BENDAMUSTINE/ACCORD PD.C.SO.IN 2.5MG/ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - BENDAMUSTINE/ACCORD 2.5MG/ML
Θεραπεία πρώτης γραμμής για τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (σταδίου B ή C κατά Binet), σε ασθενείς για τους οποίους η χημειοθεραπεία με συνδυασμούς που περιλαμβάνουν φλουδαραβίνη δεν είναι κατάλληλη.
Χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin, ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου είτε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριτουξιμάμπη ή με σχήμα που περιλάμβανε ριτουξιμάμπη είτε εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία αυτή.
Θεραπεία πρώτης γραμμής για το πολλαπλούν μυέλωμα (σταδίου ΙΙ με εξέλιξη ή σταδίου ΙΙΙ κατά Durie- Salmon) σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη, για ασθενείς ηλικίας άνω των 65 ετών, οι οποίοι δεν είναι κατάλληλοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων και οι οποίοι πάσχουν από κλινικά έκδηλη νευροπάθεια κατά τον χρόνο της διάγνωσης, γεγονός που αποκλείει τη χρήση θεραπείας που περιλαμβάνει θαλιδομίδη ή βορτεζομίμπη.
Δοσολογία
Μονοθεραπεία για χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε δόση 100 mg/m² επιφανείας σώματος, τις ημέρες 1 και 2, κάθε 4 εβδομάδες, έως και 6 φορές.
Μονοθεραπεία για χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin που είναι ανθεκτικά στη ριτουξιμάμπη
Υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε δόση 120 mg/m² επιφανείας σώματος, τις ημέρες 1 και 2, κάθε 3 εβδομάδες, για τουλάχιστον 6 φορές.
Πολλαπλούν μυέλωμα
Υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε δόση 120 - 150 mg/m² επιφανείας σώματος, τις ημέρες 1 και 2, πρεδνιζόνη σε δόση 60 mg/m² επιφανείας σώματος, ενδοφλεβίως ή από του στόματος, τις ημέρες 1 έως 4, κάθε 4 εβδομάδες, για τουλάχιστον 3 φορές.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, καμία προσαρμογή της δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (χολερυθρίνη ορού < 1,2 mg/dl). Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μέτριου βαθμού (χολερυθρίνη ορού 1,2 – 3,0 mg/dl) συνιστάται μείωση της δόσης κατά 30%.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (τιμές χολερυθρίνης ορού > 3,0 mg/dl) (βλέπε παράγραφο 4.3).
Νεφρική δυσλειτουργία
Σύμφωνα με τα φαρμακοκινητικά δεδομένα, καμία προσαρμογή της δόσης δεν είναι απαραίτητη σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης > 10 ml/min. Η εμπειρία από ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία σοβαρής μορφής είναι περιορισμένη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα δεν είναι επαρκή για να γίνει σύσταση σχετικά με τη δοσολογία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Δεν υπάρχουν στοιχεία ότι είναι απαραίτητες τυχόν προσαρμογές της δοσολογίας σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Τρόπος χορήγησης
Για ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30-60 λεπτών (βλ. παράγραφο 6.6).
Η έγχυση πρέπει να χορηγηθεί υπό την επίβλεψη εξειδικευμένου ιατρού που έχει εμπειρία στη χρήση χημειοθεραπευτικών παραγόντων.
Η πτωχή λειτουργία του μυελού των οστών σχετίζεται με την αυξημένη αιματολογική τοξικότητα η οποία επάγεται από τη χημειοθεραπεία. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει, εάν οι τιμές των λευκοκυττάρων ή/και των αιμοπεταλίων πέσουν σε < 3.000/µl ή < 75.000/µl, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.3).
Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται ή να αναβάλλεται, εάν οι τιμές των λευκοκυττάρων ή/και των αιμοπεταλίων πέσουν σε < 3.000/µl ή < 75.000/µl, αντίστοιχα. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί αφού οι τιμές των λευκοκυττάρων αυξηθούν σε > 4.000/µl και οι τιμές των αιμοπεταλίων σε > 100.000/µl.
Οι κατώτατες τιμές των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων (ναδίρ) παρατηρούνται μετά από 14-20 ημέρες, με την αναγέννηση να εμφανίζεται μετά από 3-5 εβδομάδες. Κατά τη διάρκεια των χρονικών διαστημάτων που είναι ελεύθερα θεραπείας συνιστάται αυστηρή παρακολούθηση του αριθμού των κυττάρων του αίματος (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε περίπτωση μη αιματολογικής τοξικότητας, τυχόν μειώσεις της δόσης πρέπει να βασίζονται στη χαμηλότερη βαθμολογία των κοινών κριτηρίων τοξικότητας (CTC) του προηγούμενου κύκλου. Σε περίπτωση βαθμού τοξικότητας 3 κατά CTC, συνιστάται μείωση της δόσης κατά 50%. Σε περίπτωση βαθμού τοξικότητας 4 κατά CTC, συνιστάται προσωρινή διακοπή της θεραπείας.
