Το CAMCEVI ενδείκνυται για τη θεραπεία του ορμονοεξαρτώμενου προχωρημένου καρκίνου του προστάτη και για τη θεραπεία του υψηλού κινδύνου εντοπισμένου και τοπικά προχωρημένου ορμονοεξαρτώμενου καρκίνου του προστάτη σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία.

Δοσολογία

Ενήλικες ασθενείς με καρκίνο του προστάτη

Το CAMCEVI θα πρέπει να χορηγείται υπό τις οδηγίες επαγγελματία υγείας που διαθέτει την κατάλληλη εμπειρία για την παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία.

Το CAMCEVI 42 mg χορηγείται ως εφάπαξ υποδόρια ένεση κάθε έξι μήνες. Το ενέσιμο εναιώρημα σχηματίζει μια αποθήκη χορήγησης στερεού φαρμάκου και παρέχει συνεχή αποδέσμευση λευπρορελίνης για διάστημα έξι μηνών.

Κατά κανόνα, η θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του προστάτη με λευπρορελίνη περιλαμβάνει μακροχρόνια θεραπεία και η θεραπεία δεν πρέπει να διακόπτεται όταν επέλθει ύφεση ή βελτίωση.

Η λευπρορελίνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως εισαγωγική ή επικουρική θεραπεία σε συνδυασμό με ακτινοθεραπεία σε υψηλού κινδύνου εντοπισμένο και τοπικά προχωρημένο καρκίνο του προστάτη.

Η ανταπόκριση στη λευπρορελίνη πρέπει να παρακολουθείται με κλινικές παραμέτρους και με τη μέτρηση των επιπέδων του ειδικού προστατικού αντιγόνου (PSA) στον ορό. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα επίπεδα τεστοστερόνης αυξάνονται κατά τις πρώτες 3 ημέρες της θεραπείας στην πλειοψηφία των ασθενών που δεν έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή και στη συνέχεια μειώνονται κάτω από τα επίπεδα που επιτυγχάνονται με φαρμακολογικό ευνουχισμό εντός 3 έως 4 εβδομάδων. Μόλις επιτεύχθηκαν, τα επίπεδα ευνουχισμού διατηρήθηκαν όσο διαρκούσε η θεραπεία με λευπρορελίνη (<1% τεστοστερόνη εκ διαφυγής). Σε περίπτωση που η ανταπόκριση του ασθενούς φαίνεται να είναι μικρότερη της βέλτιστης , θα πρέπει να

επιβεβαιωθεί ότι τα επίπεδα τεστοστερόνης στον ορό έχουν φθάσει ή παραμένουν σε επίπεδα ευνουχισμού.

Σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον ευνουχισμό που δεν έχουν ευνουχιστεί χειρουργικά και λαμβάνουν αγωνιστή εκλυτικής ορμόνης γοναδοτροπινών (GnRH), όπως η λευπρορελίνη και είναι επιλέξιμοι για θεραπεία με αναστολείς βιοσύνθεσης ανδρογόνων ή αναστολείς υποδοχέα ανδρογόνων, η θεραπεία με αγωνιστή GnRH μπορεί να συνεχιστεί.

Ειδικοί πληθυσμοί

Νεφρική/ηπατική δυσλειτουργία

Δεν έχουν διενεργηθεί κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λευπρορελίνης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. επίσης παράγραφο 4.3). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

Τρόπος χορήγησης

Το CAMCEVI πρέπει να χορηγείται υποδόρια μόνο από επαγγελματίες υγείας που είναι εξοικειωμένοι με αυτές τις διαδικασίες. Για οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ. παράγραφο 6.6.

Η ενδοαρτηριακή ή ενδοφλέβια ένεση, αντίστοιχα, πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά.

Όπως συμβαίνει και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται με υποδόρια ένεση, το σημείο της ένεσης πρέπει να αλλάζει περιοδικά.

Το CAMCEVI αντενδείκνυται σε γυναίκες και παιδιατρικούς ασθενείς.

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, σε άλλους αγωνιστές της εκλυτικής ορμόνης της γοναδοτροπίνης (GnRH) ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ασθενείς που υποβλήθηκαν προηγουμένως σε ορχεκτομή (όπως συμβαίνει και με άλλους GnRH αγωνιστές, η λευπρορελίνη δεν προκαλεί περαιτέρω μείωση της τεστοστερόνης στον ορό σε περίπτωση χειρουργικής ορχεκτομής).

