ALZKAR F.C.TAB (10+10)MG/TAB

Το AlzKar ενδείκνυται ως θεραπεία υποκατάστασης για τη συμπτωματική θεραπεία μέτριας έως σοβαρής νόσου Αλτσχάιμερ σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται ήδη επαρκώς με δονεπεζίλη και μεμαντίνη που χορηγούνται ταυτόχρονα στα ίδια επίπεδα δόσης όπως στο συνδυασμό.

Δοσολογία

Η προτεινόμενη δόση του AlzKar είναι 1 δισκίο την ημέρα της συνιστώμενης περιεκτικότητας. Ο συνδυασμός σταθερής δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία.

Πριν από τη μετάβαση στον συνδυασμό σταθερής δόσης, οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται με σταθερές δόσεις δονεπεζίλης και μεμαντίνης που θα λαμβάνονται ταυτόχρονα. Η δόση του συνδυασμού θα πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού τη στιγμή της αλλαγής.

Εάν απαιτείται αλλαγή δοσολογίας, θα πρέπει να γίνει τιτλοποίηση με τα μεμονωμένα συστατικά. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 10 mg δονεπεζίλης και 20 mg μεμαντίνης.

Η θεραπεία θα πρέπει να επιβλέπεται από γιατρό έμπειρο στη διάγνωση και τη θεραπεία της άνοιας τύπου Αλτσχάιμερ . Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον

ασθενή, το οποίο θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου για τον ασθενή.

Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τους ασθενείς. Κατά συνέπεια, το κλινικό όφελος και η ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία θα πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις τρέχουσες κλινικές οδηγίες. Η διακοπή της θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχουν πλέον ενδείξεις θεραπευτικού αποτελέσματος ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη θεραπεία.

Μετά τη διακοπή της θεραπείας, παρατηρείται σταδιακή μείωση των ευεργετικών επιδράσεων της δονεπεζίλης.

Ηλικιωμένοι

Δε χρειάζεται προσαρμογή δόσης για τους ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 – 80 ml/min) δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 – 49 ml/min) η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg την ημέρα. Εάν είναι καλά ανεκτή μετά από τουλάχιστον 7 ημέρες θεραπείας, η δόση θα μπορούσε να αυξηθεί έως και 20 mg μεμαντίνης/ημέρα χρησιμοποιώντας τα μεμονωμένα συστατικά με το ακόλουθο σχήμα: 15mg/ημέρα για 7 ημέρες ακολουθούμενη από 20mg/ημέρα.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 5 – 29 ml/min) η ημερήσια δόση μεμαντίνης πρέπει να είναι 10 mg την ημέρα.

Η δόση του AlzKar 10 mg/10 mg είναι κατάλληλη μόνο για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία που έχει προηγουμένως σταθεροποιηθεί με τα μεμονωμένα συστατικά στις αντίστοιχες δόσεις.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Λόγω πιθανής αυξημένης έκθεσης στην δονεπεζίλη σε ήπια έως μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. παράγραφο 5.2), η κλιμάκωση της δόσης θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με την ατομική ανεκτικότητα. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μεμαντίνης.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της δονεπεζίλης και της μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Η χορήγηση δονεπεζίλης και μεμαντίνης σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας δεν συνιστάται.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Το AlzKar δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών. Τρόπος χορήγησης

Το AlzKar πρέπει να χορηγείται από στόματος, το βράδυ, λίγο πριν από την κατάκλιση.

Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο λήψης του AlzKar το πρωί.

Υπερευαισθησία στη δονεπεζίλη, μεμαντίνη, παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις που σχετίζονται με τη δονεπεζίλη και τη μεμαντίνη ισχύουν για το AlzKar.

Αναισθησία

Η δονεπεζίλη, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιδεινώσει τη μυική χάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιαγγειακές καταστάσεις

Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βαγοτονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ. βραδυκαρδία). Η δυνατότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου» ή άλλες καταστάσεις υπερκοιλιακής καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

Στις περισσότερες κλινικές δοκιμές μεμαντίνης, ασθενείς με πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια (NYHA III-IV) ή μη ρυθμιζόμενη υπέρταση αποκλείστηκαν. Κατά συνέπεια, υπάρχουν μόνο περιορισμένα δεδομένα και οι ασθενείς με αυτές τις καταστάσεις θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την

παράταση του διαστήματος QTc και την κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8) λόγω της δονεπεζίλης. Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Γαστρεντερικές Καταστάσεις

Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ. αυτοί με ιστορικό έλκους ή όσοι λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), στη συχνότητα εμφάνισης είτε του πεπτικού έλκους είτε της γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ουρογεννητικό

Αν και δεν παρατηρήθηκαν σε κλινικές δοκιμές δονεπεζίλης, τα χολινομιμητικά μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις

Επιληπτικές κρίσεις: Τα χολινομιμητικά όπως η δονεπεζίλη πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους ακούσιους μυϊκούς σπασμούς. Ωστόσο, η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Αλτσχάιμερ.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώσουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Επιληψία: Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με επιληψία, προηγούμενο ιστορικό ακούσιων μυϊκών σπασμών ή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για επιληψία λόγω μεμαντίνης.

