. Σε μια πρόσθετη μελέτη με υγιή άτομα, σε έκθεση στη σπαρσεντάνη που υπερβαίνει την έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη δόση για άνθρωπο κατά περισσότερο από 2 φορές, η δράση κορυφής ήταν 8,3 (6,69,- 9,90) ms. Συνεπώς, δεν είναι πιθανό η σπαρσεντάνη να έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην παράταση του QT.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της σπαρσεντάνης, ενός μη ανοσοκατασταλτικού φαρμάκου έχουν αξιολογηθεί στη μελέτη PROTECT σε ασθενείς με IgAN.
Η PROTECT είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή (διάρκειας 110 εβδομάδων), ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, πολυκεντρική, παγκόσμια δοκιμή φάσης 3 σε ασθενείς με IgAN. Στη δοκιμή συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας ≥ 18 ετών, συμπεριλαμβανομένων 15 (7,4%) ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη ηλικίας ≥ 65 ετών, με eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2 και συνολική απέκκριση πρωτεΐνης στα ούρα ≥ 1,0 g/ημέρα. Πριν από την ένταξη, οι ασθενείς λάμβαναν τη μέγιστη ανεκτή δόση ενός αναστολέα ΜΕΑ ή/και ενός ARB για τουλάχιστον 3 μήνες. Η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή/και ARB διακόπηκε πριν από την έναρξη της σπαρσεντάνης. Οι ασθενείς με αρχική τιμή καλίου υψηλότερη από 5,5 mmol/L αποκλείστηκαν.
Συνολικά 404 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν σπαρσεντάνη (n = 202) ή ιρβεσαρτάνη (n = 202). Η θεραπεία άρχισε με σπαρσεντάνη σε δόση 200 mg μία φορά ημερησίως ή ιρβεσαρτάνη σε δόση
150 mg μία φορά ημερησίως. Μετά από 14 ημέρες, η δόση έπρεπε να τιτλοποιηθεί, ανάλογα με την ανοχή, στη συνιστώμενη δόση σπαρσεντάνης 400 mg μία φορά ημερησίως ή ιρβεσαρτάνης 300 mg μία φορά ημερησίως. Η ανοχή στη δόση ορίστηκε ως συστολική αρτηριακή πίεση > 100 mmHg και διαστολική αρτηριακή πίεση > 60 mmHg μετά από 2 εβδομάδες και χωρίς ΑΕ (π.χ. επιδείνωση του οιδήματος) ή εργαστηριακά ευρήματα (π.χ. κάλιο ορού > 5,5 mEq/L [5,5 mmol/L]). Η χορήγηση αναστολέων του συστήματος RAAS ή της ενδοθηλίνης απαγορευόταν κατά τη διάρκεια της δοκιμής. Άλλες κατηγορίες αντιυπερτασικών παραγόντων επιτρεπόταν όπως απαιτείτο για την επίτευξη της αρτηριακής πίεσης-στόχου. Η θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες επιτρεπόταν κατά τη διάρκεια της δοκιμής κατά τη διακριτική ευχέρεια του ερευνητή.
Τα αρχικά χαρακτηριστικά για τον eGFR και την πρωτεϊνουρία ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων θεραπείας. Ο συνολικός πληθυσμός είχε μέση τιμή (SD) eGFR 57 (24) ml/min/1,73 m2 και διάμεση τιμή λόγου πρωτεΐνης ούρων /κρεατινίνης (UP/C) 1,24 g/g (διατεταρτημοριακό εύρος: 0,83, 1,77). Η μέση ηλικία ήταν 46 έτη (εύρος 18 έως 76 έτη), το 70% ήταν άνδρες, το 67% λευκοί, το 28% Ασιάτες, το 1% μαύροι ή Αφροαμερικανοί και το 3% άτομα άλλης φυλής.
