ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στις παρακάτω περιπτώσεις:

• Μεταστατικός καρκίνος του προστάτη.

• Τοπικά προχωρημένος καρκίνος του προστάτη, ως εναλλακτική του χειρουργικού ευνουχισμού.

• Ως συμπληρωματική θεραπεία ακτινοθεραπείας σε ασθενείς με υψηλού κινδύνου εντοπισμένο ή τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

• Ως συμπληρωματική θεραπεία της ριζικής προστατεκτομής σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη με υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

  Στις κλινικές μελέτες, η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της οξικής λευπρορελίνης 3,75 mg είναι συγκρίσιμη με αυτές που παρέχει η ημερήσια υποδόρια χορήγηση.

  ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ

  Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία των λειομυωμάτων της μήτρας προεμμηνοπαυσιακών ασθενών για θεραπεία διαρκείας μέχρι 6 μηνών.

  Η θεραπεία μπορεί είτε να προηγηθεί μιας ινομυωματεκτομής ή υστερεκτομής, είτε να δοθεί για ανακούφιση των συμπτωμάτων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο σε γυναίκες που δεν επιθυμούν να χειρουργηθούν.

  ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ

  Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία της ενδομητρίωσης και για περίοδο διαρκείας μέχρι έξι μηνών.

  Η θεραπεία μπορεί να δοθεί ως μονοθεραπεία ή συμπληρωματικά με την χειρουργική αντιμετώπιση.

  ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

  To LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στη θεραπεία του καρκίνου του μαστού σε προ- και περι- εμμηνοπαυσιακές γυναίκες στις οποίες ενδείκνυται η χορήγηση λευπρορελίνης.

  ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ

  Το LEUPROL 3,75 mg ενδείκνυται στην θεραπεία της κεντρικής πρώιμης ήβης. Τα παιδιά πρέπει να επιλέγονται βάσει των κατωτέρων κριτηρίων:

  1. Κλινική Διάγνωση Κεντρικής Πρώιμης Ήβης (ιδιοπαθούς ή νευρογενούς) με εμφάνιση δευτερευόντων χαρακτηριστικών του φύλου σε κορίτσια μικρότερα των 8 ετών και αγόρια μικρότερα των 9 ετών.

  2. Η κλινική διάγνωση πρέπει να επιβεβαιωθεί πριν από την έναρξη της θεραπείας με τις ακόλουθες μεθόδους:

     • Απάντηση στη δοκιμασία έκλυσης με GnRH που αντιστοιχεί σε εφηβική ηλικία.

     • Οστική ηλικία κατά 1 χρόνο μεγαλύτερη από την χρονολογική.

  3. Η βασική εκτίμηση πρέπει, επίσης, να περιλαμβάνει τις ακόλουθες μετρήσεις:

     • Ύψους και βάρους.

     • Επιπέδων στεροειδών φύλου.

     • Επιπέδων ενδογενών κορτικοστεροειδών για να αποκλειστεί συγγενής υπερπλασία επινεφριδίων.

     • Επιπέδων ανθρώπινης βήτα χοριακής γοναδοτροπίνης για να αποκλεισθεί η παρουσία όγκου που εκκρίνει χοριακή γοναδοτροπίνη.

     • Απεικονιστικός έλεγχος πυέλου/επινεφριδίων/όρχεων για να αποκλειστεί η παρουσία όγκου.

     • Αξονική τομογραφία για να αποκλεισθεί η ύπαρξη ενδοκρανιακού όγκου.

