Το Eltrombopag/STADA ενδείκνυται για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP), οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το Eltrombopag/STADA ενδείκνυται για τη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 1 έτους και άνω με πρωτοπαθή αυτοάνοση θρομβοπενία (ΙΤP) που διαρκεί 6 μήνες ή περισσότερο από τη διάγνωση και οι οποίοι είναι ανθεκτικοί σε άλλες θεραπείες (π.χ. κορτικοστεροειδή, ανοσοσφαιρίνες) (βλ.

παραγράφους 4.2 και 5.1).

Το Eltrombopag/STADA ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας, ο βαθμός της οποίας αποτελεί τον κύριο παράγοντα που εμποδίζει την έναρξη ή περιορίζει την ικανότητα διατήρησης της βέλτιστης θεραπείας που βασίζεται στην ιντερφερόνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Το Eltrombopag/STADA ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες ασθενείς με επίκτητη σοβαρή απλαστική αναιμία (SAA) οι οποίοι είτε παρουσίασαν ανθεκτικότητα σε προηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική θεραπεία και είναι ακατάλληλοι για μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά και να παραμένει υπό την επίβλεψη γιατρού, ο οποίος έχει εμπειρία στη θεραπεία αιματολογικών παθήσεων ή στην αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C και των επιπλοκών της.

Δοσολογία

Οι δοσολογικές απαιτήσεις της ελτρομβοπάγης πρέπει να εξατομικεύονται με βάση τους αριθμούς αιμοπεταλίων του ασθενούς. Στόχος της θεραπείας με ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να είναι η αποκατάσταση του αριθμού αιμοπεταλίων.

Η ελτρομβοπάγη ενδέχεται να είναι διαθέσιμη ως κόνις για πόσιμο εναιώρημα με άλλες εμπορικές ονομασίες.

Η κόνις για πόσιμο εναιώρημα μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη έκθεση στην ελτρομβοπάγη από τη φαρμακοτεχνική μορφή του δισκίου (βλ. παράγραφο 5.2). Όταν εναλλάσσονται οι φαρμακοτεχνικές μορφές του δισκίου και της κόνεος για πόσιμο εναιώρημα, ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται σε εβδομαδιαία βάση για 2 εβδομάδες.

Αυτοάνοση (πρωτοπαθής) θρομβοπενία

Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση ελτρομβοπάγης προκειμένου να επιτευχθεί και να διατηρηθεί ένας αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL.

Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Η ελτρομβοπάγη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για την ομαλοποίηση του αριθμού των αιμοπεταλίων. Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά αυξήθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της ελτρομβοπάγης και μειώθηκαν μέσα σε 1 έως 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή της.

Ενήλικες και παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 6 έως 17 ετών

Η συνιστώμενη αρχική δόση ελτρομβοπάγης είναι 50 mg μια φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση ίση με 25 mg μια φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός ηλικίας 1 έως 5 ετών

Η συνιστώμενη αρχική δόση ελτρομβοπάγης είναι 25 mg μια φορά ημερησίως.

Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης

Μετά από την έναρξη της ελτρομβοπάγης, η δόση πρέπει να προσαρμόζεται για να επιτευχθεί και να διατηρηθεί αριθμός αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL, όπως χρειάζεται για να μειωθεί ο κίνδυνος αιμορραγίας. Η ημερήσια δόση των 75 mg δεν πρέπει να υπερβαίνεται.

Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να διενεργούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και το δοσολογικό σχήμα της ελτρομβοπάγης να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 1. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένου του αριθμού των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται εβδομαδιαίως μέχρι να επιτευχθεί σταθερός αριθμός αιμοπεταλίων (≥

50.000/μL για τουλάχιστον 4 εβδομάδες). Στη συνέχεια, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών των αιμοπεταλίων και επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως.

Πίνακας 1. Προσαρμογές της δόσης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ITP

* Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγης μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα, αύξηση της δόσης σε 25 mg την ημέρα.

• Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγης μια φορά ημερησίως, θα πρέπει να ληφθεί υπόψη δόση 12,5 mg μια φορά ημερησίως ή εναλλακτικά 25 mg μια φορά κάθε δεύτερη ημέρα.

  Η ελτρομβοπάγη μπορεί να χορηγείται επιπλέον άλλων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ. Το δοσολογικό σχήμα των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για την ΙΤΡ θα πρέπει να τροποποιείται, όπως ενδείκνυται ιατρικά, προς αποφυγή υπερβολικών αυξήσεων των αριθμών των αιμοπεταλίων κατά τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη.

  Είναι αναγκαίο να περιμένετε τουλάχιστον 2 εβδομάδες, ώστε να διαπιστώσετε την επίδραση τυχόν αναπροσαρμογής της δόσης στην αιμοπεταλιακή ανταπόκριση του ασθενούς πριν λάβετε υπόψη άλλη αναπροσαρμογή της δόσης.

  Η συνήθης αναπροσαρμογή της δόσης της ελτρομβοπάγης, είτε μείωση είτε αύξηση, θα ήταν 25 mg μια φορά ημερησίως.

  Διακοπή

  Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν αυξηθεί σε επίπεδο επαρκές για την αποφυγή κλινικά σημαντικής αιμορραγίας μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη στα 75 mg μια φορά ημερησίως.

  Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται κλινικά κατά διαστήματα και η συνέχιση της θεραπείας θα πρέπει να αποφασίζεται εξατομικευμένα για τον κάθε ασθενή από τον θεράποντα ιατρό. Σε ασθενείς που δεν έχουν υποβληθεί σε σπληνεκτομή, αυτό θα πρέπει να περιλαμβάνει αξιολόγηση σχετικά με τη σπληνεκτομή. Η επανεμφάνιση θρομβοπενίας είναι πιθανή μετά από τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).

  Θρομβοπενία που σχετίζεται με χρόνια ηπατίτιδα C (HCV)

  Όταν η ελτρομβοπάγη χορηγείται σε συνδυασμό με αντιικά, θα πρέπει να γίνεται αναφορά στις πλήρεις περιλήψεις χαρακτηριστικών του προϊόντος των αντίστοιχων συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων για αναλυτικά στοιχεία των σχετικών πληροφοριών για την ασφάλεια ή τις αντενδείξεις.

  Σε κλινικές μελέτες, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων γενικά άρχισαν να αυξάνονται εντός 1 εβδομάδας από την έναρξη της ελτρομβοπάγης. Ο σκοπός της θεραπείας με την ελτρομβοπάγη θα πρέπει να είναι η επίτευξη του ελάχιστου αριθμού αιμοπεταλίων που χρειάζεται για την έναρξη αντιικής θεραπείας, σε συμφωνία με τις συστάσεις της κλινικής πρακτικής. Κατά τη διάρκεια της αντιικής θεραπείας, ο σκοπός της θεραπείας θα πρέπει να είναι η διατήρηση του αριθμού των αιμοπεταλίων σε ένα επίπεδο το οποίο αποτρέπει τον κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών αιμορραγίας, συνήθως γύρω στα 50.000 - 75.000/μL. Αριθμοί αιμοπεταλίων > 75.000/μL θα πρέπει να αποφεύγονται. Θα πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση ελτρομβοπάγης που απαιτείται για την επίτευξη των στόχων. Οι προσαρμογές της δόσης βασίζονται στην ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων.

  Αρχικό δοσολογικό σχήμα

  Η χορήγηση της ελτρομβοπάγης θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 25 mg μια φορά ημερησίως. Δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με HCV με καταγωγή από την Ανατολική

  /Νοτιοανατολική Ασία ή ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

  Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης

  Η δόση της ελτρομβοπάγης πρέπει να προσαρμόζεται ανά 25 mg κάθε 2 εβδομάδες για την επίτευξη του επιθυμητού αριθμού των αιμοπεταλίων που απαιτείται για την έναρξη της αντιικής θεραπείας. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται κάθε εβδομάδα πριν από την έναρξη της αντιικής θεραπείας. Κατά την έναρξη της αντιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες προσαρμογές της δόσης ελτρομβοπάγης (βλ. Πίνακα 2).