Η κύρια ανάλυση της πρωτεϊνουρίας διενεργήθηκε μετά από 36 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση περίπου 280 συμμετεχόντων, προκειμένου να προσδιοριστεί εάν η επίδραση της θεραπείας του κύριου καταληκτικού σημείου αποτελεσματικότητας, της μεταβολής από την αρχική αξιολόγηση σε UP/C την εβδομάδα 36, είναι στατιστικά σημαντική. Η δοκιμή πέτυχε το κύριο καταληκτικό σημείο της, το οποίο ήταν η μεταβολή από την αρχική τιμή του λόγου UP/C κατά την εβδομάδα 36. Ο γεωμετρικός μέσος του UP/C την εβδομάδα 36 ήταν 0,62 g/g στο σκέλος της σπαρσεντάνης έναντι 1,07 g/g στο σκέλος της ιρβεσαρτάνης. Ο γεωμετρικός μέσος ελαχίστων τετραγώνων της ποσοστιαίας μεταβολής του UP/C από την αρχική τιμή κατά την εβδομάδα 36 ήταν -49,8% (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI]: -54,98, -43,95) στο σκέλος σπαρσεντάνης έναντι -15,1% (95% CI: -23,72, -5,39) στο σκέλος ιρβεσαρτάνης (p<0,0001). Στην τελική ανάλυση, η σπαρσεντάνη κατέδειξε ταχεία και ανθεκτική επίδραση της θεραπείας κατά της πρωτεϊνουρίας σε διάστημα 2 ετών, με γεωμετρικό μέσο του UP/C την εβδομάδα 110 0,64 g/g στο σκέλος της σπαρσεντάνης έναντι 1,09 g/g στο σκέλος της ιρβεσαρτάνης που αντιπροσωπεύει μέση μείωση από την αρχική αξιολόγηση 42,8% (95% CI: -49,75,
-34,97), σε σύγκριση με μόνο 4,4% της ιρβεσαρτάνης (95% CI: -15,84, 8,70). Βελτίωση στη μείωση της πρωτεϊνουρίας παρατηρήθηκε σταθερά με τη σπαρσεντάνη ήδη από τις 4 εβδομάδες και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 110 (Εικόνα 1).
Γεωμετρικός μέσος LS της ποσοστιαίας μεταβολής (95% CI)Εικόνα 1: Ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή του λόγου πρωτεΐνης ούρων/κρεατινίνης ανά επίσκεψη (PROTECT)
Σπαρσεντάνη Ιρβεσαρτάνη
Irb N= Spar N=
Εβδομάδα ΕπίσκεψηςΣημειώσεις: Ο προσαρμοσμένος λόγος γεωμετρικών μέσων ελαχίστων τετραγώνων του UP/C σε σχέση με την αρχική τιμή βασίστηκε σε ένα διαμήκες μοντέλο επαναλαμβανόμενων μετρήσεων στρωματοποιημένο ανάλογα με τον eGFR και την πρωτεϊνουρία κατά τη διαλογή και αναφέρεται ως ποσοστιαία μεταβολή μαζί με το αντίστοιχο 95% CI. Η ανάλυση περιλαμβάνει δεδομένα UP/C κατά τη διάρκεια της διπλά τυφλής περιόδου από όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν τουλάχιστον 1 δόση της φαρμακευτικής αγωγής της μελέτης. Ως αρχική τιμή ορίστηκε η τελευταία μη ελλιπής παρατήρηση πριν από και συμπεριλαμβανομένης της έναρξης της χορήγησης δόσης.
Συντμήσεις: CI = διάστημα εμπιστοσύνης, eGFR = εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης, LS = ελάχιστα τετράγωνα, UP/C = λόγος πρωτεΐνης ούρων/κρεατινίνη.
Εκτιμώμενος GFR
Κατά τον χρόνο της ανάλυσης επιβεβαίωσης, η βελτίωση σε χρόνια κλίση eGFR 2 ετών (από τις
6 εβδομάδες και στο εξής) ήταν 1,1 mL/min/1,73 m2 ανά έτος με τη σπαρσεντάνη σε σύγκριση με την ιρβεσαρτάνη (95% CI: 0,07, 2,12, p = 0,037) και η αντίστοιχη βελτίωση στη συνολική κλίση eGFR
2 ετών (από την αρχική αξιολόγηση και στο εξής ήταν 1,0 mL/min/1,73 m2 ανά έτος (95% CI: -0,03, 1,94, p = 0,058). Η απόλυτη μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην τιμή eGFR στα 2 έτη ήταν 5,8 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -7,38, -4,24) για τη σπαρσεντάνη σε σύγκριση με
τα -9,5 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -11,17, -7,89) για την ιρβεσαρτάνη.
