TREMFYA INJ.SOL 45MG/0.45ML
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - TREMFYA 45MG/0.45ML
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας
Το Tremfya ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ψωρίασης κατά πλάκας σε παιδιά και εφήβους από την ηλικία των 6 ετών, τα οποία είναι υποψήφια για συστηματική θεραπεία.
Το παρόν φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται για χρήση υπό την καθοδήγηση και την επίβλεψη ιατρού με εμπειρία στη διάγνωση και τη θεραπεία της ψωρίασης κατά πλάκας.
Δοσολογία
Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 45 mg/0,45 ml προορίζεται για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και άνω, με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg.
Κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας προορίζεται για μία μόνο χρήση σε έναν ασθενή και θα πρέπει να απορρίπτεται αμέσως μετά τη χρήση.
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας (6 έως 17 ετών)
Παιδιά από την ηλικία των 6 ετών με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg
Η συνιστώμενη δόση παρουσιάζεται παρακάτω στον Πίνακα 1, έως τη μέγιστη δόση των 45 mg, χορηγούμενη με υποδόρια ένεση τις Εβδομάδες 0 και 4, ακολουθούμενη από μια δόση συντήρησης κάθε 8 εβδομάδες (q8w).
Πίνακας 1: Συνιστώμενη δόση του guselkumab για υποδόρια ένεση σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg| Σωματικό βάρος (kg)(κατά τον χρόνο της χορήγησης δόσης) | Δόση (mg) |
| 12-15 kg | 20 |
| 16-19 kg | 25 |
| 20-23 kg | 30 |
| 24-26 kg | 35 |
| 27-30 kg | 40 |
| 31-39 kg | 45 |
Παιδιά από την ηλικία των 6 ετών με σωματικό βάρος 40 kg και άνω
Για τα παιδιά με σωματικό βάρος 40 kg και άνω, υπάρχει διαθέσιμη προγεμισμένη σύριγγα των 100 mg. Για τη δοσολογία και τον τρόπο χορήγησης, βλ. παράγραφο 4.2 της Περίληψης των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος για το Tremfya 100 mg προγεμισμένη σύριγγα.
Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας σε παιδιατρικούς ασθενείς που δεν έχουν εμφανίσει ανταπόκριση μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας.
Παραλειφθείσα δόση
Εάν παραλειφθεί μια δόση, η δόση θα πρέπει να χορηγηθεί το συντομότερο δυνατόν. Στη συνέχεια, η χορήγηση δόσεων θα πρέπει να ξεκινά εκ νέου στην κανονική προγραμματισμένη ώρα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Το Tremfya δεν έχει μελετηθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών. Σε γενικές γραμμές, αυτές οι καταστάσεις δεν αναμένεται να έχουν σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των μονοκλωνικών αντισωμάτων, και δεν θεωρούνται απαραίτητες προσαρμογές της δόσης. Για περισσότερες πληροφορίες σχετικά με την αποβολή του guselkumab, βλ. παράγραφο 5.2.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Tremfya σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 6 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Τρόπος χορήγησης
Υποδόρια χρήση μόνο. Εάν είναι δυνατό, οι περιοχές του δέρματος που εμφανίζουν ψωρίαση θα πρέπει να αποφεύγονται ως θέσεις ένεσης.
Το Tremfya δεν προορίζεται για αυτοχορήγηση από παιδιατρικούς ασθενείς. Μετά από κατάλληλη εκπαίδευση στην τεχνική των υποδόριων ενέσεων, ένας φροντιστής μπορεί να χορηγήσει το Tremfya εάν ο ιατρός το κρίνει σκόπιμο. Ωστόσο, ο ιατρός θα πρέπει να διασφαλίσει την κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση των ασθενών. Θα πρέπει να δίδεται οδηγία στους φροντιστές να χορηγούν την ποσότητα του διαλύματος που συνταγογραφήθηκε σύμφωνα με τις «Οδηγίες χρήσης» που παρέχονται στο κουτί.
Για οδηγίες σχετικά με την προετοιμασία του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, ανατρέξτε στην παράγραφο 6.6.
Σοβαρή υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Κλινικά σημαντικές ενεργές λοιμώξεις (π.χ. ενεργή φυματίωση, βλ. παράγραφο 4.4).
Ιχνηλασιμότητα
Προκειμένου να βελτιωθεί η ιχνηλασιμότητα των βιολογικών φαρμακευτικών προϊόντων, το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου φαρμάκου πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Λοιμώξεις
Το guselkumab μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο λοίμωξης. Η θεραπεία δεν θα πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με οποιαδήποτε κλινικά σημαντική ενεργή λοίμωξη έως ότου η λοίμωξη αποδράμει ή αντιμετωπιστεί επαρκώς.
Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με guselkumab θα πρέπει να δίδεται η οδηγία να αναζητούν ιατρική συμβουλή σε περίπτωση εμφάνισης σημείων ή συμπτωμάτων κλινικά σημαντικής χρόνιας ή οξείας λοίμωξης. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει κλινικά σημαντική ή σοβαρή λοίμωξη ή δεν ανταποκρίνεται στην καθιερωμένη θεραπεία, θα πρέπει να παρακολουθείται στενά και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται έως ότου αποδράμει η λοίμωξη.
Αξιολόγηση προ θεραπείας για φυματίωση
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται για λοίμωξη φυματίωσης (ΤΒ). Οι ασθενείς που λαμβάνουν guselkumab θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα ενεργής ΤΒ κατά τη διάρκεια και μετά το τέλος της θεραπείας. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο θεραπείας κατά της ΤΒ πριν την έναρξη της θεραπείας σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό λανθάνουσας ή ενεργής ΤΒ, για τους οποίους δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί η χορήγηση ενός επαρκούς κύκλου θεραπείας.
Υπερευαισθησία
Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης αναφυλαξίας, έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία (βλ. παράγραφο 4.8). Ορισμένες σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας εμφανίστηκαν αρκετές ημέρες μετά τη θεραπεία με guselkumab, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων με κνίδωση και δύσπνοια. Σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρής αντίδρασης υπερευαισθησίας, η χορήγηση του guselkumab θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να ξεκινά κατάλληλη θεραπεία.
Αυξήσεις ηπατικών τρανσαμινασών
Σε κλινικές μελέτες ψωριασικής αρθρίτιδας, παρατηρήθηκε αυξημένη επίπτωση αύξησης των ηπατικών ενζύμων σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab q4w σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab q8w ή εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 4.8).
Ανοσοποιήσεις
Πριν από την έναρξη της θεραπείας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο ολοκλήρωσης όλων των απαραίτητων για την ηλικία ανοσοποιήσεων σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ανοσοποίησης. Στους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με gusekumab δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την ανταπόκριση σε εμβόλια με ζώντες μικροοργανισμούς ή αδρανοποιημένα εμβόλια.
Πριν τον εμβολιασμό με ζώντες ιούς ή ζώντα βακτήρια, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά για τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση και μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου τουλάχιστον 2 εβδομάδες μετά τον εμβολιασμό. Οι συνταγογράφοι θα πρέπει να συμβουλεύονται την Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του συγκεκριμένου εμβολίου για επιπλέον πληροφορίες και καθοδήγηση σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση ανοσοκατασταλτικών παραγόντων μετά τον εμβολιασμό.
Έκδοχα με γνωστή δράση
Περιεχόμενο σε πολυσορβικό 80
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 0,3 mg πολυσορβικού 80 (E433) σε κάθε προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας, που ισοδυναμούν με 0,5 mg/ml. Τα πολυσορβικά μπορεί να προκαλέσουν αλλεργικές αντιδράσεις.
Αλληλεπιδράσεις με υποστρώματα του CYP450
Σε μία μελέτη Φάσης I σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, οι αλλαγές στις συστηματικές εκθέσεις (Cmax και AUCinf) της μιδαζολάμης, της S-βαρφαρίνης, της ομεπραζόλης, της δεξτρομεθορφάνης και της καφεΐνης μετά από εφάπαξ δόση guselkumab δεν ήταν κλινικά σχετικές, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στο guselkumab και τα υποστρώματα διαφόρων CYP ενζύμων (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 και CYP1A2) δεν είναι πιθανές. Δεν υπάρχει ανάγκη για προσαρμογή της δόσης κατά τη συγχορήγηση του guselkumab με υποστρώματα του CYP450.
Συγχορηγούμενη ανοσοκατασταλτική θεραπεία ή φωτοθεραπεία
Σε μελέτες ψωρίασης, η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του guselkumab σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτικά, συμπεριλαμβανομένων των βιολογικών παραγόντων, ή φωτοθεραπεία, δεν έχουν αξιολογηθεί.
Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματικές μεθόδους αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία.
