OLUMIANT F.C.TAB 4MG/TAB

BARICITINIB

Πληροφορίες συνταγογράφησης

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

Πληροφορίες έκδοσης

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Περιορισμός συνταγογράφησης

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΕΝΗ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΥΝΤΑΓΗ ΑΠΟ ΕΙΔΙΚΟ ΙΑΤΡΟ ΚΑΙ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΚΑΤΑ ΤΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΓΩΓΗΣ

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Αλληλεπιδράσεις με

Τρόφιμα

Φυτά

Συμπληρώματα

Συνήθειες

Περιορισμοί

Νεφρικό

Ηπατικό

Κύηση

Θηλασμός

Άλλες πληροφορίες

Όνομα φαρμάκου

OLUMIANT F.C.TAB 4MG/TAB

Σύνθεση

Δεν υπάρχουν δεδομένα.

Φαρμακευτική μορφή

ΕΠΙΚΑΛΥΜΜΕΝΟ ΜΕ ΛΕΠΤΟ ΥΜΕΝΙΟ ΔΙΣΚΙΟ

Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)

ELI LILLY NEDERLAND B.V., NETHERLANDS

Τελευταία ενημέρωση SmPC

5/7/2026

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Σαρώστε με την κάμερα του τηλεφώνου σας.

4.9

Πάνω 36k αξιολογήσεις

Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately

Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.

Βαθμολογία 4,9 σε αστέρια, πάνω από 20.000 αξιολογήσεις

SmPC - OLUMIANT 4MG/TAB

Ενδείξεις

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η μπαρισιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς που έχουν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARDs). Η μπαρισιτινίμπη μπορεί να

χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1 για διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τους διαφόρους συνδυασμούς).

Ατοπική δερματίτιδα

Η μπαρισιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω που είναι υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία.

Γυροειδής αλωπεκία

Η μπαρισιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής γυροειδούς αλωπεκίας σε ενήλικες και εφήβους ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω (βλέπε παράγραφο 5.1).

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Η μπαρισιτινίμπη ενδείκνυται για τη θεραπεία της ενεργού νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας σε ασθενείς ηλικίας 2 ετών και άνω που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ένα ή περισσότερα προηγούμενα συμβατικά συνθετικά ή βιολογικά DMARDs:

Πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (πολυαρθρική μορφή με ρευματοειδή παράγοντα θετικό [RF+] ή αρνητικό [RF-], εκτεταμένη ολιγοαρθρική),
Αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα, και
Νεανική ψωριασική αρθρίτιδα.

Η μπαρισιτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Δοσολογία

Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνεται από γιατρούς με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία των παθήσεων για τις οποίες ενδείκνυται αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Δοσολογία

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η συνιστώμενη δόση της μπαρισιτινίμπης είναι 4 mg άπαξ ημερησίως. Μία δόση 2 mg άπαξ ημερησίως συνιστάται για ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο για φλεβικά θρομβοεμβολικά επεισόδια (VTE), μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACE) και κακοήθεια, για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, και για ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων (βλ. παράγραφο 4.4). Η δόση των 4 mg άπαξ ημερησίως μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με μία δόση 2 mg άπαξ ημερησίως. Το ενδεχόμενο χορήγησης μίας δόσης 2 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να εξεταστεί για ασθενείς που έχουν επιτύχει διατηρούμενο έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με μία δόση 4 mg άπαξ ημερησίως και πληρούν τις προϋποθέσεις για σταδιακή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.1).

Ατοπική δερματίτιδα

Ενήλικες

Η συνιστώμενη δόση της μπαρισιτινίμπης είναι 4 mg άπαξ ημερησίως. Μία δόση 2 mg άπαξ ημερησίως συνιστάται για ασθενείς με υψηλότερο κίνδυνο για VTE, MACE και κακοήθεια, για ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω και για ασθενείς με ιστορικό χρόνιων ή υποτροπιαζουσών λοιμώξεων (βλ.

παράγραφο 4.4). Η δόση των 4 mg άπαξ ημερησίως μπορεί να εξεταστεί για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με μία δόση 2 mg άπαξ ημερησίως. Μία δόση

2 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς που έχουν επιτύχει διατηρούμενο έλεγχο της

ενεργότητας της νόσου με δόση 4 mg άπαξ ημερησίως και είναι κατάλληλοι για σταδιακή μείωση της δόσης (βλ. παράγραφο 5.1).

Η μπαρισιτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιείται με ή χωρίς τοπικά κορτικοστεροειδή. Η αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης μπορεί να ενισχυθεί όταν χορηγείται με τοπικά κορτικοστεροειδή (βλ.

παράγραφο 5.1). Μπορεί να χρησιμοποιηθούν τοπικά αναστολείς καλσινευρίνης, αλλά θα πρέπει να περιορίζονται μόνο σε ευαίσθητες περιοχές, όπως στο πρόσωπο, στο λαιμό, στις πτυχές του σώματος και στη γεννητική χώρα.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 8 εβδομάδες θεραπείας.

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη δόση της μπαρισιτινίμπης είναι 4 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με βάρος 30 kg ή περισσότερο. Για ασθενείς με βάρος 10 kg έως λιγότερο των 30 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg άπαξ ημερησίως. Μείωση στο μισό της δόσης θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς που έχουν επιτύχει σταθερό έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με τη συνιστώμενη δόση και είναι κατάλληλοι για σταδιακή μείωση της δόσης.

Η μπαρισιτινίμπη μπορεί να χρησιμοποιείται με ή χωρίς τοπικά κορτικοστεροειδή. Μπορεί να χρησιμοποιηθούν τοπικά αναστολείς καλσινευρίνης, αλλά θα πρέπει να περιορίζονται μόνο σε ευαίσθητες περιοχές, όπως στο πρόσωπο, στο λαιμό, στις πτυχές του σώματος και στη γεννητική χώρα.

Γυροειδής αλωπεκία

Ενήλικες

παράγραφο 4.4). Το ενδεχόμενο χορήγησης μίας δόσης 4 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να εξετάζεται για ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν επαρκή έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με μία δόση 2 mg άπαξ ημερησίως. Το ενδεχόμενο χορήγησης μίας δόσης 2 mg άπαξ ημερησίως θα πρέπει να εξεταστεί για ασθενείς που έχουν επιτύχει διατηρούμενο έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με μία δόση 4 mg άπαξ ημερησίως και πληρούν τις προϋποθέσεις για σταδιακή μείωση της δόσης (βλέπε παράγραφο 5.1).

Αφού επιτευχθεί σταθερή ανταπόκριση, συνιστάται να συνεχίζεται η θεραπεία τουλάχιστον για μερικούς μήνες, προκειμένου να αποφευχθεί η υποτροπή. Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία θα πρέπει να επανεκτιμώνται ανά τακτά χρονικά διαστήματα σε ατομική βάση.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας.

Έφηβοι (12 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη δόση της μπαρισιτινίμπης είναι 4 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με βάρος 30 kg ή περισσότερο. Βλέπε παράγραφο 4.2 Παιδιατρικός πληθυσμός παρακάτω για πληροφορίες σχετικά με ασθενείς που ζυγίζουν λιγότερο από 30 kg. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης δόσης

2 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς που έχουν επιτύχει διατηρούμενο έλεγχο της ενεργότητας της νόσου με 4 mg άπαξ ημερησίως και είναι επιλέξιμοι για σταδιακή μείωση της δόσης.

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα (από 2 έως κάτω των 18 ετών)

Η συνιστώμενη δόση μπαρισιτινίμπης είναι 4 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς με βάρος 30 kg ή περισσότερο. Για ασθενείς με βάρος 10 kg έως λιγότερο από 30 kg, η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg άπαξ ημερησίως.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν ενδείξεις θεραπευτικού οφέλους μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας.

Έναρξη θεραπείας

Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με απόλυτο αριθμό λεμφοκυττάρων (Absolute Lymphocyte Count, ALC) λιγότερο από 0,5 x 10⁹ κύτταρα/L, με απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων (Absolute Neutrophil Count, ANC) λιγότερο από 1 x 10⁹ κύτταρα/L, ή με τιμή αιμοσφαιρίνης λιγότερο από 8 g/dl. Η θεραπεία μπορεί να ξεκινήσει αφού οι σχετικές τιμές έχουν βελτιωθεί και φθάσουν σε επίπεδα πάνω από τα προαναφερθέντα όρια (βλ. παράγραφο 4.4).

Μείωση της δόσης

Σε ασθενείς που λαμβάνουν ισχυρούς αναστολείς του Μεταφορέα Οργανικών Ανιόντων 3 (OAT3) όπως η προβενεσίδη, ή με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 60 mL/min, η συνιστώμενη δόση θα πρέπει να μειωθεί στο μισό για παιδιατρικούς ασθενείς και για τους ενήλικες ασθενείς η συνιστώμενη δόση είναι

2 mg (βλ. παράγραφο 4.5). Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική δυσλειτουργία

Η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg άπαξ ημερησίως σε ενήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 60 ml/min. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με κάθαρση κρεατίνης μεταξύ 30 και 60 ml/min, η συνιστώμενη δόση μπαρισιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό. Η μπαρισιτινίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η μπαρισιτινίμπη δεν συνιστάται για χρήση σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηλικιωμένοι

Η κλινική εμπειρία σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών είναι πολύ περιορισμένη.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε παιδιά κάτω των 2 ετών με ατοπική δερματίτιδα και νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Βλέπε παράγραφο 4.2 παραπάνω για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή με βάρος < 30 kg με γυροειδή αλωπεκία δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Βλέπε παράγραφο 4.2 παραπάνω για πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία σε εφήβους ηλικίας 12 ετών και άνω που ζυγίζουν 30 kg ή περισσότερο.

Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν δισκία, τα δισκία μπορούν να διαλυθούν σε νερό πριν από τη χορήγηση (βλ. «Εναλλακτική χορήγηση για παιδιά» παρακάτω). Εναλλακτικά, μπορεί να χρησιμοποιηθεί πόσιμο εναιώρημα, εάν είναι διαθέσιμο.

Τρόπος χορήγησης

Από στόματος χρήση.

Η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να λαμβάνεται άπαξ ημερησίως με ή χωρίς τροφή και μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας.

Εναλλακτική χορήγηση για παιδιά

Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διάλυσης του δισκίου σε νερό. Για τη διάλυση του δισκίου θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο νερό. Μόνο ο απαιτούμενος αριθμός δισκίων για τη δόση πρέπει να διαλυθεί.

Εάν για οποιοδήποτε λόγο δεν χορηγηθεί ολόκληρο το εναιώρημα, μην διαλύσετε και χορηγήσετε άλλο δισκίο αλλά περιμένετε μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Για οδηγίες σχετικά με τη διάλυση του φαρμακευτικού προιόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Κύηση (βλ. παράγραφο 4.6).

Προειδοποιήσεις

Η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες σε ασθενείς:

65 ετών και άνω
με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή με άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου (όπως νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές)
με παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. τρέχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας)

Χρήση αναστολέων JAK σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω

Λαμβάνοντας υπόψη τον αυξημένο κίνδυνο για μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACE), κακοήθειες, σοβαρές λοιμώξεις και θνησιμότητα όλων των αιτιών σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όπως παρατηρήθηκε σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη της τοφασιτινίμπης (ενός άλλου αναστολέα JAK), η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς μόνο εάν δεν είναι διαθέσιμες άλλες κατάλληλες θεραπείες.

Λοιμώξεις

Σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλους αναστολείς JAK έχουν αναφερθεί σοβαρές και μερικές φορές θανατηφόρες λοιμώξεις, συμπεριλαμβανομένων των ευκαιριακών λοιμώξεων.

Η θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη σχετίζεται με αυξημένο ποσοστό εμφάνισης λοιμώξεων, όπως οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8). Στις

κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μπαρισιτινίμπης.

Οι κίνδυνοι και τα οφέλη από τη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά πριν από την έναρξη της μπαρισιτινίμπης σε ασθενείς με ενεργές, χρόνιες ή υποτροπιάζουσες λοιμώξεις (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν προκύψει μία λοίμωξη, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά και η θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη συνήθη θεραπεία. Η επανέναρξη της θεραπείας δεν θα πρέπει να γίνεται παρά μόνο μετά την ίαση της λοίμωξης.

Καθώς υπάρχει υψηλότερη συχνότητα λοιμώξεων στους ηλικιωμένους και στους διαβητικούς πληθυσμούς γενικά, θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων και ασθενών με διαβήτη. Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Φυματίωση

Οι ασθενείς θα πρέπει να υποβάλλονται σε διαγνωστικό έλεγχο για φυματίωση πριν από την έναρξη της θεραπείας. Η μπαρισιτινίμπη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με ενεργό φυματίωση. Το ενδεχόμενο χορήγησης αντι-φυματικής θεραπείας θα πρέπει να εξετάζεται πριν την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με μη αντιμετωπισθείσα λανθάνουσα φυματίωση.

Αιματολογικές ανωμαλίες

Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC) < 1 x 10⁹ κύτταρα/L, Απόλυτος Αριθμός Λεμφοκυττάρων (ALC) < 0,5 x 10⁹ κύτταρα/L και αιμοσφαιρίνη < 8 g/dL αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές.

Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά, ή θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά, σε ασθενείς με παρατηρηθείσες τιμές ANC < 1 x 10⁹ κύτταρα/L, ALC < 0,5 x 10⁹ κύτταρα/L ή αιμοσφαιρίνης < 8 g/dL κατά τη διάρκεια της συνήθους αντιμετώπισης των ασθενών (βλ. παράγραφο 4.2).

Ο κίνδυνος λεμφοκυττάρωσης είναι αυξημένος σε ηλικιωμένους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Έχουν αναφερθεί σπάνια περιστατικά λεμφοϋπερπλαστικών διαταραχών.

Επανενεργοποίηση ιού

Περιστατικά επανενεργοποίησης ιού, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων επανενεργοποίησης του ιού του έρπητα (π.χ. έρπης ζωστήρας, απλός έρπης), αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες (βλ. παράγραφο 4.8). Στις κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ο έρπης ζωστήρας αναφέρθηκε πιο συχνά σε ασθενείς ηλικίας ≥ 65 ετών, οι οποίοι πριν είχαν λάβει θεραπεία τόσο με βιολογικά όσο και με συνθετικά συμβατικά DMARDs. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει έρπητα ζωστήρα, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί προσωρινά έως την υποχώρηση του επεισοδίου.

Διαγνωστικός έλεγχος για ιογενή ηπατίτιδα θα πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες πριν την έναρξη της θεραπείας με την μπαρισιτινίμπη. Ασθενείς με ενδείξεις λοίμωξης ενεργού ηπατίτιδας B ή C αποκλείστηκαν από τις κλινικές δοκιμές. Η συμμετοχή επιτράπηκε σε ασθενείς που ήταν θετικοί σε έλεγχο για αντίσωμα ηπατίτιδας C αλλά αρνητικοί σε έλεγχο για RNA του ιού της ηπατίτιδας C. Η συμμετοχή επιτράπηκε επίσης σε ασθενείς με αντίσωμα κατά του επιφανειακού αντιγόνου του ιού της ηπατίτιδας Β και με αντίσωμα κατά του πυρηνικού αντιγόνου του ιού της ηπατίτιδας Β, χωρίς επιφανειακό αντιγόνο του ιού της ηπατίτιδας Β. Οι ασθενείς αυτοί θα έπρεπε να παρακολουθούνται για την έκφραση του DNA του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV). Σε περίπτωση ανίχνευσης DNA του HBV, θα έπρεπε να ζητηθεί η συμβουλή ειδικού ηπατολόγου για το κατά πόσον είναι απαραίτητη η διακοπή της θεραπείας.

Εμβολιασμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την ανταπόκριση στον εμβολιασμό με ζώντα εμβόλια για τους ασθενείς που λαμβάνουν μπαρισιτινίμπη. Η χρήση ζώντων, εξασθενημένων εμβολίων κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή αμέσως πριν από τη θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη δεν συνιστάται. Πριν την έναρξη της θεραπείας, συστήνεται όλοι οι ασθενείς, και ιδιαίτερα οι παιδιατρικοί ασθενείς, να έχουν επικαιροποιήσει τους προβλεπόμενους εμβολιασμούς τους, σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες εμβολιασμού.

