COMPICHOL® TABLET (20+10)MG/TAB

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία

Το Compichol ενδείκνυται ως συμπλήρωμα στη δίαιτα για την αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικες ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με τις μεμονωμένες ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον σταθερό

δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Πρόληψη Καρδιαγγειακών Συμβάντων

Το Compichol ενδείκνυται για την μείωση του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων ως θεραπεία υποκατάστασης σε ασθενείς με στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) και ιστορικό οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ACS), οι οποίοι ελέγχονται επαρκώς με τις μεμονωμένες δραστικές ουσίες που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης με τον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά προϊόντα.

Δοσολογία

Tο Compichol ενδείκνυται σε ενήλικες ασθενείς των οποίων η υπερχοληστερολαιμία ελέγχεται επαρκώς με ξεχωριστά χορηγούμενα μονοσυστατικά παρασκευάσματα των ίδιων δόσεων με τον συνιστώμενο συνδυασμό.

Ο ασθενής πρέπει να βρίσκεται σε κατάλληλη δίαιτα μείωσης των λιπιδίων και θα πρέπει να συνεχίζει αυτήν τη δίαιτα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τα δισκία Compichol.

Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα δισκίο της δεδομένης περιεκτικότητας με ή χωρίς τροφή. Το Compichol δεν είναι κατάλληλο για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνεται μόνο με τα μονοσυστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας. Το Compichol 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg και 20 mg/10 mg δεν είναι κατάλληλα για τη θεραπεία ασθενών που χρειάζονται δόση ροσουβαστατίνης των 40 mg.

To Compichol θα πρέπει να λαμβάνεται είτε ≥2 ώρες πριν είτε ≥4 ώρες μετά τη χορήγηση ενός συμπλοκοποιητή χολικών οξέων.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Compichol σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Χρήση σε ηλικιωμένους

Συνιστάται μια δόση έναρξης των 5 mg ροσουβαστατίνης σε ασθενείς ηλικίας >70 ετών (βλ. παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν είναι απαραίτητο, πρέπει να γίνεται μόνο με τα μονοσυστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας.

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ροσουβαστατίνης για ασθενείς με μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <60 ml/min). Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μονοσυστατικά παρασκευάσματα για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δοσολογίας.

Η χρήση της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία αντενδείκνυται για όλες τις δόσεις (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child- Pugh 5 έως 6). Δεν συνιστάται η θεραπεία με Compichol σε ασθενείς με μέτρια (βαθμολογία Child- Pugh 7 έως 9) ή σοβαρή (βαθμολογία Child-Pugh > 9) ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2). Το Compichol αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Φυλή

Αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη παρατηρήθηκε σε Ασιάτες (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2). Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ροσουβαστατίνης για ασθενείς Ασιατικής καταγωγής. Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μονοσυστατικά παρασκευάσματα για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δοσολογίας.

Γενετικοί πολυμορφισμοί

Συγκεκριμένοι τύποι γενετικών πολυμορφισμών είναι γνωστό ότι μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένη έκθεση σε ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 5.2). Για τους ασθενείς που είναι γνωστό ότι έχουν τέτοιους συγκεκριμένους τύπους πολυμορφισμών, συνιστάται μια χαμηλότερη ημερήσια δόση Compichol.

Δοσολογία σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια

Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 5 mg ροσουβαστατίνης σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4). Ο σταθερός δοσολογικός συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μονοσυστατικά παρασκευάσματα για την έναρξη της θεραπείας ή την τροποποίηση της δοσολογίας.

Ταυτόχρονη θεραπεία

Η ροσουβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα των διαφόρων πρωτεϊνών μεταφορέων (π.χ. OATP1B1 και BCRP). Ο κίνδυνος για μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης) είναι αυξημένος όταν τα δισκία Compichol χορηγούνται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξήσουν τη συγκέντρωση της ροσουβαστατίνης στο πλάσμα λόγω αλληλεπιδράσεων με αυτές τις πρωτεΐνες μεταφορείς (π.χ. κυκλοσπορίνη και ορισμένοι αναστολείς πρωτεάσης, συμπεριλαμβανομένων των συνδυασμών της ριτοναβίρης με αταζαναβίρη, λοπιναβίρη, και/ή τιπραναβίρη, βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Όποτε είναι δυνατόν, θα πρέπει να εξετάζονται εναλλακτικές φαρμακευτικές αγωγές, και, εάν είναι απαραίτητο, να εξεταστεί η προσωρινή διακοπή της θεραπείας με τα δισκία Compichol. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με τα δισκία Compichol είναι αναπόφευκτη, θα πρέπει να εξετάζεται προσεκτικά το όφελος και ο κίνδυνος της ταυτόχρονης θεραπείας και η ρύθμιση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.5).

Τρόπος χορήγησης

Από του στόματος χρήση.

Τα δισκία Compichol πρέπει να λαμβάνονται μια φορά κάθε μέρα την ίδια ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή. Το δισκίο θα πρέπει να καταπίνεται ολόκληρο μαζί με νερό.

Τα δισκία Compichol αντενδείκνυνται:

• σε ασθενείς με υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες (ροσουβαστατίνη, εζετιμίμπη) ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο, συμπεριλαμβανομένων ανεξήγητων, επίμονων αυξήσεων των τρανσαμινασών ορού και οποιασδήποτε αύξησης των τρανσαμινασών ορού που υπερβαίνει το 3πλάσιο του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN).

• κατά τη διάρκεια της κύησης και του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν τα κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα.

• σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min).

• σε ασθενείς με μυοπάθεια.

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονο συνδυασμό σοφοσμπουβίρης/βελπατασβίρης/βοξιλαπρεβίρης (βλ. παράγραφο 4.5).

• σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα κυκλοσπορίνη (δείτε παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.2).

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια και, σπάνια, ραβδομυόλυση έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς που εμφάνισαν ραβδομυόλυση λάμβαναν στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με μονοθεραπεία εζετιμίμπης και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης. Εάν υπάρχει υποψία μυοπάθειας βάσει των μυϊκών συμπτωμάτων ή επιβεβαιώνεται από επίπεδο κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) > 10 φορές το ULN, η εζετιμίμπη, οποιαδήποτε στατίνη, και οποιοσδήποτε από αυτούς τους παράγοντες που είναι γνωστό πως σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης, τους οποίους ο ασθενής λαμβάνει ταυτόχρονα, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως. Όλοι οι ασθενείς που αρχίζουν τη θεραπεία πρέπει να λάβουν οδηγία για την άμεση αναφορά κάθε ανεξήγητου μυϊκού πόνου, ευαισθησίας ή αδυναμίας (βλ. παράγραφο 4.8).

Δαπτομυκίνη

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης όταν συγχορηγούνται με δαπτομυκίνη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφούνται αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης με δαπτομυκίνη, καθώς καθένας από τους δύο παράγοντες μπορεί να προκαλέσει μυοπάθεια και/ή ραβδομυόλυση όταν χορηγείται μόνος του. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής διακοπής του Compichol σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει τα επίπεδα της CPK να μετρώνται συχνότερα από μία φορά την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να αντιπροσωπεύουν μυοπάθεια.

Μέτρηση της κρεατινικής κινάσης

Η κρεατινική κινάση (CK) δεν πρέπει να μετράται μετά από έντονη άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε εύλογης εναλλακτικής αιτίας αύξησης της CK, η οποία μπορεί να προκαλέσει σύγχυση στην ερμηνεία των αποτελεσμάτων.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 X ULN), θα πρέπει να πραγματοποιηθεί επιβεβαιωτική εξέταση εντός 5–7 ημερών. Εάν ο επαναληπτικός έλεγχος επιβεβαιώσει τιμή της CK >5 X ULN κατά την έναρξη, δεν θα πρέπει να ξεκινήσει η θεραπεία.

Πριν από τη θεραπεία

Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, το Compichol πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για μυοπάθεια/ραβδομυόλυση. Τέτοιοι παράγοντες περιλαμβάνουν:

• έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας

• υποθυρεοειδισμός

• ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών

• προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με άλλον αναστολέα της HMG-CoA αναγωγάσης ή φιβράτη

• κατάχρηση αλκοόλ

• ηλικία >70 ετών

• καταστάσεις όπου μπορεί να εμφανιστεί αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα (βλ. παράγραφο 5.2)

• ταυτόχρονη χρήση φιβρατών.

Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να εξετάζεται ο κίνδυνος της θεραπείας σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση. Εάν τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης είναι σημαντικά αυξημένα κατά την έναρξη (>5 X ULN), δεν θα πρέπει να γίνει έναρξη της θεραπείας.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας

Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν αμέσως ανεξήγητο μυϊκό πόνο, αδυναμία ή κράμπες, ιδιαίτερα εάν σχετίζονται με αίσθημα κακουχίας ή πυρετό. Θα πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης σε αυτούς τους ασθενείς. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται εάν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης είναι σημαντικά αυξημένα (>5 X ULN) ή εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία (ακόμη και αν τα επίπεδα κρεατινικής κινάσης είναι < 5 X ULN). Δεν απαιτείται παρακολούθηση ρουτίνας των επιπέδων κρεατινικής κινάσης σε ασυμπτωματικούς ασθενείς.

Έχουν υπάρξει πολύ σπάνιες αναφορές ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά από τη θεραπεία με στατίνες, περιλαμβανομένης της ροσουβαστατίνης. Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από αδυναμία των εγγύς μυών και αυξημένη κινάση της κρεατίνης ορού, οι οποίες επιμένουν παρά τη διακοπή της θεραπείας με στατίνες.

Σε κλινικές δοκιμές, δεν υπήρξαν ενδείξεις αυξημένων επιδράσεων στους σκελετικούς μύες στο μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη ταυτοχρόνως με κάποια άλλη θεραπεία. Ωστόσο, παρατηρήθηκε αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης μυοσίτιδας και μυοπάθειας σε ασθενείς που έλαβαν άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με παράγωγα ινικού οξέος, περιλαμβανομένων γεμφιβροζίλης, κυκλοσπορίνης, νικοτινικού οξέος, αζολικών αντιμυκητιασικών, αναστολέων πρωτεάσης και μακρολιδικών αντιβιοτικών. Η γεμφιβροζίλη αυξάνει τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης.

Συνεπώς, δεν συνιστάται ο συνδυασμός Compichol και γεμφιβροζίλης. Το όφελος από περαιτέρω μεταβολές των επιπέδων λιπιδίων από τη συνδυασμένη χρήση δισκίων Compichol με φιβράτες ή νιασίνη πρέπει να σταθμίζεται με προσοχή έναντι των ενδεχόμενων κινδύνων τέτοιων συνδυασμών.

H ροσουβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστηματικά σκευάσματα φουσιδικού οξέος ή εντός 7 ημερών από τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς όπου η χρήση συστηματικού φουσιδικού οξέος θεωρείται απαραίτητη, η θεραπεία με στατίνες θα πρέπει να διακοπεί καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Έχουν υπάρξει αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να αναζητήσουν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας. Η θεραπεία με στατίνες μπορεί να ξεκινήσει εκ νέου επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος. Σε εξαιρετικές περιστάσεις, όπου απαιτείται παρατεταμένη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με φουσιδικό οξύ θα πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.

Τα δισκία Compichol δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται σε οποιονδήποτε ασθενή με οξεία, σοβαρή κατάσταση που υποδηλώνει μυοπάθεια ή προδιαθέτει στην ανάπτυξη νεφρικής ανεπάρκειας δευτεροπαθούς σε ραβδομυόλυση (π.χ. σήψη, υπόταση, μείζων χειρουργική επέμβαση, τραύμα, σοβαρές μεταβολικές, ενδοκρινολογικές και ηλεκτρολυτικές διαταραχές, ή μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις).

Σε λίγες περιπτώσεις, έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο 4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, το Compichol πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί υποτροπές κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης.

Επιδράσεις στο ήπαρ

Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη μαζί με στατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις των τρανσαμινασών (≥ 3 X το ανώτερο φυσιολογικό όριο [ULN]). Συνιστάται να γίνονται έλεγχοι της ηπατικής λειτουργίας πριν από, και 3 μήνες μετά, την έναρξη της θεραπείας.

Η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται ή να μειώνεται η δόση εάν το επίπεδο των τρανσαμινασών του ορού είναι μεγαλύτερο από 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο.

Σε ασθενείς με δευτεροπαθή υπερχοληστερολαιμία που προκαλείται από υποθυρεοειδισμό ή νεφρωσικό σύνδρομο, θα πρέπει να θεραπεύεται η υποκείμενη νόσος πριν την έναρξη της θεραπείας με τα δισκία Compichol.

Λόγω των άγνωστων επιδράσεων της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, τα δισκία Compichol δε συνιστώνται (βλ. παράγραφο 5.2).

Επιδράσεις στους νεφρούς

Πρωτεϊνουρία, που ανιχνεύεται με dipstick (ταινία εμβάπτισης) ούρων και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με υψηλότερες δόσεις ροσουβαστατίνης, ιδιαίτερα με τη δόση των 40 mg, η οποία ήταν παροδική ή διαλείπουσα στην πλειονότητα των περιπτώσεων. Η πρωτεϊνουρία δεν φάνηκε να συνιστά προβλεπτικό παράγοντα οξείας ή εξελισσόμενης νεφρικής νόσου (βλ. παράγραφο 4.8).

Φυλή

Φαρμακοκινητικές μελέτες της ροσουβαστατίνης δείχνουν αύξηση της έκθεσης σε Ασιάτες συγκριτικά με τους Καυκάσιους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).

Αναστολείς πρωτεάσης

Αυξημένη συστηματική έκθεση στη ροσουβαστατίνη έχει παρατηρηθεί σε άτομα που ελάμβαναν ροσουβαστατίνη ταυτόχρονα με διάφορους αναστολείς πρωτεάσης σε συνδυασμό με ριτοναβίρη. Θα πρέπει ληφθεί υπόψη τόσο το όφελος της μείωσης των λιπιδίων με τη χρήση των δισκίων Compichol σε ασθενείς με HIV που λαμβάνουν αναστολείς πρωτεάσης όσο και η πιθανότητα για αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα κατά την έναρξη και την προς τα πάνω τιτλοποίηση ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αναστολείς της πρωτεάσης. Η ταυτόχρονη χρήση με ορισμένους αναστολείς πρωτεάσης δεν συνιστάται εκτός εάν η δόση του Compichol ρυθμιστεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Διάμεση πνευμονοπάθεια

Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Τα χαρακτηριστικά εμφάνισης μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια σωματικού βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιον ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με στατίνες πρέπει να διακόπτεται.

Σακχαρώδης διαβήτης

Ορισμένες ενδείξεις υποδηλώνουν ότι οι στατίνες ως φαρμακολογική κατηγορία αυξάνουν τη γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς, υψηλού κινδύνου για μελλοντική ανάπτυξη διαβήτη, ενδεχομένως να παράγουν επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Ωστόσο, ο κίνδυνος αυτός αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με τις στατίνες και ως εκ τούτου, δεν συνιστά λόγο διακοπής της θεραπείας με στατίνες. Οι ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, δείκτης μάζας σώματος (ΔΜΣ) >30kg/m², αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Στη μελέτη JUPITER, η αναφερόμενη συνολική συχνότητα σακχαρώδους διαβήτη ήταν 2,8% με τη ροσουβαστατίνη και 2,3% με το εικονικό φάρμακο, κυρίως σε ασθενείς με γλυκόζη νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L.

Φιβράτες

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης χορηγούμενης με φιβράτες δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε ασθενή που λαμβάνει Compichol και φαινοφιβράτη, ενδείκνυται η διενέργεια εξετάσεων της χοληδόχου κύστεως και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Αντιπηκτικά

Εάν το δισκίο Compichol προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, το Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.5).