Κύηση
Είναι περιορισμένα τα δεδομένα από τη χρήση του guselkumab σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με την κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου/κυήματος, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση του Tremfya κατά τη διάρκεια της κύησης.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν το guselkumab απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Οι ανθρώπινες IgGs είναι γνωστό ότι απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα κατά τη διάρκεια των πρώτων λίγων ημερών μετά τη γέννηση και μειώνονται σε χαμηλές συγκεντρώσεις σε σύντομο χρονικό διάστημα. Συνεπώς, ο κίνδυνος για ένα βρέφος που θηλάζει κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου δεν μπορεί να αποκλειστεί. Θα πρέπει να αποφασίζεται εάν θα διακόπτεται ο θηλασμός ή θα αποφεύγεται η θεραπεία με το Tremfya, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα. Βλ. παράγραφο 5.3 για πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση του guselkumab στο ζωικό γάλα (πιθήκους cynomolgus).
Γονιμότητα
Η επίδραση του guselkumab στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις αναφορικά με τη γονιμότητα (βλ.
παράγραφο 5.3).
Το Tremfya δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος (περίπου 8% των ασθενών σε μελέτες για την ελκώδη κολίτιδα, 11% των ασθενών σε μελέτες για τη νόσο του Crohn και 15% των ασθενών στις κλινικές μελέτες για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα).
Το συνολικό προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το Tremfya είναι παρόμοιο για ασθενείς με ψωρίαση, ψωριασική αρθρίτιδα, ελκώδη κολίτιδα και νόσο του Crohn.
Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα
Στον Πίνακα 2 παρέχεται ένας κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών από κλινικές μελέτες για την ψωρίαση, την ψωριασική αρθρίτιδα, την ελκώδη κολίτιδα και τη νόσο του Crohn, καθώς και των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται κατά κατηγορία οργανικού συστήματος του MedDRA και συχνότητα, χρησιμοποιώντας την παρακάτω συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.
Πίνακας 2: Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών| Κατηγορία/οργανικό σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Πολύ συχνές | Λοιμώξεις του αναπνευστικού συστήματος |
| Όχι συχνές | Λοιμώξεις από τον ιό του απλού έρπητα | |
| Όχι συχνές | Δερμοφυτιάσεις | |
| Όχι συχνές | Γαστρεντερίτιδα | |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Σπάνιες | Υπερευαισθησία |
| Σπάνιες | Αναφυλαξία | |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές | Κεφαλαλγία |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | Συχνές | Διάρροια |
| Διαταραχές του δέρματος και τουυποδόριου ιστού | Συχνές | Εξάνθημα |
| Όχι συχνές | Κνίδωση | |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και τουσυνδετικού ιστού | Συχνές | Αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | Συχνές | Αντιδράσεις στη θέση ένεσης |
| Παρακλινικές εξετάσεις | Συχνές | Τρανσαμινάσες αυξημένες |
| Όχι συχνές | Αριθμός ουδετερόφιλων μειωμένος |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Τρανσαμινάσες αυξημένες
Σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένων τρανσαμινασών (περιλαμβάνεται ALT αυξημένη, AST αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, τρανσαμινάσες αυξημένες, δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική, υπερτρανσαμινασαιμία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με guselkumab (8,6% στην ομάδα που έλαβε 100 mg υποδορίως q4w και 8,3% στην ομάδα που έλαβε 100 mg υποδορίως q8w) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (4,6%). Μέχρι το 1 έτος, ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένων τρανσαμινασών (όπως παραπάνω) αναφέρθηκαν στο 12,9% των ασθενών στην ομάδα q4w και στο 11,7% των ασθενών στην ομάδα q8w.
Με βάση τις εργαστηριακές αξιολογήσεις, οι περισσότερες αυξήσεις των τρανσαμινασών (ALT και AST) ήταν ≤ 3 x το ανώτατο φυσιολογικό όριο (ULN). Οι αυξήσεις τρανσαμινασών από > 3 έως ≤ 5 x ULN και > 5 x ULN ήταν χαμηλές σε συχνότητα και εμφανίστηκαν πιο συχνά στην ομάδα του guseklumab q4w σε σύγκριση με την ομάδα του guselkumab q8w (Πίνακας 3). Παρόμοιο μοτίβο συχνότητας ανά επίπεδο βαρύτητας και ανά ομάδα θεραπείας παρατηρήθηκε μέχρι το τέλος της διάρκειας 2 ετών, Φάσης III κλινικής μελέτης για την ψωριασική αρθρίτιδα.
Πίνακας 3: Συχνότητα ασθενών με αυξήσεις των τρανσαμινασών μετά την έναρξη της μελέτης σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας| Μέχρι την Εβδομάδα 24a | Μέχρι το 1 έτοςb | ||||
| Εικονικόφάρμακο N=370c | guselkumab100 mg q8w N=373c | guselkumab100 mg q4w N=371c | guselkumab100 mg q8w N=373c | guselkumab100 mg q4w N=371c | |
| ALT | |||||
| >1 έως ≤3 x ULN | 30,0% | 28,2% | 35,0% | 33,5% | 41,2% |
| >3 έως ≤ 5 x ULN | 1,4% | 1,1% | 2,7% | 1,6% | 4,6% |
| > 5 x ULN | 0,8% | 0,8% | 1,1% | 1,1% | 1,1% |
| AST | |||||
| >1 έως ≤3 x ULN | 20,0% | 18,8% | 21,6% | 22,8% | 27,8% |
| >3 έως ≤ 5 x ULN | 0,5% | 1,6% | 1,6% | 2,9% | 3,8% |
| > 5 x ULN | 1,1% | 0,5% | 1,6% | 0,5% | 1,6% |
-
ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδος.
-
ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη εικονικού φαρμάκου κατά την έναρξη της μελέτης και μετατάχθηκαν σε guselkumab δεν συμπεριλαμβάνονται.
-
αριθμός ασθενών με τουλάχιστον μία αξιολόγηση μετά την έναρξη της μελέτης για τη συγκεκριμένη εργαστηριακή εξέταση εντός της χρονικής περιόδου.
Στις κλινικές μελέτες της ψωρίασης, μέχρι το 1 έτος, η συχνότητα των αυξήσεων των τρανσαμινασών (της ALT και της AST) για τη δόση του guselkumab q8w ήταν παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε για τη δόση του guselkumab q8w στις κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας.
Μέχρι τα 5 έτη, η επίπτωση της αύξησης των τρανσαμινασών δεν αυξήθηκε ανά έτος θεραπείας με guselkumab. Οι περισσότερες αυξήσεις τρανσαμινασών ήταν ≤ 3 x ULN.
Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αύξηση των τρανσαμινασών ήταν παροδική και δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης II και Φάσης III για τη νόσο του Crohn, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου επαγωγής (Εβδομάδα 0-12), ανεπιθύμητες ενέργειες
αυξημένων τρανσαμινασών (περιλαμβάνεται ALT αυξημένη, AST αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, τρανσαμινάσες αυξημένες και δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας αυξημένη) αναφέρθηκαν πιο συχνά στις ομάδες που έλαβαν θεραπεία με guselkumab (1,7% των ασθενών) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,6% των ασθενών). Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης II και Φάσης III για τη νόσο του Crohn, κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς περίπου ενός έτους, ανεπιθύμητες ενέργειες αυξημένων τρανσαμινασών (περιλαμβάνεται ALT αυξημένη, AST αυξημένη, ηπατικά ένζυμα αυξημένα, τρανσαμινάσες αυξημένες, ηπατική λειτουργία μη φυσιολογική και δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας αυξημένη) αναφέρθηκαν στο 3,4% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με guselkumab 200 mg υποδορίως q4w και στο 4,1% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με guselkumab 100 mg υποδορίως q8w σε σύγκριση με 2,4% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.
