VACUBIO F.C.TAB (97+103)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - VACUBIO 03
Καρδιακή ανεπάρκεια ενηλίκων
Το Vacubio ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (βλ. παράγραφο 5.1).
Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια
Το Vacubio ενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα για τη θεραπείας της
συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (βλ. παράγραφο 5.1).
Δοσολογία
Γενικές εκτιμήσεις
Το Vacubio δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ή με άλλο ανταγωνιστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARB). Λόγω του δυνητικού κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολέα ΜΕΑ, η χορήγηση δεν πρέπει να ξεκινάει για τουλάχιστον 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).
Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στον συνδυασμό σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από την βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν (βλ. παράγραφο 5.2).
Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής θα πρέπει να λάβει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.
Καρδιακή ανεπάρκεια ενηλίκων
Η συνιστώμενη αρχική δόση του Vacubio είναι ένα δισκίο των 49 mg/51 mg δύο φορές την ημέρα, εκτός από τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω. Η δόση θα πρέπει να διπλασιαστεί στις 2- 4 εβδομάδες έως ότου να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση του ενός δισκίου των 97 mg/103 mg δύο φορές την ημέρα, ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς (βλ. παράγραφο 5.1).
Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν προβλήματα ανοχής (συστολική αρτηριακή πίεση [SBP] ≤95 mmHg, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμάκων, προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Vacubio (βλ. παράγραφο 4.4).
Στη μελέτη PARADIGM-HF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες καρδιακής ανεπάρκειας, στη θέση ενός αναστολέα ΜΕΑ ή άλλου ARB (βλ. παράγραφο 5.1).Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν επί του παρόντος κάποιον αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λαμβάνουν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα σε χαμηλές δόσεις, συνεπώς για αυτούς τους ασθενείς συνιστάται η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα και αργή τιτλοποίηση δόσης (να διπλασιάζεται κάθε 3-4 εβδομάδες) (βλ. «TITRATION» στην παράγραφο 5.1).
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινάει σε ασθενείς με επίπεδα καλίου στον ορό >5,4 mmol/l ή με SBP
<100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.4). Η αρχική δόση των 24 mg/26 mg δύο φορές την ημέρα θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με SBP ≥100 εώς 110 mmHg.
Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια
Ο Πίνακας 1 δείχνει τη συνιστώμενη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται από στόματος δύο φορές την ημέρα. Η δόση θα πρέπει να αυξάνεται κάθε 2-4 εβδομάδες έως ότου να επιτευχθεί η επιθυμητή δόση ανάλογα με την ανοχή του ασθενούς.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Vacubio δεν είναι κατάλληλα για παιδιά που ζυγίζουν λιγότερο από 40 kg. Φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές είναι διαθέσιμα γι’ αυτούς τους ασθενείς.
Πίνακας 1 Συνιστώμενη δόση τιτλοποίησης
| Βάρος ασθενούς | Να λαμβάνεται δύο φορές ημερησίως | |||
| Μισή αρχική δόση* | Αρχική δόση | Ενδιάμεση δόση | Επιθυμητή δόση | |
| Παιδιατρικοί ασθενείςτουλάχιστον 40 kg, λιγότερο από 50 kg | 0,8 mg/kg# | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg |
| Παιδιατρικοί ασθενείς τουλάχιστον 50 kg | 24 mg/26 mg | 49 mg/51 mg | 72 mg/78 mg | 97 mg/103 mg |
*Η μισή αρχική δόση συνιστάται σε ασθενείς που δεν λάμβαναν κάποιον αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λάμβαναν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, ασθενείς που έχουν νεφρική δυσλειτουργία (estimated Glomerular Filtration Rate [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2) και ασθενείς που έχουν μέτρια ηπατική ανεπάρκεια (βλ. ειδικούς πληθυσμούς).
#0,8 mg/kg, αναφέρονται στον συνδυασμό ποσότητας σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνης και πρέπει να δίνονται χρησιμοποιώντας άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές.
Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν κάποιον αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή λαμβάνουν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, συνιστάται η μισή αρχική δόση. Για παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg μέχρι λιγότερο από 50 kg, συνιστάται μία αρχική δόση των 0,8 mg/kg δύο φορές την ημέρα (χορηγούμενη σε άλλη φαρμακοτεχνική μορφή). Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται στη συνήθη αρχική δόση ακολουθώντας τη συνιστώμενη δόση τιτλοποίησης στον Πίνακα 1 και να προσαρμόζεται κάθε 3-4 εβδομάδες.
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με επίπεδα καλίου ορού >5,3 mmol/l ή με SBP
<5ου εκατοστημόριου για την ηλικία του ασθενούς. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν προβλήματα ανεκτικότητας (SBP <5ου εκατοστημόριου για την ηλικία του ασθενούς, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Vacubio (βλ. παράγραφο 4.4).
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι
Η δόση θα πρέπει να είναι σύμφωνη με τη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία.
Η μισή αρχική δόση θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Καθώς η κλινική εμπειρία είναι πολύ περιορισμένη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.1), το Vacubio θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται η μισή αρχική δόση. Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg μέχρι λιγότερο από 50 kg, συνιστάται η αρχική δόση των 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως (χορηγούμενη σε άλλη φαρμακοτεχνική μορφή). Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται μετά την τιτλοποίηση της συνιστώμενης δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.
Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και η χρήση του Vacubio δεν συνιστάται.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση του Vacubio σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Α κατά Child-Pugh).
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με τιμές ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST)/αμινοτρανσφεράσης αλανίνης (ALT) υψηλότερες από διπλάσιες του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Το Vacubio θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και η μισή αρχική δόση συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Σε παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν από 40 kg έως λιγότερο από 50 kg, συνιστάται η αρχική δόση των 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως (χορηγούμενη σε άλλη φαρμακοτεχνική μορφή). Μετά την έναρξη, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται μετά την τιτλοποίηση της συνιστώμενης δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.
Το Vacubio αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Vacubio μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2).Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό. Δεν συνιστάται η διάσπαση ή η σύνθλιψη των δισκίων.
