ISENTRESS F.C.TAB 600MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Αλληλεπιδράσεις με
Περιορισμοί χρήσης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - ISENTRESS 600MG/TAB
Το ISENTRESS 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊικά φαρμακευτικά προϊόντα για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV-1) σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4, 5.1 και 5.2).
Η έναρξη της θεραπείας θα πρέπει να γίνει από έναν γιατρό με εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV.
Δοσολογία
Το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλες δραστικές αντιρετροϊικές θεραπείες (ΑΡΘ) (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).
Ενήλικες και παιδιατρικός πληθυσμός
Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς (που ζυγίζουν τουλάχιστον 40 kg), η συνιστώμενη δόση είναι
1.200 mg (δύο δισκία των 600 mg) άπαξ ημερησίως για ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία ή για ασθενείς που είναι ιολογικά κατασταλμένοι σε ένα αρχικό δοσολογικό σχήμα ISENTRESS 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Επιπρόσθετες διαθέσιμες μορφές και περιεκτικότητες:
To ISENTRESS είναι επίσης διαθέσιμο ως δισκίο των 400 mg για χρήση δύο φορές ημερησίως σε ενήλικες ή παιδιά και εφήβους τουλάχιστον 25 kg με λοίμωξη HIV. Το δισκίο των 400 mg δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται για χορήγηση του δοσολογικού σχήματος των 1,200 mg άπαξ ημερησίως
(παρακαλείσθε να ανατρέξετε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος των 400 mg).
To ISENTRESS είναι επίσης διαθέσιμο σε μορφή μασώμενου δισκίου και σε μορφή κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα. Ανατρέξτε στις ΠΧΠ του μασώμενου δισκίου και των κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα για πρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τη δοσολογία.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε πρόωρα (<37 εβδομάδες κύησης) και χαμηλού βάρους κατά τη γέννηση (<2.000 g) νεογνά δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σε αυτόν τον πληθυσμό και δεν μπορούν να γίνουν δοσολογικές συστάσεις.
Η μέγιστη δόση του μασώμενου δισκίου είναι 300 mg δύο φορές ημερησίως. Λόγω του ότι οι φαρμακοτεχνικές μορφές έχουν διαφορετικά φαρμακοκινητικά προφίλ, δεν θα πρέπει να υποκαθίστανται ούτε τα μασώμενα δισκία ούτε και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα με το δισκίο των 400 mg ή των 600 mg (βλ. παράγραφο 5.2). Τα μασώμενα δισκία και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα δεν έχουν μελετηθεί σε εφήβους (ηλικίας 12 έως 18 ετών) ή σε ενήλικες που έχουν προσβληθεί από τη λοίμωξη HIV.
Ηλικιωμένοι
Υπάρχουν περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της ραλτεγκραβίρης στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 5.2). Επομένως, το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτόν τον πληθυσμό.
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Επομένως, το ISENTRESS θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2).
Η μορφή του ISENTRESS 600 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε παιδιά με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Τα δισκία ISENTRESS 600 mg μπορούν να χορηγηθούν με ή χωρίς τροφή ως άπαξ ημερησίως δόση των 1.200 mg.
Τα δισκία δεν θα πρέπει να μασώνται, να θρυμματίζονται ή να τεμαχίζονται λόγω αναμενόμενων αλλαγών στο φαρμακοκινητικό προφίλ.
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Γενικά
Θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς ότι η παρούσα αντιρετροϊική θεραπεία δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον ιό HIV και δεν έχει αποδειχθεί ότι προλαμβάνει τη μετάδοση του HIV σε άλλους μέσω επαφής με το αίμα.
Η ραλτεγκραβίρη έχει σχετικά χαμηλό γενετικό φραγμό στην αντοχή. Γι΄αυτό, εάν είναι δυνατόν, η ραλτεγκραβίρη θα πρέπει να χορηγείται με δύο άλλες δραστικές ΑΡΘ για να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα ιολογικής ανεπάρκειας και η ανάπτυξη αντοχής (βλ. παράγραφο 5.1).
Σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει θεραπεία, τα δεδομένα της κλινικής μελέτης σχετικά με τη χρήση της ραλτεγκραβίρης είναι περιορισμένα ως προς τη χρήση σε συνδυασμό με δύο νουκλεοτιδικούς
αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTIs) (εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης).
Κατάθλιψη
Έχει αναφερθεί κατάθλιψη, συμπεριλαμβανομένων αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ιστορικό κατάθλιψης ή ψυχιατρικής ασθένειας.
Ηπατική δυσλειτουργία
Δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με σοβαρές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές. Επομένως, η ραλτεγκραβίρη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2).
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ηπατίτιδας, έχουν αυξημένη συχνότητα διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας κατά την αντιρετροϊική θεραπεία συνδυασμού και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Εάν υπάρχει απόδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να ληφθεί υπ’όψιν προσωρινή ή πλήρης διακοπή της θεραπείας.