Με βάση τις εργαστηριακές αξιολογήσεις, σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης II και
Φάσης III για τη νόσο του Crohn, η συχνότητα των αυξήσεων των ALT ή AST ήταν χαμηλότερη από αυτές που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες Φάσης III για την ψωριασική αρθρίτιδα. Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης II και Φάσης III για τη νόσο του Crohn, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου (Εβδομάδα 12), ALT (< 1% των ασθενών) και AST
(< 1% των ασθενών) αυξήσεις ≥ 3x ULN αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Σε συγκεντρωτικές κλινικές μελέτες Φάσης II και Φάσης III για τη νόσο του Crohn, κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς περίπου ενός έτους, ALT και/ή AST αυξήσεις ≥ 3x ULN αναφέρθηκαν στο 2,7% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με guselkumab 200 mg υποδορίως q4w και στο 2,6% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με guselkumab 100 mg υποδορίως q8w σε σύγκριση με 1,9% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η αύξηση των τρανσαμινασών ήταν παροδική και δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Μειωμένος αριθμός ουδετερόφιλων
Σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας, κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, η ανεπιθύμητη ενέργεια του μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων αναφέρθηκε πιο συχνά στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με guselkumab (0,9%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0%). Μέχρι το 1 έτος, η ανεπιθύμητη ενέργεια του μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων αναφέρθηκε στο 0,9% των ασθενών που έλαβαν guselkumab. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μείωση του αριθμού των ουδετερόφιλων αίματος ήταν ήπια, παροδική, δεν σχετίστηκε με λοίμωξη και δεν οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Γαστρεντερίτιδα
Σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωρίασης κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου, γαστρεντερίτιδα εμφανίστηκε πιο συχνά στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με guselkumab (1,1%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (0,7%). Έως την Εβδομάδα 264, το 5,8% όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab ανέφεραν
γαστρεντερίτιδα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες γαστρεντερίτιδας δεν ήταν σοβαρές και δεν οδήγησαν σε διακοπή του guselkumab έως την Εβδομάδα 264. Τα ποσοστά γαστρεντερίτιδας που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ψωρίασης.
Αντιδράσεις στη θέση ένεσης
Σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωρίασης έως την Εβδομάδα 48, το 0,7% των ενέσεων με το guselkumab και το 0,3% των ενέσεων με εικονικό φάρμακο συσχετίστηκαν με αντιδράσεις στη θέση ένεσης. Έως την Εβδομάδα 264, το 0,4% των ενέσεων guselkumab σχετίζονταν με αντιδράσεις στη θέση ένεσης. Οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν γενικά ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Καμία δεν ήταν σοβαρή και μία οδήγησε σε διακοπή του guselkumab.
Σε δύο Φάσης III κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας έως την Εβδομάδα 24, ο αριθμός των ασθενών που ανέφεραν 1 ή περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν χαμηλός και ελαφρώς υψηλότερος στις ομάδες του guselkumab σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου: 5 (1,3%) ασθενείς στην ομάδα του guselkumab q8w, 4 (1,1%) ασθενείς στην ομάδα του guselkumab q4w και 1 (0,3%) ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Ένας ασθενής διέκοψε το
guselkumab λόγω αντίδρασης στη θέση ένεσης κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου των κλινικών μελετών της ψωριασικής αρθρίτιδας. Μέχρι το 1 έτος, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν 1 ή περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν 1,6% και 2,4% στις ομάδες του guselkumab q8w και q4w, αντίστοιχα. Συνολικά, το ποσοστό των ενέσεων που σχετίζεται με αντιδράσεις στη θέση ένεσης που παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες της ψωριασικής αρθρίτιδας κατά τη διάρκεια της ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο περιόδου ήταν παρόμοιο με τα ποσοστά που παρατηρήθηκαν στις κλινικές μελέτες της ψωρίασης.
Στη Φάσης III κλινική μελέτη συντήρησης για την ελκώδη κολίτιδα έως την Εβδομάδα 44, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν 1 ή περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης στο guselkumab ήταν 7,9% (2,5% των ενέσεων) στην ομάδα που έλαβε guselkumab 200 mg υποδορίως q4w (το guselkumab 200 mg χορηγήθηκε ως δύο ενέσεις των 100 mg στη Φάσης III κλινική μελέτη συντήρησης για την ελκώδη κολίτιδα) και καμία αντίδραση στη θέση ένεσης στην ομάδα που έλαβε guselkumab 100 mg υποδορίως q8w. Οι περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν ήπιες και καμία δεν ήταν σοβαρή.
Σε Φάσης II και Φάσης III κλινικές μελέτες για τη νόσο του Crohn έως την Εβδομάδα 48, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν 1 ή περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης στο guselkumab ήταν 4,1% (0,8% των ενέσεων) στην ομάδα θεραπείας που έλαβε guselkumab 200 mg ως ενδοφλέβια επαγωγή ακολουθούμενα από 200 mg υποδορίως q4w και 1,4% (0,6% των ενέσεων) των ασθενών στην ομάδα που έλαβε guselkumab 200 mg ως ενδοφλέβια επαγωγή ακολουθούμενα από 100 mg υποδορίως q8w. Συνολικά οι αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν ήπιες και καμία δεν ήταν σοβαρή.
Σε Φάσης III κλινική μελέτη για τη νόσο του Crohn έως την Εβδομάδα 48, το ποσοστό των ασθενών που ανέφεραν 1 ή περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης στο guselkumab ήταν 7% (1,3% των ενέσεων) στην ομάδα θεραπείας που έλαβε 400 mg ως υποδόρια επαγωγή ακολουθούμενα από
200 mg υποδορίως q4w και 4,3% (0,7% των ενέσεων) των ασθενών στην ομάδα που έλαβε guselkumab 400 mg ως υποδόρια επαγωγή ακολουθούμενα από 100 mg υποδορίως q8w. Οι περισσότερες αντιδράσεις στη θέση ένεσης ήταν ήπιες και καμία δεν ήταν σοβαρή.
Ανοσογονικότητα
Η ανοσογονικότητα του guselkumab αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας μία ευαίσθητη και με ανοχή στο φάρμακο ανοσοδοκιμασία.
Σε συγκεντρωτικές αναλύσεις Φάσης II και Φάσης III σε ασθενείς με ψωρίαση και ψωριασική αρθρίτιδα, 5% (n=145) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με το guselkumab ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου σε μια περίοδο θεραπείας έως 52 εβδομάδες. Από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, περίπου το 8% (n=12) είχαν αντισώματα που ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά, ποσοστό που ισούται με το 0,4% όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Σε συγκεντρωτικές Φάσης ΙΙΙ αναλύσεις σε ασθενείς με ψωρίαση, περίπου το 15% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου σε έως 264 εβδομάδες θεραπείας. Από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, περίπου το 5% είχαν αντισώματα που ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά, ποσοστό που ισούται με το 0,76% όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Τα αντισώματα έναντι του φαρμάκου δεν συσχετίστηκαν με χαμηλότερη αποτελεσματικότητα ή εμφάνιση αντιδράσεων στη θέση ένεσης.
Στην παιδιατρική μελέτη Φάσης III, το 18% (n=21) των παιδιατρικών ασθενών με ψωρίαση που έλαβαν θεραπεία με guselkumab ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου έως και την εβδομάδα 44. Από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, κανένας δεν είχε αντισώματα που να ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά. Τα αντισώματα έναντι του guselkumab δεν συσχετίστηκαν με μεταβολές στη φαρμακοκινητική, την κλινική αποτελεσματικότητα ή εμφάνιση αντιδράσεων στη θέση ένεσης. Ωστόσο, ο αριθμός των ασθενών που ήταν θετικοί για αντισώματα
έναντι του guselkumab είναι πολύ μικρός για την εξαγωγή οριστικών συμπερασμάτων σχετικά με την επίδραση στην αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του guselkumab.
Σε συγκεντρωτικές αναλύσεις Φάσης II και Φάσης III σε ασθενείς με ελκώδη κολίτιδα, περίπου το 12% (n=58) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab για διάστημα έως 56 εβδομάδων
ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου. Από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, περίπου το 16% (n=9) είχαν αντισώματα που ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά, ποσοστό που ισούται με το 2% όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Τα αντισώματα έναντι του φαρμάκου δεν συσχετίστηκαν με χαμηλότερη αποτελεσματικότητα ή εμφάνιση αντιδράσεων στη θέση ένεσης.