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Το Vacubio δεν πρέπει να χορηγείται για 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.
-
Γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή θεραπεία με ARB (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).
-
Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).
-
Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.2).
-
Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).
Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)
-
Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολέα ΜΕΑ αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.3). Η χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ. Εάν η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διακοπεί, η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινήσει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).
-
Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης, όπως η αλισκιρένη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.5).
-
Το Vacubio περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν θα πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).
Υπόταση
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει μέχρι το SBP να είναι ≥100 mmHg για τους ενήλικες ασθενείς ή
≥5ου εκατοστημόριου SBP για την ηλικία του παιδιατρικού πληθυσμού. Οι ασθενείς με SBP κάτω από αυτές τις τιμές δεν έχουν μελετηθεί (βλ. παράγραφο 5.1). Περιπτώσεις συμπτωματικής υπότασης έχουν αναφερθεί σε ενήλικες ασθενείς που χορηγήθηκε σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8), ειδικά σε ασθενείς ≥65 ετών, ασθενείς με νεφρική νόσο και ασθενείς με μειωμένο SBP (<112 mmHg). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά την διάρκεια
τιτλοποίησης της δόσης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, η αρτηριακή πίεση θα πρέπει να παρακολουθείται συστηματικά. Σε περίπτωση εμφάνισης υπότασης, συνιστάται προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.2). Θα πρέπει να εξετάζεται η προσαρμογή της δόσης των διουρητικών, η συγχορήγηση αντιυπερτασικών και η θεραπεία των υπόλοιπων αιτιών της υπότασης (π.χ. υποογκαιμία). Συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί εάν ο ασθενής παρουσιάζει υποογκαιμία, π.χ. από θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα περιορισμένη σε αλάτι, διάρροια ή έμετο. Η υπονατριαιμία και/ή η υποογκαιμία θα πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, ωστόσο, μία τέτοια διορθωτική ενέργεια θα πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου εμφάνισης υπερφόρτωσης του όγκου.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια θα πρέπει πάντα να περιλαμβάνει την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν υπόταση (βλ. παράγραφο 4.2). Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ περιορισμένη (εκτιμώμενος GFR <30 ml/min/1,73m2) και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν συνιστάται.
Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας
Η χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περεταίρω με την αφυδάτωση ή την παράλληλη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονώδων φαρμάκων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η καθοδική τιτλοποίηση σε ασθενείς που αναπτύσσουν κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας.
Υπερκαλιαιμία
Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινάει εάν τα επίπεδα καλίου του ορού είναι >5,4 mmol/l σε ενήλικες ασθενείς και >5,3 mmol/l σε παιδιατρικούς ασθενείς. H χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υπερκαλιαιμίας, ωστόσο, υποκαλιαιμία μπορεί επίσης να εμφανισθεί (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου όπως η νεφρική δυσλειτουργία, ο σακχαρώδης διαβήτης ή ο υποαλδοστερονισμός ή σε ασθενείς που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε κάλιο ή με αλατοκορτικοειδείς ανταγωνιστές (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς παρουσιάσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων ή προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή. Αν τα επίπεδα του καλίου του ορού είναι
>5,4 mmol/l η διακοπή θα πρέπει να εξετασθεί. Αγγειοοίδημα
Αγγειοοίδημα έχει αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη. Σε περίπτωση εμφάνισης αγγειοοιδήματος, η σακουμπιτρίλη /βαλσαρτάνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως την πλήρη και μόνιμη υποχώρηση των σημείων και συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να χορηγηθεί εκ νέου. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένου αγγειοοιδήματος όπου η διόγκωση περιοριοριζόταν στο πρόσωπο και τα χείλη, υπήρξε γενικώς αποκατάσταση του προβλήματος χωρίς αγωγή, παρόλο που η χορήγηση αντιισταμινικών έχει φανεί χρήσιμη στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.
Το σχετιζόμενο με οίδημα του λάρυγγα αγγειοοίδημα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει συμμετοχή της γλώσσας, της επιγλωττίδας ή του λάρυγγα με πιθανότητα πρόκλησης απόφραξης των αεραγωγών, θα πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία, π.χ. χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) και/ή να εφαρμόζονται κατάλληλα μέτρα για τη διασφάλιση ανοικτών αεραγωγών.
Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειοοιδήματος δεν μελετήθηκαν. Καθώς ενδέχεται να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος, συνιστάται προσοχή όταν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ ή θεραπεία με ARB ή κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3).
Οι μαύροι ασθενείς έχουν αυξημένη προδιάθεση στην ανάπτυξη αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.8).
Ασθενείς με στένωση της νεφρικής αρτηρίας
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρίας στο αίμα και κρεατινίνης στον ορό σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ή μονόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας και συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.
Ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά New York Heart Association (NYHA)
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας IV κατά NYHA λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε αυτό τον πληθυσμό.
Νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (BNP)
Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επειδή είναι υπόστρωμα νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 5.1).
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία
Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με τιμές AST/ALT υψηλότερες από διπλάσιες του μέγιστου επιπέδου του φυσιολογικού εύρους. Σε αυτούς τους ασθενείς, η έκθεση μπορεί να αυξηθεί και η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).
Ψυχιατρικές διαταραχές
Ψυχιατρικά συμβάντα, όπως ψευδαισθήσεις, παράνοια και διαταραχές του ύπνου, στο πλαίσιο ψυχωτικών συμβάντων, έχουν συσχετιστεί με τη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τέτοια συμβάντα, θα πρέπει να εξεταστεί η διακοπή της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη.
Νάτριο
Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 97 mg/103 mg δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Aλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αντένδειξη
Αναστολείς ΜΕΑ
Η ταυτόχρονη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς ΜΕΑ αντενδείκνυται, καθώς η ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης (NEP) και του ΜΕΑ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο
εμφάνισης αγγειοοιδήματος. Η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ. Η θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινάει για 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).
Αλισκιρένη
Η ταυτόχρονη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 4.3). Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης, όπως η αλισκιρένη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αλισκιρένη ενδεχομένως να σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών, όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα να μην συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει ARB (βλ. παράγραφο 4.4).