  Κατά τη διάρκεια της αντιικής θεραπείας, η δόση της ελτρομβοπάγης πρέπει να προσαρμόζεται ως απαιτείται για την αποφυγή μείωσης της δόσης της πεγκιντερφερόνης, λόγω της μείωσης του αριθμού αιμοπεταλίων, που ενδέχεται να θέσει τον ασθενή σε κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας (βλ. Πίνακα 2). Ο αριθμός των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθείται εβδομαδιαίως κατά τη διάρκεια της αντιικής θεραπείας έως την επίτευξη σταθερού αριθμού αιμοπεταλίων, συνήθως περίπου 50.000 - 75.000/μL. Στη συνέχεια, οι γενικές εξετάσεις αίματος, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών των αιμοπεταλίων και των επιχρισμάτων περιφερικού αίματος, θα πρέπει να αξιολογούνται μηνιαίως. Θα πρέπει να εξετάζονται μειώσεις της ημερήσιας δόσης κατά 25 mg, αν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβαίνει τον απαιτούμενο στόχο. Συνιστάται αναμονή 2 εβδομάδων για την εκτίμηση του αποτελέσματος αυτού και τυχόν μεταγενέστερων προσαρμογών της δόσης.

  Η ημερήσια δόση των 100 mg δεν πρέπει να υπερβαίνεται.

  Πίνακας 2. Προσαρμογές της δόσης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με HCV κατά τη διάρκεια αντιικής θεραπείας

  Αριθμός αιμοπεταλίων	Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση
  < 50.000/μL μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες θεραπείας	Αύξηση ημερήσιας δόσης κατά 25 mg μέχρι τη μέγιστη δόση των 100 mg/ημέρα.
  ≥ 50.000/μL έως ≤ 100.000/μL	Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δόση ελτρομβοπάγης ως απαιτείται, προς αποφυγή μειώσεων της δόσης της πεγκιντερφερόνης.
  > 100.000/μL έως ≤ 150.000/μL	Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 25 mg. Αναμείνατε 2 εβδομάδες για να εκτιμήσετε το αποτέλεσμα αυτού και τυχόν μεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης ♦.
  > 150.000/μL	Διακόψτε την ελτρομβοπάγη. Aυξήστε τη συχνότητα παρακολούθησης των αιμοπεταλίων σε δύο φορές την εβδομάδα.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≤ 100.000/μL,

  Αριθμός αιμοπεταλίων	Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση
  	ξεκινήστε και πάλι τη θεραπεία σε ημερήσια δόση μειωμένη κατά 25 mg *.

  * Για τους ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg ελτρομβοπάγης μια φορά ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται η εκ νέου χορήγηση στα 25 mg κάθε δεύτερη ημέρα.

• Κατά την έναρξη της αντιικής θεραπείας, ενδέχεται να μειωθεί ο αριθμός των αιμοπεταλίων, ως εκ τούτου θα πρέπει να αποφεύγονται οι άμεσες μειώσεις της δόσης ελτρομβοπάγης.

  Διακοπή

  Εάν μετά από 2 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη στα 100 mg δεν έχει επιτευχθεί το απαιτούμενο επίπεδο αιμοπεταλίων για την έναρξη αντιικής θεραπείας, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται.

  Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να τερματίζεται, όταν διακόπτεται η αντιική θεραπεία, εκτός αν δικαιολογείται η συνέχισή της. Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων ή οι σημαντικές ανωμαλίες των δοκιμασιών της ηπατικής λειτουργίας, επίσης, καθιστούν αναγκαία τη διακοπή της θεραπείας.

  Σοβαρή απλαστική αναιμία

  Αρχικό δοσολογικό σχήμα

  Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά στη δόση των 50 mg μια φορά ημερησίως. Σε ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά με μειωμένη δόση ίση με 25 mg μια φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά, όταν ο ασθενής έχει υφιστάμενες κυτταρογενετικές ανωμαλίες του χρωμοσώματος 7.

  Παρακολούθηση και προσαρμογή της δόσης

  Η αιματολογική ανταπόκριση απαιτεί τιτλοποίηση της δόσης γενικά ως τα 150 mg και μπορεί να χρειαστεί έως 16 εβδομάδες μετά την έναρξη ελτρομβοπάγης (βλ. παράγραφο 5.1). Η δόση της ελτρομβοπάγης θα πρέπει να προσαρμόζεται ανά 50 mg κάθε 2 εβδομάδες, όπως απαιτείται, ώστε να επιτευχθεί ο στόχος αριθμού αιμοπεταλίων ≥ 50.000/μL. Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg μια φορά ημερησίως, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στα 50 mg μια φορά ημερησίως πριν την αύξηση της δόσης κατά 50 mg. Δεν πρέπει να υπερβαίνεται η ημερήσια δόση των 150 mg. Οι κλινικοί αιματολογικοί και ηπατικοί έλεγχοι θα πρέπει να διενεργούνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και το δοσολογικό σχήμα της ελτρομβοπάγης να τροποποιείται με βάση τους αριθμούς των αιμοπεταλίων, όπως περιγράφεται στον Πίνακα 3.

  Πίνακας 3. Προσαρμογές της δόσης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με σοβαρή απλαστική αναιμία

  Αριθμός αιμοπεταλίων	Προσαρμογή δόσης ή ανταπόκριση
  < 50.000/μL μετά από τουλάχιστον 2 εβδομάδες θεραπείας	Αυξήστε την ημερήσια δόση κατά 50 mg μέχρι τη μέγιστη δόση των 150 mg/ημέρα.Για ασθενείς που λαμβάνουν 25 mg μια φορά ημερησίως, αυξήστε τη δόση στα 50 mg άπαξ ημερησίως πριν αυξήσετε την ποσότητα της δόσης κατά 50 mg.
  ≥ 50.000/μL έως ≤ 150.000/μL	Χρησιμοποιήστε τη χαμηλότερη δόση ελτρομβοπάγης, ώστε να διατηρηθούν οι αριθμοί των αιμοπεταλίων.
  > 150.000/μL έως ≤ 250.000/μL	Μειώστε την ημερήσια δόση κατά 50 mg. Αναμείνατε 2 εβδομάδες για να εκτιμήσετε το αποτέλεσμα αυτού και τυχόνμεταγενέστερες προσαρμογές της δόσης.
  > 250.000/μL	Διακόψτε την ελτρομβοπάγη για μία τουλάχιστον εβδομάδα.Όταν ο αριθμός των αιμοπεταλίων είναι ≤ 100.000/μL, ξεκινήστε και πάλι τη θεραπεία σε ημερήσια δόση μειωμένη κατά 50 mg.

  Σταδιακή μείωση της δόσης για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς (λευκά αιμοσφαίρια, ερυθρά αιμοσφαίρια και αιμοπετάλια)

  Για ασθενείς που παρουσιάζουν ανταπόκριση τριπλής σειράς, περιλαμβανομένης της ανεξαρτησίας από μεταγγίσεις, η οποία διαρκεί τουλάχιστον 8 εβδομάδες: η δόση της ελτρομβοπάγης μπορεί να μειωθεί κατά 50%.

  Αν οι αριθμοί παραμείνουν σταθεροί μετά από 8 εβδομάδες με τη μειωμένη δόση, τότε η ελτρομβοπάγη πρέπει να διακόπτεται και να παρακολουθούνται οι αιματολογικές εξετάσεις. Αν ο αριθμός αιμοπεταλίων μειωθεί σε επίπεδα < 30.000/μL, η αιμοσφαιρίνη μειωθεί σε επίπεδα < 9 g/dL ή ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων (ANC) < 0,5 x 10⁹/L, η θεραπεία με ελτρομβοπάγη μπορεί να αρχίσει ξανά στην προηγούμενη αποτελεσματική δόση.

  Διακοπή

  Αν δεν έχει παρουσιαστεί αιματολογική ανταπόκριση μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας με ελτρομβοπάγη, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται. Αν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, θα πρέπει να αξιολογείται αν η χορήγηση ελτρομβοπάγης είναι κατάλληλη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Η υπερβολική ανταπόκριση του αριθμού των αιμοπεταλίων (όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 3) ή οι σημαντικές ανωμαλίες στις δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας, επίσης, καθιστούν αναγκαία τη διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8).

  Ειδικοί πληθυσμοί

  Νεφρική δυσλειτουργία

  Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να χρησιμοποιούν την ελτρομβοπάγη με προσοχή και στενή παρακολούθηση, για παράδειγμα με έλεγχο της κρεατινίνης του ορού ή/και κάνοντας εξέταση ούρων (βλ. παράγραφο 5.2).