Ως αποκλειστική θεραπεία σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή ενδείξεις σπονδυλικών μεταστάσεων (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT

Σε ασθενείς με ιστορικό ή παράγοντες κινδύνου για παράταση του QT και σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που ενδέχεται να παρατείνουν το διάστημα QT (βλ. παράγραφο 4.5), οι γιατροί θα πρέπει να αξιολογούν τη σχέση οφέλους-κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της πιθανότητας εμφάνισης Torsade de pointes, πριν από την έναρξη της λευπρορελίνης. Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο περιοδικής παρακολούθησης των ηλεκτροκαρδιογραφημάτων και των ηλεκτρολυτών.

Καρδιαγγειακές νόσοι

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης εμφράγματος του μυοκαρδίου, αιφνίδιος καρδιακός θάνατος και αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε σχέση με τη χρήση αγωνιστών GnRH στους άνδρες. Ο κίνδυνος φαίνεται χαμηλός με βάση τις αναφερόμενες αναλογίες πιθανοτήτων και θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά μαζί με τους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου κατά τον καθορισμό της θεραπείας για τους ασθενείς με καρκίνο του προστάτη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH θα πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα και σημεία ενδεικτικά της εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου και να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική.

Παροδική αύξηση τεστοστερόνης

Η λευπρορελίνη, όπως και άλλοι αγωνιστές GnRH, προκαλεί παροδική αύξηση των συγκεντρώσεων της τεστοστερόνης, της διυδροτεστοστερόνης και της όξινης φωσφατάσης στον ορό κατά την πρώτη εβδομάδα θεραπείας. Οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν επιδείνωση των συμπτωμάτων ή εμφάνιση νέων συμπτωμάτων, συμπεριλαμβανομένου του οστικού πόνου, της νευροπάθειας, της αιματουρίας ή της απόφραξης του ουρητήρα ή της εξόδου της ουροδόχου κύστης (βλ. παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα αυτά συνήθως υποχωρούν με τη συνέχιση της θεραπείας.

Θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόσθετης χορήγησης ενός κατάλληλου αντιανδρογόνου, αρχίζοντας 3 ημέρες πριν από τη θεραπεία με λευπρορελίνη και συνεχίζοντας για τις πρώτες δύο έως τρεις εβδομάδες της θεραπείας. Αυτό έχει αναφερθεί ότι αποτρέπει τις συνέπειες της αρχικής αύξησης της τεστοστερόνης στο ορό.

Μετά από χειρουργικό ευνουχισμό, η λευπρορελίνη δεν οδηγεί σε περαιτέρω μείωση των επιπέδων τεστοστερόνης στον ορό σε άνδρες ασθενείς.

Οστική πυκνότητα

Στην ιατρική βιβλιογραφία έχει αναφερθεί μειωμένη οστική πυκνότητα σε άνδρες που έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή ή σε θεραπεία με αγωνιστές GnRH (βλ. παράγραφο 4.8).

Η θεραπεία με αντιανδρογόνα αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο καταγμάτων λόγω οστεοπόρωσης. Διατίθενται περιορισμένα μόνο δεδομένα για αυτό το ζήτημα. Κατάγματα λόγω οστεοπόρωσης παρατηρήθηκαν στο 5% των ασθενών μετά από 22 μήνες φαρμακευτικής θεραπείας στέρησης ανδρογόνων και στο 4% των ασθενών μετά από 5 έως 10 χρόνια θεραπείας. Ο κίνδυνος καταγμάτων λόγω οστεοπόρωσης είναι γενικά υψηλότερος από τον κίνδυνο παθολογικών καταγμάτων.

Εκτός από τη μακροχρόνια έλλειψη τεστοστερόνης, η αυξημένη ηλικία, το κάπνισμα και η κατανάλωση αλκοολούχων ποτών, η παχυσαρκία και η ανεπαρκής άσκηση μπορούν να επηρεάσουν την εμφάνιση οστεοπόρωσης.

Υποφυσιακή αποπληξία

Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία στην αγορά, έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υποφυσιακής αποπληξίας (κλινικό σύνδρομο που οφείλεται σε έμφραγμα του αδένα της υπόφυσης) μετά τη χορήγηση αγωνιστών GnRH, με την πλειονότητα να εμφανίζεται εντός 2 εβδομάδων από την πρώτη δόση και ορισμένες εντός της πρώτης ώρας. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η υποφυσιακή αποπληξία παρουσιάστηκε ως αιφνίδια κεφαλαλγία, έμετος, οπτικές αλλαγές, οφθαλμοπληγία, μεταβολή της νοητικής κατάστασης και μερικές φορές καρδιαγγειακή κατάρρευση. Απαιτείται άμεση ιατρική φροντίδα.