Λιπίδια

Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των λιπιδαιμικών παραμέτρων αναφέρθηκαν σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8). Οι αυξημένες τιμές της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL) χοληστερόλης υποχώρησαν στα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνη σε ενήλικες. Τόσο σε παιδιατρικούς όσο και σε ενήλικες ασθενείς, οι λιπιδαιμικές παράμετροι θα πρέπει να αξιολογούνται περίπου 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις ως προς την δραστικότητα της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης (ALT) και της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης (AST) του αίματος αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη (βλ. παράγραφο 4.8).

Αυξήσεις της ALT και της AST σε ≥ 5 και ≥ 10 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN), αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές. Στις κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αυξημένων τιμών των ηπατικών τρανσαμινασών σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μπαρισιτινίμπης (βλ. παράγραφο 4.8).

Εάν παρατηρηθούν αυξήσεις της ALT ή της AST κατά τη διάρκεια της συνήθους αντιμετώπισης των ασθενών και υπάρχει υποψία φαρμακοεπαγόμενης ηπατικής βλάβης, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά έως τον αποκλεισμό της συγκεκριμένης διάγνωσης.

Κακοήθεια

Τα ανοσορυθμιστικά φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο εμφάνισης κακοηθειών, συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος. Το λέμφωμα και άλλες κακοήθειες έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς JAK, συμπεριλαμβανομένης της μπαρισιτινίμπης.

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη της τοφασιτινίμπης (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε με την τοφασιτινίμπη υψηλότερο ποσοστό κακοηθειών, ιδιαίτερα του καρκίνου του πνεύμονα, του λεμφώματος και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.

Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, ασθενείς που είναι νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές ή με άλλους παράγοντες κινδύνου κακοήθειας (π.χ. υπάρχουσα κακοήθεια ή ιστορικό κακοήθειας) η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Συνιστάται για όλους τους ασθενείς περιοδική δερματολογική εξέταση, ιδιαίτερα σε αυτούς με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.

Φλεβική θρομβοεμβολή

Σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης της μπαρισιτινίμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό φλεβικών θρομβοεμβολικών επεισοδίων (VTE) σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς TNF (βλ. παράγραφο 4.8).

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη της τοφασιτινίμπης (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, ένα δοσοεξαρτώμενο υψηλότερο ποσοστό VTE συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης (deep venous thrombosis, DVT) και της πνευμονικής εμβολής (pulmonary embolism, PE) αναφέρθηκε σε ασθενείς που λάμβαναν τοφασιτινίμπη σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.

Σε ασθενείς με καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου ή παράγοντες κινδύνου για κακοήθεια (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACE)» και «Κακοήθεια») η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστούς παράγοντες κινδύνου για VTE εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια και για κακοήθειες. Παράγοντες κινδύνου για VTE εκτός από τους παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά επεισόδια ή κακοήθεια περιλαμβάνουν προηγούμενα VTE, ασθενείς που υποβάλλονται σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση, ακινητοποίηση, χρήση συνδυασμένων ορμονικών αντισυλληπτικών ή θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και κληρονομική διαταραχή πηκτικότητας.

Οι ασθενείς θα πρέπει να επανεκτιμώνται περιοδικά κατά τη διάρκεια θεραπείας με μπαρισιτινίμπη για την αξιολόγηση των αλλαγών στον κίνδυνο για VTE.

Αξιολογήστε άμεσα τους ασθενείς με σημεία και συμπτώματα VTE και διακόψτε τη θεραπεία με μπαρισιτινίμπη σε ασθενείς με υποψία VTE, ανεξάρτητα από τη δόση ή την ένδειξη.

Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (MACE)

Σε μια αναδρομική μελέτη παρατήρησης της μπαρισιτινίμπης σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, παρατηρήθηκε υψηλότερο ποσοστό MACE σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς TNF.

Σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη της τοφασιτινίμπης (ένας άλλος αναστολέας JAK) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα 50 ετών και άνω με τουλάχιστον έναν επιπρόσθετο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, παρατηρήθηκε ένα υψηλότερο ποσοστό μείζονων ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE), που ορίζονται ως καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΜΙ) και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο, με την τοφασιτινίμπη (έναν άλλο αναστολέα JAK) σε σύγκριση με τους αναστολείς TNF.

Ως εκ τούτου, σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, σε ασθενείς που είναι νυν ή πρώην μακροχρόνιοι καπνιστές και σε ασθενείς με ιστορικό αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου ή άλλων παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου, η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο εάν δεν υπάρχουν διαθέσιμες κατάλληλες εναλλακτικές θεραπείες.

Εργαστηριακή παρακολούθηση

Πίνακας 1. Εργαστηριακές παράμετροι και οδηγίες παρακολούθησης

Εργαστηριακή παράμετρος	Ενέργεια	Οδηγία παρακολούθησης
Λιπιδαιμικές παράμετροι	Οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία	12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τις διεθνείς κλινικέςκατευθυντήριες οδηγίες για την υπερλιπιδαιμία
Απόλυτος Αριθμός Ουδετερόφιλων (ANC)	Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ANC < 1 x 10⁹ κύτταρα/L και θα μπορεί να ξαναρχίσει αφού ο ANC επανέλθει σε επίπεδα πάνω από αυτήτην τιμή	Πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια σύμφωνα με τη συνήθη αντιμετώπιση των ασθενών
Απόλυτος Αριθμός Λεμφοκυττάρων (ALC)	Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν ALC < 0,5 x 10⁹ κύτταρα/L και θα μπορεί να ξαναρχίσει αφού ο ALC επανέλθει σε επίπεδα πάνω από αυτήτην τιμή
Αιμοσφαιρίνη (Hb)	Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν Hb < 8 g/dL και θα μπορεί να ξαναρχίσει αφού η Hb επανέλθει σεεπίπεδα πάνω από αυτή την τιμή
Ηπατικές τρανσαμινάσες	Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά εάν υπάρχει υποψία φαρμακοεπαγόμενης ηπατικήςβλάβης

Ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός με βιολογικά DMARDs, βιολογικούς ανοσορυθμιστικούς παράγοντες ή άλλους αναστολείς κινασών Janus (JAK) δεν συνιστάται, καθώς ο κίνδυνος αθροιστικής ανοσοκαταστολής δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, τα δεδομένα που αφορούν στη χρήση μπαρισιτινίμπης μαζί με δραστικά ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από τη μεθοτρεξάτη (π.χ. αζαθειοπρίνη, τακρόλιμους, κυκλοσπορίνη) είναι περιορισμένα. Συστήνεται προσοχή κατά τη χρήση τέτοιων συνδυασμών (βλ. παράγραφο 4.5).

Στην ατοπική δερματίτιδα και τη γυροειδή αλωπεκία, ο συνδυασμός με κυκλοσπορίνη ή άλλους ισχυρούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Υπερευαισθησία

Mετά την κυκλοφορία του προϊόντος, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερευαισθησίας που σχετίζονται με την χορήγηση μπαρισιτινίμπης. Εάν εμφανιστεί οποιαδήποτε σοβαρή αλλεργική ή αναφυλακτική αντίδραση, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα.

Εκκολπωματίτιδα

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εκκολπωματίτιδας και γαστρεντερικής διάτρησης σε κλινικές δοκιμές και από πηγές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 4.8). Η μπαρισιτινίμπη θα πρέπει να

χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με εκκολπωματική νόσο και ιδιαίτερα σε ασθενείς που έχουν λάβει χρόνια θεραπεία με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για εκκολπωματίτιδα: μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, κορτικοστεροειδή και οπιοειδή. Οι ασθενείς που εμφανίζουν νέα σημεία και συμπτώματα στην περιοχή της κοιλιάς θα πρέπει να αξιολογούνται άμεσα για πρώιμη αναγνώριση της εκκολπωματίτιδας ή της γαστρεντερικής διάτρησης.

Υπογλυκαιμία σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για διαβήτη

Έχουν υπάρξει αναφορές υπογλυκαιμίας μετά την έναρξη χορήγησης αναστολέων JAK, συμπεριλαμβανομένης της μπαρισιτινίμπης, σε ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή για τη θεραπεία του διαβήτη. Μπορεί να απαιτηθεί αναπροσαρμογή της δόσης του αντιδιαβητικού φαρμάκου σε περίπτωση εμφάνισης υπογλυκαιμίας.

Έκδοχα με γνωστή δράση

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αλληλεπιδράσεις

Λίστα αλληλεπιδράσεων

Προσθήκη στις αλληλεπιδράσεις

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις

Ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα

Ο συνδυασμός με βιολογικά DMARDs, βιολογικούς ανοσορυθμιστικούς παράγοντες ή άλλους αναστολείς JAK δεν έχει μελετηθεί. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα και τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, η χρήση της μπαρισιτινίμπης μαζί με ισχυρά ανοσοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η αζαθειοπρίνη, το τακρόλιμους ή η κυκλοσπορίνη, ήταν περιορισμένη στις κλινικές μελέτες και η ύπαρξη κινδύνου σωρευτικής ανοσοκαταστολής δεν μπορεί να αποκλειστεί. Στην ατοπική δερματίτιδα και τη γυροειδή αλωπεκία, ο συνδυασμός με κυκλοσπορίνη ή άλλους ισχυρούς ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες δεν έχει μελετηθεί και δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενδεχόμενο επίδρασης άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης

Μεταφορείς

In vitro, η μπαρισιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα για τον μεταφορέα οργανικών ανιόντων 3 (OAT3), την P-γλυκοπρωτεΐνη (Pgp), την πρωτεΐνη ανθεκτικότητας στον καρκίνο του μαστού (BCRP) και την πρωτεΐνη μεταφοράς εκτός κυττάρου πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)2-K. Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, η χορήγηση προβενεσίδης (αναστολέας του OAT3 με ισχυρό ανασταλτικό

δυναμικό) οδήγησε σε αύξηση κατά περίπου 2 φορές της AUC(0-∞) χωρίς μεταβολή στον tmax ή τη Cmax της μπαρισιτινίμπης. Κατά συνέπεια, σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς OAT3 με ισχυρό ανασταλτικό δυναμικό, όπως η προβενεσίδη, η συνιστώμενη δόση μπαρισιτινίμπης θα πρέπει να μειώνεται στο μισό (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη κλινικής φαρμακολογίας με αναστολείς OAT3 με χαμηλότερο ανασταλτικό δυναμικό. Το προφάρμακο λεφλουνομίδη, μετατρέπεται ταχέως σε τεριφλουνομίδη η οποία είναι αδύναμος αναστολέας ΟΑΤ3 και επομένως ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην μπαρισιτινίμπη. Δεδομένου ότι δεν έχουν διεξαχθεί συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση λεφλουνομίδης ή τεριφλουνομίδης με μπαρισιτινίμπη. Η συγχορήγηση των αναστολέων OAT3 ιβουπροφαίνης και δικλοφενάκης ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην μπαρισιτινίμπη, ωστόσο το ΟΑΤ3 ανασταλτικό δυναμικό τους είναι χαμηλότερο συγκριτικά με την προβενεσίδη και ως εκ τούτου δεν αναμένεται κάποια σχετική κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση. Η συγχορήγηση μπαρισιτινίμπης με κυκλοσπορίνη (αναστολέας Pgp/BCRP) ή μεθοτρεξάτη (υπόστρωμα διάφορων μεταφορέων, συμπεριλαμβανομένων των OATP1B1, OAT1, OAT3, BCRP, MRP2, MRP3 και MRP4), δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση στην μπαρισιτινίμπη.

Ένζυμα κυτοχρώματος Ρ450

In vitro, η μπαρισιτινίμπη είναι ένα υπόστρωμα του ενζύμου (CYP)3A4 του κυτοχρώματος P450, αν και λιγότερο από 10 % της δόσης μεταβολίζεται μέσω οξείδωσης. Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, η συγχορήγηση της μπαρισιτινίμπης με κετοκοναζόλη (ισχυρός αναστολέας του CYP3A) δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης. Η συγχορήγηση της μπαρισιτινίμπης με φλουκοναζόλη (μέτριος αναστολέας των CYP3A/CYP2C19/CYP2C9) ή ριφαμπικίνη (ισχυρός επαγωγέας του CYP3A) δεν οδήγησε σε κλινικά σημαντική μεταβολή της έκθεσης στην μπαρισιτινίμπη.

Παράγοντες τροποποίησης του γαστρικού pH

Η αύξηση του γαστρικού pH με την ομεπραζόλη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση στην μπαρισιτινίμπη.

Ενδεχόμενο επίδρασης της μπαρισιτινίμπης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων

Μεταφορείς

In vitro, η μπαρισιτινίμπη δεν αναστέλλει τους OAT1, ΟΑΤ2, OAT3, τον μεταφορέα οργανικών κατιόντων (OCT) 2, τους OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 και MATE2-K, σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Η μπαρισιτινίμπη ενδέχεται να είναι κλινικά σημαντικός αναστολέας OCT1, ωστόσο μέχρι στιγμής δεν υπάρχουν γνωστά εκλεκτικά OCT1 υποστρώματα, για τα οποία μπορούν να προβλεφθούν κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις. Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην έκθεση, κατά τη συγχορήγηση της μπαρισιτινίμπης με διγοξίνη (υπόστρωμα της Pgp) ή μεθοτρεξάτη (υπόστρωμα διάφορων μεταφορέων).

Ένζυμα κυτοχρώματος Ρ450

Σε μελέτες κλινικής φαρμακολογίας, η συγχορήγηση της μπαρισιτινίμπης με τα υποστρώματα του CYP3A σιμβαστατίνη, αιθινυλική οιστραδιόλη ή λεβονοργεστρέλη δεν είχε ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Κύηση

Έχει καταδειχθεί ότι η οδός JAK/STAT ενέχεται στην κυτταρική προσκόλληση και την κυτταρική πολικότητα, οι οποίες μπορούν να επηρεάσουν την πρώιμη ανάπτυξη του εμβρύου. Δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση της μπαρισιτινίμπης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Η μπαρισιτινίμπη ήταν τερατογόνος σε αρουραίους και κουνέλια. Μελέτες σε πειραματόζωα υποδεικνύουν ότι η μπαρισιτινίμπη μπορεί να έχει ανεπιθύμητη επίδραση στην οστική ανάπτυξη in utero σε υψηλότερες δόσεις.

Η μπαρισιτινίμπη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3). Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 1 εβδομάδα μετά τη θεραπεία. Εάν μία ασθενής μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει μπαρισιτινίμπη, οι γονείς θα πρέπει να ενημερωθούν για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η μπαρισιτινίμπη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της μπαρισιτινίμπης στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3).

Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί και η μπαρισιτινίμπη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα

Μελέτες σε ζώα υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να μειώσει τη γονιμότητα των θηλυκών ζώων κατά τη διάρκεια της θεραπείας, αλλά δεν υπήρξε επίδραση στη σπερματογένεση των αρσενικών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).