Κυκλοσπορίνη: Βλ. παράγραφο 4.3 και 4.5.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένων συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και αντίδρασης στο φάρμακο με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS), οι οποίες θα μπορούσαν να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με τη ροσουβαστατίνη (βλ. παράγραφο 4.8). Κατά τη συνταγογράφηση, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα των σοβαρών δερματικών αντιδράσεων και να παρακολουθούνται στενά. Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτή την αντίδραση, το Compichol θα πρέπει να διακοπεί αμέσως και θα πρέπει να εξεταστεί εναλλακτική θεραπεία.

Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει σοβαρή αντίδραση, όπως SJS ή DRESS με τη χρήση Compichol, δεν πρέπει να ξεκινήσει ποτέ ξανά θεραπεία με Compichol σε αυτόν τον ασθενή.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων Compichol σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί, κατά συνέπεια, δεν συνιστάται η χρήση του σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Ηπατική νόσος και αλκοόλ

Το Compichol θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν υπερβολική ποσότητα αλκοόλ ή/και έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Λακτόζη

Τα δισκία Compichol περιέχουν λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Περιεκτικότητα σε νάτριο

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Αντενδείξεις

Κυκλοσπορίνη: Κατά την ταυτόχρονη θεραπεία με ροσουβαστατίνη και κυκλοσπορίνη, οι τιμές AUC της ροσουβαστατίνης ήταν κατά μέσο όρο 7 φορές υψηλότερες σε σχέση με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε υγιείς εθελοντές (βλ. παράγραφο 4.3). Η ταυτόχρονη χορήγηση δεν επηρέασε τις συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης στο πλάσμα.

Η συγχορήγηση Compichol με κυκλοσπορίνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Σε μια μελέτη οχτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού με κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μια εφάπαξ δόση 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της μέσης AUC της συνολικής εζετιμίμπης κατά 3,4 φορές (εύρος 2,3 έως 7,9 φορές) συγκριτικά με έναν υγιή πληθυσμό ελέγχου, ο οποίος έλαβε μόνο εζετιμίμπη, από μια άλλη μελέτη (n=17). Σε μια διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής μετά από μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, ο οποίος λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλές άλλες φαρμακευτικές αγωγές, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12 φορές στη συνολική εζετιμίμπη συγκρινόμενος με τους ασθενείς ελέγχου που λάμβαναν ταυτόχρονα μόνο εζετιμίμπη. Σε μια διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η ημερήσια χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης την Ημέρα 7 είχε ως αποτέλεσμα τη μέση αύξηση κατά 15% της τιμής AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) συγκριτικά με μια εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνο. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορηγούμενης εζετιμίμπης κατά την έκθεση σε κυκλοσπορίνη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση νεφρού.

Μη συνιστώμενοι συνδυασμοί

Αναστολείς πρωτεάσης: Παρόλο που ο ακριβής μηχανισμός των αλληλεπιδράσεων δεν είναι γνωστός, η ταυτόχρονη χρήση αναστολέα πρωτεάσης μπορεί να αυξήσει σημαντικά την έκθεση στη ροσουβαστατίνη (βλ. Πίνακα στην παράγραφο 4.5). Για παράδειγμα, σε μια φαρμακοκινητική μελέτη, η συγχορήγηση 10 mg ροσουβαστατίνης και ενός προϊόντος συνδυασμού δύο αναστολέων πρωτεάσης (300 mg αταζαναβίρης/100 mg ριτοναβίρης) σε υγιείς εθελοντές συσχετίστηκε με αύξηση περίπου κατά τρεις φορές και κατά επτά φορές της AUC και της Cmax της ροσουβαστατίνης, αντίστοιχα. Η ταυτόχρονη χρήση της ροσουβαστατίνης και ορισμένων συνδυασμών αναστολέων της πρωτεάσης μπορεί να εξεταστεί μετά από προσεκτική εκτίμηση προσαρμογών της δόσης της ροσουβαστατίνης με βάση την αναμενόμενη αύξηση της έκθεσης στη ροσουβαστατίνη (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και 4.5 Πίνακας). Ο συνδυασμός δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία. Η έναρξη της θεραπείας ή η προσαρμογή της δόσης, εάν κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να πραγματοποιείται μόνο με τα επιμέρους συστατικά και μετά τη ρύθμιση των κατάλληλων δόσεων είναι δυνατή η μετάβαση στον σταθερό δοσολογικό συνδυασμό της κατάλληλης περιεκτικότητας.

Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφορέων: Η ροσουβαστατίνη είναι υπόστρωμα για ορισμένες πρωτεΐνες μεταφορείς, συμπεριλαμβανομένου του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1 και μεταφορέα εκροής BCRP. Η ταυτόχρονη χορήγηση του Compichol με φαρμακευτικά προϊόντα που είναι αναστολείς αυτών των πρωτεϊνών μεταφορέων μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις ροσουβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, και 4.5 Πίνακας).

Γεμφιβροζίλη και άλλα προϊόντα μείωσης λιπιδίων: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και γεμφιβροζίλης είχε ως αποτέλεσμα 2πλάσια αύξηση των C^max και AUC της ροσουβαστατίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Με βάση δεδομένα από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπιδράσεων, δεν αναμένεται σχετική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη φαινοφιβράτη, ωστόσο, μπορεί να υπάρξει φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση.