Μεταβολικές αλλαγές

Σε άνδρες που λαμβάνουν αγωνιστές GnRH έχει αναφερθεί υπεργλυκαιμία και αυξημένος κίνδυνος εκδήλωσης διαβήτη. Η υπεργλυκαιμία μπορεί να αντιπροσωπεύει εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη ή επιδείνωση του γλυκαιμικού ελέγχου σε ασθενείς με διαβήτη. Θα πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση της γλυκόζης του αίματος ή/και της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) σε ασθενείς που λαμβάνουν αγωνιστή GnRH και οι ασθενείς θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα πρακτική για τη θεραπεία της υπεργλυκαιμίας ή του διαβήτη. Οι μεταβολικές αλλαγές που σχετίζονται με αγωνιστή GnRH μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν τη λιπώδη νόσο του ήπατος.

Σπασμοί

Μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν παρατηρηθεί αναφορές σπασμών σε ασθενείς που έλαβαν λευπρορελίνη με ή χωρίς ιστορικό προδιαθεσικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.8). Οι σπασμοί πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με την τρέχουσα κλινική πρακτική.

Ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση:

Έχει αναφερθεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση (pseudotumor cerebri) σε ασθενείς που λαμβάνουν λευπρορελίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται για σημεία και συμπτώματα ιδιοπαθούς ενδοκρανιακής υπέρτασης, συμπεριλαμβανομένης της σοβαρής ή επαναλαμβανόμενης κεφαλαλγίας, των διαταραχών της όρασης και των εμβοών. Εάν εμφανιστεί ιδιοπαθής ενδοκρανιακή υπέρταση, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της λευπρορελίνης.

Δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής

Έχουν αναφερθεί δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες βαριάς μορφής (SCAR) σχετιζόμενες με τη θεραπεία με λευπρορελίνη, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες. Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις βαριάς μορφής. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδεικνύουν αυτές τις αντιδράσεις, η λευπρορελίνη θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία (όπως είναι κατάλληλο).

Άλλα συμβάντα

Με τη χορήγηση αγωνιστών GnRH έχουν αναφερθεί περιπτώσεις απόφραξης ουρητήρα και συμπίεσης του νωτιαίου μυελού, οι οποίες μπορεί να συμβάλουν σε παράλυση με ή χωρίς θανατηφόρες επιπλοκές. Εάν προκληθεί συμπίεση του νωτιαίου μυελού ή νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εφαρμοστεί η συνήθης θεραπεία για αυτές τις επιπλοκές.

Οι ασθενείς με σπονδυλικές ή/και εγκεφαλικές μεταστάσεις, καθώς και οι ασθενείς με απόφραξη των ουροφόρων οδών θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας.

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες φαρμακοκινητικής αλληλεπιδράσεων φαρμάκου με φάρμακο. Δεν έχουν αναφερθεί αλληλεπιδράσεις της λευπρορελίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

Δεδομένου ότι η θεραπεία στέρησης ανδρογόνων μπορεί να παρατείνει το διάστημα QT, η ταυτόχρονη χρήση της λευπρορελίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT ή με φαρμακευτικά προϊόντα που μπορούν να προκαλέσουν Torsade de pointes, όπως αντιαρρυθμικά φαρμακευτικά προϊόντα κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη,

δισοπυραμίδη) ή κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιβουτιλίδη), μεθαδόνη, μοξιφλοξασίνη, αντιψυχωσικά κ.λπ., θα πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά (βλ. παράγραφο 4.4).

Το CAMCEVI αντενδείκνυται σε γυναίκες.

Με βάση ευρήματα σε ζώα και τον μηχανισμό δράσης, η λευπρορελίνη μπορεί να μειώσει τη γονιμότητα σε άνδρες με αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

ν

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λευπρορελίνη έχουν μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και διαταραχές της όρασης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν συμβουλές να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα εάν παρουσιαστούν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρούνται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λευπρορελίνη εξαρτώνται κυρίως από την ειδική φαρμακολογική δράση της λευπρορελίνης, δηλαδή τις αυξήσεις και τις μειώσεις των επιπέδων ορισμένων ορμονών. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι εξάψεις, ναυτία, κακουχία και κόπωση και παροδικός τοπικός ερεθισμός στο σημείο της ένεσης. Εξάψεις ήπιου ή μέτριου βαθμού παρουσιάζονται σε περίπου 58% των ασθενών.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών με ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λευπρορελίνη σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνωμα του προστάτη. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ορίζονται, ανά συχνότητα, ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000,