Σε συγκεντρωτικές αναλύσεις Φάσης II και Φάσης III έως την Εβδομάδα 48 σε ασθενείς με νόσο του Crohn που έλαβαν θεραπεία με ενδοφέβια επαγωγή ακολουθούμενη από υποδόριο δοσολογικό σχήμα συντήρησης, περίπου το 5% (n=30) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου. Από τους ασθενείς που ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου, περίπου το 7% (n=2) είχαν αντισώματα που ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά αντισώματα, ποσοστό που ισούται με το 0,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Σε μία Φάσης ΙΙΙ ανάλυση έως την Εβδομάδα 48 σε ασθενείς με νόσο του Crohn, που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια επαγωγή ακολουθούμενη από υποδόριο δοσολογικό σχήμα συντήρησης, περίπου το 9% (n=24) των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab ανέπτυξαν αντισώματα έναντι του φαρμάκου. Από αυτούς τους ασθενείς, το 13% (n=3) είχαν αντισώματα που ταξινομήθηκαν ως εξουδετερωτικά αντισώματα, ποσοστό που ισούται με το 1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab. Τα αντισώματα έναντι του φαρμάκου δεν συσχετίστηκαν με χαμηλότερη αποτελεσματικότητα ή εμφάνιση αντιδράσεων στη θέση ένεσης.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Ψωρίαση κατά πλάκας
Η ασφάλεια του guselkumab αξιολογήθηκε σε μια Φάσης III, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό φάρμακο μελέτη σε παιδιατρικούς ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας. Αυτή η κλινική μελέτη αξιολόγησε την ασφάλεια για έως και 52 εβδομάδες σε 120 ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών. Το προφίλ ασφάλειας της υποδόριας ένεσης guselkumab με χρήση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας των 45 mg/0,45 ml ή της προγεμισμένης σύριγγας των 100 mg σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών ήταν σε συμφωνία με το προφίλ ασφάλειας που αναφέρθηκε στις μελέτες της ψωρίασης κατά πλάκας των ενηλίκων (βλ. παράγραφο 4.2).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Eνδοφλέβιες δόσεις guselkumab έως και 1.200 mg καθώς και υποδόριες δόσεις έως και 400 mg ως εφάπαξ δοσολογία σε μια επίσκεψη έχουν χορηγηθεί σε κλινικές μελέτες χωρίς δοσοπεριοριστική τοξικότητα. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για τυχόν σημεία ή συμπτώματα ανεπιθύμητων ενεργειών και πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - TREMFYA 45MG/0.45ML
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανοσοκατασταλτικά, αναστολείς ιντερλευκίνης, κωδικός ATC: L04AC16.
Μηχανισμός δράσης
Το guselkumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) IgG1λ που συνδέεται εκλεκτικά με την πρωτεΐνη ιντερλευκίνη 23 (IL-23) με υψηλή ειδικότητα και συγγένεια μέσω της περιοχής σύνδεσης αντιγόνου. Η IL-23 είναι μία κυτοκίνη, η οποία συμμετέχει στις φλεγμονώδεις και ανοσολογικές αποκρίσεις. Αποκλείοντας την πρόσδεση της IL-23 στον υποδοχέα της, το guselkumab αναστέλλει την εξαρτώμενη από την IL-23 κυτταρική σηματοδότηση και απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών.
Τα επίπεδα της IL-23 είναι αυξημένα στο δέρμα των ασθενών με ψωρίαση κατά πλάκας. Σε μοντέλα in vitro, το guselkumab έχει αποδειχθεί ότι αναστέλλει τη βιολογική δράση της IL-23, παρεμποδίζοντας την αλληλεπίδρασή της με τον υποδοχέα της IL-23 στην κυτταρική επιφάνεια και διαταράσσοντας τη διαμεσολαβούμενη από την IL-23-σηματοδότηση, ενεργοποίηση και αλληλουχία κυτταροκινών. Το guselkumab ασκεί κλινικές επιδράσεις στην ψωρίαση κατά πλάκας και την ψωριασική αρθρίτιδα μέσω αποκλεισμού της οδού της κυτταροκίνης IL-23.
Έχει διαπιστωθεί ότι τα μυελοειδή κύτταρα που εκφράζουν τον Fc-γ υποδοχέα 1 (CD64) είναι κυρίαρχη πηγή της IL-23 στον φλεγμονώδη ιστό, στην ψωρίαση. Το guselkumab έχει επιδείξει in vitro παρεμπόδιση της IL-23 και πρόσδεση στο CD64. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το guselkumab είναι σε θέση να εξουδετερώσει την IL-23 στην κυτταρική πηγή της φλεγμονής.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Σε μία Φάσης I μελέτη, η θεραπεία με guselkumab οδήγησε σε μειωμένη έκφραση των γονιδίων της οδού IL-23/Th17 και των σχετιζόμενων με την ψωρίαση προφίλ γονιδιακής έκφρασης, όπως φαίνεται από τις αναλύσεις mRNA που ελήφθη από βιοψίες από πάσχουσες περιοχές του δέρματος ασθενών με ψωρίαση κατά πλάκας την Εβδομάδα 12 σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης. Στην ίδια μελέτη Φάσης I, η θεραπεία με guselkumab οδήγησε σε βελτίωση των ιστολογικών δεικτών της ψωρίασης την Εβδομάδα 12, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης του επιδερμικού πάχους και της πυκνότητας των T-κυττάρων. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν μειωμένα επίπεδα IL-17A, IL-17F και IL-22 ορού σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab σε μελέτες Φάσης II και Φάσης III της ψωρίασης κατά πλάκας. Αυτά τα αποτελέσματα είναι σε συμφωνία με το κλινικό όφελος που έχει παρατηρηθεί με τη θεραπεία με guselkumab στην ψωρίαση κατά πλάκας.
Σε ασθενείς με ψωριασική αρθρίτιδα σε Φάσης III μελέτες, τα επίπεδα ορού των πρωτεϊνών οξείας φάσης C-αντιδρώσα πρωτεΐνη, αμυλοειδές A ορού και IL-6 καθώς και των Th17 εκτελεστικών κυτταροκινών IL-17A, IL-17F και IL-22 ήταν αυξημένα στην έναρξη της μελέτης. Το guselkumab μείωσε τα επίπεδα αυτών των πρωτεϊνών εντός 4 εβδομάδων από την έναρξη της θεραπείας. Το guselkumab μείωσε ακόμη περισσότερο τα επίπεδα αυτών των πρωτεϊνών έως την Εβδομάδα 24 σε σύγκριση με την έναρξη της μελέτης και με το εικονικό φάρμακο.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Ψωρίαση κατά πλάκας ενηλίκων
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του guselkumab αξιολογήθηκαν σε τρεις τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με ενεργό παράγοντα, Φάσης III μελέτες σε ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία.
VOYAGE 1 και VOYAGE 2
Δύο μελέτες (VOYAGE 1 και VOYAGE 2) αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του guselkumab έναντι εικονικού φαρμάκου και του adalimumab σε 1.829 ενήλικες ασθενείς. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με guselkumab (N=825) έλαβαν 100 mg τις Εβδομάδες 0 και 4, και εν συνεχεία κάθε 8 εβδομάδες (q8w) έως την Εβδομάδα 48 (VOYAGE 1) και την Εβδομάδα 20 (VOYAGE 2). Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με adalimumab (N=582) έλαβαν 80 mg την Εβδομάδα 0 και 40 mg την Εβδομάδα 1 και εν συνεχεία 40 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα (q2w) έως την Εβδομάδα 48 (VOYAGE 1) και την Εβδομάδα 23 (VOYAGE 2). Και στις
δύο μελέτες οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με εικονικό φάρμακο (N=422) έλαβαν guselkumab 100 mg τις Εβδομάδες 16, 20 και εν συνεχεία q8w. Στη μελέτη VOYAGE 1, όλοι οι ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με adalimumab την Εβδομάδα 0, ξεκίνησαν να λαμβάνουν ανοικτή θεραπεία με guselkumab q8w την Εβδομάδα 52. Στη μελέτη VOYAGE 2, οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με guselkumab την Εβδομάδα 0 και πέτυχαν ανταπόκριση του Δείκτη Έκτασης και Βαρύτητας της Ψωρίασης (PASI) 90 την Εβδομάδα 28, τυχαιοποιήθηκαν εκ νέου είτε σε συνέχιση της θεραπείας με guselkumab q8w (θεραπεία συντήρησης) ή σε λήψη εικονικού φαρμάκου (θεραπεία απόσυρσης). Οι ασθενείς υπό θεραπεία απόσυρσης ξεκίνησαν εκ νέου τη θεραπεία με guselkumab (χορήγηση τη στιγμή της επανέναρξης της θεραπείας, 4 εβδομάδες αργότερα και εν συνεχεία q8w) όταν εμφάνισαν τουλάχιστον 50% απώλεια της βελτίωσης του PASI που είχαν επιτύχει την Εβδομάδα 28. Οι ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία με adalimumab την Εβδομάδα 0 και δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 έλαβαν guselkumab τις Εβδομάδες 28 και 32 και εν συνεχεία q8w. Στη μελέτη VOYAGE 2, όλοι οι ασθενείς ξεκίνησαν να λαμβάνουν ανοικτή θεραπεία με guselkumab q8w την Εβδομάδα 76.
Τα αρχικά χαρακτηριστικά της νόσου ήταν παρόμοια μεταξύ των πληθυσμών των μελετών VOYAGE 1 και 2 με διάμεση επιφάνεια σώματος (BSA) 22% και 24%, διάμεση αρχική βαθμολογία PASI 19 και για τις δύο μελέτες, διάμεση αρχική βαθμολογία δερματολογικού δείκτη ποιότητας ζωής (DLQI) 14 και 14,5, αρχική βαθμολογία γενικής αξιολόγησης από τον ερευνητή (IGA) «σοβαρή νόσος» για το 25% και το 23% των ασθενών, και ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας για το 19% και το 18% των ασθενών, αντίστοιχα.