Εάν κάποιος ασθενής χρειαστεί τροποποίηση της δόσης, η μειωμένη δόση, όπως υπολογίζεται εξατομικευμένα, πρέπει να χορηγηθεί την ημέρα 1 και 2 του αντίστοιχου κύκλου θεραπείας.
Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση και αραίωση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Κατά τη διάρκεια του θηλασμού
Ηπατική δυσλειτουργία βαριάς μορφής (χολερυθρίνη ορού > 3,0 mg/dl) Ίκτερος
Καταστολή του μυελού των οστών βαριάς μορφής και σημαντικές μεταβολές του αριθμού των κυττάρων του αίματος (πτώση των τιμών των λευκοκυττάρων ή/και των αιμοπεταλίων < 3.000/µl ή < 75.000/µl, αντίστοιχα)
Μείζων χειρουργική επέμβαση εντός διαστήματος μικρότερου των 30 ημερών πριν από την έναρξη της θεραπείας
Λοιμώξεις, ειδικά εάν συνυπάρχει λευκοπενία Εμβολιασμός κατά του κίτρινου πυρετού
Μυελοκαταστολή
Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη ενδέχεται να εμφανίσουν μυελοκαταστολή. Σε περίπτωση μυελοκαταστολής που σχετίζεται με τη θεραπεία, τα λευκά αιμοσφαίρια, τα αιμοπετάλια, η αιμοσφαιρίνη και τα ουδετερόφιλα πρέπει να παρακολουθούνται τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα. Πριν από την έναρξη του επόμενου κύκλου θεραπείας, συνιστάται η παρουσία των ακόλουθων παραμέτρων: Τιμές λευκοκυττάρων ή/και αιμοπεταλίων > 4.000/µl ή > 100.000/µl, αντίστοιχα.
Λοιμώξεις
Έχουν αναφερθεί σοβαρές και θανατηφόρες λοιμώξεις με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, συμπεριλαμβανομένων των βακτηριακών (σήψη, πνευμονία) και των ευκαιριακών λοιμώξεων όπως της πνευμονίας από Pneumocystis jirovecii (PJP), λοιμώξεις από ιό του έρπητα ζωστήρα (VZV) και κυτταρομεγαλοϊό (CMV). Μετά τη χρήση βενδαμουστίνης, κυρίως σε συνδυασμό με ριτουξιμάμπη ή ομπινουτουζουμάμπη, έχουν αναφερθεί περιστατικά προϊούσας πολυεστιακής λευκοεγκεφαλοπάθειας (ΠΠΛ), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων. Η θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη ενδέχεται να προκαλέσει παρατεταμένη λεμφοκυτταροπενία (< 600/μl) και μικρό αριθμό CD4 θετικών T κυττάρων (T βοηθητικό κύτταρο) (< 200/μl) για τουλάχιστον 7–9 μήνες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας. Η λεμφοκυτταροπενία και η μείωση των CD4 θετικών T κυττάρων είναι πιο έκδηλες όταν η βενδαμουστίνη συνδυάζεται με ριτουξιμάμπη.Οι ασθενείς που εμφανίζουν λεμφοπενία και μικρό αριθμό CD4 θετικών T κυττάρων μετά από θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι πιο επιρρεπείς σε (ευκαιριακές) λοιμώξεις. Σε περίπτωση χαμηλών CD4-θετικών αριθμών Τ-κυττάρων (<200 / μl), θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η προφύλαξη από πνευμονία Pneumocystis jirovecii (PJP). Συνεπώς. οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα από το αναπνευστικό σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται η σύσταση να αναφέρουν εγκαίρως νέα σημεία λοίμωξης, συμπεριλαμβανομένων του πυρετού ή των αναπνευστικών συμπτωμάτων. Εάν υπάρχουν σημεία (ευκαιριακών) λοιμώξεων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης.
Σε ασθενείς με νέα ή επιδεινούμενα νευρολογικά, γνωστικά ή συμπεριφορικά σημεία ή συμπτώματα, εξετάζετε το ενδεχόμενο ΠΠΛ κατά τη διαφορική διάγνωση. Εάν υπάρχει υποψία ΠΠΛ, θα πρέπει να διεξάγονται οι κατάλληλες διαγνωστικές αξιολογήσεις και να αναστέλλεται η θεραπεία μέχρι να αποκλειστεί η ΠΠΛ.
Αναζωπύρωση ηπατίτιδας Β
Έχει παρατηρηθεί αναζωπύρωση της ηπατίτιδας Β σε ασθενείς οι οποίοι είναι χρόνιοι φορείς αυτού του ιού μετά από λήψη υδροχλωρικής βενδαμουστίνης. Ορισμένες περιπτώσεις κατέληξαν σε οξεία ηπατική ανεπάρκεια ή είχαν θανατηφόρο έκβαση. Οι ασθενείς θα πρέπει να ελέγχονται για λοίμωξη από ιό ηπατίτιδας Β (HBV) πριν την έναρξη της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη. Συνιστάται να
ζητείται η συμβουλή γιατρών με ειδίκευση στη θεραπεία ηπατικών νόσων και ηπατίτιδας Β πριν την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς που είναι θετικοί σε ελέγχους για λοίμωξη από ηπατίτιδα Β (συμπεριλαμβανομένων αυτών με ενεργό λοίμωξη), και κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε ασθενείς οι οποίοι είναι βρέθηκαν θετικοί στη λοίμωξη με ιό ηπατίτιδας Β (HBV) κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι φορείς του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV) στους οποίους θα πρέπει να χορηγηθεί θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα ενεργού λοίμωξης από ιό ηπατίτιδας Β (HBV) σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας και για αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.8).