Οδήγηση

Η μπαρισιτινίμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφαλείας

Οι πιο συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες με την μπαρισιτινίμπη ήταν η αυξημένη LDL χοληστερόλη (26,0 %), οι λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (16,9 %), η κεφαλαλγία (5,2 %), ο απλός έρπητας (3,2 %), και οι λοιμώξεις του ουροποιητικού (2,9 %). Σοβαρή πνευμονία (0,2 %) και σοβαρός έρπης ζωστήρας (0,2 %) εμφανίστηκαν σπάνια σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα

Εκτίμηση συχνότητας εμφάνισης: Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές

(≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000). Οι συχνότητες που παρέχονται στον Πίνακα 2 βασίζονται σε ενοποιημένα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές σε ενήλικες ή/και από την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, της ατοπικής δερματίτιδας και της γυροειδούς αλωπεκίας, εκτός εάν αναφέρεται κάτι διαφορετικό. Όπου παρατηρούνται αξιοσημείωτες διαφορές στη συχνότητα μεταξύ ενδείξεων, αυτές παρουσιάζονται στις υποσημειώσεις κάτω από τον πίνακα. Σε κάθε κατηγορία συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Κατηγορία/ οργανικόσύστημα	Πολύ Συχνές	Συχνές	Όχι συχνές
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις	Λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος	Πνευμονία^δ Έρπης ζωστήρας^β Λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος ΓαστρεντερίτιδαΑπλός έρπης Θυλακίτιδα^ζ
Διαταραχές του αίματος και του λεμφικούσυστήματος		Θρομβοκυττάρωση> 600 x 10⁹ κύτταρα/L^α,^δ	Ουδετεροπενία< 1 x 10⁹ κύτταρα/L^α

Διαταραχές του ανοσοποιητικούσυστήματος			Οίδημα του προσώπου, Κνίδωση
Μεταβολικές καιδιατροφικές διαταραχές	Υπερχοληστερολαιμία^α		Υπερτριγλυκεριδαιμία^α
Διαταραχές του νευρικούσυστήματος		Κεφαλαλγία
Αγγειακές διαταραχές			Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση^β
Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές τουμεσοθωρακίου			Πνευμονική εμβολή^στ
Γαστρεντερικές διαταραχές		Κοιλιακό Άλγος^δ Ναυτία^δ	Εκκολπωματίτιδα
Ηπατοχολικέςδιαταραχές		Αυξημένα επίπεδα ALT≥ 3 φορές το ULN^α,^δ	Αυξημένα επίπεδα AST≥ 3 φορές το ULN^α,ε
Διαταραχές τουδέρματος και του υποδόριου ιστού		Εξάνθημα Ακμή^γ
Παρακλινικές εξετάσεις		Αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης> 5 φορές το ULN^α,^γ	Αυξημένο σωματικό βάρος

α Περιλαμβάνει μεταβολές που ανιχνεύθηκαν κατά τη διάρκεια της εργαστηριακής παρακολούθησης (βλ. κείμενο πιο κάτω).

β Η συχνότητα εμφάνισης του έρπητα ζωστήρα και της εν τω βάθει φλεβοθρόμβωσης βασίζεται στις κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας.

γ Σε κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας, η συχνότητα εμφάνισης της ακμής και των αυξημένων επιπέδων κρεατινοφωσφοκινάσης > 5 φορές το ULN ήταν όχι συχνή.

δ Σε κλινικές δοκιμές ατοπικής δερματίτιδας, η συχνότητα εμφάνισης της ναυτίας και των επιπέδων ALT ≥3 φορές το ULN, ήταν όχι συχνή. Σε κλινικές δοκιμές γυροειδούς αλωπεκίας, η συχνότητα εμφάνισης κοιλιακού άλγους ήταν όχι συχνή. Σε κλινικές δοκιμές ατοπικής δερματίτιδας και γυροειδούς αλωπεκίας, η συχνότητα εμφάνισης πνευμονίας και θρομβοκυττάρωσης

> 600 x 10⁹ κύτταρα/L ήταν όχι συχνή.

ε Σε κλινικές δοκιμές γυροειδούς αλωπεκίας, η συχνότητα εμφάνισης των επιπέδων AST ≥ 3 φορές το ULN ήταν συχνή.

στ Η συχνότητα εμφάνισης πνευμονικής εμβολής βασίζεται στις κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας και ατοπικής δερματίτιδας.

ζ Η θυλακίτιδα παρατηρήθηκε σε κλινικές δοκιμές γυροειδούς αλωπεκίας. Συνήθως εντοπιζόταν στην περιοχή του τριχωτού της κεφαλής που σχετιζόταν με την επανέκκριση τριχών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Γαστρεντερικές διαταραχές

Στις κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας, σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία, για έως και 52 εβδομάδες, η συχνότητα εμφάνισης ναυτίας ήταν μεγαλύτερη για τη συνδυαστική θεραπεία μεθοτρεξάτης και μπαρισιτινίμπης (9,3 %) σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με μεθοτρεξάτη (6,2 %) ή τη μονοθεραπεία με την μπαρισιτινίμπη (4,4 %). Σε ενοποιημένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές

ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ατοπικής δερματίτιδας και γυροειδούς αλωπεκίας, η ναυτία εμφανιζόταν συχνότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων 2 εβδομάδων της θεραπείας.

Περιστατικά κοιλιακού πόνου ήταν συνήθως ήπια, παροδικά, μη σχετιζόμενα με λοιμώδεις ή φλεγμονώδεις γαστρεντερικές διαταραχές και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας.

Λοιμώξεις

Σε ενοποιημένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ατοπικής δερματίτιδας και γυροειδούς αλωπεκίας, οι περισσότερες λοιμώξεις ήταν ήπιες έως μέτριες σε σοβαρότητα. Σε μελέτες που συμπεριέλαβαν και τις δύο δόσεις, λοιμώξεις αναφέρθηκαν στο 31,0 %, 25,7 % και 26,7 % των ασθενών στις ομάδες των 4 mg, των 2 mg και του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. Σε κλινικές μελέτες ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ο συνδυασμός με μεθοτρεξάτη οδήγησε σε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία μπαρισιτινίμπης. Η συχνότητα εμφάνισης του έρπητα ζωστήρα ήταν συχνή στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, πολύ σπάνια στην ατοπική δερματίτιδα και όχι συχνή στη γυροειδή αλωπεκία. Σε κλινικές δοκιμές ατοπικής δερματίτιδας, υπήρχαν λιγότερες δερματικές λοιμώξεις που απαιτούσαν αντιβιοτική θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη παρά με το εικονικό φάρμακο.

Η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων με την μπαρισιτινίμπη ήταν παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Η επίπτωση σοβαρών λοιμώξεων παρέμεινε σταθερή κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας έκθεσης. Το συνολικό ποσοστό επίπτωσης σοβαρών λοιμώξεων στο πρόγραμμα κλινικών δοκιμών ήταν 3,2 ανά 100 ασθενο-έτη στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, 2,1 στην ατοπική δερματίτιδα και 0,8 στη γυροειδή αλωπεκία. Σοβαρή πνευμονία και σοβαρός έρπης ζωστήρας εμφανίστηκαν σπάνια σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών

Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της δραστικότητας των ALT και AST στο αίμα αναφέρθηκαν σε μελέτες που επεκτάθηκαν έως την εβδομάδα 16. Οι αυξήσεις στη μέση τιμή των ALT/AST παρέμειναν σταθερές με την πάροδο του χρόνου. Τα περισσότερα περιστατικά αύξησης των ηπατικών τρανσαμινασών ≥ 3 φορές το ULN ήταν ασυμπτωματικά και παροδικά.

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, ο συνδυασμός της μπαρισιτινίμπης με δυνητικά ηπατοτοξικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως η μεθοτρεξάτη, είχε ως αποτέλεσμα αυξημένη συχνότητα αυτών των αυξήσεων.

Αυξήσεις λιπιδαιμικών παραμέτρων

Σε ενοποιημένα δεδομένα από κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας, ατοπικής δερματίτιδας και γυροειδούς αλωπεκίας, η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των λιπιδαιμικών παραμέτρων, συμπεριλαμβανομένων της ολικής χοληστερόλης, της LDL χοληστερόλης και της υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (HDL) χοληστερόλης. Δεν υπήρξε μεταβολή στο λόγο LDL/HDL. Οι αυξήσεις παρατηρήθηκαν στις 12 εβδομάδες και παρέμειναν σταθερές σε υψηλότερη τιμή από εκείνη κατά την έναρξη της θεραπείας, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης μακροχρόνιας επέκτασης στη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Η μέση ολική και LDL χοληστερόλη αυξήθηκαν έως και την εβδομάδα 52 σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα και γυροειδή αλωπεκία. Σε κλινικές δοκιμές ρευματοειδούς αρθρίτιδας η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις των τριγλυκεριδίων. Δεν υπήρχε αύξηση στα επίπεδα των τριγλυκεριδίων σε κλινικές δοκιμές ατοπικής δερματίτιδας και γυροειδούς αλωπεκίας.

Οι αυξημένες τιμές της LDL χοληστερόλης υποχώρησαν στα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας σε ανταπόκριση στη θεραπεία με στατίνη.

Κρεατινική φωσφοκινάση (CPK)

Η θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη σχετίστηκε με δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της CPK. Η μέση CPK αυξήθηκε την 4^η εβδομάδα και παρέμεινε σε υψηλότερη τιμή από εκείνη κατά την έναρξη της μελέτης. Σε όλες τις ενδείξεις, τα περισσότερα περιστατικά αυξήσεων της CPK > 5 φορές το ULN ήταν παροδικά και δεν χρειάστηκαν διακοπή της θεραπείας.

Στις κλινικές δοκιμές, δεν υπήρχαν επιβεβαιωμένα περιστατικά ραβδομυόλυσης.

Ουδετεροπενία

Ο μέσος αριθμός των ουδετερόφιλων μειώθηκε στις 4 εβδομάδες και παρέμεινε σταθερός με την πάροδο του χρόνου σε χαμηλότερα επίπεδα από εκείνα κατά την έναρξη της μελέτης. Δεν υπήρξε σαφής σχέση μεταξύ της ουδετεροπενίας και της εμφάνισης σοβαρών λοιμώξεων. Ωστόσο, σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία διακόπηκε σε απάντηση της εμφάνισης ANC < 1 x 10⁹ κύτταρα/L.

Θρομβοκυττάρωση

Δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις του μέσου αριθμού των αιμοπεταλίων παρατηρήθηκαν και παρέμειναν σταθερές με την πάροδο του χρόνου σε υψηλότερη τιμή από εκείνη κατά την έναρξη της μελέτης.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Ένα σύνολο 220 ασθενών ηλικίας από 2 έως κάτω των 18 ετών εκτέθηκαν σε οποιαδήποτε δόση μπαρισιτινίμπης στο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής για τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, αντιπροσωπεύοντας την έκθεση 326 ετών ασθενών.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη περίοδο απόσυρσης της κλινικής δοκιμής για τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (n = 82), η κεφαλαλγία ήταν πολύ συχνή (11 %), η ουδετεροπενία < 1.000 κύτταρα/mm³ ήταν συχνή (2,4 %, ένας ασθενής) και η πνευμονική εμβολή ήταν συχνή (1,2 %, ένας ασθενής).

Παιδιατρική ατοπική δερματίτιδα

Η αξιολόγηση της ασφάλειας σε παιδιά και εφήβους βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας της φάσης ΙΙΙ της δοκιμής BREEZE-AD-PEDS στην οποία 466 ασθενείς, ηλικίας μεταξύ 2 και 18 ετών, έλαβαν οποιαδήποτε δόση μπαρισιτινίμπης. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε αυτούς τους ασθενείς ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Η ουδετεροπενία (< 1 x 10⁹ κύτταρα/L) ήταν πιο συχνή (1,7 %) σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Εφηβική γυροειδής αλωπεκία

Συνολικά 245 ασθενείς ηλικίας από 12 έως κάτω των 18 ετών εκτέθηκαν σε οποιαδήποτε δόση μπαρισιτινίμπης στη δοκιμή φάσης ΙΙΙ BRAVE-AA-PEDS. Από αυτούς, 85 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με 4 mg στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο. Συνολικά, το προφίλ ασφάλειας σε εφήβους ασθενείς ήταν συγκρίσιμο με αυτό που παρατηρήθηκε στον ενήλικο πληθυσμό. Η ακμή (10,6 %) και η ουδετεροπενία (3,6 %) (< 1 x 10⁹ κύτταρα/L) ήταν πιο συχνές σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Υπερβολική δόση

Εφάπαξ δόσεις έως και 40 mg και πολλαπλές δόσεις έως και 20 mg ημερησίως για 10 ημέρες έχουν χορηγηθεί σε ενήλικες ασθενείς σε κλινικές δοκιμές, χωρίς περιορισμό δόσης λόγω τοξικότητας. Δεν αναγνωρίστηκε ειδική τοξικότητα. Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα μίας εφάπαξ δόσης 40 mg σε υγιείς εθελοντές υποδεικνύουν ότι περισσότερο από 90% της χορηγηθείσας δόσης αναμένεται να αποβληθεί εντός 24 ωρών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, συνιστάται η παρακολούθηση του ασθενούς για την

εμφάνιση σημείων και συμπτωμάτων ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ασθενείς που εμφανίζουν ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία.

Φαρμακολογικές ιδιότητες - OLUMIANT 4MG/TAB

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς των κινασών Janus (JAK), Κωδικός ATC: L04AF02

Μηχανισμός δράσης

Η μπαρισιτινίμπη είναι ένας εκλεκτικός και αναστρέψιμος αναστολέας της JAK1 και της JAK2. Σε μεμονωμένες αναλύσεις ενζύμων, η μπαρισιτινίμπη ανέστειλε τη δράση των JAK1, JAK2, Τυροσινικής Κινάσης 2 και JAK3 με τις τιμές IC50 να είναι 5,9, 5,7, 53 και > 400 nM, αντίστοιχα.

Οι κινάσες Janus (JAK) είναι ένζυμα μεταγωγής ενδοκυτταρικών σημάτων από τους υποδοχείς της κυτταρικής επιφάνειας για έναν αριθμό κυτταροκινών και αυξητικών παραγόντων που ενέχονται στην αιμοποίηση, τη φλεγμονή και την ανοσολογική λειτουργία. Εντός της ενδοκυτταρικής οδού σηματοδότησης, οι JAK φωσφορυλιώνουν και ενεργοποιούν τους μεταγωγείς σήματος και τους ενεργοποιητές της μεταγραφής (STATs), οι οποίοι ενεργοποιούν τη γονιδιακή έκφραση εντός του κυττάρου. Η μπαρισιτινίμπη διαμορφώνει αυτές τις οδούς σηματοδότησης μέσω της μερικής αναστολής της ενζυματικής δράσης των JAK1 και JAK2, μειώνοντας έτσι τη φωσφορυλίωση και την ενεργοποίηση των STATs.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης των STAT3

Η χορήγηση μπαρισιτινίμπης οδήγησε σε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της επαγόμενης από IL-6 φωσφορυλίωσης των STAT3 στο ολικό αίμα σε υγιή άτομα, με τη μέγιστη αναστολή να παρατηρείται 2 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, η οποία επέστρεψε σε επίπεδα κοντά σε εκείνα της έναρξης εντός 24 ωρών.

Ανοσοσφαιρίνες

Οι μέσες τιμές των IgG, IgM και IgA στον ορό μειώθηκαν από τις 12 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας και παρέμειναν σταθερές σε χαμηλότερη τιμή από εκείνη κατά την έναρξη της μελέτης για έως και τουλάχιστον 104 εβδομάδες. Για τους περισσότερους ασθενείς, οι μεταβολές στις ανοσοσφαιρίνες ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.

Λεμφοκύτταρα

Ο μέσος απόλυτος αριθμός λεμφοκυττάρων αυξήθηκε από την 1η εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας, επανήλθε στα επίπεδα κατά την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24 και στη συνέχεια παρέμεινε σταθερός για έως και τουλάχιστον 104 εβδομάδες. Για τους περισσότερους ασθενείς, οι μεταβολές του αριθμού των λεμφοκυττάρων ήταν εντός του φυσιολογικού εύρους αναφοράς.

C-αντιδρώσα πρωτεΐνη

Σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, μειώσεις της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) στον ορό παρατηρήθηκαν ήδη 1 εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας και διατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια της χορήγησης του φαρμάκου.

Κρεατινίνη

Σε κλινικές δοκιμές, η μπαρισιτινίμπη προκάλεσε μία μέση αύξηση των επιπέδων κρεατινίνης στον ορό κατά 3,8 µmol/l μετά δύο εβδομάδες θεραπείας, ενώ τα επίπεδα αυτά παρέμειναν σταθερά στη συνέχεια. Αυτό μπορεί να οφείλεται στην αναστολή της έκκρισης κρεατινίνης από την μπαρισιτινίμπη στα νεφρικά

σωληνάρια. Κατά συνέπεια, οι εκτιμήσεις του ρυθμού σπειραματικής διήθησης με βάση την κρεατινίνη ορού μπορεί να είναι ελαφρώς μειωμένες, χωρίς πραγματική απώλεια της νεφρικής λειτουργίας ή εμφάνιση νεφρικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Στη γυροειδή αλωπεκία, η μέση κρεατινίνη ορού συνέχισε να αυξάνεται μέχρι την εβδομάδα 52. Στην ατοπική δερματίτιδα και τη γυροειδή αλωπεκία, η μπαρισιτινίμπη σχετίστηκε με μείωση των επιπέδων κυστατίνης C (χρησιμοποιείται επίσης για την εκτίμηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης) την εβδομάδα 4, χωρίς περαιτέρω μειώσεις στη συνέχεια.