Κακόηθες Νευροληπτικό Σύνδρομο (ΚΝΣ)

Το ΚΝΣ, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, δυσκαμψία μυός, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης ταυτόχρονα αντιψυχωσικά. Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΚΝΣ, ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΚΝΣ, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.

Ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών του Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικού οξέος (NMDA)

Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ανταγωνιστών NMDA όπως αμανταδίνη, κεταμίνη ή δεξτρομεθορφάνη. Αυτά τα σκευάσματα δρουν στο ίδιο σύστημα υποδοχέων όπως και η μεμαντίνη, και επομένως οι ανεπιθύμητες ενέργειες (σχετιζόμενες κυρίως με το κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ)) μπορεί να είναι πιο συχνές ή πιο έντονες (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Πνευμονικές Καταστάσεις

Λόγω της χολινομιμητικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας. Η χορήγηση δονεπεζίλης ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος, πρέπει να αποφεύγεται.

Σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.

Θνησιμότητα σε κλινικές δοκιμές αγγειακής άνοιας σχετικά με τη δονεπεζίλη

Πραγματοποιήθηκαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα για να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων που σχετίζονται με τα αγγεία, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών μη θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε συγκεντρωτικές μελέτες για τη νόσο Αλτσχάιμερ (n=4.146) και όταν αυτές οι μελέτες για τη νόσο Αλτσχάιμερ αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6.888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν το pH των ούρων

Μερικοί παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν το pH των ούρων πιθανόν να απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς, καθώς ο ρυθμός αποβολής μεμαντίνης μπορεί να μειωθεί (βλ. παράγραφο 5.2 «Αποβολή»). Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν δραστικές αλλαγές στη διατροφή, π.χ. από διατροφή με βάση το κρέας σε μια διατροφή με βάση τα λαχανικά ή μαζική πρόσληψη ρυθμιστικών διαλυμάτων γαστρικής αλκαλοποίησης. Επίσης, το pH των ούρων μπορεί να αυξηθεί εξαιτίας περιπτώσεων νεφρικής σωληναριακής οξέωσης (RTA) ή σοβαρών λοιμώξεων του ουροποιητικού από βακτήρια Proteus.

Έκδοχα

Το AlzKar περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε

«ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις που σχετίζονται με τον συνδυασμό σταθερής δόσης

Δεν παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας – δραστικής ουσίας μεμαντίνης με δονεπεζίλη σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες πολλαπλής δόσης σε νεαρά υγιή άτομα.

Οποιεσδήποτε αλληλεπιδράσεις έχουν εντοπιστεί με δονεπεζίλη και μεμαντίνη μεμονωμένα μπορεί να εμφανιστούν με αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Αλληλεπιδράσεις με δονεπεζίλη

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de Pointes) για την δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc και ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη)

• Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη)

• Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη)

• Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη)

• Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη)

  Λόγω των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων και του μηχανισμού δράσης της δονεπεζίλης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:

• Η δονεπεζίλη και/ή οποιοσδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλει τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, της βαρφαρίνης, της σιμετιδίνης ή της διγοξίνης στον άνθρωπο.

• Ο μεταβολισμός της δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση διγοξίνης ή σιμετιδίνης.

• Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι τα ισοένζυμα 3A4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρότερο βαθμό το 2D6 εμπλέκονται στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς του CYP3A4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3A4, όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη, και οι αναστολείς του CYP2D6, όπως η φλουοξετίνη, θα μπορούσαν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μια μελέτη σε υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης κατά περίπου 30%.

• Οι επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοΐνη, η καρβαμαζεπίνη και το αλκοόλ μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής δράσης είναι άγνωστο, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή.

• Η δονεπεζίλη έχει τη δυνατότητα να παρέμβει σε φάρμακα που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η δυνατότητα για συνεργιστική δράση με ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φάρμακα όπως η σουκινυλοχολίνη, άλλοι παράγοντες νευρομυϊκού αποκλεισμού ή χολινεργικοί αγωνιστές ή βήτα αποκλειστές που έχουν επιπτώσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

  Αλληλεπιδράσεις μεμαντίνης

  Λόγω των φαρμακολογικών αποτελεσμάτων και του μηχανισμού δράσης της μεμαντίνης ενδέχεται να παρατηρηθούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:

• Ο τρόποςδράσης υποδηλώνει ότι τα αποτελέσματα της L-dopa, των ντοπαμινεργικών αγωνιστών, και των αντιχολινεργικών μπορεί να ενισχυθούν με ταυτόχρονη θεραπεία με ανταγωνιστές-NMDA όπως η μεμαντίνη. Οι επιδράσεις των βαρβιτουρικών και των νευροληπτικών ενδέχεται να μειωθούν. Η ταυτόχρονη χορήγηση της μεμαντίνης με τους αντισπασμωδικούς παράγοντες, δαντρολένιο ή βακλοφαίνη, μπορεί να τροποποιήσειτις επιδράσεις τους και πιθανόν να είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης.