Η γεμφιβροζίλη, η φαινοφιβράτη, άλλες φιβράτες και δόσεις (> ή ίσες με 1 g/ημέρα) νιασίνης (νικοτινικού οξέος) που μειώνουν τα λιπίδια, αυξάνουν τον κίνδυνο μυοπάθειας όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, πιθανώς διότι μπορούν να προκαλέσουν μυοπάθεια όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν φαινοφιβράτη και εζετιμίμπη, οι γιατροί θα πρέπει να γνωρίζουν τον πιθανό κίνδυνο χολολιθίασης και νόσου της χοληδόχου κύστης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8). Εάν υπάρχει υποψία χολολιθίασης σε ασθενή που λαμβάνει εζετιμίμπη και φαινοφιβράτη, ενδείκνυνται διερευνητικές εξετάσεις της χοληδόχου κύστεως και η θεραπεία αυτή θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.8). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης και γεμφιβροζίλης προκάλεσε μέτρια αύξηση στις συνολικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης (κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα). Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης με άλλες φιβράτες δεν έχει μελετηθεί. Οι φιβράτες ενδέχεται να αυξήσουν την απέκκριση χοληστερόλης μέσα στη χολή, οδηγώντας σε χολολιθίαση. Σε μελέτες σε ζώα, η εζετιμίμπη μερικές φορές αύξησε τη χοληστερόλη στη χολή της χοληδόχου κύστης, αλλά όχι σε όλα τα είδη (βλ. παράγραφο 5.3). Ο κίνδυνος λιθογένεσης που σχετίζεται με τη θεραπευτική χρήση της εζετιμίμπης δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Δαπτομυκίνη: Ο κίνδυνος μυοπάθειας και/ή ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης και δαπτομυκίνης. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο της προσωρινής διακοπής του Compichol σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει τα επίπεδα της CPK να μετρώνται συχνότερα από μία φορά την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που μπορεί να αντιπροσωπεύουν μυοπάθεια (βλ. παράγραφο 4.4).

Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης, ενδέχεται να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση συστηματικού φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής (είτε είναι φαρμακοδυναμικός ή φαρμακοκινητικός, ή και τα δυο) είναι ακόμα άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (περιλαμβανομένων ορισμένων θανάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν η αγωγή με συστηματικό φουσιδικό οξύ είναι απαραίτητη, η θεραπεία με ροσουβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4

Λοιπές αλληλεπιδράσεις

Αντιόξινο: Η ταυτόχρονη χορήγηση δόσης ροσουβαστατίνης με αντιόξινο εναιώρημα που περιέχει υδροξείδιο του αργιλίου και του μαγνησίου είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της συγκέντρωσης ροσουβαστατίνης στο πλάσμα περίπου κατά 50%. Η επίδραση αυτή μετριάστηκε όταν το αντιόξινο χορηγήθηκε 2 ώρες μετά τη ροσουβαστατίνη. Η κλινική συνάφεια της αλληλεπίδρασης αυτής δεν έχει μελετηθεί.

Η ταυτόχρονη χορήγηση αντιόξινου μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Αυτός ο μειωμένος ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός.

Ερυθρομυκίνη: Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και ερυθρομυκίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μείωση της AUC^0-t της ροσουβαστατίνης κατά 20% και τη μείωση της C^max κατά 30%. Η αλληλεπίδραση αυτή μπορεί να προκληθεί από αύξηση της κινητικότητας του εντέρου που προκαλείται από την ερυθρομυκίνη.

Ένζυμα του κυτοχρώματος P450: Αποτελέσματα από in vitro και in vivo μελέτες καταδεικνύουν ότι η ροσουβαστατίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450. Επιπλέον, η ροσουβαστατίνη είναι πτωχό υπόστρωμα για αυτά τα ισοένζυμα. Ως εκ τούτου, δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να προέρχονται από τον μεταβολισμό που διαμεσολαβείται από το κυτόχρωμα P450. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σχετικές αλληλεπιδράσεις ανάμεσα στη ροσουβαστατίνη και είτε τη φλουκοναζόλη (αναστολέας των CYP2C9 και CYP3A4) είτε την κετοκοναζόλη (αναστολέας των CYP2A6 και CYP3A4).

Σε προκλινικές μελέτες, έχει καταδειχθεί ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν έχουν παρατηρηθεί κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4, ή τη Ν-ακετυλοτρανσφεράση.

Ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ: Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η έναρξη της θεραπείας ή η προς τα πάνω τιτλοποίηση της δοσολογίας της ροσουβαστατίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ (π.χ. βαρφαρίνη ή άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό), μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αύξηση του INR (Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο).

Η διακοπή ή η καθοδική τιτλοποίηση της ροσουβαστατίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μείωση του INR. Στις περιπτώσεις αυτές, είναι επιθυμητή η κατάλληλη παρακολούθηση του INR.

Η ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης (10 mg άπαξ ημερησίως) δεν είχε καμιά επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στον χρόνο προθρομβίνης σε μια μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, μετά την κυκλοφορία στην αγορά έχουν υπάρξει αναφορές για αυξημένο Διεθνές Κανονικοποιημένο Πηλίκο (INR) σε ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη επιπρόσθετα σε βαρφαρίνη ή φλουϊνδιόνη. Εάν το Compichol προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό, ή φλουϊνδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4).