Από το σύνολο των ασθενών που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες VOYAGE 1 και 2, το 32% και 29% δεν είχαν λάβει ούτε συμβατική συστηματική θεραπεία ούτε βιολογική θεραπεία, το 54% και 57% είχαν λάβει προηγουμένως φωτοθεραπεία και το 62% και 64% είχαν λάβει προηγουμένως συμβατική συστηματική θεραπεία, αντίστοιχα. Και στις δύο μελέτες, το 21% είχαν λάβει προηγουμένως βιολογική θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων του 11% που είχαν λάβει τουλάχιστον έναν παράγοντα έναντι του παράγοντα νέκρωσης του όγκου α (TNFα) και περίπου του 10% που είχαν λάβει έναν παράγοντα αντι-IL-12/IL-23.
Η αποτελεσματικότητα του guselkumab αξιολογήθηκε ως προς την συνολική δερματοπάθεια, την περιοχική νόσο (τριχωτό της κεφαλής, παλάμες και πέλματα και όνυχες), και την ποιότητα ζωής και τις αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις. Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στις VOYAGE 1 και 2 ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία IGA «χωρίς νόσο» ή
«ελάχιστη νόσος» (IGA 0/1) και ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 16 έναντι του εικονικού φαρμάκου (βλ. Πίνακα 4).
Συνολική δερματοπάθεια
Η θεραπεία με guselkumab οδήγησε σε σημαντική βελτίωση των δεικτών ενεργότητας της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και το adalimumab την Εβδομάδα 16 και σε σύγκριση με το adalimumab τις Εβδομάδες 24 και 48. Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για το κύριο και τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 4 παρακάτω.
Πίνακας 4: Σύνοψη των κλινικών ανταποκρίσεων στις μελέτες VOYAGE 1 και VOYAGE 2| Αριθμός ασθενών (%) | ||||||
| VOYAGE 1 | VOYAGE 2 | |||||
| Εικονικόφάρμακο (N=174) | guselkumab (N=329) | adalimumab (N=334) | Εικονικόφάρμακο (N=248) | guselkumab (N=496) | adalimumab (N=248) | |
| Εβδομάδα 16PASI 75PASI 90PASI 100IGA 0/1 IGA 0 | 10 (5,7)5 (2,9)1 (0,6)12 (6,9)2 (1,1) | 300 (91,2)a241 (73,3)c123 (37,4)a280 (85,1)c157 (47,7)a | 244 (73,1)b166 (49,7)b57 (17,1)d220 (65,9)b88 (26,3)d | 20 (8,1)6 (2,4)2 (0,8)21 (8,5)2 (0,8) | 428 (86,3)a347 (70,0)c169 (34,1)a417 (84,1)c215 (43,3)a | 170 (68,5)b116 (46,8)b51 (20,6)d168 (67,7)b71 (28,6)d |
| Εβδομάδα 24PASI 75 | - | 300 (91,2) | 241 (72,2)e | - | 442 (89,1) | 176 (71,0)e |
| PASI 90PASI 100 IGA 0/1IGA 0 | ---- | 264 (80,2)146 (44,4)277 (84,2)173 (52,6) | 177 (53,0)b83 (24,9)e206 (61,7)b98 (29,3)b | ---- | 373 (75,2)219 (44,2)414 (83,5)257 (51,8) | 136 (54,8)b66 (26,6)e161 (64,9)b78 (31,5)b |
| Εβδομάδα 48PASI 75PASI 90PASI 100 IGA 0/1 IGA 0 | ----- | 289 (87,8)251 (76,3)156 (47,4)265 (80,5)166 (50,5) | 209 (62,6)e160 (47,9)b78 (23,4)e185 (55,4)b86 (25,7)b | ----- | ----- | ----- |
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου.
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και adalimumab αναφορικά με τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.
-
p < 0,001 για τις συγκρίσεις μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου αναφορικά με τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία.
-
δεν διεξήχθησαν συγκρίσεις μεταξύ guselkumab και adalimumab.
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και adalimumab.
Ανταπόκριση με την πάροδο του χρόνου
Το guselkumab επέδειξε ταχεία έναρξη της αποτελεσματικότητας, με σημαντικά υψηλότερη ποσοστιαία βελτίωση του PASI σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήδη από την Εβδομάδα 2 (p < 0,001). Το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 ήταν αριθμητικά υψηλότερο για το guselkumab σε σύγκριση με το adalimumab ξεκινώντας την Εβδομάδα 8, και η
διαφορά έφθασε στη μέγιστη τιμή περίπου την Εβδομάδα 20 (VOYAGE 1 και 2) και διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 48 (VOYAGE 1) (βλέπε Εικόνα 1).
Εικόνα 1: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 έως την εβδομάδα 48 ανά επίσκεψη (ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν την εβδομάδα 0) στη μελέτη VOYAGE 1Στη μελέτη VOYAGE 1, το ποσοστό ανταπόκρισης PASI 90 στους ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία με guselkumab διατηρήθηκε από την Εβδομάδα 52 έως την Εβδομάδα 252. Για ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε adalimumab την Εβδομάδα 0 οι οποίοι μετατάχθηκαν σε guselkumab την Εβδομάδα 52, το ποσοστό ανταπόκρισης PASI 90 αυξήθηκε από την Εβδομάδα 52 έως την Εβδομάδα 76 και στη συνέχεια διατηρήθηκε έως την Εβδομάδα 252 (βλέπε Εικόνα 2).
Εικόνα 2: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 ανά επίσκεψη στη φάση ανοιχτής επισήμανσης στη μελέτη VOYAGE 1Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του guselkumab καταδείχθηκαν ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, τη φυλή, το σωματικό βάρος, τις περιοχές σχηματισμού των πλακών, την αρχική βαρύτητα κατά PASI, τη συνυπάρχουσα ψωριασική αρθρίτιδα και την προηγούμενη θεραπεία με βιολογικό παράγοντα. Το guselkumab ήταν αποτελεσματικό σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως συμβατική συστηματική θεραπεία και θεραπεία με βιολογικό παράγοντα, καθώς και σε ασθενείς που είχαν εκτεθεί σε θεραπεία με βιολογικό παράγοντα.
Στη μελέτη VOYAGE 2, το 88,6% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία συντήρησης με guselkumab την Εβδομάδα 48 πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 σε σύγκριση με το 36,8% των ασθενών που αποσύρθηκαν από τη θεραπεία την Εβδομάδα 28 (p < 0,001). Σημειώθηκε απώλεια της ανταπόκρισης PASI 90 ήδη από τις 4 εβδομάδες μετά την απόσυρση από τη θεραπεία με guselkumab, με διάμεσο χρονικό διάστημα έως την απώλεια της ανταπόκρισης PASI 90 περίπου 15 εβδομάδων. Από τους ασθενείς που αποσύρθηκαν από τη θεραπεία και στη συνέχεια ξεκίνησαν εκ νέου το guselkumab, το 80% είχε ανακτήσει ανταπόκριση PASI 90 όταν αξιολογήθηκε 20 εβδομάδες μετά την επανέναρξη της θεραπείας.
Στη μελέτη VOYAGE 2, από τους 112 ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε adalimumab και δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 28, το 66% και το 76% πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 μετά από 20 και 44 εβδομάδες θεραπείας με guselkumab, αντίστοιχα. Επιπλέον, μεταξύ των 95 ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε guselkumab οι οποίοι απέτυχαν να επιτύχουν ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 28, το 36% και το 41% πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 με επιπλέον 20 και 44 εβδομάδες συνεχιζόμενης θεραπείας με guselkumab, αντίστοιχα. Δεν παρατηρήθηκαν νέα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε ασθενείς που μετατάχθηκαν από adalimumab σε guselkumab.
Περιοχική νόσος
Στις μελέτες VOYAGE 1 και 2 παρατηρήθηκαν σημαντικές βελτιώσεις της ψωρίασης του τριχωτού της κεφαλής, των παλαμών και πελμάτων και των ονύχων (όπως μετρήθηκε με την Ειδική για το Τριχωτό της Κεφαλής Γενική Αξιολόγηση από τον Ερευνητή [ss-IGA], τη Γενική Αξιολόγηση των Παλαμών και/ή Πελμάτων από τον Ιατρό [hf-PGA], τη Γενική Αξιολόγηση των Ονύχων από τον Ιατρό [f-PGA] και το Δείκτη Βαρύτητας της Ψωρίασης των Ονύχων [NAPSI], αντίστοιχα) στους ασθενείς που έλαβαν guselkumab σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την
Εβδομάδα 16 (p < 0,001, Πίνακας 5). Το guselkumab επέδειξε ανωτερότητα σε σύγκριση με το adalimumab ως προς την ψωρίαση του τριχωτού της κεφαλής και των παλαμών και πελμάτων την Εβδομάδα 24 (VOYAGE 1 και 2) και την Εβδομάδα 48 (VOYAGE 1) (p ≤ 0,001, εκτός από την ψωρίαση παλαμών και πελμάτων την Εβδομάδα 24 [VOYAGE 2] και την Εβδομάδα 48 [VOYAGE 1], p < 0,05).