Δοσολογία

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ/ ΙΝΟΜΥΩΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗΤΡΑΣ/ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ/ ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ

Το LEUPROL 3,75 mg χορηγείται υπό ιατρική παρακολούθηση. Οι συνιστώμενες δόσεις (οξική λευπρορελίνη για εναιώρημα depot) είναι 3,75 mg για τη θεραπεία του καρκίνου του προστάτη, των ινομυωμάτων της μήτρας, της ενδομητρίωσης και του καρκίνου του μαστού. Αφού ανασυσταθούν τα λυοφιλοποιημένα μικροσφαίρια χορηγούνται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση, σύμφωνα με τις οδηγίες χρήσης.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ

Η δοσολογία του LEUPROL 3,75 mg για την θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το σωματικό βάρος. Χορηγείται μηνιαίως με εφάπαξ ενδομυϊκή ή υποδόρια ένεση. Η συνιστώμενη δόση έναρξης της θεραπείας είναι 0,3 mg/kg βάρους σώματος / 4 εβδομάδες. Η δόση έναρξης της θεραπείας αναγράφεται στον κάτωθι πίνακα:

* Όταν απαιτούνται 2 ενέσεις για να επιτευχθεί η συνολική απαιτούμενη δοσολογία αυτές πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα.

Εάν δεν επιτευχθεί πλήρης αναστολή, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί κατά 3,75 mg κάθε μήνα. Αυτή η δόση θα θεωρείται η δόση συντήρησης.

Για κάθε νέο δοσολογικό σχήμα και μετά από 1-2 μήνες έναρξης της θεραπείας ή αλλαγής του δοσολογικού σχήματος, το παιδί πρέπει να παρακολουθείται με εξετάσεις όπως δοκιμασία διέγερσης με GnRH, στεροειδών του φύλου και σταδιοποίησης Tanner για να διαπιστωθεί η επίτευξη αναστολής.

Μετρήσεις της οστικής ηλικίας πρέπει να γίνονται κάθε 6-12 μήνες. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται προς τα πάνω μέχρι να επιβεβαιωθεί ότι δεν επιτυγχάνεται περαιτέρω καταστολή είτε κλινικά είτε εργαστηριακά.

Η πρώτη δοσολογία που βρέθηκε να παρέχει ικανοποιητική αναστολή μπορεί να διατηρηθεί καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας στα περισσότερα παιδιά. Εντούτοις, δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για την ρύθμιση της δοσολογίας όταν οι ασθενείς αποκτούν μεγαλύτερο σωματικό βάρος λόγω αύξησης της ηλικίας, εφόσον η έναρξη της θεραπείας γίνεται σε μικρότερη ηλικία και με χαμηλότερο δοσολογικό σχήμα. Συνιστάται επαλήθευση επίτευξης της αναστολής σε εκείνους τους ασθενείς των οποίων το βάρος αυξήθηκε σημαντικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Η διακοπή της θεραπείας με LEUPROL πρέπει να αποφασίζεται πριν από την ηλικία των 11 για τα κορίτσια και των 12 για τα αγόρια.

Τρόπος χορήγησης

Το LEUPROL 3,75 mg πρέπει να προετοιμάζεται, να ανασυστάται και να χορηγείται μόνο από επαγγελματίες υγείας οι οποίοι είναι εξοικειωμένοι με αυτές τις διαδικασίες.

Το LEUPROL 3,75 mg χορηγείται υποδορίως ή ενδομυϊκώς κάθε μήνα.

1. Χρησιμοποιήσατε σύριγγα με βελόνα 22 gauge και ανασύρατε 1,0 ml διαλύτη από την φύσιγγα. Εγχύσατε τον διαλύτη στο φιαλίδιο (έχει προβλεφθεί μεγαλύτερη ποσότητα διαλύτη από 1 ml. Η ποσότητα που περισσεύει αχρηστεύεται).

2. Ανακινήσατε καλά το περιεχόμενο του φιαλιδίου μέχρι να σχηματιστεί ένα ομοιογενές εναιώρημα γαλακτώδους χροιάς.

3. Αναρροφήσατε αμέσως ολόκληρο το περιεχόμενο του φιαλιδίου στην σύριγγα και ενέσατέ το αμέσως.