Για να αντιμετωπιστεί μια ανισορροπία στα συνοδά συμβάντα μεταξύ των ομάδων της σπαρσεντάνης και της ιρβεσαρτάνης, διενεργήθηκε μια εκ των υστέρων ανάλυση που περιελάμβανε όλα τα παρατηρηθέντα δεδομένα μετά τη διακοπή της θεραπείας ή την έναρξη ανοσοκατασταλτικής θεραπείας διάσωσης. H βελτίωση στη χρόνια κλίση eGFR 2 ετών (από τις 6 εβδομάδες και στο εξής) ήταν 1,3 mL/min/1,73 m2 ανά έτος υπέρ της σπαρσεντάνης σε σύγκριση με την ιρβεσαρτάνη (95% CI: 0,33, 2,31, p = 0,0087) και η αντίστοιχη βελτίωση στη συνολική κλίση eGFR 2 ετών (από την αρχική αξιολόγηση και στο εξής) ήταν 1,2 mL/min/1,73 m2 ανά έτος (95% CI: 0,21, 2,13, p = 0,0168). Η απόλυτη μεταβολή από την αρχική αξιολόγηση στην τιμή eGFR στα 2 έτη ήταν -6,1 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -7,65, -4,54) για τη σπαρσεντάνη σε σύγκριση με τα 9,9 mL/min/1,73 m2 (95% CI: -11,54, - 8,31) για την ιρβεσαρτάνη.
Πρόσθετες πληροφορίες
Δύο μεγάλες, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)] έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η μελέτη ONTARGET ήταν μια μελέτη που διενεργήθηκε σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλοαγγειακής νόσου ή σακχαρώδους
διαβήτη τύπου 2, συνοδευόμενη από στοιχεία βλάβης στα τελικά όργανα. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια. Αυτές οι μελέτες δεν έχουν καταδείξει καμία σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές ή/και στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαμίας, οξείας νεφρικής βλάβης ή/και υπότασης, σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ. Κατά συνέπεια, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές του υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια. Η μελέτη ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για τον έλεγχο του οφέλους της προσθήκης της αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη θεραπεία ενός αναστολέα ΜΕΑ ή ενός αποκλειστή υποδοχέα της αγγειοτασίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τις δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρώιμα, λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και τα επεισόδια ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στη μονάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Filspari σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της νεφροπάθειας ανοσοσφαιρίνης Α (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος 400 mg σπαρσεντάνης, ο διάμεσος χρόνος έως τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα είναι περίπου 3 ώρες.
Μετά από μία εφάπαξ δόση από του στόματος 400 mg σπαρσεντάνης, ο γεωμετρικός μέσος της Cmax και του AUC είναι 6,97 μg/mL και 83 μg × h/mL, αντίστοιχα. Τα επίπεδα σταθερής κατάστασης στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 7 ημερών, χωρίς συσσώρευση έκθεσης στη συνιστώμενη δοσολογία.
Μετά από δόση 400 mg σπαρσεντάνης ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της Cmax και του AUC σε σταθερή κατάσταση είναι 6,47 μg/mL και 63,6 μg × h/mL, αντίστοιχα.
Επίδραση της τροφής
Σε δόσεις 400 mg και χαμηλότερες, η επίδραση ενός γεύματος με υψηλή περιεκτικότητα σε λιπαρά στην έκθεση στη σπαρσεντάνη δεν ήταν κλινικά σημαντική. Η σπαρσεντάνη μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, ο φαινομενικός όγκος κατανομής σε σταθερή κατάσταση είναι 61,4 L.
Η σπαρσεντάνη δεσμεύεται σε μεγάλο βαθμό (> 99%) με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του ανθρώπου με κατά προτίμηση δέσμευση στη λευκωματίνη και μέτρια δέσμευση στην α1-όξινη γλυκοπρωτεΐνη.