Αλληλεπιδράσεις που χρειάζονται πρόληψη
OATP1B1 και OATP1B3 υποστρώματα, π.χ. στατίνες
Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η σακουμπιτρίλη αναστέλλει τους μεταφορείς OATP1B1 και OATP1B3. Επομένως, το Vacubio μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων των OATP1B1 και OATP1B3, όπως οι στατίνες.
Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αύξησε την Cmax της ατορβαστατίνης και των μεταβολιτών της έως και 2 φορές και την AUC έως και 1,3 φορές. Θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με στατίνες. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση κατά την ταυτόχρονη χορήγηση σιμβαστατίνης και σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης.
Αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης
Η προσθήκη μιας εφάπαξ δόσης σιλδεναφίλης και σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με υπέρταση συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μεμονωμένα. Επομένως, θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά την έναρξη της σιλδεναφίλης ή άλλου αναστολέα PDE5 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.
Κάλιο
Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (τριαμτερένη, αμιλορίδη), ανταγωνιστών μεταλλοκορτικοειδών (π.χ. σπιρονολακτόνη, επλερενόνη), συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλους παράγοντες (όπως η ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου του ορού και σε αυξήσεις της κρεατινίνης του ορού. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου στον ορό εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με αυτούς τους παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).
Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2)
Στους ηλικιωμένους ασθενείς, στους ασθενείς με υποογκαιμία (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν θεραπεία με διουρητικά) ή στους ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας. Επομένως, συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας σε ασθενείς που χορηγείται σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και ταυτόχρονα λαμβάνουν ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.4).
Λίθιο
Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων του λιθίου στον ορό και τοξικότητα
κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Ως εκ τούτου, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός κριθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται και διουρητικό, ο κίνδυνος εμφάνισης τοξικότητας από λίθιο μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω.
Φουροσεμίδη
Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φουροσεμίδη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, αλλά μείωσε την Cmax και την AUC της φουροσεμίδης κατά 50% και 28%, αντίστοιχα. Παρόλο που δεν υπήρξε καμία σχετική μεταβολή του όγκου των ούρων, η απέκκριση νατρίου στα ούρα μειώθηκε εντός 4 ωρών και 24 ωρών μετά τη συγχορήγηση. Η μέση ημερήσια δόση της φουροσεμίδης ήταν αμετάβλητη από την έναρξη μέχρι τη λήξη της μελέτης PARADIGM-HF στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.
Νιτρικά, π.χ. νιτρογλυκερίνη
Δεν υπήρξε καμία αλληλεπίδραση μεταξύ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της ενδοφλέβια χορηγούμενης νιτρογλυκερίνης σε σχέση με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η συγχορήγηση της νιτρογλυκερίνης και της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σχετίστηκε με μια διαφορά θεραπείας των 5 bpm στον καρδιακό ρυθμό σε σύγκριση με τη χορήγηση της νιτρογλυκερίνης μεμονωμένα.
Παρόμοια επίδραση στον καρδιακό ρυθμό μπορεί να παρουσιασθεί όταν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με υπογλώσσια, από στόματος ή διαδερμικά νιτρικά. Γενικά δεν χρειάζεται προσαρμογή της δόσης.
OATP και MRP2 μεταφορείς
Ο ενεργός μεταβολίτης της σακουμπιτρίλης (LBQ657) και της βαλσαρτάνης είναι υποστρώματα των OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OAT3. Η βαλσαρτάνη είναι επίσης υπόστρωμα του MRP2.
Επομένως, η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς των OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (π.χ. ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη), OAT1 (π.χ., τενοφοβίρη, σιδοφοβίρη) ή του MRP2 (π.χ. ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση του LBQ657 ή τη βαλσαρτάνη. Η κατάλληλη προσοχή θα πρέπει να δίδεται κατά την έναρξη ή την ολοκλήρωση ταυτόχρονης θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα.
Μετφορμίνη
Η συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με την μετφορμίνη μείωσε τις Cmax και AUC της μετφορμίνης κατά 23%. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Ως εκ τούτου, η κλινική κατάσταση του ασθενούς θα πρέπει να αξιολογείται κατά την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη.
Μη σημαντική αλληλεπίδραση
Μη κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση παρατηρήθηκε κατά τη συγχορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με διγοξίνη, βαρφαρίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, ομεπραζόλη, καρβεδιλόλη ή με τον συνδυασμό λεβονοργεστρέλης/αιθινυλοιστραδιόλης.
Κύηση
Η χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης και αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).
Βαλσαρτάνη
Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς MEA κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι τεκμηριωμένες. Όμως, μια μικρή αύξηση του κινδύνου δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Καθώς δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα του κινδύνου με ARBs, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υπάρχουν και για αυτή την
κατηγορία φαρμακευτικών προϊόντων. Εκτός εάν θεωρείται αναγκαία η συνέχιση της θεραπείας με ARB, οι ασθενείς με προγραμματισμένη κύηση θα πρέπει να μεταβούν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες οι οποίες έχουν καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Όταν διαγνωσθεί εγκυμοσύνη, η θεραπεία με ARBs θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και, εάν είναι απαραίτητο, εναλλακτική θεραπεία θα πρέπει να ξεκινήσει. Η έκθεση σε θεραπεία με ARBs κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί στον άνθρωπο εμβρυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).
Αν υπάρχει έκθεση σε ARBs από το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, συνιστάται έλεγχος με υπερηχογράφημα της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ARBs θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παράγραφο 4.3).
Σακουμπιτρίλη
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της σακουμπιτρίλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη
Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Τα συστατικά των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, σακουμπιτρίλη και βαλσαρτάνη, απεκκρίθηκαν στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω του πιθανού κινδύνου εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη, δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Θα πρέπει να ληφθεί απόφαση σχετικά με την αποχή από τον θηλασμό ή τη διακοπή του Vacubio κατά τη διάρκεια του θηλασμού, λαμβάνοντας υπόψη τη σημασία της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης για τη μητέρα.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Δεν καταδείχθηκε διαταραχή της γονιμότητας στις μελέτες σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι μπορεί μερικές φορές να εμφανιστεί ζάλη ή κόπωση.