Δερματικές αντιδράσεις
Έχουν αναφερθεί κάποιες δερματικές αντιδράσεις. Σε αυτά τα συμβάντα συγκαταλέγονται εξάνθημα, σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και πομφολυγώδες εξάνθημα. Περιπτώσεις συνδρόμου Stevens – Johnson και Τοξικής Επιδερμικής Νεκρόλυσης, και της αντίδρασης των φαρμάκων με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), μερικές εκ των οποίων είναι θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη χρήση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα αυτών των αντιδράσεων από τους συνταγογράφους τους και θα πρέπει να ενημερώνονται για την άμεση ιατρική φροντίδα σε περίπτωση εμφάνισης αυτών των συμπτωμάτων. Ορισμένα συμβάντα εκδηλώθηκαν ενώ η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είχε χορηγηθεί σε συνδυασμό με άλλους αντικαρκινικούς παράγοντες, οπότε η ακριβής συσχέτιση είναι αβέβαιη. Όταν εκδηλώνονται δερματικές αντιδράσεις, αυτές ενδέχεται να είναι προϊούσες και να επιβαρύνονται με την περαιτέρω θεραπεία. Εάν οι δερματικές αντιδράσεις είναι προϊούσες, η λήψη βενδαμουστίνης θα πρέπει να αναστέλλεται ή να διακόπτεται. Στις δερματικές αντιδράσεις βαριάς μορφής με υποψία συσχέτισης με την υδροχλωρική βενδαμουστίνη, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται.
Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος
Σε κλινικές μελέτες, έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος μη μελανωματικών καρκίνων του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα) σε ασθενείς που έχουν λάβει θεραπείες με βενδαμουστίνη. Συνιστάται η περιοδική δερματική εξέταση όλων των ασθενών, ιδιαίτερα εκείνων με παράγοντες κινδύνου για καρκίνο του δέρματος.
Kαρδιακές διαταραχές
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, η συγκέντρωση του καλίου στο αίμα ασθενών με καρδιακές διαταραχές πρέπει να παρακολουθείται στενά και σε επίπεδα K+ <3,5 mEq/l πρέπει να χορηγούνται συμπληρώματα καλίου, ενώ πρέπει να πραγματοποιείται ΗΚΓ έλεγχος.
Με τη θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη έχουν αναφερθεί θανατηφόρα περιστατικά εμφράγματος του μυοκαρδίου και καρδιακής ανεπάρκειας. Οι ασθενείς με συνοδή καρδιακή πάθηση ή ιστορικό καρδιακής πάθησης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Ναυτία, έμετος
Για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου μπορεί να χορηγηθεί κάποιο αντιεμετικό.
Σύνδρομο λύσης όγκου
Σε ασθενείς κλινικών δοκιμών έχει αναφερθεί σύνδρομο λύσης όγκου που σχετίζεται με τη θεραπεία με βενδαμουστίνη. Η έναρξη του συνδρόμου τείνει να παρατηρείται εντός 48 ωρών από την πρώτη δόση της βενδαμουστίνης και, αν αφεθεί χωρίς παρέμβαση, ενδέχεται να οδηγήσει σε οξεία νεφρική ανεπάρκεια και θάνατο. Προληπτικά μέτρα όπως επαρκής ενυδάτωση, προσεκτική παρακολούθηση των βιοχημικών δεικτών του αίματος, κυρίως των επιπέδων καλίου και ουρικού οξέος και χρήση υποουριχαιμικών παραγόντων (αλλοπουρινόλης και ρασμπουρικάσης) πρέπει να εξετάζονται ως ενδεχόμενο πριν την έναρξη της θεραπείας. Σε περιπτώσεις ταυτόχρονης χορήγησης βενδαμουστίνης και αλλοπουρινόλης έχει αναφερθεί μικρός αριθμός περιστατικών συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης.
Αναφυλαξία
Σε κλινικές δοκιμές έχουν παρατηρηθεί συχνά αντιδράσεις στην έγχυση υδροχλωρικής βενδαμουστίνης. Τα συμπτώματα είναι γενικά ήπια και περιλαμβάνουν πυρετό, ρίγη, κνησμό και εξάνθημα. Σε σπάνιες περιπτώσεις παρατηρήθηκαν αναφυλακτικές και αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις βαριάς μορφής. Μετά τον
πρώτο κύκλο θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να ερωτώνται για συμπτώματα που υποδηλώνουν αντιδράσεις στην έγχυση. Σε ασθενείς που έχουν εκδηλώσει προηγουμένως αντιδράσεις στην έγχυση, πρέπει, σε επόμενους κύκλους, να εξετάζεται το ενδεχόμενο λήψης μέτρων πρόληψης των αντιδράσεων βαριάς μορφής, συμπεριλαμβανομένης της χορήγησης αντιισταμινικών, αντιπυρετικών και κορτικοστεροειδών. Στους ασθενείς που εκδήλωσαν αντιδράσεις αλλεργικού τύπου βαθμού 3 ή μεγαλύτερου, η χορήγηση δεν επαναλήφθηκε κατά κανόνα.