  Ηπατικής δυσλειτουργία

  Η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP με ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον αναγνωρισμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας (βλ. παράγραφο 4.4).

  Εάν η χρήση ελτρομβοπάγης θεωρηθεί απαραίτητη σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία, η αρχική δόση πρέπει να είναι 25 mg μια φορά ημερησίως. Μετά την έναρξη χορήγησης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 3 εβδομάδων πριν από την αύξηση της δόσης.

  Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης για ασθενείς με θρομβοπενία που πάσχουν από χρόνια HCV και ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία κατά Child-Pugh ≤ 6). Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ασθενείς με απλαστική αναιμία και ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να ξεκινούν την ελτρομβοπάγη στη δόση των 25 mg μια φορά ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.2). Μετά την έναρξη χορήγησης ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, θα πρέπει να μεσολαβεί ένα διάστημα παρατήρησης 2 εβδομάδων πριν από την αύξηση της δόσης.

  Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων, συμπεριλαμβανομένης της μη αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας και των θρομβοεμβολικών επεισοδίων (ΘΕΕ), σε ασθενείς με θρομβοπενία και προχωρημένη χρόνια ηπατική νόσο που αντιμετωπίζονται με ελτρομβοπάγη, είτε στα πλαίσια της προετοιμασίας για επεμβατική διαδικασία ή σε ασθενείς με HCV που υποβάλλονται σε αντιική θεραπεία (βλ παραγράφους 4.4 και 4.8).

  Ηλικιωμένοι

  Τα δεδομένα από τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ITP ηλικίας 65 ετών και άνω, είναι περιορισμένα και δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με ITP ηλικίας άνω των 85 ετών. Στις κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη, δεν παρατηρήθηκαν συνολικά κλινικά σημαντικές διαφορές στην ασφάλεια της ελτρομβοπάγης ανάμεσα σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών και νεότερους

  ασθενείς. Η λοιπή αναφερόμενη κλινική εμπειρία δεν έχει εντοπίσει διαφορές στις ανταποκρίσεις ανάμεσα στους ηλικιωμένους και τους νεότερους ασθενείς, αλλά δεν μπορεί να αποκλειστεί η μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων μεγαλύτερων ατόμων (βλ. παράγραφο 5.2).

  Τα δεδομένα από τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με HCV και SAA ηλικίας άνω των 75 ετών, είναι περιορισμένα.

  Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.4).

  Ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία

  Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με καταγωγή από την Ανατολική/Νοτιοανατολική Ασία, περιλαμβανομένων αυτών με ηπατική δυσλειτουργία, η ελτρομβοπάγη πρέπει να χορηγείται σε δόση 25 mg μια φορά (βλ. παράγραφο 5.2).

  Ο αριθμός των αιμοπεταλίων του ασθενούς θα πρέπει να συνεχίσει να παρακολουθείται και να τηρούνται τα συνήθη κριτήρια για περαιτέρω τροποποίηση της δόσης.

  Παιδιατρικός πληθυσμός

  Το Eltrombopag/STADA δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω του ενός έτους με ITP, λόγω ανεπαρκών δεδομένων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ελτρομβοπάγης σε παιδιά και εφήβους (< 18 ετών) με χρόνια θρομβοπενία που σχετίζεται με HCV ή SAA δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

  Τρόπος χορήγησης

  Από στόματος χρήση.

  Τα δισκία θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιαδήποτε προϊόντα, όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα (ή λοιπά διατροφικά προϊόντα που περιέχουν ασβέστιο) ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα (π.χ. σίδηρος, ασβέστιο, μαγνήσιο, αργίλιο, σελήνιο και ψευδάργυρος) (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Συνδυασμός με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί σε συνδυασμό με αντιικούς παράγοντες άμεσης δράσης που έχουν εγκριθεί για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας C.

Κίνδυνος ηπατοτοξικότητας

Η χορήγηση ελτρομβοπάγης μπορεί να προκαλέσει μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία και σοβαρή ηπατοτοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ. παράγραφο 4.8).

Η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT), η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) και η χολερυθρίνη ορού θα πρέπει να μετρώνται πριν από την έναρξη ελτρομβοπάγης, ανά 2 εβδομάδες κατά τη φάση προσαρμογής της δόσης και μηνιαίως μετά από την καθιέρωση σταθερής δόσης. Η ελτρομβοπάγη αναστέλλει τα UGT1A1 και OATP1B1, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε έμμεση υπερχολερυθριναιμία. Αν τα επίπεδα της χολερυθρίνης είναι αυξημένα, πρέπει να πραγματοποιείται προσδιορισμός του κλάσματος. Μη φυσιολογικές τιμές ηπατικών ελέγχων ορού θα πρέπει να αξιολογούνται με επαναληπτικό έλεγχο μέσα σε 3 έως 5 ημέρες. Εάν επιβεβαιωθούν οι μη φυσιολογικές τιμές, οι ηπατικοί έλεγχοι ορού θα πρέπει να παρακολουθούνται μέχρι να υποχωρήσουν, να σταθεροποιηθούν ή να επανέλθουν στα αρχικά επίπεδα οι μη φυσιολογικές τιμές. Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται, εάν αυξηθούν τα επίπεδα ALT (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο [x ULN] σε ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία ή ≥ 3 x την τιμή αναφοράς ή > 5 x ULN, όποιο είναι χαμηλότερο σε ασθενείς με αυξήσεις στα επίπεδα των τρανσαμινασών προ-θεραπείας) και είναι:

• επιδεινούμενα, ή

• εμμένοντα για ≥ 4 εβδομάδες ή

• συνοδεύονται από αυξημένη άμεση χολερυθρίνη ή

• συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα ηπατικής βλάβης ή ενδείξεις μη αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου.

Απαιτείται προσοχή κατά τη χορήγηση ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με ηπατοπάθεια. Σε ασθενείς με ITP και SAA θα πρέπει να χρησιμοποιείται μια μικρότερη δόση έναρξης ελτρομβοπάγης. Απαιτείται στενή παρακολούθηση, όταν χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.2).

Μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (χρήση με ιντερφερόνη)

Μη αντιρρόπηση ήπατος σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα C: Απαιτείται παρακολούθηση για τους ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη.

Οι ασθενείς με χρόνια HCV και ηπατική κίρρωση μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης μη αντιρρόπησης ήπατος, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε δύο ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, παρουσιάστηκε πιο συχνά μη αντιρρόπηση ήπατος (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος της ελτρομβοπάγης (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%). Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή με βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης μη αντιρρόπησης ήπατος, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Επίσης, τα οφέλη της θεραπείας όσον αφορά το ποσοστό επίτευξης διαρκούς ιολογικής ανταπόκρισης (SVR) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ήταν μέτρια σε αυτούς τους ασθενείς (ειδικά για εκείνους με αρχική τιμή λευκωματίνης ≤ 35g/L) συγκριτικά με την ομάδα συνολικά. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σχέση με τους κινδύνους.

Οι ασθενείς με τέτοια χαρακτηριστικά, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα μη αντιρρόπησης ήπατος. Για τα κριτήρια διακοπής θα πρέπει να γίνεται αναφορά στην αντίστοιχη περίληψη χαρακτηριστικών του προϊόντος της ιντερφερόνης. Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να διακόπτεται, στην περίπτωση που η αντιική θεραπεία διακοπεί λόγω μη αντιρρόπησης ήπατος.

Θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές

Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία που βασίζεται σε ιντερφερόνη (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που αντιμετωπίστηκαν με ελτρομβοπάγη και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εμφάνισαν θρομβοεμβολικά συμβάντα (ΘΕΕ). Οι θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές που αναφέρθηκαν, συμπεριλάμβαναν φλεβικά και αρτηριακά επεισόδια. Τα περισσότερα ΘΕΕ δεν ήταν σοβαρά και απέδραμαν έως το τέλος της μελέτης. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη έναντι < 1% για το εικονικό φάρμακο). Δεν παρατηρήθηκε ειδική χρονική σχέση μεταξύ της έναρξης της θεραπείας και της εμφάνισης των ΘΕΕ. Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10, παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους

νεότερους ασθενείς. Σε αυτούς τους ασθενείς η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σχέση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ΘΕΕ.