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα B ή C που λαμβάνουν συνδυασμό αντιρετροϊικής θεραπείας, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο για σοβαρές και πιθανώς θανατηφόρες ηπατικές ανεπιθύμητες ενέργειες.
Οστεονέκρωση
Αν και υπολογίζεται ότι η αιτιολογία είναι πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβανομένης της χρήσης κορτικοστεροειδών, κατανάλωσης αλκοόλ, σοβαρής ανοσοκαταστολής, υψηλότερου δείκτη μάζας σώματος), έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης ιδιαίτερα σε ασθενείς με προχωρημένη νόσο HIV και/ή μακροχρόνια έκθεση σε αντιρετροϊική θεραπεία συνδυασμού. Στους ασθενείς πρέπει να υποδεικνύεται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, εάν παρουσιάσουν πόνο της άρθρωσης, δυσκαμψία της άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Σύνδρομο ανοσολογικής επανενεργοποίησης
Σε ασθενείς με λοίμωξη από τον ιό HIV με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά τον χρόνο έναρξης της αντιρετροϊικής θεραπείας συνδυασμού (CART), μπορεί να εκδηλωθεί μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειπόμενα ευκαιριακά παθογόνα και να προκαλέσει σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Συνήθως, τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδοπάθεια από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις και η πνευμονία προκαλούμενη από Pneumocystis jiroveci (παλαιότερα γνωστή ως Pneumocystis carinii). Οποιαδήποτε συμπτώματα φλεγμονής θα πρέπει να εκτιμώνται και να χορηγείται θεραπεία όταν είναι απαραίτητο.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί ότι συμβαίνουν κατά τη ρύθμιση της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα γεγονότα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Αταζαναβίρη
Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως με αταζαναβίρη είχε ως αποτέλεσμα αυξημένα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Τιπραναβίρη/ριτοναβίρη
Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως με τιπραναβίρη/ριτοναβίρη θα μπορούσε να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένα ελάχιστα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Αντιόξινα
Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως με αντιόξινα που περιέχουν ανθρακικό ασβέστιο και αργίλιο/μαγνήσιο είχε ως αποτέλεσμα μειωμένα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης με αντιόξινα αργιλίου και/ή μαγνησίου δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).
Ισχυροί επαγωγείς σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα
Οι ισχυροί επαγωγείς σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα (π.χ. ριφαμπικίνη) δεν έχουν μελετηθεί με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως, αλλά θα μπορούσαν να έχουν ως αποτέλεσμα μειωμένα ελάχιστα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση με ραλτεγκραβίρη
1.200 mg άπαξ ημερησίως δεν συνιστάται.
Μυοπάθεια και ραβδομυόλυση
Έχει αναφερθεί μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Εφιστάται προσοχή στη χορήγηση σε ασθενείς που είχαν μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση στο παρελθόν ή έχουν οποιαδήποτε ζητήματα που προδιαθέτουν, συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με αυτές τις καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.8).
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας
Σοβαρές, δυνητικά απειλητικές για τη ζωή καθώς και μοιραίες δερματικές αντιδράσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ραλτεγκραβίρη, στις περισσότερες περιπτώσεις ταυτόχρονα με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με αυτές τις αντιδράσεις. Αυτές περιλαμβάνουν περιπτώσεις συνδρόμου Stevens-Johnson και τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης. Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν επίσης αναφερθεί και χαρακτηρίζονται από εξάνθημα, ιδιοσυγκρασιακά ευρήματα και μερικές φορές δυσλειτουργία οργάνων περιλαμβανομένης της ηπατικής ανεπάρκειας. Διακόψτε τη ραλτεγκραβίρη και άλλους ύποπτους παράγοντες αμέσως μόλις παρουσιαστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών δερματικών αντιδράσεων ή αντιδράσεων υπερευαισθησίας (που περιλαμβάνουν αλλά δεν περιορίζονται σε σοβαρό εξάνθημα ή εξάνθημα που συνοδεύεται από πυρετό, γενικό αίσθημα κακουχίας, κόπωση, πόνους στους μύες ή στις αρθρώσεις, φλύκταινες, στοματικές αλλοιώσεις, επιπεφυκίτιδα, οίδημα προσώπου, ηπατίτιδα, ηωσινοφιλία, αγγειοοίδημα). Θα πρέπει να γίνεται έλεγχος της κλινικής κατάστασης περιλαμβανομένων των ηπατικών αμινοτρανσφερασών και έναρξη της κατάλληλης θεραπείας. Καθυστέρηση στη διακοπή της θεραπείας της ραλτεγκραβίρης ή άλλων ύποπτων παραγόντων μετά την εμφάνιση του σοβαρού εξανθήματος μπορεί να οδηγήσει σε απειλητική για τη ζωή αντίδραση.
Εξάνθημα
Παρουσιάσθηκε εξάνθημα πολύ συχνότερα σε ασθενείς που είχαν ήδη λάβει θεραπεία με δοσολογικά σχήματα που περιέχουν ραλτεγκραβίρη και δαρουναβίρη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη ή δαρουναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη (βλ. παράγραφο 4.8).