4. Μετά την ανασύστασή του, και εφόσον δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, το προϊόν πρέπει να αχρηστευθεί επειδή δεν περιέχει συντηρητικά. Όπως και με τα άλλα ενέσιμα φάρμακα, το σημείο ένεσης πρέπει να αλλάζει τακτικά.

Το LEUPROL 3,75 mg αντενδείκνυται:

• σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στην οξική λευπρορελίνη, σε παρεμφερή εννεαπεπτίδια ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις αναφυλαξίας,

• κατά την κύηση ή όταν υφίσταται πιθανότητα εγκυμοσύνης,

• σε ασθενείς με αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία.

Προειδοποιήσεις

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Μεμονωμένες περιπτώσεις επιδείνωσης των συμπτωμάτων κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας έχουν αναφερθεί με τα ανάλογα της ορμόνης LH-RH. Μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει παροδική αύξηση των οστικών πόνων, που μπορεί να αντιμετωπισθούν συμπτωματικά. Η επιδείνωση των συμπτωμάτων σε ασθενείς με μεταστάσεις στη σπονδυλική στήλη ενδέχεται να προκαλέσει μέχρι και παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. Στους ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο, ο γιατρός μπορεί να προτιμήσει την ημερήσια έγχυση οξικής λευπρορελίνης στις δύο πρώτες εβδομάδες της θεραπείας, προκειμένου να διευκολυνθεί η διακοπή της θεραπείας αν κρίνεται απαραίτητο.

Έχουν αναφερθεί υπεργλυκαιμία και αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης διαβήτη σε άνδρες που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH. Η υπεργλυκαιμία ενδέχεται να υποκρύπτει ανάπτυξη σακχαρώδους διαβήτη ή επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη. Tα επίπεδα της γλυκόζης αίματος και / ή της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH πρέπει να παρακολουθούνται περιοδικά και να αντιμετωπίζονται βάσει της τρέχουσας πρακτικής για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας ή του διαβήτη.

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, αιφνίδιου καρδιακού θανάτου και εγκεφαλικού επεισοδίου σε σχέση με τη χρήση των αγωνιστών GnRH στους άνδρες. Ο κίνδυνος φαίνεται μικρός βάσει του αναφερομένου σχετικού λόγου πιθανοτήτων (odds ratios) και θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά μαζί με τους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου όταν καθορίζεται θεραπεία για ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική.

Επίδραση στο Διάστημα QT / QTc

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT.

Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για επιμήκυνση του διαστήματος QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να επιμηκύνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι γιατροί θα πρέπει να εκτιμήσουν τη σχέση οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης και της δυνατότητας για κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsades de pointes) πριν από την έναρξη του LEUPROL.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

Κατά την πρώιμη φάση της θεραπείας, οι ορμόνες του φύλου εμφανίζουν μία παροδική αύξηση λόγω του τρόπου δράσης του φαρμάκου. Κατά συνέπεια, μπορεί να παρατηρηθεί κατά τις πρώτες μέρες θεραπείας παροδική επιδείνωση των κλινικών συμπτωμάτων που υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας και χορήγηση κατάλληλων δόσεων. Ωστόσο, μετά από συνεχή θεραπεία για την αντιμετώπιση υποβλεννογονικών ινομυωμάτων της μήτρας υπήρξαν αναφορές σοβαρής κολπικής αιμορραγίας για τις οποίες απαιτήθηκε ιατρική ή χειρουργική παρέμβαση.

Η ασφαλής χρήση της οξικής λευπρορελίνης κατά τη διάρκεια της κύησης δεν έχει τεκμηριωθεί κλινικά. Ως εκ τούτου, πριν την έναρξη της θεραπείας με οξική λευπρορελίνη, θα πρέπει να αποκλειστεί η πιθανότητα κύησης. Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ

Κατά την αρχική φάση της θεραπείας, οι γοναδοτροπίνες και οι ορμόνες του φύλου αυξάνονται πάνω από τις προ-θεραπευτικές τιμές λόγω της φυσικής διεγερτικής δράσης του φαρμάκου. Ως εκ τούτου,μπορεί να παρατηρηθεί επιδείνωση της συμπτωματολογίας.