• Η ταυτόχρονη χρήση μεμαντίνης και αμανταδίνης θα πρέπει να αποφεύγεται, εξαιτίας του κινδύνου φαρμακοτοξικής ψύχωσης. Και οι δύο ενώσεις είναι χημικά συγγενείς ανταγωνιστές NMDA. Το ίδιο μπορεί να ισχύει για την κεταμίνη και τη δεξτρομεθορφάνη (βλ. επίσης παράγραφο 4.4). Υπάρχει μία δημοσιευμένη αναφορά περίπτωσης πιθανού κινδύνου και για το

  συνδυασμό μεμαντίνης και φαινυτοΐνης.

• Υπάρχει πιθανότητα και άλλες δραστικές ουσίες όπως η σιμετιδίνη, ρανιτιδίνη, προκαϊναμίδη, κινιδίνη, κινίνη και νικοτίνη οι οποίες χρησιμοποιούν το ίδιο νεφρικό σύστημα κατιονικής μεταφοράς όπως και η αμανταδίνη να αλληλεπιδρούν με μεμαντίνη και να οδηγούν σε ενδεχόμενο κίνδυνο αυξημένων επιπέδων πλάσματος.

• Μπορεί να υπάρξει πιθανότητα μειωμένου επιπέδου υδροχλωροθειαζίδης (HCT) στον ορό όταν η μεμαντίνη συγχορηγείται με HCT ή οποιοδήποτε συνδυασμό με HCT.

• Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά έχουν αναφερθεί μεμονωμένα περιστατικά αύξησεων του Διεθνούς κανονικοποιημένου λόγου (INR - International Normalised Ratio) σε ασθενείς που ταυτόχρονα λάμβαναν θεραπεία με βαρφαρίνη. Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί κάποια αιτιολογική συσχέτιση, συνιστάται τακτικός έλεγχος του χρόνου προθρομβίνης ή του INR σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με από στόματος αντιπηκτικά.

  Σε φαρμακοκινητικές (ΦK) μελέτες μονής δόσης σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική αλληλεπίδραση δραστικής ουσίας με δραστική ουσία μεμαντίνη με γλυμπουρίδη/μετφορμίνη.

  Σε μια κλινική μελέτη σε υγιή νεαρά άτομα δεν παρατηρήθηκε σχετική επίδραση της μεμαντίνης στην φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης.

  Η μεμαντίνη δεν ανέστειλε τα CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, τη μονοοξυγενάση που περιείχε φλαβίνη, εποξειδική υδρολάση ή τη θείωση (sulphation) in vitro.

Κύηση

Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης και/ή της μεμαντίνης σε έγκυες γυναίκες.

Για τη δονεπεζίλη, οι μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει περί- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Για τη μεμαντίνη, μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν πιθανότητα μείωσης της ενδομήτριας ανάπτυξης σε επίπεδα έκθεσης, τα οποία είναι ίδια ή ελαφρώς υψηλότερα από την ανθρώπινη έκθεση (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το AlzKar δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός

Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Δεν είναι γνωστό εάν η μεμαντίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα, αλλά αυτό είναι πιθανό να συμβαίνει, λαμβάνοντας υπόψη τη λιποφιλικότητα της ουσίας.

Επομένως, οι γυναίκες που λαμβάνουν AlzKar δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα

Δεν σημειώθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες της μεμαντίνης σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας σε άνδρες και γυναίκες.

ν

Η δονεπεζίλη και η μεμαντίνη έχουν μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Επομένως, οι εξωτερικοί ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται ώστε να προσέχουν ιδιαίτερα.

Η μέτρια έως σοβαρή νόσος Αλτσχάιμερ συνήθως προκαλεί μείωση της ικανότητας οδήγησης και θέτει σε κίνδυνο την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως κατά την έναρξη ή την αύξηση της δόσης. Ο θεράπων γιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την ικανότητα των ασθενών να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα.

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες με τη δονεπεζίλη είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, έμετος και αϋπνία.