VOYAGE 2
VOYAGE 1
Ποσοστιαία βελτίωση, μέση τιμή (SD)
Εβδομάδα 16 -0,9 (57,9) 34,4 (42,4)e 38,0 (53,9)d 1,8 (53,8) 39,6 (45,6)e 46,9 (48,1)d
Πίνακας 5: Σύνοψη των ανταποκρίσεων της περιοχικής νόσου στις μελέτες VOYAGE 1 και VOYAGE 2Εικονικό φάρμακο guselkumab adalimumab Εικονικό φάρμακο guselkumab adalimumab ss-IGA (N)a 145 277 286 202 408 194 ss-IGA 0/1b, n (%) Εβδομάδα 16 21 (14,5) 231 (83,4)c 201 (70,3)d 22 (10,9) 329 (80,6)c 130 (67,0)d hf-PGA (N)a 43 90 95 63 114 56 hf-PGA 0/1b, n (%) Εβδομάδα 16 6 (14,0) 66 (73,3)e 53 (55,8)d 9 (14,3) 88 (77,2)e 40 (71,4)d f-PGA (N)a 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) Εβδομάδα 16 14 (15,9) 68 (39,1)e 88 (50,9)d 18 (14,6) 128 (52,0)e 74 (59,7)d NAPSI (N)a 99 194 191 140 280 140 -
Περιλαμβάνει μόνο ασθενείς με αρχική βαθμολογία ss-IGA, f-PGA, hf-PGA ≥ 2 ή αρχική βαθμολογία NAPSI > 0.
-
Περιλαμβάνει μόνο ασθενείς που πέτυχαν βελτίωση ≥ 2 της βαθμολογίας ss-IGA και/ή hf-PGA σε σχέση με την έναρξη της μελέτης.
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου αναφορικά με τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.
-
δεν διεξήχθησαν συγκρίσεις μεταξύ guselkumab και adalimumab.
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου.
Σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής / Αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις
Στις μελέτες VOYAGE 1 και 2 παρατηρήθηκαν σημαντικά μεγαλύτερες βελτιώσεις στη σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής με βάση τον Δερματολογικό Δείκτη Ποιότητας Ζωής (DLQI) και στα αναφερόμενα από τους ασθενείς συμπτώματα (κνησμός, άλγος, αίσθημα καύσου, αίσθημα νυγμού και τάση δέρματος) και σημεία (ξηρότητα δέρματος, σκασμένο δέρμα, αποφολίδωση, απολέπιση, ερυθρότητα και αιμορραγία) της ψωρίασης με βάση το Ημερολόγιο Συμπτωμάτων και Σημείων Ψωρίασης (PSSD) στους ασθενείς που έλαβαν guselkumab σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16 (Πίνακας 6). Τα σημεία βελτίωσης στις αναφερόμενες από τους ασθενείς εκβάσεις διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 24 (VOYAGE 1 και 2) και την Εβδομάδα 48 (VOYAGE 1). Στη μελέτη VOYAGE 1, αυτές οι βελτιώσεις στους ασθενείς που έλαβαν συνεχή θεραπεία με guselkumab διατηρήθηκαν στη φάση της ανοιχτής επισήμανσης έως την Εβδομάδα 252 (Πίνακας 7).
Πίνακας 6: Σύνοψη των αναφερόμενων από τους ασθενείς εκβάσεων την εβδομάδα 16 στις μελέτες VOYAGE 1 και VOYAGE 2VOYAGE 1 VOYAGE 2 Εικονικόφάρμακο guselkumab adalimumab Εικονικόφάρμακο guselkumab adalimumab DLQI, ασθενείς με αρχική βαθμολογία 170 322 328 248 495 247 Μεταβολή από την έναρξη της μελέτης, μέση τιμή (τυπική απόκλιση) Εβδομάδα 16 -0,6 (6,4) -11,2 (7,2)c -9,3 (7,8)b -2,6 (6,9) -11,3 (6,8)c -9,7 (6,8)b PSSD Βαθμολογία συμπτωμάτων, ασθενείς με αρχικήβαθμολογία > 0 129 248 273 198 410 200 Βαθμολογία συμπτωμάτων = 0, n (%) Εβδομάδα 16 1 (0,8) 67 (27,0)aPSSD Βαθμολογίασημείων, ασθενείς 129 248με αρχικήβαθμολογία > 0Βαθμολογία σημείων = 0, n (%) 45 (16,5)b274 0198 112 (27,3)a411 30 (15,0)b201 Εβδομάδα 16 0 50 (20,2)a 32 (11,7)b 0 86 (20,9)a 21 (10,4)b -
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου.
-
δεν διεξήχθησαν συγκρίσεις μεταξύ guselkumab και adalimumab.
-
p < 0,001 για τη σύγκριση μεταξύ guselkumab και εικονικού φαρμάκου αναφορικά με τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία.
guselkumab adalimumab-guselkumab Εβδομάδα 76 Εβδομάδα 156 Εβδομάδα 252 Εβδομάδα 76 Εβδομάδα 156 Εβδομάδα 252 DLQI βαθμολογία > 1 κατά την έναρξη, 445 420 374 264 255 235 n Ασθενείς με DLQI 337 308 272 198 190 174 0/1 (75,7%) (73,3%) (72,7%) (75,0%) (74,5%) (74,0%) PSSD Βαθμολογία Συμπτωμάτων, ασθενείς με 347 327 297 227 218 200 βαθμολογία κατά την έναρξη > 0 Βαθμολογία συμπτωμάτων = 0, n (%) 136(39,2%) 130(39,8%) 126(42,4%) 99(43,6%) 96(44,0%) 96(48,0%) PSSD Βαθμολογία Σημείων, ασθενείςμε βαθμολογία κατά 347 327 297 228 219 201 την έναρξη > 0 Βαθμολογία 102 94 98 71 69 76 σημείων = 0, n (%) (29,4%) (28,7%) (33,0%) (31,1%) (31,5%) (37,8%) Στη μελέτη VOYAGE 2, οι ασθενείς που έλαβαν guselkumab είχαν σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, της σχετιζόμενης με την υγεία ποιότητας ζωής, του άγχους, της κατάθλιψης και των δεικτών εργασιακών περιορισμών την Εβδομάδα 16 σε σχέση με την έναρξη της μελέτης σύμφωνα με το Συνοπτικό Eρωτηματολόγιο έρευνας της υγείας 36 στοιχείων (SF-36), την Νοσοκομειακή Κλίμακα Άγχους και Κατάθλιψης (HADS) και το Ερωτηματολόγιο Εργασιακών Περιορισμών (WLQ), αντίστοιχα. Όλες οι βελτιώσεις στα SF-36, HADS και WLQ διατηρήθηκαν έως την Εβδομάδα 48 και κατά τη φάση της ανοιχτής επισήμανσης έως την Εβδομάδα 252 στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε θεραπεία συντήρησης την Εβδομάδα 28.
NAVIGATE
Η μελέτη NAVIGATE εξέτασε την αποτελεσματικότητα του guselkumab σε ασθενείς που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση (δηλ., που δεν πέτυχαν ανταπόκριση «χωρίς νόσο» ή «ελάχιστη νόσος» που ορίζεται ως βαθμολογία IGA ≥ 2) στο ustekinumab την Εβδομάδα 16. Όλοι οι ασθενείς (N=871) έλαβαν ανοικτή θεραπεία με ustekinumab (45 mg ≤100 kg και 90 mg >100 kg) τις Εβδομάδες 0 και 4. Την Εβδομάδα 16, 268 ασθενείς με βαθμολογία IGA ≥ 2 τυχαιοποιήθηκαν σε συνέχιση της θεραπείας με ustekinumab (N=133) q12w ή σε έναρξη θεραπείας με guselkumab (N=135) τις Εβδομάδες 16, 20 και εν συνεχεία q8w. Τα χαρακτηριστικά αναφοράς για τους τυχαιοποιημένους ασθενείς ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν στις μελέτες VOYAGE 1 και 2.