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν υπόταση (17,6%), υπερκαλιαιμία (11,6%) και νεφρική δυσλειτουργία (10,1%) (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειοοίδημα αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (0,5%) (βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).
Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν καταταχθεί ανά Κατηγορία Οργανικού Συστήματος και στη συνέχεια ανά συχνότητα, με τις συχνότερες να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την
ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως
<1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/10.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών
| Κατηγορία οργανικού συστήματος | Προτιμώμενος όρος | Κατηγορία συχνότητας |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Αναιμία | Συχνές |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησία | Όχι συχνές |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Υπερκαλιαιμία* | Πολύ συχνές |
| Υποκαλιαιμία | Συχνές | |
| Υπογλυκαιμία | Συχνές | |
| Υπονατριαιμία | Όχι συχνές | |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Ψευδαισθήσεις** | Σπάνιες |
| Διαταραχές του ύπνου | Σπάνιες | |
| Παράνοια | Πολύ σπάνιες | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Ζάλη | Συχνές |
| Κεφαλαλγία | Συχνές | |
| Συγκοπή | Συχνές | |
| Ζάλη θέσης | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | Ίλιγγος | Συχνές |
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση* | Πολύ συχνές |
| Ορθοστατική υπόταση | Συχνές | |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | Βήχας | Συχνές |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Διάρροια | Συχνές |
| Ναυτία | Συχνές | |
| Γαστρίτιδα | Συχνές | |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Κνησμός | Όχι συχνές |
| Εξάνθημα | Όχι συχνές | |
| Αγγειοοίδημα* | Όχι συχνές | |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Νεφρική δυσλειτουργία* | Πολύ συχνές |
| Νεφρική ανεπάρκεια(νεφρική ανεπάρκεια, οξεία νεφρική ανεπάρκεια) | Συχνές | |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Κόπωση | Συχνές |
| Εξασθένιση | Συχνές |
*Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων.
**Συμπεριλαμβανομένων των ακουστικών και οπτικών ψευδαισθήσεων Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Αγγειοοίδημα
Σε ασθένεις που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα. Στη μελέτη PARADIGM-HF, το αγγειοοίδημα σημειώθηκε στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη. Υψηλότερη συχνότητα αγγειοοιδήματος παρουσιάστηκε σε μαύρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (2,4%) και εναλαπρίλη (0,5%) (βλ.
παράγραφο 4.4).
Υπερκαλιαιμία και κάλιο ορού
Στη μελέτη PARADIGM-HF, υπερκαλιαιμία και συγκεντρώσεις καλίου στον ορό >5,4 mmol/l έχουν
αναφερθεί στο 11,6% και 19,7% των ασθενών που έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και στο 14,0% και 21,1% των ασθενών που έλαβαν εναλαπρίλη, αντίστοιχα.
Αρτηριακή πίεση
Στη μελέτη PARADIGM-HF, υπόταση και κλινικά σχετική χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (<90 mmHg και μείωση από τη γραμμή αναφοράς >20 mmHg) αναφέρθηκαν στο 17,6% και 4,76% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το 11,9% και 2,67% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη, αντίστοιχα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στη μελέτη PARADIGM-HF, η νεφρική δυσλειτουργία αναφέρθηκε στο 10,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και στο 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη μελέτη PANORAMA-HF, η ασφάλεια της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστική ουσία, 52 εβδομάδων μελέτη 375 παιδιατρικών ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια (ΗF) ηλικίας από 1 μηνός έως <18 ετών σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. To προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε στους παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως
<18 ετών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς. Τα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς από 1 μηνός έως
<1 έτους ήταν περιορισμένα.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ή μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr.
Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στους ανθρώπους. Σε υγιείς ενήλικες εθελοντές μελετήθηκαν μία εφάπαξ δόση των 583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης και πολλαπλές δόσεις των 437 mg σακουμπιτρίλης/463 mg βαλσαρτάνης (14 ημέρες) και ήταν καλά ανεκτές.
Η υπόταση αποτελεί το πιο πιθανό σύμπτωμα υπερδοσολογίας λόγω των επιδράσεων της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Θα πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία.
Το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση λόγω της υψηλής σύνδεσης του με πρωτεΐνες (βλ. παράγραφο 5.2).
Φαρμακολογικές ιδιότητες - VACUBIO 03
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που δρουν στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARBs), άλλοι συνδυασμοί, κωδικός ATC: C09DX04
Μηχανισμός δράσης
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διαθέτει τον μηχανισμό δράσης του αναστολέα της νεπριλυσίνης και των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης αναστέλλοντας ταυτόχρονα τη νεπριλυσίνη (ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, NEP) μέσω του LBQ657, τον ενεργό μεταβολίτη του προφαρμάκου σακουμπιτρίλης και αποκλείοντας τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου-1 (AT1) μέσω της βαλσαρτάνης. Τα συμπληρωματικά καρδιαγγειακά οφέλη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια οφείλονται στην ενίσχυση των πεπτιδίων που αποικοδομούνται από τη νεπριλυσίνη, όπως τα νατριουρητικά πεπτίδια (NP), από το LBQ657 και την ταυτόχρονη αναστολή των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II από τη βαλσαρτάνη. Τα NP ασκούν τις δράσεις τους με την ενεργοποίηση των συνδεδεμένων στη μεμβράνη υποδοχέων που είναι συζευγμένοι με γουανυλικές κυκλάσες, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις του δεύτερου αγγελιοφόρου της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει στην αγγειοδιαστολή, τη νατριούρηση και τη διούρηση, την αύξηση του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης και της νεφρικής αιματικής ροής, την αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης και αλδοστερόνης, τη μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας, καθώς και των αντι-υπερτροφικών και αντι-ινωδών επιδράσεων.