Οι γονείς πρέπει να ενημερωθούν σχετικά με τη σημασία της συνεχιζόμενης θεραπείας και να συμμορφωθούν με τη χορήγηση του φαρμάκου κάθε 4 εβδομάδες προκειμένου να είναι επιτυχής η θεραπεία.

• Η εμφάνιση μικρών αιμορραγιών του γεννητικού συστήματος των κοριτσιών μετά την πρώτη ένεση δεν δικαιολογεί τη μη συνέχιση της θεραπείας. Η θεραπεία διακόπτεται αν η αιμορραγία συνεχιστεί πέραν του δεύτερου μήνα θεραπείας και επανεκτιμάται από τον θεράποντα ιατρό.

• Τυχόν ερεθισμός στο σημείο της ένεσης πρέπει να αναφέρεται στον θεράποντα ιατρό.

• Επίσης, πρέπει να αναφέρονται στον θεράποντα ιατρό οποιαδήποτε μη συνήθη συμπτώματα.

Μη συμμόρφωση με το δοσολογικό σχήμα ή μη κατάλληλη δοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε ανεπαρκή αναστολή της εξέλιξης της ήβης. Οι επιπτώσεις αυτές περιλαμβάνουν την επανεμφάνιση των συμπτωμάτων της ήβης όπως π.χ. έμμηνος ρύση, ανάπτυξη στήθους και διόγκωση των όρχεων. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις ανεπαρκούς αναστολής της έκκρισης γοναδοτροπινών είναι άγνωστες αλλά μπορεί να οδηγήσουν σε περαιτέρω δυσμενείς επιπτώσεις στο οριστικό ύψος του ασθενούς.

Η οξική λευπρορελίνη δεν είναι αντισυλληπτικό. Εάν απαιτούνται μέτρα αντισύλληψης, τότε θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί μία μη ορμονική μέθοδος.

Προφυλάξεις Οστική Πυκνότητα

Κατά τη διάρκεια της υπο-οιστρογονικής αγωγής, μπορεί να παρατηρηθούν αλλοιώσεις στην οστική πυκνότητα. Η μείωση της οστικής πυκνότητας είναι αναστρέψιμη με τη διακοπή του φαρμάκου.

ΚΑΡΚΙΝΟΣ ΤΟΥ ΠΡΟΣΤΑΤΗ

Ασθενείς με μεταστατικές αλλοιώσεις στη σπονδυλική στήλη ή/και με απόφραξη των ουροφόρων οδών πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας (βλ. προειδοποιήσεις).

Εργαστηριακές δοκιμασίες:

Η ανταπόκριση στην οξική λευπρορελίνη αξιολογείται με τη μέτρηση των επιπέδων της τεστοστερόνης, όξινης προστατικής φωσφατάσης και ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA). Στους περισσότερους ασθενείς τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας και στο τέλος της δεύτερης εβδομάδας μειώνονται προς τα φυσιολογικά επίπεδα ή ακόμα πιο κάτω. Τα επίπεδα ευνουχισμού επιτυγχάνονται 2 έως 4 εβδομάδες μετά την έναρξη θεραπείας και διατηρούνται σε αυτά όσο ο ασθενής λαμβάνει μια μηνιαία ενέσιμη δόση. Παροδική αύξηση της όξινης προστατικής φωσφατάσης ή του PSA προκύπτει μερικές φορές στην αρχή της θεραπείας. Όμως, ως την 4η εβδομάδα, τα επίπεδα επανέρχονται συνήθως στις φυσιολογικές τιμές ή γύρω σε αυτές, σε ασθενείς με ορμονοεξαρτώμενο νεόπλασμα.

ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΗ ΧΡΗΣΗ

Επειδή η μείωση της πυκνότητας των οστών αναμένεται ως επακόλουθο φυσικής εμμηνόπαυσης, είναι δυνατόν επίσης να προκύψει κατά την φαρμακευτική πρόκληση υπο-οιστρογονικής κατάστασης. Κατά τις παρατηρήσεις, η μείωση της πυκνότητας των οστών υπήρξε αναστρέψιμη μετά το τέλος μιας εξάμηνης θεραπείας με οξική λευπρορελίνη. Η μέγιστη διάρκεια θεραπείας για την αντιμετώπιση καλοήθων γυναικολογικών παθήσεων δεν πρέπει να υπερβαίνει τους 6 μήνες, διότι επί του παρόντος δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα για μεγαλύτερο διάστημα.

ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΠΡΩΙΜΗ ΗΒΗ

Εργαστηριακές Δοκιμασίες:

Η ανταπόκριση στη θεραπεία με LEUPROL 3,75 mg πρέπει να αξιολογείται μετά από ένα έως δύο μήνες από την έναρξη της θεραπείας με δοκιμασία πρόκλησης διέγερσης με GnRH και έλεγχο των επιπέδων των ορμονών του φύλου. Μέτρηση της προόδου της οστικής ηλικίας θα πρέπει να πραγματοποιείται κάθε 6 – 12 μήνες.

Τα στεροειδή του φύλου ενδέχεται να αυξηθούν ακόμα και άνω των προεφηβικών επιπέδων εάν χορηγείται ακατάλληλη δόση (βλ. προειδοποιήσεις). Όταν οριστικοποιηθεί η θεραπευτική δόση, τα επίπεδα γοναδοτροπινών και στεροειδών του φύλου θα μειωθούν στα προεφηβικά.

Σπασμοί

Μετά την κυκλοφορία υπάρχουν αναφορές σπασμών σε ασθενείς υπό θεραπεία οξικής λευπρορελίνης. Αυτές περιελάμβαναν ασθενείς σε γυναικείους και παιδιατρικούς πληθυσμούς, ασθενείς με ιστορικό σπασμών, επιληψίας, αγγειοεγκεφαλικών διαταραχών, ανωμαλιών ή όγκων του κεντρικού νευρικού συστήματος και ασθενείς υπό αγωγή με συγχορηγούμενα φάρμακα που έχουν σχετισθεί με σπασμούς όπως βουπροπριόνη και SSRIs. Έχουν, επίσης, αναφερθεί σπασμοί σε ασθενείς απουσία οποιασδήποτε πάθησης από αυτές που αναφέρθηκαν παραπάνω.

Επειδή η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να επιμηκύνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση του LEUPROL με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι επιμηκύνουν το διάστημα QT ή φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία (Torsades de pointes) όπως αντιαρρυθμικά φάρμακα κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη, δισοπυραμίδη), ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά, κ.λπ., θα πρέπει να αξιολογούνται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης με την οξική λευπρορελίνη

3,75 mg για μηνιαία χορήγηση. Επειδή η οξικής λευπρορελίνης είναι ένα πεπτίδιο που κυρίως διασπάται από την πεπτιδάση και όχι από τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450 όπως έχει αναφερθεί σε ειδικές μελέτες, και επειδή το φάρμακο συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό της τάξης του 46% μόνο, δεν αναμένονται αλληλεπιδράσεις.

Φάρμακο / Εργαστηριακές δοκιμασίες αλληλεπίδρασης

Η χορήγηση της οξικής λευπρορελίνης σε γυναίκες έχει ως αποτέλεσμα την καταστολή της λειτουργίας του άξονα υπόφυσης-γονάδων. Η φυσιολογική λειτουργία συνήθως αποκαθίσταται εντός τριών μηνών από τη διακοπή της θεραπείας με LEUPROL. Ως εκ τούτου, διαγνωστικές εξετάσεις των λειτουργιών του ως άνω άξονα κατά τη διάρκεια της θεραπείας ή σε διάστημα μέχρι τριών μηνών από τη διακοπή της, μπορεί να οδηγήσουν σε λανθασμένα συμπεράσματα.