Ο κίνδυνος ΘΕΕ έχει βρεθεί αυξημένος σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια (CLD) που έλαβαν 75 mg ελτρομβοπάγης μια φορά ημερησίως για 2 εβδομάδες ως προετοιμασία για επεμβατικές διαδικασίες. Έξι από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με CLD που έλαβαν ελτρομβοπάγη, παρουσίασαν ΘΕΕ (όλα του συστήματος της πυλαίας φλέβας) και δύο από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρουσίασαν ΘΕΕ (ένα στο σύστημα της πυλαίας φλέβας και ένα έμφραγμα του μυοκαρδίου). Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη, παρουσίασαν τη θρομβωτική επιπλοκή σε αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/μL και εντός 30 ημερών από την τελευταία δόση ελτρομβοπάγης. Η ελτρομβοπάγη δεν ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της θρομβοπενίας σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια στα πλαίσια προετοιμασίας για επεμβατικές διαδικασίες.

Στις κλινικές μελέτες της ελτρομβοπάγης στην ITP, παρατηρήθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια σε χαμηλούς και φυσιολογικούς αριθμούς αιμοπεταλίων. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της ελτρομβοπάγης σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για θρομβοεμβολή, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται, χωρίς όμως να περιορίζονται σε αυτούς, κληρονομικοί παράγοντες (π.χ. ο παράγοντας Leiden V) ή οι επίκτητοι παράγοντες κινδύνου (π.χ. ανεπάρκεια ATIII, αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο), προχωρημένη ηλικία, ασθενείς με παρατεταμένες περιόδους ακινητοποίησης, κακοήθειες, αντισυλληπτικά και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης, χειρουργείο/τραυματισμός, παχυσαρκία και κάπνισμα. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά και να λαμβάνεται υπόψη η μείωση της δόσης ή η διακοπή της θεραπείας με ελτρομβοπάγη, εάν ο αριθμός των αιμοπεταλίων υπερβεί τα επιθυμητά επίπεδα (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ισοζύγιο κινδύνου-οφέλους σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ΘΕΕ οποιασδήποτε αιτιολογίας.

Σε μία κλινική μελέτη στην ανθεκτική SAA, δεν διαπιστώθηκε κανένα περιστατικό ΘΕΕ, εντούτοις ο κίνδυνος τέτοιων περιστατικών δεν μπορεί να αποκλειστεί σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, λόγω του περιορισμένου αριθμού ασθενών που έχουν εκτεθεί. Καθώς η υψηλότερη εγκεκριμένη δόση ενδείκνυται για ασθενείς με SAA (150 mg/ημέρα) και λόγω της φύσης της αντίδρασης, μπορεί να αναμένεται ΘΕΕ σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών.

Η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ITP και ηπατική δυσλειτουργία (βαθμός Child-Pugh ≥ 5), εκτός εάν το αναμενόμενο όφελος αντισταθμίζει τον διαπιστωμένο κίνδυνο θρόμβωσης της πυλαίας φλέβας. Εάν κριθεί κατάλληλη η χορήγηση θεραπείας, απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή όταν η ελτρομβοπάγη χορηγείται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.8).

Αιμορραγία μετά από διακοπή ελτρομβοπάγης

Θρομβοπενία είναι πιθανόν να επανεμφανιστεί σε ασθενείς με ITP κατά τη διακοπή της θεραπείας με ελτρομβοπάγη. Μετά από διακοπή της ελτρομβοπάγης, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων επανέρχονται στα αρχικά επίπεδα μέσα σε 2 εβδομάδες στην πλειονότητα των ασθενών, γεγονός που αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγία. Αυτός ο κίνδυνος αυξάνεται, εάν διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη παρουσία αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων. Εάν διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη, συνιστάται να ξεκινά εκ νέου η θεραπεία ΙΤΡ σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες γραμμές για τη θεραπεία.

Πρόσθετη ιατρική αντιμετώπιση ενδέχεται να περιλαμβάνει τη διακοπή θεραπείας με αντιπηκτικά ή/και αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, την αναστροφή της αντιπηκτικότητας ή την αιμοπεταλιακή υποστήριξη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται εβδομαδιαίως επί 4 εβδομάδες μετά από τη διακοπή της ελτρομβοπάγης.

Σε κλινικές μελέτες του HCV, αναφέρθηκε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης γαστρεντερικής αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των σοβαρών και θανατηφόρων περιπτώσεων, μετά από διακοπή της πεγκιντερφερόνης, της ριμπαβιρίνης και της ελτρομβοπάγης. Μετά από τη διακοπή της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Σχηματισμός ρετικουλίνης μυελού των οστών και κίνδυνος εμφάνισης ίνωσης του μυελού των οστών Η ελτρομβοπάγη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο ανάπτυξης ή εξέλιξης ινών ρετικουλίνης εντός του μυελού των οστών. Η σχετικότητα αυτού του ευρήματος, όπως με άλλους αγωνιστές των υποδοχέων θρομβοποιητίνης (TPO-R), δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί.

Πριν από την έναρξη της ελτρομβοπάγης, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το επίχρισμα περιφερικού αίματος, ώστε να τεκμηριωθεί το αρχικό επίπεδο κυτταρικών μορφολογικών ανωμαλιών. Μετά από την αναγνώριση σταθερής δόσης ελτρομβοπάγης, θα πρέπει να πραγματοποιείται μηνιαίως γενική εξέταση αίματος με μέτρηση του αριθμού λευκοκυττάρων κατά τύπο. Εάν παρατηρηθούν ανώριμα ή δυσπλαστικά κύτταρα, θα πρέπει να εξεταστούν τα επιχρίσματα περιφερικού αίματος για νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες (π.χ. δακρυοκύτταρα και εμπύρηνα ερυθροκύτταρα, ανώριμα λευκοκύτταρα) ή κυτταροπενία(ες). Εάν ο ασθενής αναπτύξει νέες ή επιδεινούμενες μορφολογικές ανωμαλίες ή κυτταροπενία(ες), θα πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με ελτρομβοπάγη και να ληφθεί βιοψία μυελού των οστών, συμπεριλαμβανομένης χρώσης για ίνωση.

Εξέλιξη υφιστάμενου μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS)

Υπάρχει θεωρητική ανησυχία ότι οι αγωνιστές του TPO-R μπορούν να διεγείρουν την εξέλιξη υφιστάμενων αιματολογικών κακοηθειών όπως το MDS. Οι αγωνιστές TPO-R είναι αυξητικοί παράγοντες που οδηγούν σε θρομβοποιητική επέκταση προγονικών κυττάρων, διαφοροποίηση και παραγωγή αιμοπεταλίων. Ο TPO-R εκφράζεται κυρίως στην επιφάνεια των κυττάρων της μυελοειδούς σειράς.

Σε κλινικές μελέτες με ένα αγωνιστή TPO-R σε ασθενείς με MDS, παρατηρήθηκαν περιστατικά παροδικών αυξήσεων του αριθμού των βλαστικών κυττάρων και αναφέρθηκαν περιστατικά εξέλιξης της νόσου MDS σε οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML).

Η διάγνωση της ITP ή SAA σε ενήλικες και ηλικιωμένους ασθενείς θα πρέπει να επιβεβαιωθεί με τον αποκλεισμό άλλων κλινικών καταστάσεων, που εμφανίζονται με την θρομβοπενία, ιδιαίτερα θα πρέπει να αποκλειστεί η διάγνωση MDS. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αναρρόφησης μυελού των οστών και βιοψίας κατά την πορεία της πάθησης και της θεραπευτικής αγωγής, ιδιαίτερα σε ασθενείς ηλικίας άνω των 60 ετών, αυτών με συστηματικά συμπτώματα ή μη φυσιολογικά σημεία όπως αυξημένα περιφερικά βλαστικά κύτταρα.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης δεν έχουν τεκμηριωθεί για τη θεραπεία της θρομβοπενίας που οφείλεται σε MDS. Η ελτρομβοπάγη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εκτός κλινικών μελετών για την θεραπεία της θρομβοπενίας λόγω MDS.