Μετά την τυχαιοποίηση, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν ο αριθμός των επισκέψεων μετά την τυχαιοποίηση μεταξύ των Εβδομάδων 12 και 24, στις οποίες οι ασθενείς πέτυχαν βαθμολογία IGA 0/1 και εμφάνισαν βελτίωση ≥ 2 βαθμών. Οι ασθενείς εξετάστηκαν σε διαστήματα των τεσσάρων εβδομάδων για συνολικά τέσσερις επισκέψεις. Από τους ασθενείς με ανεπαρκή ανταπόκριση στο ustekinumab κατά την τυχαιοποίηση, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη βελτίωση της αποτελεσματικότητας σε εκείνους που μετέβησαν σε θεραπεία με guselkumab σε σύγκριση με τους ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία με ustekinumab. Από τις 12 έως τις 24 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση, οι ασθενείς που έλαβαν guselkumab πέτυχαν βαθμολογία IGA 0/1 με βελτίωση ≥ 2 βαθμών δύο φορές συχνότερα σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab (μέση τιμή 1,5 έναντι 0,7 επισκέψεων, αντίστοιχα, p < 0,001). Επιπλέον, στις 12 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση, μεγαλύτερο ποσοστό ασθενών που έλαβαν guselkumab, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν ustekinumab, πέτυχαν βαθμολογία IGA 0/1 και βελτίωση ≥ 2 βαθμών (31,1% έναντι 14,3%, αντίστοιχα, p = 0,001) και ανταπόκριση PASI 90 (48% έναντι 23%, αντίστοιχα, p < 0,001). Διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με guselkumab και ustekinumab σημειώθηκαν ήδη από τις 4 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση (11,1% και 9,0%, αντίστοιχα), και έφθασαν στη μέγιστη τιμή 24 εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση (βλ. Εικόνα 3). Δεν παρατηρήθηκαν νέα ευρήματα σχετικά με την ασφάλεια σε ασθενείς που μετέβησαν από ustekinumab σε guselkumab.
Εικόνα 3: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία IGA «χωρίς νόσο» (0)» ή «ελάχιστη νόσος» (1) και βελτίωση τουλάχιστον 2 βαθμών στην IGA από την εβδομάδα 0 έως την εβδομάδα 24 ανά επίσκεψη μετά την τυχαιοποίηση, στη μελέτη NAVIGATEECLIPSE
Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του guselkumab διερευνήθηκαν επίσης σε μία διπλά τυφλή μελέτη έναντι του secukinumab. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη guselkumab (N = 534, 100 mg την Εβδομάδα 0, 4 και q8w μετέπειτα) ή secukinumab (N = 514, 300 mg την Εβδομάδα 0, 1, 2, 3, 4 και q4w μετέπειτα). Η τελευταία δόση χορηγήθηκε την εβδομάδα 44 και στις δύο ομάδες θεραπείας.
Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν σε συμφωνία με αυτά ενός πληθυσμού με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας με ένα διάμεσο BSA 20%, μία διάμεση βαθμολογία PASI 18 και μία βαθμολογία IGA σοβαρή για το 24% των ασθενών.
Το guselkumab ήταν ανώτερο του secukinumab όπως εκτιμήθηκε με βάση το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της ανταπόκρισης PASI 90 την Εβδομάδα 48 (84,5% έναντι 70,0%, p < 0,001). Τα συγκριτικά ποσοστά για την ανταπόκριση PASI παρουσιάζονται στον Πίνακα 8.
Πίνακας 8: Ποσοστά ανταπόκρισης PASI στη μελέτη ECLIPSEΑριθμός ασθενών (%) guselkumab (N = 534) secukinumab (N = 514) Πρωτεύον Καταληκτικό Σημείο Ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 48Μείζονα Δευτερεύοντα Καταληκτικά Σημεία Ανταπόκριση PASI 75 την Εβδομάδα 12 και την Εβδομάδα 48 Ανταπόκριση PASI 75 την Εβδομάδα 12Ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 12Ανταπόκριση PASI 100 την Εβδομάδα 48 451 (84,5%)a452 (84,6%)b477 (89,3%)c369 (69,1%)c311 (58,2%)c 360 (70,0%)412 (80,2%)471 (91,6%)391 (76,1%)249 (48,4%) -
p < 0,001 για ανωτερότητα
-
p < 0,001 για μη κατωτερότητα, p = 0.062 για ανωτερότητα
-
δεν πραγματοποιήθηκε επίσημος στατιστικός έλεγχος
Τα ποσοστά ανταπόκρισης PASI 90 που επιτεύχθηκαν με guselkumab και secukinumab έως την Εβδομάδα 48 παρουσιάζονται στην Εικόνα 4.
Εικόνα 4: Ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 έως την εβδομάδα 48 ανά επίσκεψη (Ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν την Εβδομάδα 0) στη μελέτη ECLIPSEΠαιδιατρικός πληθυσμός
Παιδιατρική ψωρίαση κατά πλάκας
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του guselkumab αξιολογήθηκαν σε μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό βιολογικό συγκριτικό παράγοντα μελέτη (PROTOSTAR) σε 120 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας, οι οποίοι ήταν υποψήφιοι για φωτοθεραπεία ή συστηματική θεραπεία και δεν ελέγχονταν επαρκώς με φωτοθεραπεία και/ή τοπικές θεραπείες. Η μελέτη PROTOSTAR διεξήχθη σε δύο μέρη. Το Μέρος 1 αποτελείτο από μια 16 εβδομάδων, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και ενεργό συγκριτικό παράγοντα περίοδο ακολουθούμενη από μια μη ελεγχόμενη περίοδο απόσυρσης και επαναθεραπείας ή έναρξης θεραπείας με guselkumab έως και την Εβδομάδα 52. Το Μέρος 2 αποτελείτο από ένα σκέλος ανοιχτής επισήμανσης με guselkumab έως και την Εβδομάδα 52.
Οι ενταχθέντες ασθενείς είχαν βαθμολογία IGA ≥3 σε κλίμακα 5 σημείων για τη συνολική βαρύτητα της νόσου, PASI ≥12 και ελάχιστη προσβεβλημένη BSA ≥10%, καθώς και τουλάχιστον ένα από τα ακόλουθα: 1) πολύ παχιές βλάβες, 2) κλινικά σχετική προσβολή του προσώπου, της γεννητικής χώρας ή των παλαμών/πελμάτων, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% ή 5) IGA=4. Άτομα με σταγονοειδή, ερυθροδερμική ή φλυκταινώδη ψωρίαση αποκλείστηκαν.
Στο Μέρος 1, 92 ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν υποδόρια ένεση είτε guselkumab (n=41) είτε εικονικού φαρμάκου (n=25) τις Εβδομάδες 0, 4 και 12, ή έναν ενεργό βιολογικό συγκριτικό παράγοντα (n=26) εβδομαδιαίως. Στο Μέρος 2, 28 επιπλέον έφηβοι ασθενείς ηλικίας 12 έως 17 ετών εντάχθηκαν για να λάβουν υποδόρια ένεση guselkumab την Εβδομάδα 0, 4, και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες. Στην ομάδα του guselkumab, οι ασθενείς με σωματικό βάρος μικρότερο από 70 kg έλαβαν 1,3 mg/kg που χορηγήθηκαν με την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 45 mg/0,45 ml, και οι ασθενείς με σωματικό βάρος 70 kg και άνω έλαβαν 100 mg που χορηγήθηκαν με την προγεμισμένη σύριγγα.
Τα συμπρωτεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 και το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν βαθμολογία IGA 0 («χωρίς νόσο») ή 1 («ελάχιστη νόσος») την Εβδομάδα 16. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν, μεταξύ άλλων, το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90, βαθμολογία IGA 0 («χωρίς νόσο») ή ανταπόκριση PASI 100 την Εβδομάδα 16.
Από τους 92 ασθενείς στο ελεγχόμενο μέρος της μελέτης, τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη ήταν γενικά συγκρίσιμα σε όλες τις ομάδες θεραπείας. Συνολικά, πάνω από το 55% ήταν άνδρες, το 85% ήταν λευκοί, το μέσο σωματικό βάρος ήταν περίπου 57,3 kg και η μέση ηλικία ήταν 12,9 έτη, με το 33% των ασθενών ηλικίας κάτω των 12 ετών.
Τα χαρακτηριστικά της νόσου κατά την έναρξη ήταν γενικά συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων θεραπείας, με διάμεσo BSA κατά την έναρξη 20%, διάμεση βαθμολογία PASI κατά την έναρξη περίπου 17 και βαθμολογία IGA κατά την έναρξη «σοβαρή» για το 20% (εικονικό φάρμακο) και το 24% (guselkumab) των ασθενών και ιστορικό ψωριασικής αρθρίτιδας για το 3,3% των ασθενών.
Συνολική δερματοπάθεια
Η θεραπεία με guselkumab οδήγησε σε σημαντικές βελτιώσεις στις μετρήσεις των εκβάσεων για την ενεργότητα της νόσου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο την Εβδομάδα 16. Τα κύρια αποτελέσματα αποτελεσματικότητας για τα καταληκτικά σημεία της μελέτης παρουσιάζονται στον Πίνακα 9 παρακάτω.