Βιομετασχηματισμός
Η σπαρσεντάνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3Α4 με ήσσονα συμβολή των CYP2C8, 2C9 και 3Α5. Η μητρική ένωση είναι η κύρια ουσία στο πλάσμα του ανθρώπου, καθώς αντιπροσωπεύει
περίπου το 90% της συνολικής ραδιενέργειας στην κυκλοφορία. Ένας δευτερεύων υδροξυλιωμένος μεταβολίτης ήταν ο μόνος μεταβολίτης στο πλάσμα που αντιπροσώπευε > 1% της συνολικής ραδιενέργειας (περίπου 3%). Η κύρια μεταβολική οδός της σπαρσεντάνης ήταν η οξείδωση και η απαλκυλίωση, ενώ εντοπίστηκαν 9 μεταβολίτες στα κόπρανα, στο πλάσμα και στα ούρα του ανθρώπου.
Αποβολή
Η κάθαρση της σπαρσεντάνης είναι χρονοεξαρτώμενη. Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού, η φαινομενική κάθαρση είναι 3,88 L/h, η οποία αυξάνεται σε 5,11 L/h σε σταθερή κατάσταση.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της σπαρσεντάνης σε σταθερή κατάσταση εκτιμάται ότι είναι 9,6 ώρες.
Μετά από μία εφάπαξ δόση 400 mg ραδιοσημασμένης σπαρσεντάνης, το 82% της δόσης της ραδιενέργειας ανακτήθηκε εντός περιόδου συλλογής 10 ημερών: 80% μέσω των κοπράνων με 9% ως αμετάβλητη ουσία, και 2% μέσω των ούρων με αμελητέα ποσότητα ως αμετάβλητη ουσία.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η Cmax και το AUC της σπαρσεντάνης αυξάνονται λιγότερο από αναλογικά μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσεων 200 mg έως 1.600 mg. Η σπαρσεντάνη παρουσίασε χρονοεξαρτώμενη φαρμακοκινητική χωρίς συσσώρευση Cmax και μειωμένο AUC σε σταθερή κατάσταση μετά από δόση 400 ή 800 mg ημερησίως.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού δεν διαπιστώθηκε σημαντική επίδραση της ηλικίας στην έκθεση της σπαρσεντάνης στο πλάσμα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2). Η σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς ηλικίας
> 75 ετών.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε μια ειδική μελέτη ηπατικής δυσλειτουργίας, η συστηματική έκθεση μετά από εφάπαξ δόση 400 mg σπαρσεντάνης ήταν παρόμοια σε ασθενείς με αρχική ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (ταξινόμηση Child-Pugh A ή Child-Pugh B) σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με βαριά ηπατική δυσλειτουργίακαι, κατά συνέπεια, η σπαρσεντάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς (ταξινόμηση Child-Pugh C) (βλ.
παράγραφο 4.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Με βάση την ανάλυση φαρμακοκινητικής πληθυσμού σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 60 έως 89 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 έως 59 ml/min) και βαριά (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 29 ml/min) νεφρική νόσο, δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική σε σύγκριση με τη φυσιολογική νεφρική λειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης ≥ 90 ml/min). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min).
Με βάση τα περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα, δεν μπορεί να γίνει σύσταση για προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με βαριά νεφρική νόσο (eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, βλ. παράγραφο 4.2). Η σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με βαριά νεφρική νόσο ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, κατά συνέπεια η σπαρσεντάνη δεν συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς. Η
σπαρσεντάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς που έχουν λάβει μόσχευμα νεφρού, συνεπώς σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών η σπαρσεντάνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ.
παράγραφο 4.2).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας, του φύλου ή της φυλής στη φαρμακοκινητική της σπαρσεντάνης.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - FILSPARI 200MG/TAB
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Λακτόζη
Νατριούχο γλυκολικό άμυλο (τύπου Α) Κολλοειδής άνυδρη πυριτία
Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Πολυ(βινυλική αλκοόλη) Πολυαιθυλενογλυκόλη Τάλκης
Διοξείδιο του τιτανίου (E171)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από πολυπροπυλένιο.
Μέγεθος συσκευασίας με 30 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ή πολυσκευασία που περιέχει 90 (3 συσκευασίες των 30) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.