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες και εξέλιξη σε MDS/ΑML σε ασθενείς με SAA

Είναι γνωστό ότι κυτταρογενετικές ανωμαλίες εμφανίζονται σε ασθενείς με SAA. Δεν είναι γνωστό εάν η ελτρομβοπάγη αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης κυτταρογενετικών ανωμαλιών σε ασθενείς με SAA. Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ για ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη, με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενη ανά 2 εβδομάδες ως ένα μέγιστο 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος για τη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικής ανωμαλίας ήταν 2,9 μήνες.

Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ με ελτρομβοπάγη στην ανθεκτική SAA σε δόση 150 mg/ημέρα [με εθνολογικές ή σχετιζόμενες με την ηλικία προσαρμογές όπως ενδείκνυται (ELT116826)], η συχνότητα εμφάνισης νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς εμφάνισαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και ένας ασθενής εμφάνισε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.

Σε κλινικές μελέτες με ελτρομβοπάγη σε SAA, το 4% των ασθενών (5/133) διαγνώστηκαν με MDS. Ο διάμεσος χρόνος για την διάγνωση ήταν 3 μήνες από την έναρξη της θεραπείας με ελτρομβοπάγη.

Για τους ασθενείς με SAA που παρουσίασαν ανθεκτικότητα ή είχαν υποβληθεί στο παρελθόν σε εντατική ανοσοκατασταλτική θεραπεία, συνιστάται εξέταση του μυελού των οστών με αναρρόφηση για κυτταρογενετική πριν από την έναρξη ελτρομβοπάγης, μετά από 3 μήνες θεραπείας και μετά από 6 μήνες. Αν ανιχνευθούν νέες κυτταρογενετικές ανωμαλίες, θα πρέπει να αξιολογείται αν η χορήγηση ελτρομβοπάγης είναι κατάλληλη.

Οφθαλμικές μεταβολές

Καταρράκτης παρατηρήθηκε σε τοξικολογικές μελέτες με ελτρομβοπάγη σε τρωκτικά (βλ. παράγραφο 5.3). Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV που έλαβαν θεραπεία με ιντερφερόνη (n=1.439), αναφέρθηκε εξέλιξη προϋπάρχοντος καταρράκτη(ών) κατά την έναρξη ή περιστατικά καταρράκτη στο 8% της ομάδας της ελτρομβοπάγης και στο 5% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου. Αιμορραγίες του αμφιβληστροειδούς, κυρίως Βαθμού 1 ή 2, έχουν αναφερθεί σε ασθενείς με HCV που έλαβαν ιντερφερόνη, ριμπαβιρίνη και ελτρομβοπάγη (2% της ομάδας της ελτρομβοπάγη και 2% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου). Εμφανίστηκαν αιμορραγίες στην επιφάνεια του αμφιβληστροειδούς (προαμφιβληστροειδικές), κάτω από τον αμφιβληστροειδή (υπαμφιβληστροειδικές) ή εντός του αμφιβληστροειδικού ιστού. Συνιστάται συνήθης οφθαλμολογική παρακολούθηση των ασθενών για καταρράκτη.

Παράταση διαστήματος QT/QTc

Μία μελέτη του διαστήματος QTc σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε δόση ελτρομβοπάγης 150 mg την ημέρα, δεν έδειξε κλινικά σημαντική επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση. Παράταση του διαστήματος QTc έχει αναφερθεί σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με ITP και σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV. Η κλινική σημασία αυτών των συμβάντων παράτασης του διαστήματος QTc παραμένει άγνωστη.

Απώλεια ανταπόκρισης σε ελτρομβοπάγη

Η απώλεια ανταπόκρισης ή αδυναμία διατήρησης αιμοπεταλιακής ανταπόκρισης με τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη εντός του συνιστώμενου δοσολογικού εύρους, θα πρέπει να εκκινήσει έρευνα για αιτιολογικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ρετικουλίνης του μυελού των οστών.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Οι παραπάνω προειδοποιήσεις και προφυλάξεις για την ITP ισχύουν, επίσης, για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Παρέμβαση σε εργαστηριακές εξετάσεις

Η ελτρομβοπάγη είναι έντονα χρωματισμένη και για αυτό το λόγο έχει τη δυνατότητα να παρεμβαίνει σε μερικές εργαστηριακές εξετάσεις. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ελτρομβοπάγη, έχουν αναφερθεί αποχρωματισμός του ορού και παρέμβαση στις εξετάσεις για ολική χολερυθρίνη και κρεατινίνη. Αν τα εργαστηριακά αποτελέσματα δεν συμφωνούν με τις κλινικές παρατηρήσεις, ο επανέλεγχος με τη χρήση διαφορετικής μεθόδου μπορεί να βοηθήσει στον καθορισμό της εγκυρότητας του αποτελέσματος.

Έκδοχα

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Επιδράσεις της ελτρομβοπάγης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα

Αναστολείς της αναγωγάσης HMG CoA

Η χορήγηση ελτρομβοπάγης 75 mg μια φορά ημερησίως για 5 ημέρες με εφάπαξ δόση 10 mg του υποστρώματος της OATP1B1 και της BCRP, ροσουβαστατίνη, σε 39 υγιή ενήλικα άτομα αύξησε τη C^max της ροσουβαστατίνης του πλάσματος κατά 103% (90% διάστημα εμπιστοσύνης CI: 82%, 126%)

και AUC^0-∞ κατά 55% (90% CI: 42%, 69%). Αλληλεπιδράσεις αναμένονται ακόμη με άλλους

αναστολείς της αναγωγάσης HMG-CoA, στους οποίους συμπεριλαμβάνονται η ατορβαστατίνη, η φλουβαστατίνη, η λοβαστατίνη, η πραβαστατίνη και η σιμβαστατίνη. Όταν συγχορηγούνται με ελτρομβοπάγη, θα πρέπει να εξετάζεται μειωμένη δόση στατινών και θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική παρακολούθηση για ανεπιθύμητες ενέργειες των στατινών (βλ. παράγραφο 5.2).

Υποστρώματα των OATP1B1 και BCRP

Η ταυτόχρονη χορήγηση ελτρομβοπάγης και υποστρωμάτων των OATP1B1 (π.χ. μεθοτρεξάτη) και BCRP (π.χ. τοποτεκάνη και μεθοτρεξάτη), θα πρέπει να πραγματοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 5.2).

Υποστρώματα του κυτοχρώματος P450

Σε μελέτες που χρησιμοποιήθηκαν ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα, η ελτρομβοπάγη (έως 100µM) δεν έδειξε in vitro αναστολή των ενζύμων του CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 και 4A9/11, ενώ ήταν αναστολέας του CYP2C8 και του CYP2C9, όπως μετρήθηκε με τη χρήση πακλιταξέλης και δικλοφενάκης ως υλικό ιχνηθέτησης Η χορήγηση ελτρομβοπάγης 75 mg μια φορά ημερησίως για 7 ημέρες σε 24 υγιείς άρρενες, δεν ανέστειλε ούτε επήγαγε το μεταβολισμό των υλικών ιχνηθέτησης για 1A2 (καφεΐνη), 2C19 (ομεπραζόλη), 2C9 (φλουρβιπροφένη) ή 3A4 (μιδαζολάμη) σε ανθρώπους. Δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις, όταν συγχορηγούνται ελτρομβοπάγη και υποστρώματα του CYP450 (βλ. παράγραφο 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης HCV

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης, όταν η ελτρομβοπάγη συγχορηγείται είτε με τελαπρεβίρη ή με μποσεπρεβίρη. Η συγχορήγηση μιας εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 200 mg με 750 mg τελαπρεβίρης κάθε 8 ώρες δεν μετέβαλε την έκθεση της τελαπρεβίρης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση μιας φοράς δόσης ελτρομβοπάγης 200 mg με μποσεπρεβίρη 800 mg κάθε 8 ώρες, δεν μετέβαλε την AUC^{(0-τ)της μποσεπρεβίρης στο πλάσμα}, αλλά αύξησε τη C^max κατά 20% και μείωσε τη C^min κατά 32%. Η κλινική σημασία της μείωσης της C^min δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνιστάται αυξημένη κλινική και εργαστηριακή παρακολούθηση για την καταστολή του HCV.

Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στην ελτρομβοπάγη

Κυκλοσπορίνη

Παρατηρήθηκε μείωση στην έκθεση στην ελτρομβοπάγη με τη συγχoρήγηση 200 mg και 600 mg κυκλοσπορίνης (έναν αναστολέα του BCRP). Η συγχορήγηση 200 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την C^max και την AUC^0-∞ της ελτρομβοπάγης κατά 25% και 18% αντίστοιχα. Η συγχορήγηση 600 mg κυκλοσπορίνης μείωσε την C^max και την AUC^0-∞ της ελτρομβοπάγης κατά 39% και 24% αντίστοιχα. Επιτρέπεται η προσαρμογή της δόσης της ελτρομβοπάγης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βάση τον αριθμό των αιμοπεταλίων του ασθενούς (βλ. παράγραφο 4.2). Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον σε εβδομαδιαία βάση για 2 έως 3 εβδομάδες, όταν η ελτρομβοπάγη συγχορηγείται με κυκλοσποτρίνη. Η δόση της ελτρομβοπάγης μπορεί να χρειαστεί να αυξηθεί με βάση τους παραπάνω αριθμούς αιμοπεταλίων.

Πολυσθενή κατιόντα (χηλίωση)

Η ελτρομβοπάγη δεσμεύει χηλικά πολυσθενή κατιόντα, όπως το σίδηρο, το ασβέστιο, το μαγνήσιο, το αργίλιο, το σελήνιο και τον ψευδάργυρο. Η χορήγηση μιας φοράς δόσης ελτρομβοπάγης 75 mg με αντιόξινο που περιέχει ένα πολυσθενές κατιόν (1.524 mg υδροξειδίου του αργιλίου και 1.425 mg ανθρακικού μαγνησίου) μείωσε την AUC^0-∞ της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα κατά 70% (90% CI: 64%, 76%) και C^max κατά 70% (90% CI: 62%, 76%).

Η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον δύο ώρες πριν ή τέσσερις ώρες μετά από οποιοδήποτε τέτοιο προϊόν όπως αντιόξινα, γαλακτοκομικά προϊόντα ή συμπληρώματα μεταλλικών στοιχείων που περιέχουν πολυσθενή κατιόντα, προς αποφυγή σημαντικής μείωσης της απορρόφησης της ελτρομβοπάγης λόγω χηλίωσης (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Λοπιναβίρη / ριτοναβίρη

Η συγχορήγηση ελτρομβοπάγης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης της ελτρομβοπάγης. Μία μελέτη σε 40 υγιείς εθελοντές έδειξε ότι η συγχορήγηση μίας

εφάπαξ δόσης ελτρομβοπάγης 100 mg με επαναλαμβανόμενη δόση λοπιναβίρης/ριτοναβίρης 400/100 mg δύο φορές την ημέρα, είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC^0-∞ στο πλάσμα κατά 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Επομένως, χρειάζεται προσοχή όταν πραγματοποιείται συγχορήγηση της ελτρομβοπάγης με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη. Ο αριθμός των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθείται στενά, ώστε να εξασφαλιστεί ο κατάλληλος ιατρικός χειρισμός της δόσης της ελτρομβοπάγης, όταν αρχίζει ή όταν διακόπτεται η θεραπεία με λοπιναβίρη/ριτοναβίρη.

Αναστολείς και επαγωγείς των CYP1A2 και CYP2C8

Η ελτρομβοπάγη μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων των CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 και UGT1A3 (βλ. παράγραφο 5.2). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν ένα μεμονωμένο ένζυμο, είναι απίθανο να επηρεάσουν τις συγκεντρώσεις της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα, ενώ τα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν ή επάγουν πολλαπλά ένζυμα, έχουν τη δυνατότητα να αυξήσουν (π.χ. φλουβοξαμίνη) ή να μειώσουν (π.χ. ριφαμπικίνη) τις συγκεντρώσεις της ελτρομβοπάγης.

Αναστολείς πρωτεάσης HCV

Αποτελέσματα από μία φαρμακοκινητική (PK) μελέτη φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης, δείχνουν ότι η συγχορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων μποσεπρεβίρης 800 mg κάθε 8 ώρες ή τελαπρεβίρης 750 mg κάθε 8 ώρες με εφάπαξ δόση ελτρομβοπάγης 200 mg, δεν προκάλεσε μεταβολή της έκθεσης στην ελτρομβοπάγη στο πλάσμα σε κλινικά σημαντικό βαθμό.

Φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ITP

Στα φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιήθηκαν στη θεραπεία της ΙΤΡ σε συνδυασμό με ελτρομβοπάγη σε κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβάνονταν κορτικοστεροειδή, δαναζόλη ή/και αζαθειοπρίνη, ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη (IVIG) και αντί-D ανοσοσφαιρίνη. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά το συνδυασμό ελτρομβοπάγης με λοιπά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της ΙΤΡ, ώστε να αποφεύγονται αριθμοί αιμοπεταλίων εκτός συνιστώμενου εύρους (βλ. παράγραφο 4.2).

Αλληλεπίδραση με τροφή

Η χορήγηση της ελτρομβοπάγης σε μορφή δισκίου ή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (π.χ. ένα γεύμα που περιλαμβάνει γαλακτοκομικά προϊόντα), μείωσε σημαντικά την AUC^0-∞ και τη C^max της ελτρομβοπάγης στο πλάσμα. Αντίθετα, η χορήγηση της ελτρομβοπάγης 2 ώρες πριν ή 4 ώρες μετά από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο ή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο [< 50 mg ασβεστίου], δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση στην ελτρομβοπάγη του πλάσματος σε κλινικά σημαντικό βαθμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 50 mg ελτρομβοπάγης σε μορφή δισκίου με σταθερό υψηλής περιεκτικότητας σε θερμίδες και λιπαρά πρόγευμα, το οποίο περιείχε γαλακτοκομικά προϊόντα, μείωσε τη μέση AUC^0-∞ κατά 59% και τη μέση C^max κατά 65%.

Η χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης 25 mg ελτρομβοπάγης σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο, μέτριας περιεκτικότητας σε λιπαρά και μέτριας περιεκτικότητας σε θερμίδες, μείωσε τη μέση AUC^0-∞ κατά 75% και τη μέση C^max κατά 79%. Αυτή η μείωση της έκθεσης εξασθένισε όταν μια εφάπαξ δόση ελτρομβοπάγης σε μορφή κόνεως για πόσιμο εναιώρημα 25 mg χορηγήθηκε 2 ώρες πριν από ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (η μέση AUC^0-∞ μειώθηκε κατά 20% και η μέση C^max κατά 14%).

Τροφή χαμηλής περιεκτικότητας σε ασβέστιο (< 50 mg ασβεστίου), περιλαμβανομένων των φρούτων, του άπαχου ζαμπόν, του βοδινού κρέατος και των μη ενισχυμένων χυμών φρούτων (χωρίς προσθήκη ασβεστίου μαγνησίου ή σιδήρου), μη ενισχυμένου γάλακτος σόγιας και μη ενισχυμένων δημητριακών, δεν επηρέασαν σημαντικά την έκθεση του πλάσματος στην ελτρομβοπάγη ανεξάρτητα από το περιεχόμενο σε θερμίδες και λιπαρά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της ελτρομβοπάγης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο δυνητικός κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το Eltrombopag/STADA δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία / Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες

Το Eltrombopag/STADA δεν συνιστάται σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η ελτρομβοπάγη/μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η ελτρομβοπάγη αποβάλλεται πιθανόν στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3), επομένως ο κίνδυνος για το παιδί που θηλάζει, δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα συνεχιστεί/αποφευχθεί η θεραπεία με Eltrombopag/STADA, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Η γονιμότητα δεν επηρεάστηκε σε αρσενικούς ή θηλυκούς αρουραίους σε εκθέσεις συγκρίσιμες με αυτές στους ανθρώπους.

Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τους ανθρώπους (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Η ελτρομβοπάγη έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η κλινική κατάσταση του ασθενούς και το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών της ελτρομβοπάγης, περιλαμβανομένης της ζάλης και της έλλειψης εγρήγορσης, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς να εκτελέσει εργασίες που απαιτούν κρίση και κινητικές ή γνωστικές δεξιότητες.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Αυτοάνοση θρομβοπενία σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς

Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης αξιολογήθηκε σε ενήλικες ασθενείς (Ν=763) με τη χρήση του συνόλου των διπλά τυφλών, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών TRA100773A και B, TRA102537 (RAISE) και TRA113765, στις οποίες 403 ασθενείς εκτέθηκαν σε ελτρομβοπάγη και 179 σε εικονικό φάρμακο, επιπλέον των δεδομένων από τις ολοκληρωμένες ανοικτής επισήμανσης μελέτες (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) και TRA112940 (βλ. παράγραφο

5.1). Οι ασθενείς έλαβαν το υπό μελέτη φάρμακο για έως 8 έτη (στην EXTEND). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν ναυτία, διάρροια, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης και οσφυαλγία.

Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με ITP για την οποία είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία, επιδείχθηκε σε δύο μελέτες (N=171) (βλ. παράγραφο 5.1). Η PETIT2 (TRA115450) ήταν μια διπλά τυφλή, ανοικτής επισήμανσης, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη με δύο μέρη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=63) ή εικονικό φάρμακο (n=29) για έως 13 εβδομάδες κατά την τυχαιοποιημένη περίοδο της μελέτης.

Η PETIT (TRA108062) ήταν μια μελέτη τριών μερών, κλιμακωτών κοορτών, ανοικτής επισήμανσης και διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 και έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=44) ή εικονικό φάρμακο (n=21), για έως 7 εβδομάδες. Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες με μερικές επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες επισημαίνονται με ♦ στον πίνακα παρακάτω. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες στους παιδιατρικούς ασθενείς με ITP ηλικίας 1 έτους και άνω (≥

3% και μεγαλύτερη από του εικονικού φαρμάκου), ήταν λοιμώξεις της ανώτερης αναπνευστικής οδού, ρινοφαρυγγίτιδα, βήχας, πυρεξία, κοιλιακό άλγος, στοματοφαρυγγικό άλγος, οδονταλγία και ρινόρροια.

Θρομβοπενία με λοίμωξη από HCV σε ενήλικες ασθενείς

Οι ENABLE 1 (TPL103922, n=716, 715 έλαβαν θεραπεία με ελτρομβοπάγη) και ENABLE 2 (TPL108390, n=805) ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, πολυκεντρικές μελέτες για την αξιολόγηση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της ελτρομβοπάγης σε θρομβοπενικούς ασθενείς με λοίμωξη από HCV, οι οποίοι κατά τα άλλα ήταν κατάλληλοι για την έναρξη αντιικής θεραπείας. Στις μελέτες HCV, ο πληθυσμός ασφάλειας αποτελείται από όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς που έλαβαν διπλά τυφλό φαρμακευτικό προϊόν μελέτης κατά τη διάρκεια του Μέρους 2 της ENABLE 1 (θεραπεία με ελτρομβοπάγη n=450, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=232) και ENABLE 2 (θεραπεία με ελτρομβοπάγη n=506, θεραπεία με εικονικό φάρμακο n=252). Οι ασθενείς αναλύονται σύμφωνα με τη θεραπεία που λαμβάνεται (συνολικός διπλά τυφλός πληθυσμός ασφάλειας, ελτρομβοπάγη n=955 και εικονικό φάρμακο n=484). Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν, ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο σημαντικές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που διαπιστώθηκαν ήταν ηπατοτοξικότητα και θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, αναιμία, μειωμένη όρεξη, βήχα, ναυτία, διάρροια, υπεχολερυθρυναιμία, αλωπεκία, κνησμό, μυαλγία, πυρεξία, κόπωση, γριπώδη συνδρομή, ρίγη και οίδημα.

Σοβαρή απλαστική αναιμία σε ενήλικες ασθενείς

Η ασφάλεια της ελτρομβοπάγης στη σοβαρή απλαστική αναιμία εκτιμήθηκε σε μία ανοικτής επισήμανσης μελέτη ενός σκέλους (Ν=43) στην οποία 11 ασθενείς (26%), έλαβαν θεραπεία > 6 μήνες και 7 ασθενείς (16%) έλαβαν θεραπεία για > 1 έτος (βλ. παράγραφο 5.1). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν τουλάχιστον στο 10% των ασθενών, περιλάμβαναν: κεφαλαλγία, ζάλη, βήχα, στοματοφαρυγγικό άλγος, ρινόρροια, ναυτία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, αυξημένες τρανσαμινάσες, αρθραλγία, άλγος σε άκρο, μυϊκούς σπασμούς, κόπωση και πυρεξία.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στις μελέτες της ITP σε ενήλικες (N=763), στις παιδιατρικές μελέτες ΙΤΡ (Ν=171), στις μελέτες του HCV (N=1.520), στις μελέτες SAA (N=43) και τις αναφορές μετά από την κυκλοφορία, παρατίθενται παρακάτω ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα κατά MedDRA. Σε κάθε κατηγορία/οργανικό σύστημα, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά συχνότητα, με πρώτες τις πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η αντίστοιχη κατηγορία συχνότητας για κάθε ανεπιθύμητη αντίδραση φαρμάκου, βασίζεται στην ακόλουθη σύμβαση (CIOMS III): πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10). όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100). σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), μη γνωστής συχνότητας (η συχνότητα δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πληθυσμός μελέτης ITP

• Επιπλέον ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν σε παιδιατρικές μελέτες (ηλικίες 1 έως 17 ετών).

† Ενδέχεται να παρατηρηθεί ταυτόχρονη αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης αλλά με χαμηλότερη συχνότητα.

‡ Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους οξεία νεφρική βλάβη και νεφρική ανεπάρκεια

Πληθυσμός μελέτης HCV (σε συνδυασμό με αντιιική θεραπεία με ιντερφερόνη και ριμπαβιρίνη)

† Ομαδοποιημένος όρος με προτιμώμενους όρους ολιγουρία, νεφρική ανεπάρκεια και νεφρική δυσλειτουργία.

Πληθυσμός μελέτης SAA

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Θρομβωτικά/θρομβοεμβολικά επεισόδια (ΘΕΕ)

Σε 3 ελεγχόμενες και 2 μη ελεγχόμενες κλινικές μελέτες μεταξύ ενηλίκων ασθενών με ITP που έλαβαν ελτρομβοπάγη (n=446), 17 ασθενείς εμφάνισαν συνολικά 19 θρομβοεμβολικά επεισόδια τα οποία περιλάμβαναν (με φθίνουσα σειρά εμφάνισης) εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (n=6), πνευμονική εμβολή (n=6), οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (n=2), εγκεφαλικό έμφρακτο (n=2), εμβολή (n=1) (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (n=288, πληθυσμός ασφάλειας), μετά από 2

εβδομάδες θεραπείας ως προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση, 6 από τους 143 (4%) ενήλικες ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια που έλαβαν ελτρομβοπάγη, παρουσίασαν 7 θρομβοεμβολικά επεισόδια του συστήματος της πυλαίας φλέβας και 2 από τους 145 (1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, παρουσίασαν 3 θρομβοεμβολικά επεισόδια. Πέντε από τους 6 ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη, παρουσίασαν τα θρομβοεμβολικά επεισόδια σε αριθμό αιμοπεταλίων > 200.000/μL.

Δεν αναγνωρίστηκαν ιδιαίτεροι παράγοντες κινδύνου στους ασθενείς που παρουσίασαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, με εξαίρεση τον αριθμό αιμοπεταλίων ≥ 200.000/μL (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV (n=1.439), 38 από τους 955 ασθενείς (4%) που αντιμετωπίστηκαν με ελτρομβοπάγη και 6 από τους 484 ασθενείς (1%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, εμφάνισαν ΘΕΕ. Το πιο συχνό ΘΕΕ και στις δύο ομάδες θεραπείας ήταν η θρόμβωση της πυλαίας φλέβας (2% στους ασθενείς που έλαβαν ελτρομβοπάγη έναντι < 1% για το εικονικό φάρμακο) (βλ. παράγραφο 4.4). Οι ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10, παρουσίασαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ από εκείνους με υψηλότερα επίπεδα λευκωματίνης. Οι ασθενείς ηλικίας ≥ 60 ετών διέτρεχαν 2 φορές μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ΘΕΕ σε σχέση με τους νεότερους ασθενείς.