In vitro δερματικά μοντέλα

Σε ένα in-vitro ανθρώπινο δερματικό μοντέλο στο οποίο χορηγήθηκαν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες (δηλ. IL-4, IL-13, IL-31), η μπαρισιτινίμπη μείωσε την έκφραση του pSTAT3 στα επιδερμικά κερατινοκύτταρα και αύξησε την έκφραση της φιλαγγρίνης, μίας πρωτεΐνης που συμμετέχει στη λειτουργία του δερματικού φραγμού και την παθογένεια της ατοπικής δερματίτιδας.

Μελέτη εμβολιασμού

Η επίδραση της μπαρισιτινίμπης στη χυμική απάντηση προς μη ζώντα εμβόλια, αξιολογήθηκε σε

106 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα, υπό σταθερή θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 2 ή 4 mg, οι οποίοι έλαβαν αδρανοποιημένα εμβόλια έναντι πνευμονιόκοκκου ή τετάνου. Η πλειοψηφία αυτών των ασθενών (n = 94) έλαβαν συγχρόνως μεθοτρεξάτη. Για το σύνολο του πληθυσμού, ο εμβολιασμός έναντι του πνευμονιόκοκκου οδήγησε σε ικανοποιητική IgG ανοσολογική απάντηση σε 68 % (95 % CI: 58,4 %, 76,2 %) των ασθενών. Σε 43,1 % (95 % CI: 34 %, 52,8 %) των ασθενών, επετεύχθη ικανοποιητική IgG ανοσολογική απάντηση στον εμβολιασμό έναντι του τετάνου.

Κλινική αποτελεσματικότητα

Ρευματοειδής αρθρίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορηγούμενης άπαξ ημερησίως μπαρισιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 4 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, πολυκεντρικές μελέτες Φάσης III σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα που διαγνώσθηκαν σύμφωνα με τα κριτήρια ACR/EULAR 2010 (Πίνακας 3). Η παρουσία τουλάχιστον 6 ευαίσθητων και 6 οιδηματωδών αρθρώσεων κατά την έναρξη της μελέτης ήταν απαραίτητη. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν αυτές τις μελέτες πληρούσαν τις προϋποθέσεις για να ενταχθούν σε μία μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης για την επιπρόσθετη θεραπείας τους για έως και 7 έτη.

Πίνακας 3. Περίληψη κλινικής δοκιμής

Όνομα Μελέτης (Διάρκεια)	Πληθυσμός(Αριθμός)	Σκέλη θεραπείας	Περίληψη βασικών παραμέτρων έκβασης
RA-BEGIN (52εβδομάδες)	Ασθενείς που δεν είχαν λάβει MTX στο παρελθόν¹ (584)
RA-BEAM (52εβδομάδες)	MTX-IR² (1305)
		Όλοι οι ασθενείς σε θεραπεία υπόβαθρου με MTX
RA-BUILD	cDMARD-IR³ (684)

Μπαρισιτινίμπη 4 mg QD
Μπαρισιτινίμπη 4 mg QD + MTX
MTX

Κύριο καταληκτικό σημείο: ACR20 κατά την εβδομάδα 24
Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)
Ακτινολογική εξέλιξη (mTSS)
Χαμηλή ενεργότητα της νόσου και Ύφεση (SDAI)

Μπαρισιτινίμπη 4 mg QD
Αδαλιμουμάμπη 40 mg SC Q2W
Εικονικό φάρμακο

Κύριο καταληκτικό σημείο: ACR20 κατά την εβδομάδα 12
Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)
Ακτινολογική εξέλιξη (mTSS)
Χαμηλή ενεργότητα της νόσου και Ύφεση (SDAI)
Πρωινή Δυσκαμψία Αρθρώσεων

Μπαρισιτινίμπη 4 mg QD
Μπαρισιτινίμπη 2 mg QD

Κύριο καταληκτικό σημείο: ACR20 κατά την εβδομάδα 12

Όνομα Μελέτης (Διάρκεια)	Πληθυσμός(Αριθμός)	Σκέλη θεραπείας	Περίληψη βασικών παραμέτρων έκβασης
(24εβδομάδες)		Σε θεραπεία υπόβαθρου με cDMARD⁵ εάν κατά την έναρξη της μελέτης υπό σταθερή θεραπεία με cDMARD
RA-BEACON (24εβδομάδες)	TNF-IR⁴ (527)	Σε θεραπεία υπόβαθρου με cDMARD⁵

Εικονικό φάρμακο

Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)
Χαμηλή ενεργότητα της νόσου και ύφεση (SDAI)
Ακτινολογική εξέλιξη (mTSS)
Πρωινή Δυσκαμψία Αρθρώσεων

Μπαρισιτινίμπη 4 mg QD
Μπαρισιτινίμπη 2 mg QD
Εικονικό φάρμακο

Κύριο καταληκτικό σημείο: ACR20 κατά την εβδομάδα 12
Σωματική λειτουργικότητα (HAQ-DI)
Χαμηλή ενεργότητα της νόσου και Ύφεση (SDAI)

Συντομογραφίες: IR = ασθενής που παρουσίασε ανεπαρκή ανταπόκριση, QD = άπαξ ημερησίως, Q2W = Κάθε 2 εβδομάδες, SC = Υποδορίως, ACR = Αμερικανικό Κολέγιο Ρευματολογίας, SDAI = Απλοποιημένος Δείκτης Ενεργότητας Νόσου, HAQ-DI = Ερωτηματολόγιο Αξιολόγησης Υγείας - Δείκτης Αναπηρίας, mTSS = τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp

1 Ασθενείς που είχαν λάβει λιγότερες από 3 δόσεις Μεθοτρεξάτης (MTX), ενώ δεν είχαν λάβει κατά το παρελθόν άλλα συμβατικά ή βιολογικά DMARDs

2 Ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη MTX (+/- άλλα cDMARDs), ενώ δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες

3 Ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ≥ 1 cDMARDs, ενώ δεν είχαν λάβει στο παρελθόν θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες

4 Ασθενείς που παρουσίασαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ≥ 1 bDMARDs, συμπεριλαμβανομένου τουλάχιστον ενός αναστολέα TNF

5 Τα πιο συχνά συγχορηγούμενα cDMARDs συμπεριλάμβαναν τη MTX, την υδροξυχλωροκίνη, τη λεφλουνομίδη και τη σουλφασαλαζίνη

Κλινική ανταπόκριση

Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως είχαν στατιστικά σημαντικά υψηλότερη ACR20, ACR50 και ACR70 ανταπόκριση στις 12 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, τη μεθοτρεξάτη (MTX) ή την αδαλιμουμάμπη (Πίνακας 4). Ο χρόνος έως την εμφάνιση αποτελεσματικότητας ήταν σύντομος σε όλες τις παραμέτρους με σημαντικά μεγαλύτερη ανταπόκριση να παρατηρείται ήδη από την εβδομάδα 1. Παρατηρήθηκαν συνεχιζόμενες και διατηρούμενες ανταποκρίσεις, με τα ποσοστά ανταπόκρισης ACR20/50/70 να διατηρούνται για τουλάχιστον 2 έτη, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης μακροχρόνιας επέκτασης.

Η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 4 mg, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με cDMARDs, οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις σε όλες τις μεμονωμένες συνιστώσες ACR, συμπεριλαμβανομένων των αριθμών ευαίσθητων και οιδηματωδών αρθρώσεων, των σφαιρικών αξιολογήσεων από τον ασθενή και τον γιατρό, του HAQ-DI, της αξιολόγησης του πόνου και της CRP, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, την MTX ή την αδαλιλουμάμπη.

Δεν παρατηρήθηκαν σχετικές διαφορές στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε υποομάδες με βάση το συγχορηγούμενο DMARD που δόθηκε σε συνδυασμό με μπαρισιτινίμπη.

Ύφεση και χαμηλή ενεργότητα της νόσου

Στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 4 mg πέτυχαν ύφεση (SDAI ≤ 3,3 και CDAI ≤ 2,8) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή τη MTX ή χαμηλή ενεργότητα της νόσου ή ύφεση (DAS28-ESR ή DAS28-hsCRP ≤ 3,2 και DAS28-ESR ή

DAS28-hsCRP < 2,6), κατά τις εβδομάδες 12 και 24 (Πίνακας 4).

Μεγαλύτερα ποσοστά ύφεσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 4. Τα ποσοστά ύφεσης και χαμηλής ενεργότητας της νόσου διατηρήθηκαν για τουλάχιστον 2 έτη. Δεδομένα από τη μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης για παρακολούθηση για έως και 6 χρόνια υποδεικνύουν σταθερά ποσοστά χαμηλής ενεργότητας/ύφεσης της νόσου.

Πίνακας 4: Ανταπόκριση, ύφεση και σωματική λειτουργικότητα

Μελέτη

RA-BEGINΑσθενείς που δεν είχαν λάβει κατά το παρελθόν MTX

RA-BEAMΑσθενείς MTX-IR

RA-BUILDΑσθενείς cDMARD-IR

RA-BEACONΑσθενείς TNF-IR

Ομάδα θεραπείας

MTX

BARI4 mg

BARI4 mg+ MTX

PBO

BARI4 mg

ADA40 mgQ2W

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

PBO

BARI2 mg

BARI4 mg

210

159

215

488

487

330

228

229

227

176

174

177

ACR20:

Εβδ. 12

59 %

79 %***

77 %***

40 %

70 %***†

61 %***

39 %

66 %***

62 %***

27 %

49 %***

55 %***

Εβδ. 24

62 %

77 %^**

78 %***

37 %

74 %***†

66 %***

42 %

61 %***

65 %***

27 %

45 %***

46 %***

Εβδ. 52

56 %

73 %***

71 %^††

62 %

ACR50:

Εβδ. 12

33 %

55 %***

60 %***

17 %

45 %***††

35 %***

13 %

33 %***

34 %***

8 %

20 %^**

28 %***

Εβδ. 24

43 %

60 %^**

63 %***

19 %

51 %***

45 %***

21 %

41 %***

44 %***

13 %

23 %^*

29 %***

Εβδ. 52

38 %

57 %***

62 %***

56 %^†

47 %

ACR70:

Εβδ. 12

16 %

31 %***

34 %***

5 %

19 %***†

13 %***

3 %

18 %***

2 %

13 %***

11 %^**

Εβδ. 24

21 %

42 %***

40 %***

8 %

30 %***†

22 %***

8 %

25 %***

24 %***

3 %

13 %***

17 %***

Εβδ. 52

25 %

42 %***

46 %***

37 %

31 %

DAS28-hsCRP ≤ 3,2:

Εβδ. 12

30 %

47 %***

56 %***

14 %

44 %***††

35 %***

17 %

36 %***

39 %***

9 %

24 %***

32 %***

Εβδ. 24

38 %

57 %***

60 %***

19 %

52 %***

48 %***

24 %

46 %***

52 %***

11 %

20 %^*

33 %***

Εβδ. 52

38 %

57 %***

63 %***

56 %^†

48 %

SDAI ≤ 3,3:

Εβδ. 12

6 %

14 %^*

20 %***

2 %

8 %***

7 %***

1 %

9 %***

2 %

5 %

Εβδ. 24

10 %

22 %^**

23 %***

3 %

16 %***

14 %***

4 %

17 %***

15 %***

2 %

5 %

9 %**

Εβδ. 52

13 %

25 %^**

30 %***

23 %

18 %

CDAI ≤ 2,8:

Εβδ. 12

7 %

14 %^*

19 %***

2 %

8 %***

7 %**

2 %

10 %***

9 %***

2 %

3 %

6 %

Εβδ. 24

11 %

21 %^**

22 %^**

4 %

16 %***

12 %***

4 %

15 %***

3 %

5 %

9 %^*

Εβδ. 52

16 %

25 %^*

28 %^**

22 %

18 %

Ελάχιστη Κλινικά Σημαντική Διαφορά βάσει του HAQ-DI (μείωση κατά ≥ 0,30 της βαθμολογίας του HAQ-DI):

Εβδ. 12

60 %

81 %***

77 %***

46 %

68 %***

64 %***

44 %

60 %***

56 %^**

35 %

48 %^*

54 %***

Εβδ. 24

66 %

77 %^*

74 %

37 %

67 %***†

60 %***

37 %

58 %***

55 %***

24 %

41 %***

44 %***

Εβδ. 52

53 %

65 %^*

67 %^**

61 %

55 %

Σημείωση: Τα ποσοστά των ανταποκριθέντων σε κάθε χρονικό σημείο βασίζονταν σε εκείνους που τυχαιοποιήθηκαν αρχικά σε θεραπεία (N). Οι ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία ή έλαβαν θεραπεία διάσωσης θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες από εκείνο το χρονικό σημείο και μετά.

Συντομογραφίες: ADA = αδαλιμουμάμπη, BARI = μπαρισιτινίμπη, IR = ασθενής που παρουσίασε ανεπαρκή ανταπόκριση, MTX = μεθοτρεξάτη, PBO = Εικονικό φάρμακο

* p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου (έναντι της MTX για τη μελέτη RA-BEGIN)

† p ≤ 0,05, †† p ≤ 0,01, ††† p ≤ 0,001 έναντι της αδαλιμουμάμπης

Ακτινολογική ανταπόκριση

Η επίδραση της μπαρισιτινίμπης στην εξέλιξη των αρθρικών δομικών βλαβών αξιολογήθηκε ακτινολογικά στις μελέτες RA-BEGIN, RA-BEAM και RA-BUILD και εκτιμήθηκε με τη χρήση της τροποποιημένης Συνολικής Βαθμολογίας Sharp (mTSS) και των συνιστωσών της, της βαθμολογίας διάβρωσης και της βαθμολογίας στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος.

Η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 4 mg είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντική αναστολή της εξέλιξης των αρθρικών δομικών βλαβών (Πίνακας 5). Οι αναλύσεις των βαθμολογιών διάβρωσης και στένωσης του μεσάρθριου διαστήματος συνάδουν με τις συνολικές βαθμολογίες. Το ποσοστό των ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσου (μεταβολή της mTSS ≤ 0) ήταν σημαντικά υψηλότερο με την μπαρισιτινίμπη 4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά τις εβδομάδες 24 και 52.

Πίνακας 5. Ακτινολογικές αλλοιώσεις

Μελέτη	RA-BEGINΑσθενείς που δεν είχαν λάβει κατά το παρελθόν MTX			RA-BEAMΑσθενείς MTX-IR			RA-BUILDΑσθενείς cDMARD-IR
Ομάδα θεραπείας	MTX	BARI4 mg	BARI4 mg+ MTX	PBO^α	BARI4 mg	ADA40 mgQ2W	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg
Τροποποιημένη Συνολική Βαθμολογία Sharp, μέση μεταβολή από την έναρξη της μελέτης:
Εβδ. 24	0,61	0,39	0,29^*	0,90	0,41^***	0,33^***	0,70	0,33^*	0,15^**
Εβδ. 52	1,02	0,80	0,40^**	1,80	0,71^***	0,60^***
Αναλογία ασθενών χωρίς ακτινολογική εξέλιξη της νόσουβ:
Εβδ. 24	68 %	76 %	81 %^**	70 %	81 %***	83 %***	74 %	72 %	80 %
Εβδ. 52	66 %	69 %	80 %^**	70 %	79 %^**	81 %^**

α Τα δεδομένα για το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 52 προέκυψαν με τη χρήση γραμμικής προβολής

β Η απουσία εξέλιξης της νόσου ορίστηκε ως μεταβολή ≤ 0 στην mTSS.