Κύηση

Αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Είναι πιθανό να προκύψει αποβολή όταν το φάρμακο χορηγείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Kατά συνέπεια, στη θεραπεία της ενδομητρίωσης και των ινομυωμάτων πρέπει να λαμβάνονται αποτελεσματικά μηχανικά μέτρα αντισύλληψης.

Σε περίπτωση κύησης, η θεραπεία της πρώιμης ήβης πρέπει να διακοπεί.

Θηλασμός

Δεν είναι γνωστό εάν η οξική λευπρορελίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Κατά συνέπεια, το LEUPROL δεν πρέπει να χορηγείται σε θηλάζουσα μητέρα.

ν

Το LEUPROL 3,75 mg δεν έχει καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετίζονται συχνά με τις φαρμακολογικές δράσεις της οξικής λευπρορελίνης στη στεροειδογένεση:

Άνδρες:

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθοριζόμενα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες): αναζωπύρωση όγκου προστάτη, επιδείνωση καρκίνου προστάτη

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια βάρους Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια ορμή αυξημένη Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία, μυϊκή αδυναμία

Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή, εξάψεις, υπόταση, ορθοστατική υπόταση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ξηροδερμία, υπεριδρωσία, εξάνθημα, κνίδωση, ανώμαλη τριχοφυΐα, διαταραχή τριχοφυΐας, νυκτερινοί ιδρώτες, υποτρίχωση, διαταραχές μελάγχρωσης, κρύος ιδρώτας, υπερτρίχωση

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: γυναικομαστία, ευαισθησία μαστού, στυτική δυσλειτουργία, άλγος όρχεων, διόγκωση μαστού, μαστωδυνία, άλγος προστάτη, οίδημα πέους, διαταραχή πέους, ατροφία όρχεως

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: ξηρότητα βλεννογόνου

Παρακλινικές εξετάσεις: αυξημένο PSA, μειωμένη οστική πυκνότητα

Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης , αύξηση LDL, αύξηση τριγλυκεριδίων, οστεοπόρωση.

Γυναίκες:

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης: αύξηση βάρους, απώλεια βάρους Ψυχιατρικές διαταραχές: απώλεια ή μείωση της γενετήσιας ορμής, γενετήσια ορμή αυξημένη, συναισθηματική αστάθεια

Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία

Αγγειακές διαταραχές: εξάψεις, αγγειοδιαστολή, υπόταση

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή, σμηγματόρροια, ξηροδερμία, κνίδωση, οσμή δέρματος μη φυσιολογική, υπεριδρωσία, ανώμαλη τριχοφυΐα, υπερτρίχωση, διαταραχή τριχοφυΐας, έκζεμα, διαταραχή όνυχα, νυκτερινοί ιδρώτες

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική αιμορραγία, δυσμηνόρροια, διαταραχές εμμήνου ρύσης, διόγκωση μαστού, συμφορητική διόγκωση μαστού, ατροφία μαστού, έκκριση γεννητικών οργάνων, κολπικό έκκριμα, γαλακτόρροια, μαστοδυνία, μητρορραγία, συμπτώματα εμμηνόπαυσης, δυσπαρευνία, διαταραχή μήτρας, κολπίτιδα, μηνορραγία

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: αίσθηση θερμού, ευερεθιστότητα

Παρακλινικές εξετάσεις: μειωμένη οστική πυκνότητα

Μακροχρόνια έκθεση (6 έως 12 μήνες): Σακχαρώδης διαβήτης, διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης, αύξηση ολικής χοληστερόλης, αύξηση LDL, αύξηση τριγλυκεριδίων, οστεοπόρωση.