Μη αντιρρόπηση ηπατικής λειτουργίας (χρήση με ιντερφερόνη)

Οι ασθενείς με χρόνια λοίμωξη από HCV και κίρρωση, μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης μη αντιρρόπησης ήπατος, όταν λαμβάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη-α. Σε 2 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς με θρομβοπενία και HCV, αναφέρθηκε πιο συχνά μη αντιρρόπηση ήπατος (ασκίτης, ηπατική εγκεφαλοπάθεια, κιρσορραγία, αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα) στο σκέλος της ελτρομβοπάγης (11%) σε σχέση με το σκέλος του εικονικού φαρμάκου (6%).

Σε ασθενείς με χαμηλά επίπεδα λευκωματίνης (≤ 35 g/L) ή βαθμολογία MELD ≥ 10 κατά την έναρξη, παρατηρήθηκε 3 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης μη αντιρρόπησης ήπατος, καθώς και αύξηση του κινδύνου εμφάνισης θανατηφόρου ανεπιθύμητου συμβάντος, σε σύγκριση με τα άτομα με λιγότερο προχωρημένη ηπατοπάθεια. Σε αυτούς τους ασθενείς, η ελτρομβοπάγη θα πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική αξιολόγηση των αναμενόμενων οφελών σε σχέση με τους κινδύνους. Οι ασθενείς με αυτά τα χαρακτηριστικά, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα μη αντιρρόπησης ήπατος (βλ. παράγραφο 4.4).

Ηπατοτοξικότητα

Στις ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε χρόνια ΙΤΡ με ελτρομβοπάγη, παρατηρήθηκαν αυξήσεις των ALT, AST και χολερυθρίνης στον ορό (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα ευρήματα αυτά ήταν τις περισσότερες φορές ήπια (Βαθμού 1-2), αναστρέψιμα και δεν συνοδεύονταν από κλινικά σημαντικά συμπτώματα, που θα ήταν ενδεικτικά μειωμένης ηπατικής λειτουργίας. Στις 3 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με χρόνια ΙΤΡ, 1 ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και 1 ασθενής στην ομάδα της ελτρομβοπάγης παρουσίασαν ανωμαλία δοκιμασίας λειτουργικότητας ήπατος Βαθμού 4. Σε δύο ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 1 έως 17 ετών) με χρόνια ITP, αναφέρθηκε ALT

≥ 3 x ULN σε 4,7% και 0% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα.

Σε 2 ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες σε ασθενείς με HCV, αναφέρθηκε ALT ή AST ≥

3 x ULN στο 34% και 38% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν ελτρομβοπάγη σε συνδυασμό με θεραπεία με πεγκιντερφερόνη/ριμπαβιρίνη, θα εμφανίσουν έμμεση υπερχολερυθριναιμία.

Συνολικά, ολική χολερυθρίνη ≥ 1,5 x ULN αναφέρθηκε στο 76% και 50% των ομάδων της ελτρομβοπάγης και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα.

Σε μία μελέτη μονοθεραπείας ενός σκέλους, φάσης ΙΙ στην SAA, ταυτόχρονη ALT ή AST > 3 x ULN με συνολική (έμμεση) χολερυθρίνη > 1,5 x ULN αναφέρθηκε στο 5% των ασθενών. Συνολική χολερυθρίνη > 1,5 x ULN παρατηρήθηκε στο 14% των ασθενών.

Θρομβοπενία μετά από διακοπή θεραπείας

Στις 3 ελεγχόμενες κλινικές μελέτες ITP, παρατηρήθηκαν παροδικές μειώσεις των αριθμών των αιμοπεταλίων σε επίπεδα χαμηλότερα των αρχικών μετά από τη διακοπή της θεραπείας σε 8% και 8% των ομάδων με ελτρομβοπάγη και εικονικό φάρμακο αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).

Αυξημένη ρετικουλίνη μυελού των οστών

Σε ολόκληρο το πρόγραμμα, κανένας ασθενής δεν παρουσίασε ένδειξη κλινικά σχετικών μη φυσιολογικών τιμών μυελού των οστών ή κλινικά ευρήματα που θα έδειχναν δυσλειτουργία του μυελού των οστών. Σε ένα μικρό αριθμό ασθενών με ITP, η θεραπεία με ελτρομβοπάγη διακόπηκε λόγω ρετικουλίνης μυελού των οστών (βλ. παράγραφο 4.4).

Κυτταρογενετικές ανωμαλίες

Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ για ανθεκτική SAA με ελτρομβοπάγη, με δόση έναρξης 50 mg/ημέρα (κλιμακούμενη ανά 2 εβδομάδες ως ένα μέγιστο 150 mg/ημέρα) (ELT112523), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 17,1% των ενηλίκων ασθενών [7/41 (όπου 4 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Ο διάμεσος χρόνος για τη μελέτη έως την εμφάνιση κυτταρογενετικής ανωμαλίας ήταν 2,9 μήνες.

Στην κλινική μελέτη φάσης ΙΙ με ελτρομβοπάγη στην ανθεκτική SAA με δόση 150 mg/ημέρα (με εθνολογικές ή σχετιζόμενες με την ηλικία προσαρμογές όπως ενδείκνυται) (ELT116826), η επίπτωση νέων κυτταρογενετικών ανωμαλιών παρατηρήθηκε στο 22,6% των ενηλίκων ασθενών [7/31 (όπου 3 από αυτούς εμφάνισαν αλλαγές στο χρωμόσωμα 7)]. Και οι 7 ασθενείς είχαν φυσιολογική κυτταρογενετική κατά την έναρξη. Έξι ασθενείς εμφάνισαν κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 3 της θεραπείας με ελτρομβοπάγη και ένας ασθενείς εμφάνισε κυτταρογενετική ανωμαλία κατά τον Μήνα 6.

Αιματολογικές κακοήθειες

Στη μονού σκέλους, ανοικτής επισήμανσης μελέτη σε SAA, τρεις ασθενείς (7%) διαγνώστηκαν με MDS μετά τη θεραπεία με ελτρομβοπάγη, στις δύο υπό εξέλιξη μελέτες (ELT116826 και ELT116643), 1/28 (4%) και 1/62 (2%) ασθενείς έχουν διαγνωστεί με MDS ή AML σε κάθε μελέτη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: https://www.eof.gr

https://www.kitrinikarta.gr

Κύπρος:

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, οι αριθμοί των αιμοπεταλίων μπορεί να αυξηθούν υπερβολικά και να οδηγήσουν σε θρομβωτικές/θρομβοεμβολικές επιπλοκές. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει

να εξεταστεί η από στόματος χορήγηση ενός σκευάσματος που περιέχει κατιόντα μετάλλων, όπως σκευάσματα με ασβέστιο, αργίλιο ή μαγνήσιο για δέσμευση της ελτρομβοπάγης και, επομένως, περιορισμό της απορρόφησης. Οι αριθμοί των αιμοπεταλίων πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Η θεραπεία με ελτρομβοπάγη θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου σύμφωνα με τις συστάσεις για τη δοσολογία και τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 4.2).

Στις κλινικές μελέτες, υπήρχε μία αναφορά υπερδοσολογίας στην οποία ο ασθενής κατάπιε 5.000 mg ελτρομβοπάγης. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν, συμπεριλαμβανόταν το ήπιο εξάνθημα, η παροδική βραδυκαρδία, η αύξηση της ALT και της AST και η κόπωση. Ηπατικά ένζυμα που μετρήθηκαν ανάμεσα στις Ημέρες 2 και 18 μετά από την κατάποση, έφθασαν σε μέγιστη τιμή ίση με 1,6 φορές το ULN στην AST, 3,9 φορές το ULN στην ALT και 2,4 φορές το ULN στην ολική χολερυθρίνη. Οι αριθμοί αιμοπεταλίων ήταν 672.000/μL την Ημέρα 18 μετά από την κατάποση και ο μέγιστος αριθμός αιμοπεταλίων ήταν 929.000/μL. Όλα τα επεισόδια απέδραμαν χωρίς επακόλουθα μετά από τη θεραπεία.

Εφόσον η ελτρομβοπάγη δεν αποβάλλεται σε σημαντικό βαθμό από τους νεφρούς και συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, η αιμοκάθαρση δεν αναμένεται να αποτελέσει αποτελεσματική μέθοδο για την ενίσχυση της αποβολής της ελτρομβοπάγης.