* p ≤ 0,05, ** p ≤ 0,01, *** p ≤ 0,001 έναντι του εικονικού φαρμάκου (έναντι της MTX για τη μελέτη RA-BEGIN)

Ανταπόκριση σωματικής λειτουργικότητας και σχετιζόμενες με την υγεία εκβάσεις

Η θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη 4 mg, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με cDMARDs, οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας (HAQ-DI) και του πόνου (0-100 στην οπτική αναλογική κλίμακα) σε σύγκριση με όλους τους συγκριτικούς παράγοντες (εικονικό φάρμακο, MTX, αδαλιμουμάμπη). Βελτιώσεις παρατηρήθηκαν ήδη από την εβδομάδα 1 και στις μελέτες RA-BEGIN και RA-BEAM, διατηρήθηκαν για έως και 52 εβδομάδες.

Στις μελέτες RA-BEAM και RA-BUILD, η θεραπεία με μπαρισιτινίμπη 4 mg οδήγησε σε σημαντική βελτίωση της μέσης διάρκειας και της βαρύτητας της πρωινής δυσκαμψίας των αρθρώσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την αδαλιμουμάμπη, όπως αξιολογήθηκε με τη χρήση ηλεκτρονικών ημερολογίων που συμπληρώνονταν καθημερινά από τους ασθενείς.

Σε όλες τις μελέτες, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με την μπαρισιτινίμπη ανέφεραν βελτιώσεις στην αναφερόμενη από τον ασθενή ποιότητα ζωής, όπως μετρήθηκε από τη Βαθμολογία Σωματικής Συνιστώσας του Ερωτηματολογίου Υγείας - Σύντομο Έντυπο (36) (SF-36) και την κόπωση, όπως

μετρήθηκε από τη Λειτουργική Αξιολόγηση της Θεραπείας Χρόνιας Νόσου - βαθμολογία Κόπωσης (FACIT-F).

Μπαρισιτινίμπη 4 mg έναντι 2 mg

Οι διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των δόσεων των 4 mg και των 2 mg ήταν πιο αξιοσημείωτες στον πληθυσμό με ανεπαρκή ανταπόκριση (IR) σε bDMARDs (RA-BEACON), στον οποίον στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις των συνιστωσών ACR του αριθμού οιδηματωδών αρθρώσεων, του αριθμού ευαίσθητων αρθρώσεων και του ESR καταδείχθηκαν για την μπαρισιτινίμπη 4 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο κατά την εβδομάδα 24 αλλά όχι για την μπαρισιτινίμπη 2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, τόσο για τη μελέτη RA-BEACON όσο και για τη μελέτη RA-BUILD, η εμφάνιση αποτελεσματικότητας ήταν ταχύτερη και το μέγεθος της επίδρασης ήταν εν γένει μεγαλύτερο για τις δοσολογικές ομάδες των 4 mg σε σύγκριση με εκείνες των 2 mg.

Σε μία μελέτη μακροχρόνιας επέκτασης, οι ασθενείς από τις Μελέτες RA-BEAM, RA-BUILD και RA-BEACON που είχαν επιτύχει διατηρούμενη χαμηλή ενεργότητα της νόσου ή ύφεση (CDAI ≤ 10)

μετά από τουλάχιστον 15 μήνες θεραπείας με μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου σε αναλογία 1:1 με διπλά τυφλό τρόπο για να συνεχίσουν με τη δόση των 4 mg άπαξ ημερησίως ή με μειωμένη δόση 2 mg άπαξ ημερησίως. Η πλειονότητα των ασθενών παρουσίασαν διατηρούμενη χαμηλή ενεργότητα της νόσου ή ύφεση με βάση τη βαθμολογία του CDAI:

Κατά την εβδομάδα 12: 451/498 (91 %) από όσους συνέχιζαν με δόση 4 mg έναντι 405/498 (81 %) αυτών στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 2 mg (p ≤ 0,001)
Κατά την εβδομάδα 24: 434/498 (87 %) από όσους συνέχιζαν με δόση 4 mg έναντι 372/498 (75 %) αυτών στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 2 mg (p ≤ 0,001)
Κατά την εβδομάδα 48: 400/498 (80 %) από όσους συνέχιζαν με δόση 4 mg έναντι 343/498 (69 %) αυτών στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 2 mg (p ≤ 0,001)
Κατά την εβδομάδα 96: 347/494 (70 %) από όσους συνέχιζαν με δόση 4 mg έναντι 297/496 (60 %) αυτών στους οποίους η δόση μειώθηκε σε 2 mg (p ≤ 0,001)

Οι περισσότεροι από τους ασθενείς που δεν ήταν πλέον σε κατάσταση χαμηλής ενεργότητας της νόσου ή ύφεσης μετά τη μείωση της δόσης, μπόρεσαν να ανακτήσουν και πάλι τον έλεγχο της νόσου όταν η δόση επανήλθε στα 4 mg.

Ενήλικες με ατοπική δερματίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπαρισιτινίμπης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με τοπικά κορτικοστεροειδή (TCS) αξιολογήθηκαν σε 3 τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες Φάσης III διάρκειας 16 εβδομάδων (BREEZE-AD1, -AD2 και -AD7). Στις μελέτες εντάχθηκαν 1.568 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, η οποία ορίζεται από βαθμολογία ≥ 3 στη Σφαιρική Αξιολόγηση του Ερευνητή (IGA), βαθμολογία ≥ 16 στον Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας του Εκζέματος (EASI) και προσβολή σε (BSA) ≥ 10 % εμβαδού επιφάνειας σώματος. Οι κατάλληλοι για συμμετοχή ασθενείς ήταν άνω των 18 ετών, με προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε τοπικά φαρμακευτικά προϊόντα. Οι ασθενείς επιτρεπόταν να λάβουν θεραπεία διάσωσης (η οποία περιλάμβανε τοπική ή συστηματική θεραπεία), οπότε και κρίνονταν πλέον ως μη ανταποκριθέντες. Κατά την ένταξη στη μελέτη BREEZE-AD7, όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονη θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή και επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν τοπικά αναστολείς καλσινευρίνης. Όλοι οι ασθενείς που ολοκλήρωσαν αυτές τις μελέτες ήταν κατάλληλοι για ένταξη σε μία μακροχρόνια μελέτη επέκτασης (BREEZE AD-3) για έως και 4 έτη συνεχιζόμενης θεραπείας.

Η τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης III BREEZE-AD4 αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε συνδυασμό με τοπικά κορτικοστεροειδή για 52 εβδομάδες σε 463 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα με αποτυχία ανταπόκρισης, δυσανεξία ή αντένδειξη σε θεραπεία με κυκλοσπορίνη από το στόμα.

Χαρακτηριστικά αναφοράς

Στις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες φάσης ΙΙΙ (BREEZE-AD1,-AD2, -AD7 και -AD4), σε όλες τις ομάδες θεραπείας, το 37 % ήταν γυναίκες, το 64 % ήταν Καυκάσιοι, το 31 % ήταν Ασιάτες, το 0,6 % ήταν Mαύροι και η μέση ηλικία ήταν 35,6 έτη. Σε αυτές τις μελέτες, 42 % έως 51 % των ασθενών είχαν αρχική βαθμολογία IGA=4 (σοβαρή ατοπική δερματίτιδα) και το 54 % έως 79 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για την ατοπική δερματίτιδα. Η αρχική μέση βαθμολογία EASI κυμαινόταν από 29,6 έως 33,5, η αρχική μέση εβδομαδιαία βαθμολογία NRS Κνησμού (Itch Numerical Rating Scale) κυμαινόταν από 6,5 έως 7,1, ο αρχικός μέσος DLQI (Dermatology Life Quality Index) κυμαινόταν από 13,6 έως 14,9 και η αρχική μέση βαθμολογία κατάθλιψης και άγχους HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) κυμαινόταν από 10,9 έως 12,1.

Κλινική ανταπόκριση

Μελέτες μονοθεραπείας (BREEZE-AD1, -AD2) και μελέτη συνδυαστικής θεραπείας με TCS (BREEZE-AD7) διάρκειας 16 εβδομάδων

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στην μπαρισιτινίμπη 4 mg πέτυχαν ανταπόκριση IGA 0 ή 1 (κύριο καταληκτικό σημείο), EASI75 ή βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη βαθμολογία στην NRS Κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (Πίνακας 6). Η εικόνα 1 δείχνει τη μέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή του EASI έως την εβδομάδα 16.

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στην μπαρισιτινίμπη 4 mg πέτυχαν βελτίωση ≥ 4 βαθμούς της βαθμολογίας της NRS Κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (εντός της πρώτης εβδομάδας θεραπείας για τις μελέτες BREEZE-AD1 και BREEZE-AD2, και ήδη από την εβδομάδα 2 για την μελέτη BREEZE-AD7, p < 0,002).

Τα αποτελέσματα της θεραπείας στις υποομάδες (σωματικό βάρος, ηλικία, φύλο, φυλή, σοβαρότητα της νόσου και προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών) συνάδουν με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό των μελετών.

Πίνακας 6. Αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης την εβδομάδα 16 (FAS^α)

	Μονοθεραπεία						Συνδυασμός με TCS
Μελέτη	BREEZE- AD1			BREEZE-AD2			BREEZE- AD7
Ομάδα Θεραπείας	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO + TCS	BARI2 mg +TCS	BARI4 mg +TCS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
IGA 0 ή 1,% ανταποκριθέντων^β,γ	4,8	11,4**	16,8**	4,5	10,6**	13,8**	14,7	23,9	30,6**
EASI-75,% ανταποκριθέντων^γ	8,8	18,7**	24,8**	6,1	17,9**	21,1**	22,9	43,1*	47,7**
NRS Κνησμού (βελτίωση ≥ 4 βαθμούς), %ανταποκριθέντων^γ,^δ	7,2	12,0	21,5**	4,7	15,1**	18,7**	20,2	38,1*	44,0**

BARI = Μπαρισιτινίμπη, PBO = Εικονικό φάρμακο

* στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα, **

στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS), το οποίο περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

β Ως ανταποκριθείς οριζόταν ένας ασθενής με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό») με μείωση

≥ 2 βαθμούς σε κλίμακα IGA 0-4.

γ Απόδοση Χαρακτηρισμού Μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς: Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης ή οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

δ Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα σε ένα υποσύνολο ασθενών που ήταν κατάλληλοι για αξιολόγηση (ασθενείς με βαθμολογία NRS κνησμού ≥ 4 κατά την έναρξη της μελέτης).

Εικόνα 1. Mέση ποσοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή του EASI (FAS)^α

LS = Ελαχίστων τετραγώνων, * στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα,** στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS), το οποίο περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς. Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά από θεραπεία διάσωσης ή μετά από οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος θεωρήθηκαν ελλείποντα. Οι μέσες τιμές LS προέρχονται από αναλύσεις Μικτού Μοντέλου Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων (MMRM).

Διατήρηση της ανταπόκρισης

Για την αξιολόγηση της διατήρησης της ανταπόκρισης, 1.398 ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη για 16 εβδομάδες στις μελέτες BREEZE-AD1 (N = 566), BREEZE-AD2 (N = 540) και BREEZE-AD7 (N = 292) ήταν κατάλληλοι για να ενταχθούν σε μία μακροχρόνια μελέτη επέκτασης, τη μελέτη BREEZE-AD3. Υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για έως και 4 χρόνια (216 εβδομάδες) αθροιστικής θεραπείας. Παρατηρήθηκε συνεχιζόμενη ανταπόκριση σε ασθενείς με τουλάχιστον κάποια ανταπόκριση (IGA 0, 1 ή 2) μετά την έναρξη της μπαρισιτινίμπης.

Σταδιακή μείωση της δόσης

Στη μακροχρόνια μελέτη επέκτασης BREEZE-AD3, οι ασθενείς που είχαν καθαρό, σχεδόν καθαρό δέρμα ή ήπια νόσο (δηλ. IGA 0, 1 ή 2) με μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου την Εβδομάδα 52 για να συνεχίσουν με 4 mg άπαξ ημερησίως ή να μειώσουν τη δόση σε 2 mg άπαξ ημερησίως. Μεταξύ των ασθενών που μείωσαν τη δόση σε 2 mg, το 37 % είχε ανταπόκριση IGA 0, 1 ή 2 και το 52 % είχε ανταπόκριση EASI75 την Εβδομάδα 200. Το 47 % των ασθενών αυτής της ομάδας είχε βελτίωση ≥ 4 βαθμούς στη NRS Κνησμού την Εβδομάδα 52 και το 40 % είχε αυτή τη βελτίωση την Εβδομάδα 68. Το ποσοστό των ασθενών με υποτροπή (IGA ≥ 3) ήταν χαμηλότερο στην υποομάδα των ασθενών με καθαρό ή σχεδόν καθαρό δέρμα (IGA 0 ή 1) κατά την έναρξη της μειωμένης δόσης. Για

εκείνους τους ασθενείς που εμφάνισαν υποτροπή (IGA ≥ 3) μετά από μείωση της δόσης, η πλειοψηφία ανέκτησε τον έλεγχο της νόσου μετά από επανέναρξη της θεραπείας με μπαρισιτινίμπη 4 mg.

Ποιότητα ζωής/ αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις στην ατοπική δερματίτιδα

Και στις δύο μελέτες μονοθεραπείας (BREEZE-AD1 και BREEZE-AD2), καθώς και στη μελέτη συγχορήγησης με TCS (BREEZE-AD7), η μπαρισιτινίμπη 4 mg βελτίωσε σημαντικά τις αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις, συμπεριλαμβανομένων της NRS κνησμού, του ύπνου (ADSS), του πόνου του δέρματος (NRS πόνου δέρματος), της ποιότητας ζωής (DLQI) και των συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης (HADS), τα οποία δεν διορθώθηκαν για πολλαπλότητα, στις 16 εβδομάδες σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (Βλέπε Πίνακα 7).

Πίνακας 7. Αποτελέσματα για την ποιότητα ζωής/ τις αναφερθείσες από τους ασθενείς εκβάσεις με τη μονοθεραπεία μπαρισιτινίμπης και την μπαρισιτινίμπη σε συνδυασμό με TCS την εβδομάδα 16 (FAS) ^α

	Μονοθεραπεία						Συνδυασμός με TCS
Μελέτη	BREEZE-AD1			BREEZE-AD2			BREEZE-AD7ε
Ομάδα θεραπείας	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO	BARI2 mg	BARI4 mg	PBO + TCS	BARI2 mg +TCS	BARI4 mg +TCS
N	249	123	125	244	123	123	109	109	111
Θέμα 2 ADSSβελτίωση ≥ 2 βαθμούς, % ανταποκριθέντων^γ,δ	12,8	11,4	32,7*	8,0	19,6	24,4*	30,6	61,5*	66,7*
Μεταβολή της βαθμολογίας NRS Πόνου Δέρματος,μέση τιμή (SE) ^β	-0,84(0,24)	-1,58(0,29)	-1,93** (0,26)	-0,86(0,26)	-2,61** (0,30)	-2,49** (0,28)	-2,06(0,23)	-3,22 *(0,22)	-3,73* (0,23)
Μεταβολή του DLQI, μέση τιμή (SE)^β	-2,46(0,57)	-4,30* (0,68)	-6,76* (0,60)	-3,35(0,62)	-7,44* (0,71)	-7,56* (0,66)	-5,58(0,61)	-7,50* (0,58)	-8,89* (0,58)
Μεταβολή της βαθμολογίας HADS, μέση τιμή (SE)^β	-1,22(0,48)	-3,22* (0,58)	3,56* (0,52)	-1,25(0,57)	-2,82(0,66)	-3,71* (0,62)	-3,18(0,56)	-4,75* (0,54)	-5,12* (0,54)

BARI = Μπαρισιτινίμπη, PBO = Εικονικό φάρμακο

* στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα,

** στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS), το οποίο περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

β Τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται αντιστοιχούν στη μεταβολή της μέσης τιμής LS από την έναρξη της μελέτης (SE). Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά από θεραπεία διάσωσης ή μετά από οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος θεωρήθηκαν ελλείποντα. Οι μέσες τιμές LS προέρχονται από αναλύσεις Μικτού Μοντέλου Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων (MMRM).

γ Θέμα 2 της ADSS: Αριθμός νυχτερινών αφυπνίσεων λόγω κνησμού

δ Απόδοση Χαρακτηρισμού Μη Ανταποκριθέντος Ασθενούς: ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης ή με ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν ως μη ανταποκριθέντες. Τα αποτελέσματα εμφανίζονται στο υποσύνολο των ασθενών που είναι κατάλληλοι για αξιολόγηση (ασθενείς με Θέμα 2 ADSS ≥ 2 κατά την ένταξη στη μελέτη).