Από του στόματος αντισυλληπτικά/θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης (ΘΟΥ): Η ταυτόχρονη χρήση ροσουβαστατίνης και από του στόματος αντισυλληπτικού είχε ως αποτέλεσμα αύξηση της AUC της αιθινυλοιστραδιόλης και νοργεστρέλης κατά 26% και 34%, αντίστοιχα. Θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα αυξημένα επίπεδα στο πλάσμα όταν επιλέγεται η δοσολογία των από του στόματος αντισυλληπτικών. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε άτομα που λαμβάνουν ταυτόχρονα ροσουβαστατίνη και θεραπεία ορμονικής υποκατάστασης και ως εκ τούτου, δεν μπορεί να αποκλειστεί παρόμοια επίδραση. Ωστόσο, ο συνδυασμός έχει χρησιμοποιηθεί εκτενώς σε γυναίκες στο πλαίσιο κλινικών δοκιμών και ήταν καλά ανεκτός.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμιά επίδραση στην φαρμακοκινητική των από του στόματος αντισυλληπτικών (αιθινυλοιστραδιόλη και λεβονοργεστρέλη).

Χολεστυραμίνη: Η ταυτόχρονη χορήγηση χολεστυραμίνης μείωσε τη μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου 55%. Η σταδιακή

μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) λόγω της προσθήκης της εζετιμίμπης σε χολεστυραμίνη, ενδέχεται να περιοριστεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2).

Εζετιμίμπη: Η ταυτόχρονη χρήση 10 mg ροσουβαστατίνης και 10 mg εζετιμίμπης είχε ως αποτέλεσμα μια 1,2 φορές αύξηση στην AUC της ροσουβαστατίνης σε υπερχοληστερολαιμικά άτομα (Πίνακας 1). Δεν μπορεί να αποκλειστεί φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά τις ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα στη ροσουβαστατίνη και την εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Ως εκ τούτου, ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των συμβάντων ενδέχεται να είναι αυξημένος με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ροσουβαστατίνης. Συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Tικαγρελόρη: Η τικαγρελόρη μπορεί να επηρεάσει τη νεφρική απέκκριση της ροσουβαστατίνης, αυξάνοντας τον κίνδυνο συσσώρευσης της ροσουβαστατίνης. Αν και ο ακριβής μηχανισμός δεν είναι γνωστός, σε ορισμένες περιπτώσεις, η ταυτόχρονη χρήση της τικαγρελόρης και της ροσουβαστατίνης οδήγησε σε μείωση της νεφρικής λειτουργίας, αυξημένο επίπεδο CPK και ραβδομυόλυση.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα: Με βάση δεδομένα από συγκεκριμένες μελέτες αλληλεπίδρασης, δεν αναμένεται καμιά κλινικά σχετική αλληλεπίδραση μεταξύ ροσουβαστατίνης και διγοξίνης.

Σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης, η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στην φαρμακοκινητική της δαψόνης, της δεξτρομεθορφάνης, της διγοξίνης, της γλιπιζίδης, της τολβουταμίδης, ή της μιδαζολάμης, κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης. Η σιμετιδίνη, συγχορηγούμενη με εζετιμίμπη, δεν είχε καμία επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης.

Εάν παρατηρηθεί ότι το φαρμακευτικό προϊόν αυξάνει την AUC της ροσουβαστατίνης λιγότερο από 2 φορές, η δόση έναρξης δεν χρειάζεται να μειωθεί, αλλά πρέπει να λαμβάνεται προσοχή εάν αυξάνεται η δόση της ροσουβαστατίνης άνω των 20 mg.

Τα ακόλουθα φαρμακευτικά προϊόντα/συνδυασμοί δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην αναλογία AUC της ροσουβαστατίνης κατά τη συγχορήγηση:

Αλεγλιταζάρη 0,3 mg δοσολογία για 7 ημέρες, φαινοφιβράτη 67 mg δοσολογία tid για 7 ημέρες, φλουκοναζόλη 200 mg δοσολογία od για 11 ημέρες, φοσαμπρεναβίρη 700 mg/ριτοναβίρη 100 mg δοσολογία bid για 8 ημέρες, κετοκοναζόλη 200 mg δοσολογία bid για 7 ημέρες, ριφαμπίνη 450 mg δοσολογία od για 7 ημέρες, σιλυμαρίνη 140 mg δοσολογία tid για 5 ημέρες.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

To Compichol αντενδείκνυται στην κύηση και τον θηλασμό.

Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης.

Κύηση

Ροσουβαστατίνη:

Δεδομένου ότι η χοληστερόλη και άλλα προϊόντα βιοσύνθεσης της χοληστερόλης είναι απαραίτητα για την ανάπτυξη του εμβρύου, ο ενδεχόμενος κίνδυνος από την αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης υπερτερεί του πλεονεκτήματος της θεραπείας κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα παρέχουν περιορισμένες ενδείξεις τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Εάν μια ασθενής μείνει έγκυος κατά τη διάρκεια της χρήσης Compichol, η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Εζετιμίμπη:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα σχετικά με τη χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπείας δεν κατέδειξαν στοιχεία για άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις στην κύηση, την ανάπτυξη του εμβρύου, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός

Ροσουβαστατίνη:

Περιορισμένα δεδομένα από δημοσιευμένες αναφορές δείχνουν ότι η ροσουβαστατίνη υπάρχει στο μητρικό γάλα. Η ροσουβαστατίνη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων. Λόγω του μηχανισμού δράσης της ροσουβαστατίνης, υπάρχει πιθανός κίνδυνος για ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος. Η ροσουβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της γαλουχίας

Εζετιμίμπη:

Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα.

Γονιμότητα

Εζετιμίμπη:

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από κλινικές δοκιμές σχετικά με τις επιδράσεις της εζετιμίμπης στην ανθρώπινη γονιμότητα. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων (βλ. παράγραφο 5.3).