Η βαλσαρτάνη αναστέλλει τις βλαβερές καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II μέσω του εκλεκτικού αποκλεισμού του υποδοχέα AT1, και αναστέλλει επίσης την εξαρτώμενη από την αγγειοτενσίνη II απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Αυτό αποτρέπει την παρατεταμένη ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης που θα οδηγούσε σε αγγειοσυστολή, κατακράτηση νατρίου από τους νεφρούς και κατακράτηση υγρών, ενεργοποίηση της κυτταρικής ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού και επακόλουθη δυσπροσαρμοστική καρδιαγγειακή αναδιαμόρφωση.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Η φαρμακοδυναμική επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε μετά από χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, και είναι σε συμφωνία με την ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης και τον αποκλεισμό του RAAS. Σε μία ελεγχόμενη με βαλσαρτάνη μελέτη διάρκειας 7 ημερών σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF), η χορήγηση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης οδήγησε σε αρχική αύξηση της νατριούρησης, αύξηση της cGMP στα ούρα και σε μειωμένα επίπεδα πλάσματος του μέσου περιφερειακού προ-κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (mid-regional pro-atrial natriuretic peptide, MR-proANP) και του αμινοτελικού άκρου του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (N-terminal prohormone brain natriuretic peptide, NT-proBNP) σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη. Σε μία μελέτη διάρκειας 21 ημερών σε ασθενείς με HFrEF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αύξησε σημαντικά το ANP και τη cGMP στα ούρα και τη cGMP στο πλάσμα και μείωσε στο πλάσμα το NT- proBNP, την αλδοστερόνη και την ενδοθηλίνη-1 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Ο AT1 υποδοχέας επίσης αποκλείστηκε όπως αποδεικνύεται από την αυξημένη δράση της ρενίνης στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις της ρενίνης στο πλάσμα. Στη μελέτη PARADIGM-HF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μείωσε το NT-proBNP στο πλάσμα και αύξησε το BNP στο πλάσμα και τη cGMP στα ούρα σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Στη μελέτη PANORAMA-HF, μια μείωση στο ΝΤ-proBNP παρατηρήθηκε στις εβδομάδες 4 και 12 για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (40,2% και 49,8%) και για την εναλαπρίλη (18,0% και 44,9%) σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Τα επίπεδα NT-proBNP συνέχισαν να μειώνονται κατά τη διάρκεια της μελέτης με μείωση 65,1% για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και 61,6% για την εναλαπρίλη την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με τα αρχικά επίπεδα. Το BNP δεν αποτελεί κατάλληλο βιοδείκτη για την παρακολούθηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επειδή είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Το NT-proBNP δεν είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης και ως εκ τούτου αποτελεί έναν πιο κατάλληλο βιοδείκτη.
Σε μία ενδελεχή κλινική μελέτη του QTc σε υγιείς άνδρες, οι εφάπαξ δόσεις 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης και 583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης δεν είχαν καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.
Η νεπριλυσίνη είναι ένα από τα πολλά ένζυμα που συμμετέχουν στην κάθαρση του β-αμυλοειδούς
(Aβ) από τον εγκέφαλο και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Η άπαξ ημερησίως χορήγηση 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης για δύο εβδομάδες σε υγιή άτομα συσχετίστηκε με αύξηση του Aβ1-38 στο ΕΝΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν σημειώθηκαν μεταβολές των συγκεντρώσεων των Aβ1-40 και 1-42 στο ΕΝΥ. Η κλινική σημαντικότητα αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Οι περιεκτικότητες των 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg και 97 mg/103 mg αναφέρονται σε ορισμένες δημοσιεύσεις ως 50, 100 ή 200 mg.
PARADIGM-HF
Η πιλοτικής φάσης 3 μελέτη PARADIGM-HF, ήταν μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 8.442 ασθενών, η οποία συνέκρινε τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη με την εναλαπρίλη, και με τις δύο να χορηγούνται σε ενήλικες ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια κατηγορίας II-IV κατά NYHA και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤40%, τροποποιήθηκε αργότερα σε ≤35%) επιπρόσθετα σε άλλη θεραπεία καρδιακής ανεπάρκειας. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο συνδυασμός θανάτου καρδιαγγειακής (ΚΑ) αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας (ΚΑ). Οι ασθενείς με SBP <100 mmHg, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία αποκλείστηκαν κατά τη διαλογή και ως εκ τούτου δεν μελετήθηκαν.
Πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη, οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν καλώς με καθιερωμένη θεραπευτική φροντίδα που περιελάμβανε αναστολείς ΜΕΑ/ARBs (>99%), βήτα αποκλειστές (94%), ανταγωνιστές μεταλλοκορτικοειδών (58%) και διουρητικά (82%). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 27 μήνες και οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως και 4,3 έτη.
Οι ασθενείς έπρεπε να διακόψουν την υπάρχουσα θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή με ARB και να ενταχθούν σε μία διαδοχική, μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη 10 mg δύο φορές την ημέρα, ακολουθούμενη από μία μονά τυφλή θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 100 mg δύο φορές την ημέρα, η δόση της οποίας αυξήθηκε σε 200 mg δύο φορές την ημέρα (βλ. παράγραφο 4.8 για διακοπή κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου). Εν συνεχεία, τυχαιοποιήθηκαν στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης, κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 200 mg ή εναλαπρίλη 10 mg δύο φορές την ημέρα [σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (n=4.209), εναλαπρίλη (n=4.233)].
Η μέση ηλικία του πληθυσμού που μελετήθηκε ήταν τα 64 έτη και το 19% ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω. Κατά την τυχαιοποίηση το 70% των ασθενών ήταν κατηγορίας II κατά NYHA, το 24% ήταν κατηγορίας III και το 0,7% ήταν κατηγορίας IV. Το μέσο LVEF ήταν 29% και υπήρχαν 963 (11,4%) ασθενείς με αρχικό LVEF >35% και ≤40%.