ε Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν ταυτόχρονη τοπική θεραπεία με κορτικοστεροειδή και οι ασθενείς είχαν τη δυνατότητα να χρησιμοποιούν τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης.

Κλινική ανταπόκριση σε ασθενείς με εμπειρία ή που έχουν αντένδειξη στη θεραπεία με κυκλοσπορίνη (μελέτη BREEZE-AD4)

Εντάχθηκαν συνολικά 463 ασθενείς, οι οποίοι είχαν εμφανίσει αποτυχία ανταπόκρισης (n = 173), δυσανεξία (n = 75) ή αντένδειξη (n = 126) στη χορηγούμενη από το στόμα κυκλοσπορίνη. Το κύριο τελικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν EASI-75 την εβδομάδα 16. Το κύριο τελικό σημείο και ορισμένα από τα πιο σημαντικά δευτερεύοντα τελικά σημεία την εβδομάδα 16 συνοψίζονται στον Πίνακα 8.

Πίνακας 8: Αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε συνδυασμό με TCS^α την εβδομάδα 16 στη μελέτη BREEZE-AD4 (FAS)^β

Μελέτη	BREEZE-AD4
Ομάδα θεραπείας	PBO^α	BARI 2 mg^α	BARI 4 mg^α
N	93	185	92
EASI-75,% ανταποκριθέντων^γ	17,2	27,6	31,5**
IGA 0 ή 1,% ανταποκριθέντων^γ,^ε	9,7	15,1	21,7*
NRS Κνησμού, (βελτίωση≥ 4 βαθμούς) %ανταποκριθέντων^γ,^στ	8,2	22,9*	38,2**
Μεταβολή της μέσης τιμής DLQI (SE)^δ	-4,95 (0,752)	-6,57(0,494)	-7,95* (0,705)

BARI = Μπαρισιτινίμπη, PBO = Εικονικό φάρμακο

* στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα,

** στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Όλοι οι ασθενείς λάμβαναν συγχορηγούμενη θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή και οι ασθενείς επιτρεπόταν να χρησιμοποιούν τοπικά αναστολείς καλσινευρίνης.

β Το πλήρες σύνολο ανάλυσης (FAS) περιλαμβάνει όλους τους τυχαιοποιημένους ασθενείς.

δ Τα δεδομένα που συλλέχθηκαν μετά από θεραπεία διάσωσης ή μετά από οριστική διακοπή του φαρμακευτικού προϊόντος θεωρήθηκαν ελλείποντα. Οι μέσες τιμές LS προέρχονται από αναλύσεις Μικτού Μοντέλου Επαναλαμβανόμενων Μετρήσεων (MMRM).

ε Ως ανταποκριθείς οριζόταν ένας ασθενής με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό») με μείωση

≥ 2 βαθμούς σε μία κλίμακα IGA 0-4.

στ Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα σε ένα υποσύνολο ασθενών που ήταν κατάλληλοι για αξιολόγηση (ασθενείς με βαθμολογία NRS κνησμού ≥ 4 κατά την έναρξη της μελέτης).

Ενήλικες με γυροειδή αλωπεκία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της χορηγούμενης άπαξ ημερησίως μπαρισιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε μία μελέτη προσαρμοστικού σχεδιασμού Φάσης II/III (BRAVE-AA1) και μία μελέτη Φάσης III (BRAVE-AA2). Το μέρος της Φάσης III της μελέτης BRAVE-AA1 και η μελέτη Φάσης III BRAVE-AA2 ήταν τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες διάρκειας 36 εβδομάδων με φάσεις επέκτασης έως και 200 εβδομάδων. Και στις δύο μελέτες φάσης III, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, 2 mg ή 4 mg μπαρισιτινίμπης σε αναλογία 2:2:3. Οι κατάλληλοι για συμμετοχή ασθενείς ήταν ενήλικες ηλικίας από 18 έως 60 ετών για τους άνδρες ασθενείς και από

18 έως 70 ετών για τις γυναίκες ασθενείς, με τρέχον επεισόδιο σοβαρής γυροειδούς αλωπεκίας (απώλεια μαλλιών σε περισσότερο από 50% του τριχωτού της κεφαλής) για περισσότερους από 6 μήνες. Οι ασθενείς με τρέχον επεισόδιο για περισσότερα από 8 χρόνια δεν ήταν κατάλληλοι για συμμετοχή, εκτός εάν είχαν παρατηρηθεί επεισόδια επανέκκρισης τριχών στα πάσχοντα σημεία του τριχωτού της κεφαλής

τα τελευταία 8 χρόνια. Οι μόνες συγχορηγούμενες θεραπείες για γυροειδή αλωπεκία που επιτρέπονταν ήταν η φιναστερίδη (ή άλλοι αναστολείς της 5-άλφα αναγωγάσης), η από του στόματος ή τοπική μινοξιδίλη και το οφθαλμικό διάλυμα βιματοπρόστης για τα βλέφαρα, εάν ήταν σε σταθερή δόση κατά την έναρξη της μελέτης.

Και οι δύο μελέτες εκτίμησαν ως κύριο καταληκτικό σημείο την αναλογία ατόμων που πέτυχαν βαθμολογία SALT (Εργαλείο Σοβαρότητας Αλωπεκίας) ≤ 20 (80 % ή περισσότερο κάλυψη του τριχωτού της κεφαλής) την εβδομάδα 36. Επιπλέον, και οι δύο μελέτες αξιολόγησαν την κλινική εκτίμηση της απώλειας τριχών στα φρύδια και τις βλεφαρίδες με τη χρήση μίας κλίμακας 4 σημείων (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hair Loss™).

Χαρακτηριστικά αναφοράς

Το τμήμα της Φάσης III της μελέτης BRAVE-AA1 και η μελέτη Φάσης III BRAVE-AA2 συμπεριέλαβαν

1.200 ενήλικες ασθενείς. Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν 37,5 έτη, το 61 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Η μέση διάρκεια της γυροειδούς αλωπεκίας από την έναρξή της και η μέση διάρκεια τρέχοντος επεισοδίου τριχόπτωσης ήταν 12,2 και 3,9 έτη, αντίστοιχα. Η διάμεση βαθμολογία SALT στις μελέτες ήταν 96 (ισοδυναμεί με 96 % απώλεια μαλλιών στο τριχωτό της κεφαλής), και περίπου 44 % των ασθενών αναφέρθηκαν ως ολική αλωπεκία. Στις μελέτες, 69 % των ασθενών είχαν σημαντική ή πλήρη απώλεια τριχών στα φρύδια κατά την έναρξη της μελέτης και 58 % είχαν σημαντική ή πλήρη απώλεια τριχών στις βλεφαρίδες, όπως μετρήθηκαν με Μετρήσεις ClinRO για βαθμολογίες φρυδιών και βλεφαρίδων 2 ή 3. Περίπου το 90 % των ασθενών είχαν λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία για τη γυροειδή αλωπεκία κάποια στιγμή πριν ενταχθούν στις μελέτες, και 50 % τουλάχιστον είχαν λάβει ένα συστημικό ανοσοκατασταλτικό. Η χρήση εγκεκριμένων συγχορηγούμενων θεραπειών για τη γυροειδή αλωπεκία αναφέρθηκε μόνο από το 4,3 % των ασθενών κατά τη διάρκεια των μελετών.

Κλινική ανταπόκριση

Και στις δύο μελέτες, σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που είχαν τυχαιοποιηθεί στην μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως πέτυχαν SALT ≤ 20 την εβδομάδα 36 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ξεκινώντας ήδη από την εβδομάδα 8 στη μελέτη BRAVE-AA1 και την εβδομάδα 12 στη μελέτη BRAVE-AA2. Παρατηρήθηκε σταθερή αποτελεσματικότητα στα περισσότερα από τα δευτερεύοντα τελικά σημεία (Πίνακας 9). Η Εικόνα 2 δείχνει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SALT ≤ 20 έως την εβδομάδα 36.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας στις υποομάδες (φύλο, ηλικία, σωματικό βάρος, εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης (eGFR), φυλή, γεωγραφική περιοχή, σοβαρότητα της νόσου, διάρκεια τρέχοντος επεισοδίου γυροειδούς αλωπεκίας) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό των μελετών την εβδομάδα 36.

Πίνακας 9. Αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης ως την εβδομάδα 36 για συγκεντρωτικές μελέτες (συγκεντρωτική αποτελεσματικότητα πληθυσμού την εβδομάδα 36^α)

	BRAVE-AA1 (τμήμα φάσης III μίας μελέτης φάσης II/III) καιBRAVE-AA2 (μελέτη φάσης III) συγκεντρωτικά δεδομένα*
	Εικονικό φάρμακοN=345	Μπαρισιτινίμπη 2 mg N=340	Μπαρισιτινίμπη 4 mg N=515
SALT ≤ 20 την εβδομάδα 36	4,1 %	19,7 %**	34,0 %**
SALT ≤ 20 τηνεβδομάδα 24	3,2 %	11,2 %	27,4 %**
Μέτρηση ClinRO Απώλειας Τριχών στα Φρύδια 0 ή 1 τηνεβδομάδα 36 με βελτίωση ≥ 2 σημείων από την έναρξη τηςμελέτης^β	3,8 %	15,8 %	33,0 %**
Μέτρηση ClinRO Απώλειας Βλεφαρίδων 0 ή 1 την εβδομάδα 36 με βελτίωση≥ 2 σημείων από την έναρξη της μελέτης^β	4,3 %	12,0 %	33,9 %**
Αλλαγή στο Skindex-16 προσαρμοσμένο για το πεδίο συναισθηματικής επιβάρυνσης από τη γυροειδή αλωπεκία,μέση τιμή (SE)^γ	-11,33 (1,768)	-19,89 (1,788)	-23,81 (1,488)
Αλλαγή στο Skindex-16 προσαρμοσμένο για το πεδίο λειτουργικότητας σε σχέση με τη γυροειδή αλωπεκία, μέση τιμή(SE)^γ	-9,26 (1,605)	-13,68 (1,623)	-16,93 (1,349)

ClinRO = η έκβαση που αναφέρθηκε από τον κλινικό γιατρό (clinician-reported outcome), SE = τυπικό σφάλμα

α Αποτελεσματικότητα Πληθυσμού την εβδομάδα 36: Όλοι οι ασθενείς που εντάχθηκαν στο τμήμα Φάσης III της Μελέτης BRAVE-AA1 και στη Μελέτη BRAVE-AA2.

* Τα αποτελέσματα της συγκεντρωτικής ανάλυσης είναι σύμφωνα με αυτά των μεμονωμένων μελετών.

** Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα στη γραφική αναπαράσταση του ελέγχου εντός κάθε μεμονωμένης μελέτης.

β Ασθενείς με βαθμολογία ClinRO Απώλειας Τριχών στα Φρύδια ≥ 2 στην έναρξη της μελέτης: 236 (Εικονικό φάρμακο), 240 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 349 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg). Ασθενείς με

βαθμολογία ClinRO Απώλειας Βλεφαρίδων ≥ 2 στην έναρξη της μελέτης: 186 (Εικονικό φάρμακο), 200 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 307 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg). Και οι δύο Μετρήσεις ClinRO χρησιμοποιούν μία κλίμακα ανταπόκρισης 4 σημείων με εύρος από 0 που σημαίνει καμία απώλεια τριχών έως 3 που σημαίνει ότι δεν φαίνονται καθόλου φρύδια/βλεφαρίδες.

γ Το μέγεθος των δειγμάτων για την ανάλυση στο Skindex-16 προσαρμοσμένο για γυροειδή αλωπεκία την εβδομάδα 36 είναι 256 (Εικονικό φάρμακο), 249 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 392 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg).

Εικόνα 2: Ποσοστό ασθενών με SALT ≤ 20 έως την εβδομάδα 36

**τιμή p για την μπαρισιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ≤ 0,01

***τιμή p για την μπαρισιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ≤ 0,001.

Αποτελεσματικότητα έως την εβδομάδα 52

Το ποσοστό ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη και πέτυχαν SALT ≤ 20 συνέχισε να αυξάνεται μετά την εβδομάδα 36, φτάνοντας το 39,0 % των ασθενών που λάμβαναν μπαρισιτινίμπη 4 mg την εβδομάδα 52. Τα αποτελέσματα για την αρχική σοβαρότητα της νόσου και τη διάρκεια του επεισοδίου στους υποπληθυσμούς την εβδομάδα 52 ήταν σύμφωνα με αυτά που παρατηρήθηκαν την εβδομάδα 36 και με τα αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό των μελετών.

Υπομελέτη σταδιακής μείωσης της δόσης

Στη μελέτη BRAVE-AA2, οι ασθενείς που είχαν λάβει μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως από την αρχική τυχαιοποίηση και πέτυχαν SALT ≤ 20 την εβδομάδα 52 τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου με διπλά τυφλό τρόπο για να συνεχίσουν με τη δόση των 4 mg άπαξ ημερησίως ή με μειωμένη δόση 2 mg άπαξ ημερησίως. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το 96 % των ασθενών που παρέμειναν στην μπαρισιτινίμπη των 4 mg και το 74 % των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου στην μπαρισιτινίμπη των 2 mg διατήρησαν την ανταπόκρισή τους την εβδομάδα 76.

Νεανική ιδιοπαθής αρθρίτιδα

Το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της μπαρισιτινίμπης για τη νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα αποτελούταν από μια ολοκληρωμένη κεντρική μελέτη Φάσης III (JUVE-BASIS) και από μια μακροπρόθεσμη μελέτη επέκτασης ασφάλειας ανοιχτού σχεδιασμού σε εξέλιξη (JUVE-X).

Η JUVE-BASIS ήταν μια διπλά τυφλή τυχαιοποιημένη μελέτη απόσυρσης (DBW), έως και 44 εβδομάδων ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μπαρισιτινίμπης όταν χορηγήθηκε άπαξ ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας από 2 ετών έως κάτω των 18 ετών με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία στη θεραπεία με τουλάχιστον 1 συμβατικό συνθετικό ή βιολογικό DMARD. Αυτό περιελάμβανε ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα (με θετικό ρευματοειδή παράγοντα ή αρνητικό ρευματοειδή παράγοντα), νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα εκτεταμένης ολιγαρθρικής πορείας, νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα και νεανική ψωριασική αρθρίτιδα όπως ορίζεται από τα κριτήρια της Διεθνούς Ένωσης Ρευματολογικών Συλλόγων (ILAR). Οι ασθενείς που συμμετείχαν στην JUVE-BASIS ήταν κατάλληλοι για ένταξη στη μελέτη JUVE-X.

Στη JUVE-BASIS, οι ασθενείς έλαβαν μπαρισιτινίμπη άπαξ ημερησίως μέσω ανοιχτού σχεδιασμού για περίπου 12 εβδομάδες από την ένταξη. Ασθενείς από 2 έως κάτω των 9 ετών έλαβαν 2 mg ημερησίως και ασθενείς από 9 έως κάτω των 18 ετών έλαβαν 4 mg ημερησίως, για να επιτευχθεί ισοδύναμη έκθεση σε δόση 4 mg σε ενήλικες. Την εβδομάδα 12, η ανταπόκριση στη θεραπεία (με βάση τα κριτήρια PedACR30) εξετάστηκε για κάθε ασθενή. Οι ασθενείς που πέτυχαν τουλάχιστον ανταπόκριση PedACR30 τυχαιοποιήθηκαν (αναλογία 1:1) για να λάβουν εικονικό φάρμακο ή να παραμείνουν στην ίδια δόση μπαρισιτινίμπης στη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο φάση 32 εβδομάδων. Στους ασθενείς που δεν πέτυχαν το PedACR30 δόθηκε η επιλογή να ενταχθούν στη JUVE-X.

Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας της JUVE-BASIS ήταν ο χρόνος μέχρι την έξαρση της νόσου από την έναρξη της περιόδου DBW έως το τέλος της περιόδου DBW.