Αντισύλληψη
Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι τερατογόνος και μεταλλαξιογόνος.
Οι γυναίκες δεν θα πρέπει να μένουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Οι άνδρες ασθενείς θα πρέπει να αναζητούν συμβουλή σχετικά με ενδεχόμενη διατήρηση του σπέρματος πριν από τη λήψη θεραπείας με υδροχλωρική βενδαμουστίνη, λόγω της πιθανής μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας.
Εξαγγείωση
Μια έγχυση με εξαγγείωση θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως. Μετά από ήπια αναρρόφηση, η βελόνα θα πρέπει να απομακρύνεται. Στη συνέχεια, η προσβεβλημένη περιοχή των ιστών θα πρέπει να ψύχεται. Ο βραχίονας θα πρέπει να ανυψώνεται. Επιπλέον θεραπευτικές αγωγές όπως η χρήση κορτικοστεροειδών δεν παρέχουν σαφές όφελος.
Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπίδρασης in vivo.
Όταν η βενδαμουστίνη συνδυάζεται με μυελοκατασταλτικούς παράγοντες, η επίδραση της βενδαμουστίνης ή/και των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στον μυελό των οστών ενδέχεται να ενισχυθεί. Οποιαδήποτε θεραπεία μειώνει την γενική κατάσταση του ασθενούς (performance status) ή παρεμποδίζει τη λειτουργία του μυελού των οστών μπορεί να αυξήσει την τοξικότητα της βενδαμουστίνης.
Ο συνδυασμός της βενδαμουστίνης με κυκλοσπορίνη ή τακρόλιμους ενδέχεται να οδηγήσει σε υπερβολική ανοσοκαταστολή με κίνδυνο λεμφοϋπερπλασίας.
Οι κυτταροστατικοί παράγοντες μπορούν να μειώσουν τον σχηματισμό αντισωμάτων που ακολουθεί τον εμβολιασμό με ζώντες ιούς και να αυξήσουν τον κίνδυνο λοιμώξεων με ενδεχόμενo θανατηφόρo έκβαση. Ο κίνδυνος αυτός είναι αυξημένος σε ασθενείς που είναι ήδη ανοσοκατασταλμένοι από την υποκείμενη νόσο από την οποία πάσχουν.
Στον μεταβολισμό της βενδαμουστίνης συμμετέχει το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450 (βλ. παράγραφο 5.2). Κατά συνέπεια, υπάρχει το ενδεχόμενο αλληλεπίδρασης με τους αναστολείς του CYP1A2, όπως η φλουβοξαμίνη, η σιπροφλοξασίνη, η ασικλοβίρηή η σιμετιδίνη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για τη χρήση της βενδαμουστίνης σε εγκύους. Σε μη κλινικές μελέτες, η υδροχλωρική βενδαμουστίνη ήταν θανατηφόρος για το έμβρυο, τερατογόνος και γονοτοξική (βλ. παράγραφο 5.3). Κατά την εγκυμοσύνη, η βενδαμουστίνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται παρά μόνον εάν είναι σαφώς απαραίτητο.
Η μητέρα θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τον κίνδυνο για το έμβρυο. Εάν η θεραπεία με βενδαμουστίνη είναι απολύτως απαραίτητη κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή εάν προκύψει εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται σχετικά με τους κινδύνους για το αγέννητο παιδί και να παρακολουθείται προσεκτικά. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο αναζήτησης γενετικής συμβουλευτικής.
Αντισύλληψη σε άνδρες και γυναίκες
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να αποφεύγουν να μείνουν έγκυοι κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 6 μήνες και 10 ημέρες μετά την τελευταία δόση. Οι άνδρες με γυναίκες συντρόφους σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενδαμουστίνη και για τουλάχιστον 3 μήνες και 10 ημέρες μετά την τελευταία δόση.
Γονιμότητα
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενδαμουστίνη.
Οι άνδρες που έχουν λάβει θεραπεία με βενδαμουστίνη συνιστάται να προχωρούν σε συντήρηση του σπέρματος πριν από τη λήψη θεραπείας, λόγω της πιθανότητας μη αναστρέψιμης υπογονιμότητας εξαιτίας της θεραπείας με βενδαμουστίνη (βλ. παράγραφο 4.4).
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η βενδαμουστίνη διέρχεται στο μητρικό γάλα, κατά συνέπεια, η βενδαμουστίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Ο θηλασμός πρέπει να διακόπτεται κατά τη διάρκεια της θεραπείας με βενδαμουστίνη.
ν
Το Bendamustine Accord έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το Bendamustine Accord έχουν αναφερθεί αταξία, περιφερική νευροπάθεια και υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν οδηγίες να αποφεύγουν δυνητικά επικίνδυνες εργασίες, όπως η οδήγηση και ο χειρισμός μηχανημάτων εάν εκδηλώσουν αυτά τα συμπτώματα.
Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες με την υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι αιματολογικές ανεπιθύμητες ενέργειες (λευκοπενία, θρομβοπενία), δερματολογικές τοξικότητες (αλλεργικές αντιδράσεις), γενικά, μη ειδικά συμπτώματα (πυρετός), γαστρεντερικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος).
Ο πίνακας που ακολουθεί αντικατοπτρίζει τα δεδομένα που έχουν ληφθεί με υδροχλωρική βενδαμουστίνη. Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με υδροχλωρική βενδαμουστίνη.
| Κατηγορία/οργα | Πολύ συχνές | Συχνές | Όχι | Σπάνιες | Πολύ σπάνιες | Μη |
| νικό σύστημα | ≥ 1/10 | ≥ 1/100 έως < | συχνές | ≥1/10.000 έως | <1/10.000 | γνωστές |
| MedDRA | 1/10 | ≥1/1.000 | <1/1.000 | (δεν | ||
| έως | μπορούν | |||||
| <1/100 | να | |||||
| εκτιμηθού | ||||||
| ν με βάση | ||||||
| τα | ||||||
| διαθέσιμα | ||||||
| δεδομένα) | ||||||
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Λοίμωξη ΜΑΚ,συμπεριλαμβα νομένης ευκαιριακήςλοίμωξης (π.χ.έρπης ζωστήρας, κυτταρομεγαλ | Πνευμονί α από Pneumoc ystis jirovecii | Σήψη | Πρωτοπαθής άτυπη πνευμονία |
| Κατηγορία/οργα νικό σύστημα MedDRA | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως < 1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθού ν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| οϊός, ηπατίτιδα Β) | ||||||
| Νεόπλασμα καλόηθες, κακόηθες και μη καθορισμένο (περιλαμβάνοντ αι κύστη και πολύποδας) | Σύνδρομο λύσης όγκου | Μυελοδυ σπλαστικ ό σύνδρομο, οξεία μυελογεν ής λευχαιμία | ||||
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Λευκοπενία ΜΑΚ,θρομβοπενία, λεμφοπενία | Αιμορραγία, αναιμία, ουδετεροπενία | Πανκυττα ροπενία | Ανεπάρκεια του μυελού των οστών | Αιμόλυση | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Υπερευαισθησ ία ΜΑΚ | Αναφυλακτική αντίδραση, αναφυλακτοει δής αντίδραση | Αναφυλακτική καταπληξία | |||
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Κεφαλαλγία | Αϋπνία, ζάλη | Υπνηλία, αφωνία | Δυσγευσία, παραισθησία, περιφερική αισθητική νευροπάθεια, αντιχολινεργικό σύνδρομο, νευρολογικές διαταραχές, αταξία, εγκεφαλίτιδα | ||
| Καρδιακές διαταραχές | Καρδιακές δυσλειτουργίες, όπως αίσθημα παλμών, στηθάγχη, αρρυθμίες | Περικαρδ ιακή συλλογή, έμφραγμα μυοκαρδί ου,καρδιακή ανεπάρκε ια | Ταχυκαρδία, | Κολπική μαρμαρυγ ή | ||
| Αγγειακές διαταραχές | Υπόταση, υπέρταση | Οξεία κυκλοφορική ανεπάρκεια | Φλεβίτιδα | |||
| Διαταραχές του αναπνευστικού | Πνευμονική δυσλειτουργία | Πνευμονική ίνωση | Πνευμονί τιδα- |
| Κατηγορία/οργα νικό σύστημα MedDRA | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως < 1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθού ν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου | πνευμονικ ή κυψελιδικ ή αιμορραγί α | |||||
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Ναυτία, έμετος | Διάρροια, δυσκοιλιότητα, στοματίτιδα | αιμορραγική οισοφαγίτιδα, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα | |||
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Αλωπεκία, δερματικές διαταραχέςΜΑΚ,Κνίδωση | Ερύθημα, δερματίτιδα, κνησμός, κηλιδοβλατιδώ δες εξάνθημα, υπεριδρωσία | Σύνδρομο Stevens – Johnson, Τοξική Επιδερμικ ή Νεκρόλυσ η, Αντίδρασ η φαρμάκου με ηωσινοφι λία και συστηματ ικά συμπτώμ ατα (DRESS)* | |||
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Ηπατική ανεπάρκει α | |||||
| Διαταραχές του αναπαραγωγικο ύ συστήματος και του μαστού | Αμηνόρροια | Υπογονιμότητα | ||||
| Διαταραχές του νεφρικού και του ουροποιητικού συστήματος | Νεφρική ανεπάρκει α, νεφρογεν ής άποιος διαβήτης |
| Κατηγορία/οργα νικό σύστημα MedDRA | Πολύ συχνές≥ 1/10 | Συχνές≥ 1/100 έως < 1/10 | Όχι συχνές≥1/1.000έως<1/100 | Σπάνιες≥1/10.000 έως<1/1.000 | Πολύ σπάνιες<1/10.000 | Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθού ν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα) |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Φλεγμονή βλεννογόνων, κόπωση, πυρεξία | Πόνος, ρίγη, αφυδάτωση, ανορεξία | Πολυοργανική ανεπάρκεια | |||
| Παρακλινικές εξετάσεις | Μείωση αιμοσφαιρίνης, αύξηση κρεατινίνης, αύξηση ουρίας | Αύξηση AST, αύξηση ALT, αύξηση αλκαλικής φωσφατάσης, αύξηση χολερυθρίνης, υποκαλιαιμία |
ΜΑΚ = Μη άλλως καθοριζόμενος/η/ο
(* = θεραπεία συνδυασμού με ριτουξιμάμπη)
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων αντιδράσεων
Έχουν υπάρξει μεμονωμένες αναφορές νέκρωσης μετά από ακούσια εξωαγγειακή χορήγηση σύνδρομο λύσης όγκου και αναφυλαξίας.