Ροσουβαστατίνη:

Δεν υπάρχουν γνωστές επιδράσεις στη γονιμότητα μετά τη χρήση της ροσουβαστατίνης.

Τα δισκία Compichol δεν έχουν καμία ή έχουν αμελητέα επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες για τον προσδιορισμό των επιδράσεων της ροσουβαστατίνης ή/και της εζετιμίμπης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Ωστόσο, κατά την οδήγηση οχημάτων ή το χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι κατά τη διάρκεια της θεραπείας μπορεί να παρουσιαστεί ζάλη.

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που παρατηρούνται με τη ροσουβαστατίνη είναι σε γενικές γραμμές ήπιες και παροδικές. Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές, ποσοστό μικρότερο του 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη αποσύρθηκαν εξαιτίας ανεπιθύμητων ενεργειών.

Σε κλινικές μελέτες διάρκειας έως 112 εβδομάδες, χορηγήθηκαν 10 mg εζετιμίμπης ημερησίως ως μονοθεραπεία σε 2396 ασθενείς, ή μαζί με στατίνη σε 11.308 ασθενείς ή μαζί με φαινοφιβράτη σε 185 ασθενείς. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές. Η συνολική συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Ομοίως, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων εμπειριών ήταν συγκρίσιμο μεταξύ της εζετιμίμπης και του εικονικού φαρμάκου.

Σύμφωνα με τα διαθέσιμα δεδομένα, 1200 ασθενείς έλαβαν σε κλινικές μελέτες τον συνδυασμό ροσουβαστατίνης και εζετιμίμπης. Όπως αναφέρεται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία, τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάντα που σχετίζονται με τη θεραπεία συνδυασμού ροσουβαστατίνης-εζετιμίμπης σε υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς είναι οι αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες, τα γαστρεντερικά προβλήματα και ο μυϊκός πόνος. Αυτά είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες των δραστικών ουσιών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί η φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση, όσον αφορά στις ανεπιθύμητες ενέργειες, ανάμεσα στη ροσουβαστατίνη και την εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 5.2).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων συμβάντων κατατάσσονται σύμφωνα με τα ακόλουθα: Συχνές (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥1/1000 έως <1/100), Σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

1 Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη νηστείας στο αίμα ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30kg/2, αυξημένα τριγλυκερίδια, ιστορικό υπέρτασης) – για τη ροσουβαστατίνη.

2 Προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών για τη ροσουβαστατίνη με βάση τα δεδομένα από κλινικές μελέτες και εκτεταμένη εμπειρία μετά την κυκλοφορία.

3 Μονοθεραπεία με εζετιμίμπη. Ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη (N=2396) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (N=1159).

4 Εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη. Ανεπιθύμητες ενέργειες παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με μία στατίνη (N=11308) και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ό,τι με μία στατίνη χορηγούμενη ως μονοθεραπεία (N=9361).

5 Πρόσθετες ανεπιθύμητες αντιδράσεις της εζετιμίμπης, αναφερόμενες κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Επειδή αυτές οι ανεπιθύμητες εμπειρίες έχουν προσδιοριστεί από αυθόρμητες αναφορές, η πραγματικές συχνότητές τους δεν είναι γνωστές και δεν μπορούν να εκτιμηθούν.

Τα ακόλουθα ανεπιθύμητα συμβάντα έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες:

• Σεξουαλική δυσλειτουργία

• Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ιδίως με τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4)

Όπως και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου τείνει να είναι δοσοεξαρτώμενη

Επιδράσεις στους νεφρούς: Πρωτεϊνουρία, ανιχνευόμενη με ταινία εμβάπτισης (dipstick) ούρων και κυρίως σωληναριακής προέλευσης, έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη.

Μεταβολές στην πρωτεΐνη στα ούρα από μηδενική ή ίχνη σε ++ ή περισσότερο παρατηρήθηκαν στο <1% των ασθενών κάποια στιγμή στη διάρκεια της θεραπείας με 10 mg και 20 mg, και περίπου στο 3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με 40 mg. Μια μικρή αύξηση στη μεταβολή από αρνητικό ή ίχνος λευκώματος σε + παρατηρήθηκε με τη δόση των 20 mg. Στις περισσότερες περιπτώσεις, η πρωτεϊνουρία μειώνεται ή εξαφανίζεται αυθόρμητα κατά τη συνεχιζόμενη θεραπεία. Η ανασκόπηση δεδομένων κλινικών δοκιμών και η εμπειρία μετά την κυκλοφορία μέχρι σήμερα δεν έχουν εντοπίσει αιτιολογική συσχέτιση ανάμεσα στην πρωτεϊνουρία και την οξεία ή εξελισσόμενη νεφρική νόσο.

Αιματουρία έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ροσουβαστατίνη και τα δεδομένα κλινικών δοκιμών δείχνουν ότι η εμφάνιση είναι χαμηλή.

Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες: Επιδράσεις στους σκελετικούς μύες π.χ. μυαλγία, μυοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης μυοσίτιδας), και, σπάνια, ραβδομυόλυση με και χωρίς οξεία νεφρική ανεπάρκεια έχει αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ροσουβαστατίνη με όλες τις δόσεις και ιδιαίτερα με δόσεις >20 mg.

Δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα CK έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Στην πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπια, ασυμπτωματική και παροδική. Εάν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα (>5 X ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιδράσεις στο ήπαρ: Όπως συμβαίνει και με άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, δοσοεξαρτώμενη αύξηση των τρανσαμινασών παρατηρήθηκε σε μικρό αριθμό ασθενών που έλαβαν ροσουβαστατίνη. Η πλειονότητα των περιπτώσεων ήταν ήπιες, ασυμπτωματικές και παροδικές.