Χαρακτηριστικά αναφοράς

Συνολικά 220 ασθενείς εντάχθηκαν στη JUVE-BASIS. Από αυτούς, 163 (74,4 %) ασθενείς ήταν επιλέξιμοι να τυχαιοποιηθούν στην περίοδο DBW είτε σε μπαρισιτινίμπη (n = 82) είτε σε εικονικό φάρμακο (n = 81). Υπήρχαν 144 ασθενείς με πολυαρθρική νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα, 16 με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα εκτεταμένης ολιγοαρθρικής πορείας, 50 με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα σχετιζόμενη με ενθεσίτιδα και 10 με νεανική ψωριασική αρθρίτιδα.

Στη JUVE-BASIS, η μέση ηλικία ήταν 13 έτη (τυπική απόκλιση 3,0) και το 69,1 % ήταν γένους θηλυκού. Ο αριθμός των ασθενών ανά ηλικιακή ομάδα ήταν ως εξής: 2 έως < 6 ετών: n=6, 6 έως < 9 ετών: n=9,

9 έως < 12 ετών: n=30 και 12 έως < 18 ετών: n=175.

Ο μέσος χρόνος που αναφέρθηκε από όλους τους ασθενείς στη μελέτη από τη διάγνωση της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας ήταν 4 χρόνια. Η χρήση ταυτόχρονων θεραπειών ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων θεραπείας κατά την περίοδο DBW (τα πιο κοινά συγχορηγούμενα csDMARDs περιελάμβαναν MTX, σουλφασαλαζίνη και λεφλουνομίδη). Συνολικά 127 (57,7 %) ασθενείς ήταν σε ΜΤΧ κατά την ένταξη.

Κλινική ανταπόκριση

Στη JUVE-BASIS, η ομάδα των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη, είχε σημαντικά περισσότερο χρόνο μέχρι την έξαρση της νόσου σε σύγκριση με εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο (Εικόνα 3). Επιπλέον, περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μπαρισιτινίμπη πέτυχαν τιμή PedACR 30/50/70/90/100 καθ’ όλη την περίοδο DBW, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Εικόνα 3. Χρόνος μέχρι την έξαρση της νόσου κατά την περίοδο DBW

CI = διάστημα εμπιστοσύνης, HR = αναλογία κινδύνου, ΝΑ = δεν ισχύει, No = αριθμός

*a HR – στρωματοποιημένη ανά κατηγορίες νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (πολυαρθρικής και εκτεταμένης ολιγοαρθρικής έναντι αρθρίτιδας σχετιζόμενης με ενθεσίτιδα και νεανικής ψωριασικής αρθρίτιδας).

*b P-value είναι από το τεστ log-rank που διαστρωματώνεται ανά κατηγορίες νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (πολυαρθρική και εκτεταμένη ολιγοαρθρική έναντι αρθρίτιδας σχετιζόμενης με ενθεσίτιδα και νεανικής ψωριασικής αρθρίτιδας).

Ο χρόνος μέχρι την έξαρση της νόσου και τα αποτελέσματα τιμών PedACR ήταν συνολικά συνεπή μεταξύ των υποτύπων της νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας και των χαρακτηριστικών υποβάθρου (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, της γεωγραφίας, του βάρους, της προηγούμενης χρήσης βιολογικών, της ταυτόχρονης χρήσης MTX ή κορτικοστεροειδών), και ήταν συνεπή με εκείνα του συνολικού πληθυσμού της μελέτης.

Παιδιατρική ατοπική δερματίτιδα

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπαρισιτινίμπης σε συνδυασμό με TCS αξιολογήθηκαν σε μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ, διάρκειας

16 εβδομάδων (BREEZE-AD-PEDS). Η μελέτη περιελάμβανε 483 ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που ορίστηκε από τη βαθμολογία IGA ≥ 3, τη βαθμολογία EASI ≥ 16 και τη συμμετοχή με BSA ≥ 10 %. Οι κατάλληλοι ασθενείς ήταν ηλικίας 2 έως κάτω των 18 ετών και είχαν προηγούμενη ανεπαρκή ανταπόκριση ή είχαν δυσανεξία σε τοπικά φάρμακα και ήταν υποψήφιοι για συστηματική θεραπεία. Σε όλους τους ασθενείς συνταγογραφήθηκαν ταυτόχρονα τοπικά κορτικοστεροειδή χαμηλής ή μέσης ισχύος και τους επετράπη να χρησιμοποιούν τοπικούς αναστολείς καλσινευρίνης κατά τη διάρκεια της μελέτης. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο ή μπαρισιτινίμπη όπου δοκιμάστηκαν σε χαμηλή, μεσαία ή υψηλή δόση (με αποτέλεσμα ισοδύναμη έκθεση σε 1 mg, 2 mg ή 4 mg σε ενήλικες ασθενείς με ΑΔ, αντίστοιχα) σε αναλογία 1:1:1:1. Η μελέτη προβλέπει μια σε εξέλιξη μακροπρόθεσμη επέκταση έως και τα 4 έτη.

Χαρακτηριστικά αναφοράς

Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, το 76 % ήταν Καυκάσιοι, το 15 % ήταν Ασιάτες και το 3 % ήταν Μαύροι, το 50 % ήταν γένους θηλυκού και η μέση ηλικία ήταν τα 12 έτη με το 72 % να είναι τουλάχιστον 10 ετών και το 28 % λιγότερο από 10 ετών σε ηλικία. Οι ασθενείς ηλικίας 6 ετών και κάτω αποτελούσαν το 14 % του πληθυσμού (6 ετών [N = 28], 5 ετών [N = 11], 4 ετών [N = 16], 3 ετών [N = 8], 2 ετών [N = 5]). Σε αυτή τη μελέτη, το 38 % των ασθενών είχαν αρχική IGA 4 (σοβαρή ατοπική δερματίτιδα) και το 42 % των ασθενών είχαν λάβει προηγούμενη συστηματική θεραπεία για ατοπική δερματίτιδα. Η βαθμολογία EASI κατά την ένταξη κυμαινόταν από 12,2 έως 70,8, η μέση εβδομαδιαία Αριθμητική Κλίμακα Αξιολόγησης κνησμού (NRS) κατά την ένταξη σε ασθενείς ηλικίας τουλάχιστον 10 ετών ήταν 5,5

(SD = 2,6).

Κλινική ανταπόκριση

Ένα στατιστικά σημαντικό μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκε στην ισοδύναμη δόση της μπαρισιτινίμπης 4 mg πέτυχε ανταπόκριση IGA 0 ή 1 (κύριο καταληκτικό σημείο), EASI75 ή βελτίωση

≥ 4 βαθμούς στο NRS κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 16 (Πίνακας 10). Το Σχήμα 4 δείχνει τη χρονική πορεία για την επίτευξη IGA 0 ή 1.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας σε υποομάδες (βάρος, ηλικία, φύλο, φυλή, βαρύτητα νόσου και προηγούμενη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοκατασταλτικών) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Πίνακας 10. Αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε παιδιατρικούς ασθενείς την εβδομάδα 16^α

Μελέτη	BREEZE-AD-PEDS
Ομάδα θεραπείας	PBO	BARI 4 mgισοδύναμο
N	122	120
IGA 0 ή 1,% ανταποκριθέντων^β,γ	16,4	41,7**
EASI75,% ανταποκριθέντων^γ	32,0	52,5**
NRS κνησμού (βελτίωση≥ 4 βαθμούς),% ανταποκριθέντων ^γ,δ	16,4	35,5**

BARI = Μπαρισιτινίμπη, PBO = Εικονικό φάρμακο

** Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Πληθυσμός με Πρόθεση για Θεραπεία (ITT) (όλοι οι τυχαιοποιημένοι ασθενείς)

β Ως ανταποκριθείς οριζόταν ένας ασθενής με IGA 0 ή 1 («καθαρό» ή «σχεδόν καθαρό») με μείωση ≥ 2 βαθμούς σε κλίμακα IGA 0-4.

γ Απόδοση χαρακτηρισμού μη ανταποκριθέντος: Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία διάσωσης ή οι ασθενείς με ελλείποντα δεδομένα θεωρήθηκαν μη ανταποκριθέντες.

δ Παρουσιάζονται τα αποτελέσματα σε ένα υποσύνολο ασθενών που ήταν κατάλληλοι για αξιολόγηση (ασθενείς ηλικίας ≥ 10 ετών με NRS κνησμού ≥ 4 κατά την ένταξη στη μελέτη, BARI 4 mg ισοδύναμο N = 62, Εικονικό φάρμακο, N = 55).

Εικόνα 4. Χρονική πορεία για την επίτευξη IGA 0 ή 1 με βελτίωση ≥ 2 βαθμούς σε παιδιατρικούς ασθενείς έως την εβδομάδα 16

BARI = μπαρισιτινίμπη, NRI = απόδοση χαρακτηρισμού μη ανταποκριθέντος, PBO = εικονικό φάρμακο* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001 έναντι PBO (ονομαστική τιμή p, ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης), † Στατιστικά σημαντικό με προσαρμογή για πολλαπλότητα

Σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκε στην ισοδύναμη δόση μπαρισιτινίμπης

4 mg πέτυχε βελτίωση ≥ 4 μονάδες στο NRS κνησμού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήδη από την εβδομάδα 4 (προσαρμοσμένο για πολλαπλότητα).

Η ανάγκη για ταυτόχρονη χρήση TCS μειώθηκε, όπως επιδεικνύεται από τη διάμεση μείωση της ποσότητας TCS σε γραμμάρια για την ισοδύναμη δόση μπαρισιτινίμπης 4 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου για 16 εβδομάδες και από τον μεγαλύτερο διάμεσο αριθμό ημερών χωρίς TCS για την ισοδύναμη δόση μπαρισιτινίμπης 4 mg (25 ημέρες) έναντι του εικονικού φαρμάκου (11 ημέρες) για 16 εβδομάδες.

Έφηβοι με γυροειδή αλωπεκία

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της μπαρισιτινίμπης άπαξ ημερησίως αξιολογήθηκαν σε μία διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ διάρκειας 36 εβδομάδων (BRAVE-AA-PEDS). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε εικονικό φάρμακο, 2 mg ή 4 mg μπαρισιτινίμπης σε αναλογία 1:1:1. Επιλέξιμοι ασθενείς ήταν έφηβοι ηλικίας 12 έως κάτω των 18 ετών, με βάρος 30 kg ή περισσότερο, με τρέχον επεισόδιο σοβαρής γυροειδούς αλωπεκίας άνω των 6 μηνών (απώλεια μαλλιών που καλύπτει το ≥ 50 % του τριχωτού της κεφαλής). Οι ασθενείς με τρέχον επεισόδιο άνω των 8 ετών δεν ήταν επιλέξιμοι εκτός εάν είχαν παρατηρηθεί επεισόδια αναγέννησης στις πληγείσες περιοχές του τριχωτού της κεφαλής τα τελευταία 8 χρόνια. Οι μόνες επιτρεπόμενες ταυτόχρονες θεραπείες γυροειδούς αλωπεκίας ήταν η από του στόματος ή τοπική μινοξιδίλη και το οφθαλμικό διάλυμα βιματοπρόστης για τις βλεφαρίδες, εάν σε σταθερή δόση κατά την είσοδο στη μελέτη. Η μελέτη περιλαμβάνει μια συνεχή μακροπρόθεσμη παράταση για έως και 2 χρόνια.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αναλογία των ατόμων που πέτυχαν βαθμολογία SALT (Εργαλείο Σοβαρότητας της Αλωπεκίας) ≤ 20 (80 % ή περισσότερο κάλυψη του τριχωτού της κεφαλής) την εβδομάδα 36. Επιπλέον, η μελέτη αξιολόγησε την κλινική εκτίμηση της απώλειας τριχών στα φρύδια και τις βλεφαρίδες με τη χρήση μιας κλίμακας 4 σημείων (ClinRO Measure for Eyebrow Hair Loss™, ClinRO Measure for Eyelash Hairloss™).

Χαρακτηριστικά αναφοράς

Το ελεγχόμενο με εικονικό φάρμακο εφηβικό τμήμα της μελέτης BRAVE-AA-PEDS περιελάμβανε 257 έφηβους ασθενείς. Σε όλες τις ομάδες θεραπείας, η μέση ηλικία ήταν 14,7 έτη και το 49 % των ασθενών ήταν γυναίκες. Η μέση διάρκεια της γυροειδούς αλωπεκίας από την έναρξη της και η μέση

διάρκεια του τρέχοντος επεισοδίου τριχόπτωσης ήταν 6,4 και 3,2 έτη, αντίστοιχα. Η διάμεση βαθμολογία SALT ήταν 100 (που ισοδυναμεί με 100 % απώλεια μαλλιών στο τριχωτό της κεφαλής) και περίπου 54 % των ασθενών αναφέρθηκαν ως ολική αλωπεκία. Όπως μετρήθηκε με Μετρήσεις ClinRO για βαθμολογίες φρυδιών και βλεφαρίδων 2 ή 3, το 65 % των ασθενών είχαν σημαντική ή πλήρη απώλεια τριχοφυΐας φρυδιών κατά την έναρξη και το 57 % είχαν σημαντική ή πλήρη απώλεια τριχοφυΐας βλεφαρίδων. Όλοι οι ασθενείς είχαν λάβει τουλάχιστον μία θεραπεία για την γυροειδή αλωπεκία κάποια στιγμή πριν από την ένταξή τους στις μελέτες και το 52 % τουλάχιστον μία συστηματική θεραπεία. Η χρήση εγκεκριμένων ταυτόχρονων θεραπειών για την γυροειδή αλωπεκία αναφέρθηκε μόνο από το 3,1 % των ασθενών κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Κλινική ανταπόκριση

Ένα σημαντικά μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε μπαρισιτινίμπη 4 mg άπαξ ημερησίως πέτυχαν SALT ≤ 20 την εβδομάδα 36 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ξεκινώντας ήδη από την εβδομάδα 12. Σταθερή αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης 4 mg παρατηρήθηκε σε όλα τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία (Πίνακας 11), αριθμητικά υποστηριζόμενη από την πλειονότητα των δευτερευόντων καταληκτικών σημείων, συμπεριλαμβανομένων των εκβάσεων που αναφέρθηκαν από τον ιατρό και τους ασθενείς. Η Εικόνα 5 δείχνει το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν SALT ≤ 20 έως την εβδομάδα 36.

Τα αποτελέσματα της θεραπείας σε υποομάδες (φύλο, φυλή, γεωγραφική περιοχή, βαρύτητα της νόσου, τρέχουσα διάρκεια επεισοδίου γυροειδής αλωπεκίας) ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης την εβδομάδα 36.

Πίνακας 11. Αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε εφήβους ασθενείς την εβδομάδα 36

	BRAVE-AA-PEDS
	Εικονικό ΦάρμακοN=88	Μπαρισιτινίμπη2 mg N=84	Μπαρισιτινίμπη4 mgN=85
SALT ≤ 20 την εβδομάδα 36	4,5 %	27,4 %**	42,4 %**
SALT ≤ 20 την εβδομάδα 24	3,4 %	16,7 %**	31,8 %**
SALT ≤ 10 την εβδομάδα 36	2,3 %	21,4 %**	36,5 %**
Μέτρηση ClinRO Απώλειας Τριχών στα Φρύδια 0 ή 1 την εβδομάδα 36 μεβελτίωση ≥ 2 σημείων από την έναρξη της μελέτης^α	0 %	24,1 %*	50,0 %*
Μέτρηση ClinRO Απώλειας Τριχών στις Βλεφαρίδες 0 ή 1 την εβδομάδα 36 με βελτίωση ≥ 2 σημείων από τηνέναρξη της μελέτης^α	14,0 %	25,5 %	42,9 %*
Αλλαγή στο Skindex-16 προσαρμοσμένο για το πεδίο λειτουργικότητας σε σχέση με τηγυροειδή αλωπεκία, LSM (SE)^β	-3,98 (2,63)	-12,87 (2,55)*	-18,22 (2,60)*

ClinRO = η έκβαση που αναφέρθηκε από τον κλινικό γιατρό (clinician-reported outcome), LSM =

ελάχιστος τετραγωνικός μέσος όρος, SE = τυπικό σφάλμα

* Στατιστικά σημαντικό έναντι εικονικού φαρμάκου χωρίς προσαρμογή για πολλαπλότητα. ** Στατιστικά σημαντικό έναντι του εικονικού φαρμάκου με προσαρμογή για πολλαπλότητα.