Ο κίνδυνος εμφάνισης μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου και οξείας μυελογενούς λευχαιμίας είναι αυξημένος σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αλκυλιούντες παράγοντες (συμπεριλαμβανομένης της βενδαμουστίνης). Μπορεί να αναπτυχθεί δευτεροπαθώς κακοήθεια αρκετά χρόνια μετά τη διακοπή της χημειοθεραπείας.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διεύθυνση:
Ελλάδα
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284
GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337
Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
Μετά τη χορήγηση έγχυσης βενδαμουστίνης διάρκειας 30 λεπτών, κάθε 3 εβδομάδες, η μέγιστη ανεκτή δόση (MTD) ήταν 280 mg/m². Σημειώθηκαν καρδιακά συμβάντα βαθμού τοξικότητας 2 κατά CTC, που ήταν συμβατά με ισχαιμικές ΗΚΓ μεταβολές, και τα οποία θεωρήθηκαν ως περιοριστικά για τη δόση.
Σε μια επακόλουθη μελέτη με έγχυση βενδαμουστίνης διάρκειας 30 λεπτών, κατά την ημέρα 1 και 2, κάθε 3 εβδομάδες, η MTD βρέθηκε να είναι 180 mg/m2. Η περιοριστική για τη δόση τοξικότητα ήταν η
θρομβοπενία βαθμού 4. Η καρδιακή τοξικότητα δεν ήταν περιοριστική για τη δόση με το χρονοδιάγραμμα αυτό.
Αντισταθμιστικά μέτρα
Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Ως αποτελεσματικά αντισταθμιστικά μέτρα για τον έλεγχο των αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών μπορούν να πραγματοποιηθούν μεταμόσχευση μυελού των οστών και μεταγγίσεις (αιμοπεταλίων, συμπυκνωμένων ερυθροκυττάρων) ή να χορηγηθούν αιματολογικοί αυξητικοί παράγοντες.
Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη και οι μεταβολίτες της μπορούν, σε μικρό βαθμό, να απομακρυνθούν μέσω εξωνεφρικής κάθαρσης.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - BENDAMUSTINE/ACCORD 2.5MG/ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιούντες παράγοντες Κωδικός ATC: L01AA09
Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη είναι ένας αλκυλιούντας αντικαρκινικός παράγοντας με μοναδική δράση. Η αντινεοπλασματική και κυτταροκτόνος δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης βασίζεται ουσιαστικά στη δημιουργία σταυροδεσμών στη μία και στις δύο αλυσίδες του DNA, μέσω αλκυλίωσης. Το αποτέλεσμα είναι ότι οι λειτουργίες της θεμέλιας ουσίας του DNA, καθώς και η σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA παρεμποδίζονται. Η αντικαρκινική δράση της υδροχλωρικής βενδαμουστίνης έχει καταδειχθεί σε πολλές in vitro μελέτες διαφόρων καρκινικών κυτταρικών σειρών ανθρώπου (καρκίνου του μαστού, μη μικροκυτταρικού και μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, καρκίνου των ωοθηκών και διαφόρων μορφών λευχαιμίας) και in vivo σε διάφορα πειραματικά καρκινικά μοντέλα, με καρκίνους προέλευσης μυός, επίμυος και ανθρώπου (μελάνωμα, καρκίνος του μαστού, σάρκωμα, λέμφωμα, λευχαιμία και μικροκυτταρικός καρκίνος πνεύμονα).
Η υδροχλωρική βενδαμουστίνη κατέδειξε στις καρκινικές κυτταρικές σειρές ανθρώπου διαφορετικό προφίλ δραστικότητας από αυτό των άλλων αλκυλιούντων παραγόντων. Η δραστική ουσία επέδειξε καθόλου ή πολύ μικρή διασταυρούμενη αντίσταση στις καρκινικές κυτταρικές σειρές ανθρώπου με διαφορετικούς μηχανισμούς αντίστασης, λόγω, τουλάχιστον εν μέρει, μιας συγκριτικά επίμονης αλληλεπίδρασης με το DNA. Επιπλέον, καταδείχτηκε σε κλινικές μελέτες ότι δεν υπάρχει πλήρως διασταυρούμενη αντίσταση της βενδαμουστίνης με τις ανθρακυκλίνες, τους αλκυλιούντες παράγοντες και τη ριτουξιμάμπη. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που αξιολογήθηκαν ήταν μικρός.
Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία
Η ένδειξη για χρήση στη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία υποστηρίζεται από μία μοναδική μελέτη ανοικτής θεραπείας, στην οποία συγκρίθηκε η βενδαμουστίνη με τη χλωραμβουκίλη. Στην προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 319 ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία σταδίου B ή C κατά Binet, οι οποίοι δεν είχαν λάβει προηγούμενη αγωγή και οι οποίοι έχρηζαν θεραπείας. Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε δόση 100 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2 (BEN) συγκρίθηκε με θεραπεία με χλωραμβουκίλη σε δόση 0,8 mg/kg, τις ημέρες 1 και 15 (CLB), για 6 κύκλους και στα δύο σκέλη. Οι ασθενείς λάμβαναν αλλοπουρινόλη για την πρόληψη του συνδρόμου λύσης όγκου.
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BEN παρουσιάζουν μια σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου, από ό,τι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με CLB (21,5 έναντι 8,3 μήνες, p < 0,0001 στη μεταγενέστερη παρακολούθηση). Η συνολική επιβίωση δεν είναι στατιστικά σημαντικά διαφορετική (η διάμεση τιμή δεν προσεγγίστηκε). Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 19 μήνες στη θεραπεία με BEN και 6 μήνες στη θεραπεία με CLB (p < 0,0001). Η αξιολόγηση ασφάλειας δεν αποκάλυψε καμία μη αναμενόμενη ανεπιθύμητη επίδραση, σε ό,τι αφορά φύση και συχνότητα, σε κανένα από τα δύο σκέλη θεραπείας. Η δόση της BEN μειώθηκε στο 34% των ασθενών. Η θεραπεία με BEN διακόπηκε στο 3,9% των ασθενών λόγω αλλεργικών αντιδράσεων.
Χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin
Η ένδειξη για τα χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin βασίστηκε σε δύο μη ελεγχόμενες δοκιμές φάσης ΙΙ.
Στην κύρια προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη, 100 ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin εκ Β κυττάρων, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ως μοναδικό παράγοντα ή σε συνδυασμό, έλαβαν θεραπεία με ΒΕΝ ως μοναδικό παράγοντα. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά τη διάμεση τιμή, 3 κύκλους προηγούμενων χημειοθεραπειών ή βιολογικών θεραπειών. Η διάμεση τιμή του αριθμού των προηγούμενων κύκλων που περιλάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν ίση με 2. Οι ασθενείς δεν είχαν παρουσιάσει ανταπόκριση ή είχαν παρουσιάσει εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών μετά τη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Η δόση της BEN ήταν 120 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2, με σχεδιασμό για τουλάχιστον 6 κύκλους. Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτιόταν από την ανταπόκριση (σχεδιασμός 6 κύκλων). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 75%, συμπεριλαμβανομένων των ποσοστών 17% για την πλήρη ανταπόκριση (CR και CRu) και 58% για την μερική ανταπόκριση, όπως αξιολογήθηκαν από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου. Η διάμεση διάρκεια της ύφεσης ήταν 40 εβδομάδες. Η ΒΕΝ ήταν γενικά καλά ανεκτή όταν χορηγείτο σε αυτή τη δόση και με αυτό το χρονοδιάγραμμα.
Η ένδειξη υποστηρίζεται περαιτέρω από μια άλλη προοπτική, πολυκεντρική, ανοικτή μελέτη, που περιλάμβανε 77 ασθενείς. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν πιο ετερογενής και περιλάμβανε: ασθενείς με χαμηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin ή με εκτροπή υψηλής κακοήθειας λεμφώματα non-Hodgkin εκ Β κυττάρων, οι οποίοι ήταν ανθεκτικοί στη θεραπεία με ριτουξιμάμπη ως μοναδικό παράγοντα ή σε συνδυασμό. Οι ασθενείς δεν παρουσίασαν ανταπόκριση ή παρουσίασαν εξέλιξη της νόσου εντός 6 μηνών ή είχαν παρουσιάσει μια ανεπιθύμητη αντίδραση σε προηγούμενη θεραπεία με ριτουξιμάμπη. Οι ασθενείς έλαβαν, κατά τη διάμεση τιμή, 3 κύκλους προηγούμενων χημειοθεραπειών ή βιολογικών θεραπειών. Η διάμεση τιμή του αριθμού των προηγούμενων κύκλων που περιλάμβαναν ριτουξιμάμπη ήταν ίση με 2. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ήταν 76% με διάμεση τιμή διάρκειας της ανταπόκρισης ίση με 5 μήνες [29 (95% CI 22,1, 43,1) εβδομάδες].
Πολλαπλούν μυέλωμα
Σε μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη, συμπεριλήφθηκαν 131 ασθενείς με προχωρημένο πολλαπλούν μυέλωμα (σταδίου ΙΙ με εξέλιξη ή σταδίου ΙΙΙ κατά Durie-Salmon). Η θεραπεία πρώτης γραμμής με υδροχλωρική βενδαμουστίνη σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη (ΒΡ) συγκρίθηκε με τη θεραπεία με μελφαλάνη και πρεδνιζόνη (ΜΡ). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων, με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο σκέλος θεραπείας με ΒΡ. Η δόση ήταν υδροχλωρική βενδαμουστίνη 150 mg/m² ενδοφλεβίως, τις ημέρες 1 και 2 ή μελφαλάνη 15 mg/m² ενδοφλεβίως την ημέρα 1, η καθεμία σε συνδυασμό με πρεδνιζόνη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν ανάλογη με την ανταπόκριση και ήταν, κατά μέσο όρο, 6,8 κύκλοι στην ομάδα BP και 8,7 κύκλοι στην ομάδα MP.
Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με BP είχαν μια σημαντικά μεγαλύτερη διάμεση τιμή επιβίωσης χωρίς εξέλιξη της νόσου από ό,τι οι ασθενείς με θεραπεία με MP (15 [95% CΙ 12-21] έναντι 12 [95% CΙ 10-14] μήνες) (p=0,0566). Ο διάμεσος χρόνος έως την αποτυχία της θεραπείας είναι 14 μήνες στη θεραπεία με ΒΡ και 9 μήνες στη θεραπεία με ΜΡ. Η διάρκεια της ύφεσης είναι 18 μήνες στη θεραπεία με BΡ και 12 μήνες στη θεραπεία με ΜΡ. Η διαφορά στη συνολική επιβίωση δεν είναι σημαντικά διαφορετική (35 μήνες στη θεραπεία με ΒΡ έναντι 33 μηνών στη θεραπεία με ΜΡ). Η ανεκτικότητα και στα δύο σκέλη θεραπείας ήταν σύμφωνη με το γνωστό προφίλ ασφάλειας των αντίστοιχων φαρμακευτικών προϊόντων, με σημαντικά περισσότερες μειώσεις της δόσης στο σκέλος θεραπείας με ΒΡ.
Κατανομή
Ο χρόνος ημίσειας ζωής t1/2ß μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών δόσης 120 mg/m2 εμβαδού επιφανείας σώματος σε 12 ασθενείς ήταν 28,2 λεπτά.
Μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών, ο όγκος κατανομής ήταν 19,3 λίτρα. Υπό συνθήκες σταθερής κατάστασης, μετά από ενδοφλέβια bolus ένεση, ο όγκος κατανομής ήταν 15,8-20,5 λίτρα.
Παραπάνω από το 95% της ουσίας είναι συνδεδεμένο με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (κυρίως αλβουμίνη). Βιομετασχηματισμός
Μια σημαντική οδός κάθαρσης για τη βενδαμουστίνη είναι η υδρόλυση σε μονοϋδροξυ- και διϋδροξυ- βενδαμουστίνη. Στον σχηματισμό της Ν-απομεθυλιωμένης-βενδαμουστίνης και της γαμμα-υδροξυ- βενδαμουστίνης μέσω του ηπατικού μεταβολισμού συμμετέχει το ισοένζυμο CYP 1A2 του κυτοχρώματος P450. Μια άλλη σημαντική οδός του μεταβολισμού της βενδαμουστίνης εμπεριέχει τη σύζευξη με γλουταθειόνη.
Η βενδαμουστίνη δεν αναστέλλει in vitro τα CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 και CYP 3A4.
Αποβολή
Η μέση ολική κάθαρση μετά από ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας 30 λεπτών δόσης 120 mg/m2 επιφανείας σώματος σε 12 ασθενείς ήταν 639,4 ml/λεπτό. Περίπου 20% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε στα ούρα εντός 24 ωρών. Οι ποσότητες που απεκκρίθηκαν στα ούρα ήταν κατά σειρά μονοϋδροξυ- βενδαμουστίνη > βενδαμουστίνη > διϋδροξυ-βενδαμουστίνη > οξειδωμένος μεταβολίτης > Ν- απομεθυλιωμένη βενδαμουστίνη. Μέσω της χολής, αποβάλλονται κυρίως οι πολικοί μεταβολίτες.
Ηπατική δυσλειτουργία
Σε ασθενείς με διήθηση του ήπατος από τον καρκίνο κατά 30 - 70% και ηπατική δυσλειτουργία ήπιας μορφής (χολερυθρίνη ορού < 1,2 mg/dl), η φαρμακοκινητική συμπεριφορά δεν μεταβλήθηκε. Συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε ό,τι αφορά την Cmax, τον tmax, την AUC, τον t1/2ß, τον όγκο κατανομής και την κάθαρση. Οι τιμές της AUC και της ολικής σωματικής κάθαρσης της βενδαμουστίνης είναι αντιστρόφως ανάλογες με την τιμή της χολερυθρίνης ορού.
Νεφρική δυσλειτουργία
Στους ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min, συμπεριλαμβανομένων αυτών που εξαρτώνται από εξωνεφρική κάθαρση, δεν υπήρξε σημαντική διαφορά σε ό,τι αφορά την Cmax, τον tmax, την AUC, τον t1/2ß, τον όγκο κατανομής και την κάθαρση συγκριτικά με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική και νεφρική λειτουργία.
Ηλικιωμένοι ασθενείς
Στις φαρμακοκινητικές μελέτες συμπεριλήφθηκαν ασθενείς ηλικίας έως και 84 ετών. Η μεγαλύτερη ηλικία δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της βενδαμουστίνης.