Τα ποσοστά αναφοράς της ραβδομυόλυσης, των σοβαρών νεφρικών συμβάντων και των σοβαρών ηπατικών συμβάντων (που αποτελούνται κυρίως από αυξημένες ηπατικές τρανσαμινάσες) είναι μεγαλύτερα στη δόση των 40 mg ροσουβαστατίνης.

Εργαστηριακές τιμές

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές μονοθεραπείας, η συχνότητα εμφάνισης κλινικά σημαντικών αυξήσεων στις τρανσαμινάσες του ορού (ALT ή/και AST ≥3 X ULN, διαδοχικά) ήταν παρόμοια μεταξύ της εζετιμίμπης (0,5%) και του εικονικού φαρμάκου (0,3%). Σε δοκιμές συγχορήγησης, η συχνότητα εμφάνισης ήταν 1,3% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με στατίνη και 0,4% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με στατίνη ως μονοθεραπεία. Αυτές οι αυξήσεις ήταν γενικά ασυμπτωματικές, δεν σχετίζονταν με χολόσταση, και επανήλθαν στις αρχικές τιμές μετά τη διακοπή της θεραπείας ή με τη συνεχιζόμενη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκε CPK >10 X ULN σε 4 από τους 1.674 (0,2%) ασθενείς που έλαβαν εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία έναντι 1 από τους 786 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και σε 1 από τους 917 (0,1%) ασθενείς που έλαβαν συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και στατίνη έναντι 4 από τους 929 (0,4%) ασθενείς που έλαβαν στατίνη ως μονοθεραπεία. Δεν υπήρξε επιπλέον μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση που να σχετίζεται με την εζετιμίμπη συγκριτικά με το αντίστοιχο σκέλος ελέγχου (εικονικό φάρμακο ή στατίνη ως μονοθεραπεία) (βλ. παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Compichol σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν ακόμη τεκμηριωθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Ροσουβαστατίνη:

Αυξήσεις της κρεατινικής κινάσης >10 X ULN και μυϊκά συμπτώματα μετά από άσκηση ή αυξημένη φυσική δραστηριότητα παρατηρήθηκαν συχνότερα σε μία κλινική δοκιμή διάρκειας 52 εβδομάδων σε παιδιά και εφήβους συγκριτικά με ενήλικες. Κατά τα άλλα, το προφίλ ασφάλειας της ροσουβαστατίνης ήταν παρόμοιο σε παιδιά και εφήβους σε σύγκριση με τους ενήλικες.

Εζετιμίμπη:

Παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 6 έως 17 ετών)

Σε μια μελέτη που αφορούσε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6 έως 10 ετών) με ετερόζυγο οικογενή ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 138), οι αυξήσεις στις τιμές ALT ή/και AST (≥3 X ULN, διαδοχικά) παρατηρήθηκαν στο 1,1% (1 ασθενής) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη συγκριτικά με το 0% των ασθενών της ομάδας που έλαβε εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν αυξήσεις της CPK (≥10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Σε μια ξεχωριστή μελέτη που αφορούσε έφηβους ασθενείς (ηλικίας 10 έως 17 ετών) με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία (n = 248), αυξήσεις της ALT ή/και AST (≥3 X ULN, διαδοχικά) παρατηρήθηκαν στο 3% (4 ασθενείς) των ασθενών που έλαβαν εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη συγκριτικά με το 2% (2 ασθενείς) στην ομάδα μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. Αυτές οι τιμές ήταν 2% (2 ασθενείς) και 0%, αντίστοιχα, για τις αυξήσεις στην τιμή της CPK (≥10 X ULN). Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις μυοπάθειας.

Αυτές οι δοκιμές δεν ήταν κατάλληλες για τη σύγκριση των σπάνιων ανεπιθύμητων ενεργειών του φαρμάκου.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων,

Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, τηλ: + 30 213 2040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

Δεν υπάρχουν δημοσιευμένα δεδομένα βιβλιογραφίας σχετικά με την υπερδοσολογία ροσουβαστατίνης. Δεν υπάρχει ειδική θεραπεία σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ροσουβαστατίνη.

Σε κλινικές μελέτες, η χορήγηση εζετιμίμπης, 50 mg/ημέρα, σε 15 υγιή άτομα για έως 14 ημέρες, ή 40 mg/ημέρα σε 18 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία για έως 56 ημέρες, ήταν γενικά καλά ανεκτή. Στα ζώα, δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα μετά από εφάπαξ από του στόματος δόσεις 5.000 mg/kg εζετιμίμπης σε αρουραίους και ποντικούς και 3.000 mg/kg σε σκύλους.

Έχουν αναφερθεί λίγες περιπτώσεις υπερδοσολογίας με την εζετιμίμπη: οι περισσότερες δεν έχουν σχετιστεί με ανεπιθύμητες εμπειρίες. Οι ανεπιθύμητες εμπειρίες που αναφέρθηκαν δεν ήταν σοβαρές.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, θα πρέπει να ληφθούν συμπτωματικά και υποστηρικτικά μέτρα. Θα πρέπει να παρακολουθούνται η ηπατική λειτουργία και τα επίπεδα της κρεατινικής κινάσης (CK). Η αιμοδιύλιση είναι απίθανο να επιφέρει κάποιο όφελος.