Παιδιά:

Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές: αγγειοδιαστολή

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού: ακμή/σμηγματόρροια, εξάνθημα συμπεριλαμβανομένου πολύμορφου ερυθήματος

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού: κολπική αιμορραγία, κολπικό έκκριμα, κολπίτιδα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης: άλγος, αντίδραση της θέσης ένεσης συμπεριλαμβανομένου αποστήματος

Υποβοηθούμενη Αναπαραγωγή:

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μετά τη χορήγηση λευπρορελίνης σχετίζονται με την αυξημένη παραγωγή οιστρογόνων η οποία είναι συνήθως μικρής διάρκειας μετά από θεραπεία για την πρόκληση ωορρηξίας.

Ψυχιατρικές διαταραχές: συναισθηματική αστάθεια, αϋπνία Διαταραχές του νευρικού συστήματος: κεφαλαλγία Αγγειακές διαταραχές: έξαψη

Διαταραχές του συστήματος αναπαραγωγής και του μαστού: αιμορραγία μήτρας, μηνορραγία, ωοθηκική κύστη

Τις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη θεραπείας με λευπρορελίνη, οι ωοθήκες μπορεί να υπερδιεγερθούν λόγω αύξησης των ενδογενών γοναδοτροπινών. Σε 20-30% των κύκλων οι κύστες των ωοθηκών

εμφανίζονται μετά από 1-3 εβδομάδες θεραπείας. Αυτές μπορεί να κατασταλούν με τη συνέχιση της θεραπείας με λευπρορελίνη ή σε περίπτωση αποτυχίας με διακολπική παρακέντηση με τη βοήθεια υπερηχογραφικής παρατήρησης.

Κλινικές Μελέτες και Μετά την Κυκλοφορία:

Οι ακόλουθες ενότητες παρουσιάζουν ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ή κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Ταξινομούνται ανά πληθυσμό ασθενών: Άνδρες, Γυναίκες, Παιδιά.

Άνδρες

Καρκίνος Προστάτη

Στην πλειοψηφία των ασθενών τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξήθηκαν πάνω από την τιμή αναφοράς κατά τη διάρκεια της πρώτης εβδομάδας, ενώ μειώθηκαν κατόπιν στα επίπεδα της τιμής αναφοράς ή χαμηλότερα προς το τέλος της δεύτερης εβδομάδας θεραπείας. Η πιθανή παρόξυνση των σημείων και συμπτωμάτων κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας είναι λόγος ανησυχίας σε ασθενείς με σπονδυλικές μεταστάσεις και/ή απόφραξη των ουροφόρων οδών ή αιματουρία γιατί ενδεχόμενη επιδείνωση, μπορεί να οδηγήσει σε νευρολογικά προβλήματα όπως προσωρινή αδυναμία και/ή παραισθησία των κάτω άκρων ή επιδείνωση των συμπτωμάτων από το ουροποιητικό (βλ. παράγραφο 4.4).

Ο Πίνακας 1 παρουσιάζει όλες τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητα εμφάνισης (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν είναι δυνατόν να εκτιμηθεί η συχνότητα βάση των διαθέσιμων δεδομένων) από κλινικές μελέτες για τον καρκίνο του προστάτη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή την συγκεκριμένη πηγή.

Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου, διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση αίτιου / αιτιατού.

Πίνακας 1: Καρκίνος του Προστάτη

Γυναίκες:

Ο Πίνακας 2 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητά τους (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) από κλινικές μελέτες για την ενδομητρίωση, ινομυώματα της μήτρας και καρκίνο του μαστού και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή τη συγκεκριμένη πηγή.

Εφόσον η οξική λευπρορελίνη έχει πολλαπλές ενδείξεις και, ως εκ τούτου, διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών κάποιες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία δεν μπορεί να ισχύουν για κάθε ασθενή. Για την πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών αυτών δεν έχει τεκμηριωθεί η σχέση αίτιου / αιτιατού.