Σε κλινικές μελέτες σε ήπια έως σοβαρή άνοια, στις οποίες συμμετείχαν 1.784 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μεμαντίνη και 1.595 ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, η συνολική συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών με την μεμαντίνη δεν διέφερε από εκείνη του εικονικού φαρμάκου. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας σοβαρότητας. Οι πιο συχνά εμφανιζόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ομάδα της μεμαντίνης σε σχέση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η ζάλη (6,3% έναντι 5,6% αντίστοιχα), κεφαλαλγία (5,2% έναντι 3,9%), δυσκοιλιότητα (4,6% έναντι 2,6% ), υπνηλία (3,4%

έναντι 2,2%) και υπέρταση (4,1% έναντι 2,8%).

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν κατά τη χρήση των δραστικών συστατικών ξεχωριστά παρατίθενται παρακάτω, ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η νόσος Αλτσχάιμερ έχει συσχετιστεί με την κατάθλιψη, τον αυτοκτονικό ιδεασμό και την αυτοκτονία. Μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά τέτοιες ενέργειες έχουν καταγραφεί σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μεμαντίνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284

GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

http://www.kitrinikarta.gr

Κύπρος

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607

Φαξ: + 357 22608669

Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

Δεν υπάρχουν πληροφορίες για ταυτόχρονη υπερδοσολογία με δονεπεζίλη και μεμαντίνη στους ανθρώπους.

Συμπτώματα

Η εκτιμώμενη μέση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ από στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg/kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα.

Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίνηση, πρηνή θέση, βάδιση με τρέκλισμα, δακρύρροια, κλονικούς ακούσιους μυϊκούς σπασμούς, αναπνοή κατεσταλμένη, παραγωγή σιέλου υπερβολική, μύση, ακούσια στιγμιαία μυϊκή σύσπαση (δεσμίδωση) και χαμηλότερη θερμοκρασία επιφάνειας σώματος.

Η υπερδοσολογία με αναστολείς χολινεστεράσης μπορεί να οδηγήσει σε χολινεργική κρίση που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, έμετο, υπερβολική παραγωγή σιέλου, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνοή κατεσταλμένη, κατάρρευση και ακούσιους μυικούς σπασμούς. Η αύξηση της μυϊκής αδυναμίας είναι μια πιθανότητα και μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο εάν εμπλέκονται αναπνευστικοί μύες.

Σχετικά μεγάλες υπερδοσολογίες (200 mg και 105 mg μεμαντίνης/ημέρα για 3 ημέρες, αντίστοιχα)

έχουν συνδεθεί είτε μόνο με συμπτώματα εξάντλησης, αδυναμίας και/ή διάρροια είτε με απουσία συμπτωμάτων. Στις παρακάτω περιπτώσεις υπερδοσολογίας με 140 mg ή με άγνωστη δόση, οι ασθενείς εμφάνισαν συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα (σύγχυση, υπνηλία, ίλιγγο, διέγερση, πολεμικότητα, ψευδαίσθηση και διαταραχή βάδισης) και/ή από γαστρεντερικής προέλευσης (έμετος και διάρροια).

Στην πιο ακραία περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής επέζησε ύστερα από στόματος λήψη συνολικά 2.000 mg μεμαντίνης με επιδράσεις στο κεντρικό νευρικό σύστημα (κώμα για 10 ημέρες και αργότερα διπλωπία και διέγερση). Ο ασθενής υποβλήθηκε σε συμπτωματική θεραπεία και πλασμαφαίρεση. Ο ασθενής ανένηψε χωρίς μόνιμες συνέπειες.

Σε μια άλλη περίπτωση μεγάλης υπερδοσολογίας, ο ασθενής επίσης επέζησε και ανάρρωσε. Ο ασθενής είχε λάβει 400 mg μεμαντίνης από στόματος. Ο ασθενής εμφάνισε συμπτώματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα όπως αγωνία, ψύχωση, οπτικές ψευδαισθήσεις, προσπασµωδικότητα, υπνηλία, εμβροντησία και απώλεια συνείδησης.

Διαχείριση

Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα και η θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική.

Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο για την υπερδοσολογία δονεπεζίλης. Συνιστάται ενδοφλέβια χορήγηση θειικής ατροπίνης τιτλοποιημένης μέχρι να επιτευχθεί το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1,0 με 2,0 mg IV με επακόλουθες δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες αποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρρίνιο. Δεν είναι γνωστό εάν η δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με αιμοκάθαρση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).

Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με μεμαντίνη, δεν υπάρχει διαθέσιμο συγκεκριμένο αντίδοτο για δηλητηρίαση ή υπερδοσολογία. Οι τυπικές κλινικές διαδικασίες θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για την απομάκρυνση της δραστικής ουσίας π.χ γαστρική πλύση, φαρμακευτικός άνθρακας (διακοπή της ενδεχόμενης εντεροηπατικής επανακυκλοφορίας), όξυνση της ουρίας υποχρεωτική διούρηση, όπως ενδείκνυται.

Σε περίπτωση που υπάρχουν σημεία και συμπτώματα γενικής υπερδιέγερσης του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ), θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσεκτικής συμπτωματικής κλινικής θεραπείας.