Στην ομάδα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης το 76% των ασθενών παρέμειναν στην επιθυμητή δόση των 200 mg δύο φορές την ημέρα κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 375 mg). Στην ομάδα της εναλαπρίλης το 75% των ασθενών παρέμειναν στην επιθυμητή δόση των 10 mg δύο φορές την ημέρα κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 18,9 mg).
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη από την εναλαπρίλη, μειώνοντας τον κίνδυνο εμφάνισης θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας σε 21,8% σε σύγκριση με 26,5% για τους ασθενείς που έλαβαν εναλαπρίλη. Οι μειώσεις απόλυτου κινδύνου ήταν 4,7% για το σύνθετο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας, 3,1% για τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας μεμονωμένα και 2,8% για τη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας μεμονωμένα. Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 20% έναντι της εναλαπρίλης (βλ. Πίνακα 3). Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (βλ. Εικόνα 1). Και οι δύο δραστικές συνέβαλαν στη μείωση του κινδύνου. Ο αιφνίδιος θάνατος αντιστοιχούσε στο 45% των θανάτων καρδιαγγειακής αιτιολογίας και μειώθηκε κατά 20% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (hazard ratio [HR] 0,80, p=0,0082). Η ανεπάρκεια της αντλίας αντιστοιχούσε στο 26% των θανάτων καρδιαγγειακής αιτιολογίας και μειώθηκε κατά 21% στους
ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (HR 0,79, p=0,0338).
Αυτή η μείωση του κινδύνου παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες συμπεριλαμβανομένων των εξής: φύλο, ηλικία, φυλή, γεωγραφική περιοχή, κατηγορία (ΙΙ/ΙΙΙ) κατά NYHA, κλάσμα εξώθησης, νεφρική λειτουργία, ιστορικό διαβήτη ή υπέρτασης, προηγούμενη θεραπεία για την καρδιακή ανεπάρκεια και κολπική μαρμαρυγή.
Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε την επιβίωση με σημαντική μείωση στη θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά 2,8% (σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 17%, εναλαπρίλη 19,8%). Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 16% σε σύγκριση με την εναλαπρίλη (βλ. Πίνακα 3).
Πίνακας 3 Θεραπευτικό αποτέλεσμα για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις συνιστώσες του και τη θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας κατά τη διάμεση παρακολούθηση των 27 μηνών
| Σακουμπιτρί λη/βαλσαρτ άνη N=4.187♯n (%) | Εναλαπρίλη N=4.212♯n (%) | Αναλογία κινδύνου (95% CI) | Σχετική μείωση κινδύνου | τιμή p *** | |
| Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας και νοσηλείες λόγωκαρδιακής ανεπάρκειας* | 914 (21,83) | 1.117 (26,52) | 0,80 (0,73, 0,87) | 20% | 0,0000002 |
| Επιμέρους συνιστώσες του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου | |||||
| Θάνατος ΚΑ αιτιολογίας** | 558 (13,33) | 693 (16,45) | 0,80 (0,71, 0,89) | 20% | 0,00004 |
| Πρώτη νοσηλεία λόγω καρδιακής ανεπάρκειας | 537 (12,83) | 658 (15,62) | 0,79 (0,71, 0,89) | 21% | 0,00004 |
| Δευτερεύον καταληκτικό σημείο | |||||
| Θνησιμότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας | 711 (16,98) | 835 (19,82) | 0,84 (0,76, 0,93) | 16% | 0,0005 |
*Το κύριο καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως ο χρόνος εμφάνισης του πρώτου θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας ή νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας.
**Ο θάνατος καρδιαγγειακής αιτιολογίας συμπεριλαμβάνει όλους τους ασθενείς που απεβίωσαν έως την καταληκτική ημερομηνία ανεξάρτητα από προηγούμενη νοσηλεία.
***Μονόπλευρη τιμή p
♯ Ομάδα πλήρους ανάλυσης
Χρόνος έως την εμφάνιση ΚΑ θανάτου στηνPARADIGM-HF40
20
20
0,798 (0,731, 0,871)
Αρ. ασθ. σε κίνδυνο Αρ. ασθ. σε κίνδυνο
Σακουμπιτρίλη/
4187 3922 3663 3018 2257 1544 896 249 βαλσαρτάνη
4212 4212
Εκτίμηση κατά KM του αθροιστικού Ποσοστού αποτυχίας (%)
Εκτίμηση κατά KM του αθροιστικού ποσοστού αποτυχίας (%)
Εικόνα 1 Καμπύλες Kaplan-Meier για το κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο και τη συνιστώσα του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας
TITRATION
Η TITRATION ήταν μία μελέτη ασφάλειας και ανεκτικότητας διάρκειας 12 εβδομάδων που διεξήχθη σε 538 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία II–IV κατά NYHA) και συστολική δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤35%), οι οποίοι δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή με ARB ή με διάφορες δόσεις αναστολέων ΜΕΑ ή ARB πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν μία αρχική δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης των 50 mg δύο φορές την ημέρα, η οποία τιτλοποιήθηκε προς τα επάνω στα 100 mg δύο φορές την ημέρα και εν συνεχεία, έλαβαν την επιθυμητή δόση των 200 mg δύο φορές την ημέρα, με ένα σχήμα των 3 ή 6 εβδομάδων.
Οι περισσότεροι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ ή ARB ή θεραπεία χαμηλής δόσης (που ισοδυναμεί με <10 mg εναλαπρίλη/ημέρα) ήταν ικανοί να πετύχουν και να διατηρήσουν τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 200 mg μετά από ανοδική τιτλοποίηση της δόσης σε διάστημα 6 εβδομάδων (84,8%) έναντι 3 εβδομάδων (73,6%).
Συνολικά, το 76% των ασθενών πέτυχε και διατήρησε την επιθυμητή δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 200 mg δύο φορές την ημέρα χωρίς καμία διακοπή ή τιτλοποίηση της δόσης προς τα κάτω για διάστημα 12 εβδομάδων.