Έχουν αναφερθεί σοβαρά φλεβικά και αρτηριακά θρομβοεμβολικά επεισόδια συμπεριλαμβανομένης της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πνευμονικής εμβολής, εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού

εγκεφαλικού επεισοδίου και παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου. Παρά το γεγονός ότι αναφέρθηκε μία προσωρινή συσχέτιση σε κάποιες περιπτώσεις, οι περισσότερες εξ αυτών ήταν ασαφείς λόγω συνυπαρχόντων παραγόντων κινδύνου ή ταυτόχρονης χρήσης άλλων φαρμάκων. Είναι άγνωστο εάν υπάρχει σχέση αιτίου / αιτιατού μεταξύ της χρήσης των αγωνιστών GnRH και των περιστατικών αυτών.

Μεταβολές στην οστική πυκνότητα

Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, ασθενείς με ενδομητρίωση (έξι μήνες θεραπείας) ή ινομυώματα (τρεις μήνες θεραπείας) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με depot λευπρορελίνης 3,75 mg. Στους ασθενείς με ενδομητρίωση η οστική πυκνότητα σπονδυλικής στήλης όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της απορρόφησης διπλής ενέργειας ακτίνων Χ (DEXA) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 3,9% σε έξι μήνες συγκριτικά με την τιμή προ θεραπείας. Για τους ασθενείς αυτούς που ελέγχθηκαν σε έξι ή δώδεκα μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας, η μέση οστική πυκνότητα επανήλθε στο 2% της τιμής προ θεραπείας.

Όταν το depot λευπρορελίνης 3,75 mg χορηγήθηκε για τρεις μήνες σε ασθενείς με ινομυώματα η οστική πυκνότητα στη σπονδυλική στήλη όπως μετρήθηκε με τη μέθοδο της ποσοτικής ψηφιακής ακτινογραφίας (QDR) μειώθηκε κατά μέσο όρο κατά 2,7% συγκριτικά με την αρχική της τιμή. Έξι μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρήθηκε μια τάση προς ανάκαμψη.

Πίνακας 2: Γυναικολογικές ενδείξεις

Παιδιά:

Ο Πίνακας 3 παρουσιάζει τις ανεπιθύμητες ενέργειες και τη συχνότητά τους (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), άγνωστες (δεν μπορούν να εκτιμηθούν από τα διαθέσιμα δεδομένα) από κλινικές μελέτες για την Κεντρική Πρώιμη Ήβη και από εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Το κενό δείχνει ότι η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε από αυτή τη συγκεκριμένη πηγή.

Πίνακας 3: Κεντρική Πρώιμη Ήβη

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, 15562, Χολαργός, www.eof.gr).

Στους επίμυες η υποδόρια χορήγηση δόσεων, μεγαλυτέρων κατά 200-500 φορές από τις συνιστώμενες στον άνθρωπο, βάσει του σωματικού βάρους, οδήγησε σε δύσπνοια, ελάττωση της δραστηριότητας και τοπικό ερεθισμό στη σημείο της ένεσης. Δεν υπάρχει προς το παρόν, ένδειξη ότι τα φαινόμενα αυτά μπορεί να έχουν κάποια σημασία στην κλινική πράξη. Σε πρώιμες κλινικές δοκιμασίες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με ημερήσιες δόσεις οξικής λευπρορελίνης της τάξεως των 20 mg για θεραπεία 2 ετών και επάνω, δεν παρατηρήθηκαν διαφορετικές παρενέργειες απ’ αυτές με 1 mg ημερησίως.

Σε περίπτωση τυχαίας ή εκούσιας λήψης μεγάλης ποσότητας του φαρμάκου, λεπτομερείς οδηγίες δίνει το «Κέντρο Δηλητηριάσεων», Αρ. Τηλεφώνου 210 7793777, Αθήνα.