Πίνακας 9: Σύνοψη των καταληκτικών σημείων την εβδομάδα 16 στη μελέτη PROTOSTARΕικονικό φάρμακο (N=25) Guselkumab (N=41) Τιμή p Βαθμολογίες IGA «χωρίς νόσο»(0) ή «ελάχιστη νόσος» (1), n (%) 4 (16,0%) 27 (65,9%) <0,001 Βαθμολογίες IGA «χωρίς νόσο» (0), n (%) 1 (4,0%) 16 (39,0%) 0,004 Ανταποκριθέντες PASI 75, n (%) 5 (20,0%) 31 (75,6%) <0,001 Ανταποκριθέντες PASI 90, n (%) 4 (16,0%) 23 (56,1%) 0,003 Ανταποκριθέντες PASI 100, n (%) 0 14 (34,1%) 0,002 Μεταβολή στον CDLQI από την έναρξη της μελέτης, μέσημεταβολή LS (95% CI)a -1,88 (-3,81, 0,05) -7,28 (-8,87, -5,68) <0,001 CDLQI = Παιδιατρικός Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής
a μέση μεταβολή LS = μέση μεταβολή ελάχιστων τετραγώνων
Πέρα από την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο περίοδο 16 εβδομάδων στο Μέρος 1 της μελέτης PROTOSTAR, οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab και πέτυχαν PASI 90 την Εβδομάδα 16 αποσύρθηκαν από τη θεραπεία. Απώλεια της ανταπόκρισης PASI 90 σημειώθηκε ήδη από τις 12 εβδομάδες μετά την απόσυρση από τη θεραπεία με guselkumab με διάμεσο χρόνο έως την
απώλεια της ανταπόκρισης PASI 90 περίπου 24 εβδομάδων. Από τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με guselkumab οι οποίοι δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 16, το 72,2% των ασθενών που έλαβαν επιπλέον 32 εβδομάδες συνεχιζόμενης θεραπείας με guselkumab πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 την Εβδομάδα 52 και το 61,1% πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 52.
Σε ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε λήψη εικονικού φαρμάκου την Εβδομάδα 0 οι οποίοι δεν πέτυχαν ανταπόκριση PASI 90 την Εβδομάδα 16 και μετατάχθηκαν για να λάβουν guselkumab, το 95,0% και το 65,0% πέτυχαν ανταπόκριση PASI 75 και PASI 90, αντίστοιχα, την Εβδομάδα 52.
-
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι κατώτατες συγκεντρώσεις του guselkumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν έως την Εβδομάδα 20 σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 17 ετών με μέτρια έως σοβαρή ψωρίαση κατά πλάκας που έλαβαν θεραπεία με υποδόρια ένεση guselkumab με χρήση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας των 45 mg/0,45 ml ή της προγεμισμένης σύριγγας των 100 mg (βλ. παράγραφο 4.2) και βρίσκονταν εντός του εύρους εκείνων που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα οδηγεί σε παρόμοια προβλεπόμενη έκθεση του ορού στο guselkumab σε παιδιατρικούς ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας σε σύγκριση με τους ενήλικες σε όλο το εύρος σωματικού βάρους.
Ενήλικος πληθυσμός
Απορρόφηση
Μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση 100 mg σε υγιή άτομα, το guselkumab πέτυχε μέση (± SD) μέγιστη συγκέντρωση στον ορό (Cmax) 8,09 ± 3,68 mcg/ml σε περίπου 5,5 ημέρες μετά τη δόση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του guselkumab μετά από εφάπαξ υποδόρια ένεση 100 mg εκτιμήθηκε ότι είναι περίπου 49% σε υγιή άτομα.
Σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας, μετά από υποδόριες χορηγήσεις guselkumab 100 mg τις Εβδομάδες 0 και 4 και στη συνέχεια κάθε 8 εβδομάδες, οι συγκεντρώσεις του guselkumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκαν έως την Εβδομάδα 20. Η μέση (± SD) κατώτατη συγκέντρωση του guselkumab στον ορό σε σταθερή κατάσταση σε δύο μελέτες Φάσης III σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας ήταν 1,15 ± 0,73 mcg/ml και 1,23 ± 0,84 mcg/ml.
Κατανομή
Ο μέσος όγκος κατανομής κατά τη διάρκεια της τελικής φάσης (Vz) μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα κυμαινόταν από περίπου 7 έως 10 l σε όλες τις μελέτες.
Βιομετασχηματισμός
Η ακριβής οδός μέσω της οποίας μεταβολίζεται το guselkumab δεν έχει προσδιοριστεί. Δεδομένου ότι το guselkumab είναι ένα ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG, αναμένεται η διάσπασή του σε μικρά πεπτίδια και αμινοξέα μέσω καταβολικών οδών κατά τρόπο παρόμοιο με αυτόν της ενδογενούς IgG.
Αποβολή
Η μέση συστηματική κάθαρση (CL) έπειτα από εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση σε υγιή άτομα κυμάνθηκε από 0,288 έως 0,479 l/ημέρα σε όλες τις μελέτες. Η μέση ημίσεια ζωή (T1/2) του guselkumab ήταν περίπου 17 ημέρες σε υγιή άτομα και περίπου 15 έως 18 ημέρες σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας σε όλες τις μελέτες.
Οι αναλύσεις φαρμακοκινητικής πληθυσμού έδειξαν ότι η ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ, από στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών και csDMARD, όπως MTX, δεν επηρέασε την κάθαρση του guselkumab.
Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα
Η συστηματική έκθεση του guselkumab (Cmax και AUC) αυξήθηκε κατά τρόπο σχεδόν ανάλογο της δόσης έπειτα από εφάπαξ υποδόρια ένεση σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 10 mg έως 300 mg σε υγιή άτομα ή σε ασθενείς με ψωρίαση κατά πλάκας.
Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει πραγματοποιηθεί ειδική μελέτη για τον προσδιορισμό της επίδρασης της νεφρικής ή της ηπατικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική του guselkumab. Η νεφρική απέκκριση του αμετάβλητου guselkumab, ενός μονοκλωνικού αντισώματος IgG, αναμένεται να είναι χαμηλή και ήσσονος σημασίας. Ομοίως, η ηπατική δυσλειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάσει την κάθαρση του guselkumab, δεδομένου ότι τα μονοκλωνικά αντισώματα IgG αποβάλλονται κυρίως μέσω ενδοκυττάριου καταβολισμού. Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού στους ενήλικες, η κάθαρση της κρεατινίνης ή η ηπατική λειτουργία δεν είχαν σημαντική επίδραση στην κάθαρση του guselkumab.
Σωματικό βάρος
Η κάθαρση και ο όγκος κατανομής του guselkumab αυξάνονται με την αύξηση του σωματικού βάρους και οι δόσεις προσαρμόζονται για σωματικό βάρος έως 40 kg.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - TREMFYA 45MG/0.45ML
Ιστιδίνη
Ιστιδίνη μονοϋδροχλωρική μονοϋδρική Πολυσορβικό 80 (E433)
Σακχαρόζη
Ύδωρ για ενέσιμα
Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
Φυλάσσετε σε ψυγείο (2°C – 8°C). Μην καταψύχετε.
Φυλάσσετε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας στην εξωτερική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως.
0,45 ml διαλύματος σε προγεμισμένη γυάλινη σύριγγα εντός προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας μίας χρήσης με αυτόματο προστατευτικό βελόνας και ρυθμιζόμενο έμβολο επιλογής δόσης.
Το Tremfya διατίθεται σε συσκευασίες που περιέχουν μία προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας.
και άλλος χειρισμός
Μετά την απομάκρυνση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας από το ψυγείο, διατηρήστε την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας μέσα στη συσκευασία και αφήστε τη να φτάσει σε θερμοκρασία δωματίου για 30 λεπτά πριν από τη χορήγηση της ένεσης του Tremfya. Η προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας δεν θα πρέπει να ανακινείται.
Πριν από τη χρήση, συνιστάται η οπτική επιθεώρηση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας. Το διάλυμα θα πρέπει να είναι διαυγές, άχρωμο έως ανοιχτό κίτρινο και ενδέχεται να περιέχει λίγα μικρά λευκά ή διαφανή σωματίδια. Το Tremfya δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται εάν το διάλυμα είναι θολό ή αποχρωματισμένο ή περιέχει μεγάλα σωματίδια.
Σε κάθε συσκευασία παρέχεται ένα φυλλάδιο «Οδηγίες χρήσης», το οποίο περιγράφει πλήρως την προετοιμασία και χορήγηση της προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.