Παιδιατρικός πληθυσμός
PANORAMA-HF
H PANORAMA-HF, μια μελέτη φάσης 3, ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή μελέτη σύγκρισης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της εναλαπρίλης σε 375 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από1 μηνός έως <18 ετών με καρδιακή ανεπάρκεια λόγω συστηματικής συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤45% ή κλασματική σύμπτυξη ≤22,5%). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη της εναλαπρίλης σε παιδιατρικούς ΚΑ ασθενείς σε μια θεραπεία διάρκειας 52 εβδομάδων με βάση ένα συνολικό καταληκτικό σημείο κατάταξης. Το αρχικό καταληκτικό σημείο της συνολικής κατάταξης προέκυψε από την κατάταξη των ασθενών (από το χειρότερο έως το καλύτερο αποτέλεσμα) βάσει των κλινικών συμβάντων, όπως ο θάνατος, η έναρξη της μηχανικής υποστήριξης ζωής, η καταχώρηση για επείγουσα μεταμόσχευση καρδιάς, η επιδείνωση καρδιακής ανεπάρκειας, οι μετρήσεις λειτουργικής ικανότητας (βαθμολογίες NYHA/ROSS) και τα συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας που αναφέρθηκαν από ασθενή (Patient Global Impression Scale [PGIS]). Ασθενείς με συστηματική δεξιά κοιλία ή μονή κοιλία και ασθενείς με περιοριστική ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η επιθυμητή δόση συντήρησης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνη ήταν 2,3 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και 3,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας από 1 έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η επιθυμητή δόση συντήρησης για την εναλαπρίλη ήταν 0,15 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας από
1 έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 10 mg δύο φορές ημερησίως.
Στη μελέτη, 9 ασθενείς ήταν ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους, 61 ασθενείς ήταν ηλικίας από 1 έτους έως <2 ετών, 85 ασθενείς ήταν ηλικίας από 2 έως <6 ετών και 220 ασθενείς ήταν ηλικίας από 6 έως <18 ετών. Κατά την έναρξη, το 15,7% των ασθενών ήταν NYHA/ROSS κατηγορίας Ι, το 69,3% ήταν κατηγορίας ΙΙ, το 14,4% ήταν κατηγορίας ΙΙΙ και το 0,5% ήταν κατηγορίας ΙV. Το μέσο LVEF ήταν 32%. Οι πιο κοινές υποκείμενες αιτίες της καρδιακής ανεπάρκειας ήταν οι σχετιζόμενες με την καρδιομυοπάθεια (63,5%). Πριν τη συμμετοχή στη μελέτη, οι ασθενείς λάμβαναν πιο συχνά αναστολείς ACE/ARBs (93%), β-αποκλειστές (70%), ανταγωνιστές αλδοστερόνης (70%), και
διουρητικά (84%).
Οι Πιθανότητες Mann-Whitney του κύριου καταληκτικού σημείου της συνολικής κατάταξης ήταν 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), αριθμητικά υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. Πίνακα 4). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και η εναλαπρίλη έδειξαν συγκρίσιμες κλινικά σχετικές βελτιώσεις στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της κατηγορίας NYHA/ROSS και στη μεταβολή της βαθμολογίας PGIS σε σύγκριση με την έναρξη. Την εβδομάδα 52, οι μεταβολές της λειτουργικής κατηγορίας NYHA/ROSS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 37,7% και 34,0%, αμετάβλητες στο 50,6% και 56,6%, χειρότερες στο 11,7% και 9,4% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την
εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Παρόμοια, οι μεταβολές στη βαθμολογία PGIS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 35,5% και 34,8%, αμετάβλητες στο 48,0% και 47,5%, χειρότερες στο 16,5% και 17,7% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη, αντίστοιχα. Το NT- proBNP μειώθηκε σημαντικά από τα αρχικά επίπεδα και στις δύο ομάδες θεραπείας. Το μέγεθος της μείωσης του NT-proBNP με τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικες ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στο PARADIGM-HF. Επειδή η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε τα αποτελέσματα και μείωσε το NT-proBNP στο PARADIGM- HF, οι μειώσεις του NT-proBNP σε συνδυασμό με τις συμπτωματικές και λειτουργικές βελτιώσεις από τα αρχικά επίπεδα που παρατηρήθηκαν στο PANORAMA-HF θεωρήθηκαν εύλογη βάση για την εξαγωγή κλινικών οφελών σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.
Πίνακας 4 Επίδραση της θεραπείας για το κύριο τελικό σημείο παγκόσμιας κατάταξης στο PANORAMA-HF
| Σακουμπιτριλη/βαλσαρτάνη N=187 | Eναλαπρίλη N=188 | Επίδραση θεραπείας | |
| Κύριο τελικό σημείο παγκόσμιας κατάταξης | Πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης (%)* | Πιθανότητα ευνοϊκήςέκβασης (%)* | Πιθανότητες** (95% CI) |
| 52,4 | 47,6 | 0,907 (0,72, 1,14) |
*Η πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης ή η πιθανότητα Mann-Whitney (MWP) της λαμβανόμενης θεραπείας υπολογίστηκε με βάση το ποσοστό των νικών στις συγκρίσεις κατά ζεύγη της συνολικής βαθμολογίας κατάταξης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (κάθε υψηλότερη βαθμολογία υπολογίζεται ως μία νίκη και κάθε ίση βαθμολογία υπολογίζεται ως μισή νίκη).
** Οι πιθανότητες Mann Whitney υπολογίστηκαν ως οι υπολογιζόμενες MWP για την εναλαπρίλη διαιρούμενες με τις υπολογιζόμενες MWP για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, με απόδοση <1 υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και >1 υπέρ της εναλαπρίλης.
Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από τη βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν. Τα 26 mg, 51 mg και 103 mg βαλσαρτάνης που περιέχονται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι ισοδύναμα με τα αντίστοιχα 40 mg, 80 mg και 160 mg βαλσαρτάνης που περιέχονται σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν.
Ενήλικος πληθυσμός
Απορρόφηση
Μετά την από στόματος χορήγηση, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διασπάται σε βαλσαρτάνη και το προφάρμακο σακουμπιτρίλης. Η σακουμπιτρίλη μεταβολίζεται περαιτέρω στον ενεργό μεταβολίτη LBQ657. Αυτά επιτυγχάνουν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα εντός 2 ωρών, 1 ώρας και 2 ωρών, αντίστοιχα. Η από στόματος απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης εκτιμάται ότι είναι μεγαλύτερη από 60% και 23%, αντίστοιχα.