<1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν για ενέσιμα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν λευπρορελίνη

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών

Άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί γενικά ότι εμφανίζονται με τη θεραπεία με λευπρορελίνη περιλαμβάνουν περιφερικό οίδημα, πνευμονική εμβολή, αίσθημα παλμών, μυαλγία, διαταραχή της αίσθησης του δέρματος, μυϊκή αδυναμία, ρίγη, εξάνθημα, αμνησία και διαταραχές της όρασης. Έχει παρατηρηθεί μυϊκή ατροφία με μακροχρόνια χρήση φαρμακευτικών προϊόντων αυτής της κατηγορίας. Έμφραγμα προϋπάρχοντος υποφυσιακού αδενώματος έχει αναφερθεί σπάνια μετά τη χορήγηση αγωνιστών GnRH βραχείας και μακράς δράσης. Υπήρξαν σπάνιες αναφορές θρομβοπενίας και λευκοπενίας. Έχουν αναφερθεί αλλαγές στην ανοχή στη γλυκόζη.

Έχουν αναφερθεί σπασμοί μετά τη χορήγηση αναλόγων αγωνιστών GnRH (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν μετά την ένεση φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν λευπρορελίνη είναι παρόμοιες με τις τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με παρόμοια φαρμακευτικά προϊόντα που χορηγούνται με υποδόρια ένεση.

Γενικά, αυτές οι τοπικές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από την υποδόρια ένεση είναι ήπιες και περιγράφονται ως μικρής διάρκειας.

Έχουν αναφερθεί σπάνια αναφυλακτικές/αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις μετά από χορήγηση αναλόγων αγωνιστών GnRH.

Αλλαγές της οστικής πυκνότητας

Στην ιατρική βιβλιογραφία έχει αναφερθεί μειωμένη οστική πυκνότητα σε άνδρες που έχουν υποβληθεί σε ορχεκτομή ή σε θεραπεία με ανάλογο GnRH. Μετά από μεγάλες χρονικές περιόδους θεραπείας με λευπρορελίνη αναμένετε ότι μπορεί να εμφανίσουν αυξανόμενα σημεία οστεοπόρωσης. Όσον αφορά τον αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων λόγω οστεοπόρωσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Έξαρση των σημείων και συμπτωμάτων της νόσου

Η θεραπεία με λευπρορελίνη μπορεί να προκαλέσει επιδείνωση των σημείων και των συμπτωμάτων της νόσου κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων. Εάν επιδεινωθούν καταστάσεις όπως οι σπονδυλικές μεταστάσεις ή/και η απόφραξη της ουροφόρου οδού ή η αιματουρία, μπορεί να εμφανιστούν νευρολογικά προβλήματα, όπως αδυναμία ή/και παραισθησία των κάτω άκρων ή επιδείνωση των συμπτωμάτων από το ουροποιητικό.

Κλινική εμπειρία με το CAMCEVI σχετικά με την τοπική ανεκτικότητα του δέρματος

Η τοπική ανεκτικότητα του δέρματος με το CAMCEVI αξιολογήθηκε στην κύρια μελέτη FP01C-13-001 ως προς τέσσερις πτυχές: κνησμός, ερύθημα, αίσθημα καύσου και τσιμπήματος. Από τα 137 άτομα που έλαβαν υποδόριες ενέσεις CAMCEVI, τα περισσότερα άτομα δεν παρουσίασαν κανέναν ερεθισμό ή παρουσίασαν ήπιο ερεθισμό του δέρματος μετά την ένεση.

Γενικά, τα αναφερόμενα τοπικά συμβάντα ήταν ήπιας έως μέτριας βαρύτητας και υποχώρησαν.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.

Η λευπρορελίνη δεν παρουσιάζει δυνατότητα κατάχρησης και η σκόπιμη υπερδοσολογία είναι απίθανη. Δεν υπάρχουν αναφορές κατάχρησης ή υπερδοσολογίας που να έχουν συμβεί στην κλινική πρακτική με τη λευπρορελίνη, αλλά σε περίπτωση που συμβεί στην πραγματικότητα υπερβολική έκθεση, συνιστάται παρακολούθηση και συμπτωματική υποστηρικτική θεραπεία.