α Ασθενείς με Μέτρηση ClinRO Απώλειας Τριχών στα Φρύδια ≥ 2 κατά την έναρξη της μελέτης:

60 (εικονικό φάρμακο), 54 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 54 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg). Ασθενείς με Μέτρηση ClinRO Απώλειας Τριχών στις Βλεφαρίδες ≥ 2 κατά την έναρξη της μελέτης: 50 (εικονικό φάρμακο),

47 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 49 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg). Και οι δύο Μετρήσεις ClinRO χρησιμοποιούν μια κλίμακα ανταπόκρισης 4 σημείων με εύρος από 0 που σημαίνει καμία απώλεια τριχών έως 3 που σημαίνει ότι δε φαίνονται καθόλου φρύδια/βλεφαρίδες.

β Το μέγεθος των δειγμάτων για την ανάλυση στο Skindex-16 προσαρμοσμένο για γυροειδή αλωπεκία την εβδομάδα 36 είναι n= 87 (εικονικό φάρμακο), 84 (Μπαρισιτινίμπη 2 mg), 85 (Μπαρισιτινίμπη 4 mg).

Εικόνα 5: Ποσοστό εφήβων ασθενών με SALT ≤ 20 έως την εβδομάδα 36

*p-value για την μπαρισιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ≤ 0,05; **p-value για την μπαρισιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ≤ 0,01; ***p-value για την μπαρισιτινίμπη έναντι του εικονικού φαρμάκου ≤ 0,001.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την μπαρισιτινίμπη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη χρόνια ιδιοπαθή αρθρίτιδα και τη γυροειδή αλωπεκία (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

Η αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης έως 12 mg/ημέρησίως έχει αξιολογηθεί σε 71 ασθενείς με CANDLE (χρόνια άτυπη ουδετερόφιλη δερμάτωση με λιποδυστροφία και σύνδρομο αυξημένης θερμοκρασίας, n=10), παθήσεις που σχετίζονται με την CANDLE (CANDLE-RC, n=9), SAVI (Βρεφικής έναρξης σχετιζόμενη με το γονίδιο του διεγέρτη της ιντερφερόνης αγγειοπάθεια n=8), νεανική δερματομυοσίτιδα (JDM, n=5) και σύνδρομο Aicardi-Goutières (AGS, n=39). Τα συνολικά ασθενο-έτη έκθεσης (PYE) ήταν 251. Λόγω μεθοδολογικών ανεπαρκειών, δεν μπόρεσε να εξαχθεί σαφές

συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα της μπαρισιτινίμπης σε αυτούς τους ασθενείς. Αν και τα πρότυπα ασφάλειας έδειξαν ομοιότητες με τις ενδείξεις για ενήλικες, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν γενικά υψηλότερη. Τρεις θάνατοι παρατηρήθηκαν στον πληθυσμό AGS. Δεν είναι σαφές εάν αυτοί οι θάνατοι σχετίζονται με τη θεραπεία με μπαρισιτινίμπη.

Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μπαρισιτινίμπης αξιολογήθηκαν σε 29 ασθενείς ηλικίας από

2 έως < 18 ετών με ενεργή ραγοειδίτιδα σχετιζόμενη με ΝΙΑ ή χρόνια πρόσθια ραγοειδίτιδα με θετικό αντίσωμα. Οι MTX-IR (n = 10) ανατέθηκαν σε μπαρισιτινίμπη (n = 5) ή αδαλιμουμάμπη (n = 5) και όλοι οι bDMARD-IR (n = 19) ανατέθηκαν σε μπαρισιτινίμπη. Η δόση της μπαρισιτινίμπης ήταν 2 mg άπαξ ημερησίως για ασθενείς ηλικίας 2 έως < 9 ετών και 4 mg άπαξ ημερησίως για ηλικίες 9 έως < 18 ετών. Η δόση της αδαλιμουμάμπης ήταν 20 mg (εάν < 30 kg) ή 40 mg (εάν ≥ 30 kg) μία φορά κάθε 2 εβδομάδες.

Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών με μείωση κατά 2 βαθμούς στο επίπεδο της φλεγμονής (κύτταρα πρόσθιου θαλάμου) σύμφωνα με τα κριτήρια SUN (τυποποίηση της ορολογίας ραγοειδίτιδα) ή μείωση στο μηδέν μέχρι την εβδομάδα 24, στον οφθαλμό που επηρεάστηκε σοβαρότερα κατά την ένταξη στη μελέτη. Οκτώ ασθενείς (33,3 %) ήταν ανταποκριθέντες στη μπαρισιτινίμπη

(7 bDMARD-IR και 1 MTX-IR), αλλά το ποσοστό ανταπόκρισης μεταξύ των δύο κοορτών δεν έδειξε στατιστική σημαντικότητα.

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Μετά την από του στόματος χορήγηση μπαρισιτινίμπης, μία αναλογική προς τη δόση αύξηση της συστηματικής έκθεσης παρατηρήθηκε εντός του εύρους θεραπευτικής δόσης. Η φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης είναι γραμμική ως προς τον χρόνο.

Απορρόφηση

Μετά την από του στόματος χορήγηση, η μπαρισιτινίμπη απορροφάται ταχέως με διάμεσο tmax περίπου

1 ώρας (εύρος 0,5 - 3,0 ώρες) και απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα περίπου 79% (CV = 3,94%). Φαρμακοκινητικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα δισκία και το πόσιμο εναιώρημα μπαρισιτινίμπης είναι βιοϊσοδύναμα με βάση την AUC και τη Cmax.

Η πρόσληψη τροφής με τα δισκία οδήγησε σε μειωμένη έκθεση κατά έως και 14%, μείωση της Cmax κατά έως και 18% και καθυστερημένο tmax κατά 0,5 ώρες. Ομοίως, η συγχορήγηση του πόσιμου εναιωρήματος με τροφή οδήγησε σε μείωση της Cmax κατά 33% και καθυστερημένη tmax κατά 2 ώρες, σε σύγκριση με την κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση μαζί με γεύματα δεν σχετίστηκε με κλινικά σημαντική επίδραση στην έκθεση.

Κατανομή

Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από χορήγηση ενδοφλέβιας έγχυσης ήταν 76 l, υποδεικνύοντας κατανομή της μπαρισιτινίμπης στους ιστούς. Η μπαρισιτινίμπη συνδέεται σε ποσοστό περίπου 50% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός

Ο μεταβολισμός της μπαρισιτινίμπης γίνεται μέσω του CYP3A4, με λιγότερο από 10 % της δόσης να ταυτοποιείται ως υποβαλλόμενο σε βιομετασχηματισμό. Ουδείς από τους μεταβολίτες ήταν ποσοτικά προσδιορίσιμος στο πλάσμα. Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, η μπαρισιτινίμπη απεκκρινόταν κατά κύριο λόγο ως η αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα (69 %) και τα κόπρανα (15 %), ενώ ταυτοποιήθηκαν μόνο 4 ελάσσονες οξειδωτικοί μεταβολίτες (3 στα ούρα και 1 στα κόπρανα), οι οποίοι αποτελούσαν περίπου το 5 % και το 1 % της δόσης, αντίστοιχα. In vitro, η μπαρισιτινίμπη είναι υπόστρωμα για τα CYP3A4, OAT3, Pgp, BCRP και MATE2-K και μπορεί να είναι κλινικά σημαντικός αναστολέας του μεταφορέα OCT1 (βλ. παράγραφο 4.5). Η μπαρισιτινίμπη δεν είναι αναστολέας των

μεταφορέων OAT1, OAT2, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, MATE1 και MATE2-K, σε

κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις. Αποβολή

Η νεφρική αποβολή είναι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης της μπαρισιτινίμπης μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργητικής έκκρισης μέσω των OAT3, Pgp, BCRP και MATE2-K. Σε μία μελέτη κλινικής φαρμακολογίας, περίπου 75 % της χορηγηθείσας δόσης αποβλήθηκε στα ούρα, ενώ περίπου 20 % της δόσης αποβλήθηκε στα κόπρανα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα ήταν 9,42 l/hr (CV = 34,3 %) και 12,5 ώρες (CV = 27,4 %), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση ήταν κατά 1,4 φορές και κατά 2,0 φορές υψηλότερες, αντίστοιχα, στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα σε σύγκριση με τα υγιή άτομα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα ήταν 11,2 l/hr (CV = 33,0 %) και 12,9 ώρες (CV = 36,0 %), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα είναι 0,8 φορές οι τιμές που έχουν παρατηρηθεί στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Η μέση φαινομενική κάθαρση (CL/F) και ο χρόνος ημίσειας ζωής σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία ήταν 11,0 l/hr (CV = 36,0 %) και 15,8 ώρες (CV = 35,0 %), αντίστοιχα. Η Cmax και η AUC σε σταθερή κατάσταση σε ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία είναι 0,9 φορές οι τιμές που έχουν παρατηρηθεί στη ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η νεφρική λειτουργία βρέθηκε ότι επηρεάζει σημαντικά την έκθεση στην μπαρισιτινίμπη. Ο μέσος λόγος της AUC σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία προς εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 1,41 (90 % CI: 1,15-1,74) και 2,22 (90 % CI: 1,81-2,73), αντίστοιχα. Ο μέσος λόγος της Cmax σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία προς εκείνη σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία είναι 1,16 (90 % CI: 0,92-1,45) και 1,46 (90 %CI: 1,17-1,83), αντίστοιχα. Βλ. παράγραφο 4.2 για δοσολογικές συστάσεις.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν παρουσιάστηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση της μπαρισιτινίμπης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένοι

Ηλικία ≥ 65 ετών ή ≥ 75 ετών δεν έχει επίδραση στην έκθεση στην μπαρισιτινίμπη (Cmax και AUC). Παιδιατρικός πληθυσμός

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με νεανική ιδιοπαθή αρθρίτιδα

Ο χρόνος ημίσειας ζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς από 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν 8 έως 9 ώρες.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους < 30 kg και ≥ 30 kg: Σε ασθενείς < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 8,1 (2,0 – 16,0) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 381 h*ng/mL (76 %) και 62,1 ng/mL (39 %), αντίστοιχα. Σε ασθενείς ≥ 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 14,1 (9,0 – 17,0), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 438 h*ng/mL (68 %) and 60,7 ng/mL (30 %), αντίστοιχα.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 10 έως < 20 kg και 20 έως < 30 kg: Σε ασθενείς 10 έως

< 20 kg με μέση ηλικία και εύρος 5,1 (2,0 – 8,0) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 458 h*ng/mL (81 %) και 77,6 ng/mL (38 %), αντίστοιχα. Σε ασθενείς 20 έως < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 10,3 (6,0 – 16,0), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 327 h*ng/mL (66 %) and 51,2 ng/mL (22 %), αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική σε παιδιατρικούς ασθενείς με ατοπική δερματίτιδα

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής σε παιδιατρικούς ασθενείς από 2 έως κάτω των 18 ετών ήταν 13 έως

18 ώρες.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους < 30 kg και ≥ 30 kg: Σε ασθενείς < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 6,4 (2,0 – 11,1) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 404 h*ng/mL (78 %) και 60,4 ng/mL (28 %), αντίστοιχα. Σε ασθενείς ≥ 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 13,5 (6,2 – 17,9), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 529 h*ng/mL (102 %) and 57,0 ng/mL (42 %), αντίστοιχα.

Έκθεση σε παιδιατρικούς ασθενείς βάρους 10 έως < 20 kg και 20 έως < 30 kg: Σε ασθενείς από 10 έως

< 20 kg με μέση ηλικία και εύρος 4,8 (2,0 – 6,9) έτη, ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 467 h*ng/mL (80 %) και 73,4 ng/mL (21 %), αντίστοιχα. Σε ασθενείς από 20 έως < 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 7,5 (4,8 – 11,1), ο μέσος όρος και ο CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 363 h*ng/mL (72 %) and 52,0 ng/mL (21 %), αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική σε εφήβους ασθενείς με γυροειδή αλωπεκία

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής σε εφήβους ασθενείς από 12 έως κάτω των 18 ετών ήταν περίπου 10 ώρες.

Έκθεση σε εφήβους ασθενείς από 12 έως κάτω των 18 ετών βάρους ≥ 30 kg: Σε ασθενείς βάρους ≥ 30 kg με μέση ηλικία και εύρος 14,7 (12,0 – 18,0) έτη, ο μέσος όρος και το CV% για την AUC και τη Cmax ήταν 334 h*ng/mL (45 %) και 52,9 ng/mL (23 %), αντίστοιχα.

Άλλοι ενδογενείς παράγοντες

Το σωματικό βάρος, η ηλικία, το φύλο, η φυλή και η εθνικότητα δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της μπαρισιτινίμπης σε ενήλικες ασθενείς. Οι μέσες επιδράσεις των ενδογενών παραγόντων στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους (AUC και Cmax) βρίσκονταν γενικά εντός των ορίων της φαρμακοκινητικής διακύμανσης της μπαρισιτινίμπης μεταξύ των ασθενών. Κατά συνέπεια, δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης με βάση αυτούς τους παράγοντες των ασθενών.

Φαρμακευτικές πληροφορίες - OLUMIANT 4MG/TAB

Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνες δισκίων

μικροκρυσταλλική κυτταρίνη νατριούχος κροσκαρμελλόζη στεατικό μαγνήσιο μαννιτόλη

Επικάλυψη με λεπτό υμένιο

κόκκινο οξείδιο του σιδήρου (E172) λεκιθίνη (σόγια) (E322)

μακρογόλη

πολύ (βινυλική αλκοόλη) τάλκης

διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Φύση και συστατικά του περιέκτη

Olumiant 1 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλες από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυχλωροτριφλουοροαιθυλένιο και αλουμίνιο σε κουτιά των 14 ή 28 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης από πολυβινυλοχλωρίδιο / αλουμίνιο / προσανατολισμένο πολυαμίδιο και αλουμίνιο σε κουτιά των 28 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Olumiant 2 mg και 4 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

Κυψέλες από πολυβινυλοχλωρίδιο/πολυαιθυλένιο/πολυχλωροτριφλουοροαιθυλένιο και αλουμίνιο σε κουτιά των 14, 28, 35, 56, 84 ή 98 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Διάτρητες κυψέλες μοναδιαίας δόσης από πολυβινυλοχλωρίδιο / αλουμίνιο / προσανατολισμένο πολυαμίδιο και αλουμίνιο σε κουτιά των 28 x 1 ή των 84 x 1 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

και άλλος χειρισμός

Για παιδιατρικούς ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο διάλυσης των δισκίων σε νερό. Για τη διάλυση του δισκίου θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μόνο νερό. Μόνο ο απαιτούμενος αριθμός δισκίων για τη δόση πρέπει να διαλυθεί.

Τοποθετήστε ολόκληρο το δισκίο σε ένα δοχείο με 5-10 mL νερό σε θερμοκρασία δωματίου και ανακατέψτε απαλά για να διαλυθεί. Μπορεί να πάρει έως και 10 λεπτά για να διαλυθεί το δισκίο σε ένα θολό απαλό ροζ εναιώρημα. Μπορεί να προκύψει κάποια καθίζηση.
Μετά τη διάλυση του δισκίου, ανακατέψτε απαλά ξανά και χορηγήστε αμέσως ολόκληρο το εναιώρημα.
Προσθέστε 5-10 mL νερού σε θερμοκρασία δωματίου στο δοχείο, ανακινήστε για να συλλέξετε τυχόν υπολειπόμενο φάρμακο και χορηγήστε αμέσως.

Το διαλυμένο δισκίο σε νερό είναι σταθερό για έως και 4 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου.

Εάν για οποιοδήποτε λόγο δεν χορηγηθεί ολόκληρο το εναιώρημα, μην διαλύσετε και χορηγήσετε άλλο δισκίο αλλά περιμένετε μέχρι την επόμενη προγραμματισμένη δόση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Συνδέσεις web

Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος

Συσκευασία και τιμή

BTx14 (PVC/PE/PCTFE/alu blister)

Τιμή

414,41 €

Συμμετοχή

0,00 €

Λίστα ασφαλίσεων

Φάρμακο υψηλού κόστους στον ασφαλιστικό κατάλογο

BTx28 (PVC/PE/PCTFE/alu blister)

Τιμή

Συμμετοχή