Μετά από χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δύο φορές την ημέρα, τα επίπεδα σταθερής κατάστασης της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης επιτυγχάνονται εντός τριών ημερών. Σε σταθερή κατάσταση, η σακουμπιτρίλη και η βαλσαρτάνη δεν συσσωρεύονται σημαντικά, ενώ το LBQ657 συσσωρεύεται κατά 1,6 φορές. Η χορήγηση με τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στις συστηματικές εκθέσεις σακουμπιτρίλης, LBQ657 και βαλσαρτάνης. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.
Κατανομή
Η σακουμπιτρίλη, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέονται σε μεγάλο ποσοστό με πρωτεΐνες του
πλάσματος (94-97%). Με βάση τη σύγκριση των εκθέσεων στο πλάσμα και στο ΕΝΥ, το LBQ657 διαπερνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε περιορισμένο βαθμό (0,28%). Ο μέσος φαινομενικός όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης και της σακουμπιτρίλης ήταν 75 λίτρα έως 103 λίτρα, αντίστοιχα.
Βιομετασχηματισμός
Η σακουμπιτρίλη μετατρέπεται άμεσα σε LBQ657 από τις καρβοξυλεστεράσες 1β και 1γ. Το LBQ657 δεν μεταβολίζεται περαιτέρω σε σημαντικό βαθμό. Η βαλσαρτάνη μεταβολίζεται ελάχιστα, καθώς μόνο το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτης. Στο πλάσμα έχει αναγνωριστεί ένας υδροξυλικός μεταβολίτης της βαλσαρτάνης σε χαμηλές συγκεντρώσεις (<10%).
Καθώς ο μεσολαβούμενος από ένζυμα του CYP450 μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης είναι ελάχιστος, η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα ένζυμα του CYP450 δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική.
Μελέτες μεταβολισμού in vitro υποδεικνύουν ότι η πιθανότητα φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης με βάση το CYP 450 είναι χαμηλή δεδομένου ότι υφίσταται περιορισμένος μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μέσω των ενζύμων CYP450. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ένζυμα του CYP450.
Αποβολή
Μετά την από στόματος χορήγηση, το 52-68% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και περίπου το 13% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών της απεκκρίνονται στα ούρα. Το 37-48% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και το 86% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών της απεκκρίνονται στα κόπρανα.
Η σακουμπιτρίλη, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη αποβάλλονται από το πλάσμα με μέση ημίσεια ζωή αποβολής (T½) περίπου τις 1,43 ώρες, τις 11,48 ώρες και τις 9,90 ώρες, αντίστοιχα.
Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης ήταν σχεδόν γραμμική σε ένα εύρος δοσολογίας σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης από 24 mg σακουμπιτρίλης/26 mg βαλσαρτάνης σε 97 mg σακουμπιτρίλης/103 mg βαλσαρτάνης.
Ειδικοί πληθυσμοί
Ηλικιωμένοι
Η έκθεση στο LBQ657 και τη βαλσαρτάνη αυξάνεται στους ασθενείς άνω των 65 χρόνων κατά 42% και 30%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με νεότερα άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία
Παρατηρήθηκε συσχετισμός μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στο LBQ657 σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στο LBQ657 σε ασθενείς με μέτρια (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ήταν 1,4 φορές και 2,2 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), η οποία ήταν η μεγαλύτερη ομάδα ασθενών που έλαβαν μέρος στην μελέτη PARADIGM-HF. Η έκθεση στη βαλσαρτάνη ήταν παρόμοια στους ασθενείς μέτριας και σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας σε σύγκριση με τους ασθενείς ήπιας νεφρικής δυσλειτουργίας. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ωστόσο, το LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέονται σε μεγάλο βαθμό με πρωτεΐνες του πλάσματος και, επομένως, είναι απίθανη η αποτελεσματική αφαίρεση με αιμοκάθαρση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις στη σακουμπιτρίλη αυξήθηκαν κατά 1,5 και 3,4 φορές, στο LBQ657 κατά 1,5 και 1,9 φορές και στη βαλσαρτάνη κατά 1,2 και 2,1 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με αντίστοιχα υγιή άτομα. Όμως, σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις του LBQ657 αυξήθηκε κατά 1,47 και 3,08 φορές αντίστοιχα και οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις της
βαλσαρτάνης αυξήθηκαν αντιστοίχως κατά 1,09 και 2,20 φορές, σε σύγκριση με αντίστοιχα υγιή άτομα. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση ή χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).
Επίδραση του φύλου
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (σακουμπιτρίλη, LBQ657 και βαλσαρτάνη) είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας από 1 μηνός έως <1 έτους και από 1 έτους έως <18 ετών και έδειξε ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς είναι παρόμοιο.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - VACUBIO 03
Πυρήνας δισκίου
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάσταση Κροσποβιδόνη, τύπου Α
Στεατικό μαγνήσιο Τάλκης
Επικάλυψη με λεπτό υμένιο
Vacubio 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη 2910 (3 mPas)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Vacubio 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη 2910 (3 mPas)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172) Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Vacubio 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Υπρομελλόζη 2910 (3 mPas)
Διοξείδιο του τιτανίου (E171) Τάλκης Πολυαιθυλενογλυκόλη (4000)
Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) Μαύρο οξείδιο του σιδήρου (E172)
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για τη φύλαξή του. Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.
Συσκευασίες κυψέλης PVC/PCTFE (Aclar)//Aluminum. Vacubio 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28 ή 196 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και πολυσυσκευασίες που περιέχουν 196 (7 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Vacubio 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28 ή 196 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και
πολυσυσκευασίες που περιέχουν 196 (7 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία. Vacubio 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Μεγέθη συσκευασίας: 14, 28 ή 196 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία και
πολυσυσκευασίες που περιέχουν 196 (7 συσκευασίες των 28) επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.