Λακτόζη
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα όπως δυσανεξία στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.
Νάτριο
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
In vitro, η ραλτεγκραβίρη είναι ένας ασθενής αναστολέας του μεταφορέα οργανικών ανιόντων (OAT) 1 (IC50 στα 109 µM) και ΟΑΤ3 (IC50 στα 18,8 µM) και ενώ δεν αναμένεται κάποια κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση, συνιστάται προσοχή κατά τη συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1,200 mg άπαξ ημερησίως με ευαίσθητα υποστρώματα OAT1 ή/και OAT3.
Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι η ραλτεγκραβίρη δεν είναι υπόστρωμα των ενζύμων του κυτοχρώματος P450 (CYP), δεν αναστέλλει τα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ή CYP3A, δεν αναστέλλει τις UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGTs) 1A1 και 2B7, δεν επάγει το CYP3A4 και δεν είναι αναστολέας της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp), της πρωτεΐνης αντίστασης στο καρκίνο του μαστού (BCRP), των πολυπεπτιδίων μεταφοράς οργανικών ανιόντων (OATP) 1B1, OATP1B3, των μεταφορέων οργανικών κατιόντων (OCT)1 και OCT2, ή των πρωτεϊνών εξώθησης πολλαπλών φαρμάκων και τοξινών (MATE)1 και MATE2-Κ. Βάσει αυτών των δεδομένων, η ραλτεγκραβίρη δεν αναμένεται να έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα αυτών των ενζύμων ή των μεταφορέων.
Βάσει των in vitro και in vivo μελετών, η ραλτεγκραβίρη απομακρύνεται κυρίως μεταβολιζόμενη δια της οδού γλυκουρονιδίωσης μέσω του UGT1A1.
Παρατηρήθηκε σημαντική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης τόσο ανάμεσα σε διαφορετικούς ασθενείς όσο και για κάθε έναν συγκεκριμένο ασθενή.
Επίδραση της ραλτεγκραβίρης στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων που πραγματοποιήθηκαν με χρήση ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως, η ραλτεγκραβίρη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ετραβιρίνης, του maraviroc, της φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης, των ορμονικών αντισυλληπτικών, της μεθαδόνης, της μιδαζολάμης ή της μποσεπρεβίρης. Τα ευρήματα αυτά μπορούν να επεκταθούν και στη ραλτεγκραβίρη 1,200 mg άπαξ ημερησίως και δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας για αυτούς τους παράγοντες.
Σε ορισμένες μελέτες, η συγχορήγηση δισκίων ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως με δαρουναβίρη είχε ως αποτέλεσμα μια μέτρια αλλά κλινικά μη σημαντική μείωση στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα. Με βάση το μέγεθος της επίδρασης που παρατηρήθηκε με τα δισκία ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως, αναμένεται ότι η επίδραση της ραλτεγκραβίρης
1.200 mg άπαξ ημερησίως στις συγκεντρώσεις της δαρουναβίρης στο πλάσμα είναι πιθανό να μην είναι κλινικά σημαντική.
Επίδραση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης
Ισχυροί επαγωγείς σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα
Η επίπτωση των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι ισχυροί επαγωγείς του UGT1A1, όπως η ριφαμπικίνη, στη ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως είναι άγνωστη, αλλά η συγχορήγηση είναι πιθανό να μειώσει τα ελάχιστα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης με βάση τη μείωση των ελάχιστων συγκεντρώσεων που παρατηρείται με τη ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως. Επομένως, η συγχορήγηση με ραλτεγκραβίρη 1,200 mg άπαξ ημερησίως δεν συνιστάται. Η επίπτωση άλλων ισχυρών επαγωγέων σε ένζυμα που μεταβολίζουν φάρμακα, όπως η φαινυτοΐνη και η φαινοβαρβιτάλη, στο UGT1A1 είναι άγνωστη. Επομένως, η συγχορήγηση με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως δεν συνιστάται. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η εφαβιρένζη δεν είχε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως. Επομένως, άλλοι λιγότερο ισχυροί επαγωγείς (π.χ. εφαβιρένζη, νεβιραπίνη, ετραβιρίνη, ριφαμπουτίνη, γλυκοκορτικοειδή,
υπερικό (St. John’s wort), πιογλιταζόνη) μπορούν να χρησιμοποιηθούν με τη συνιστώμενη δόση της ραλτεγκραβίρης.
Αναστολείς του UGT1A1
Η συγχορήγηση της αταζαναβίρης με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως αύξησε σημαντικά τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Επομένως, η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως και αταζαναβίρης δεν συνιστάται.
Αντιόξινα
Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο/μαγνήσιο και ανθρακικό ασβέστιο είναι πιθανό να έχει ως αποτέλεσμα κλινικά σημαντικές μειώσεις των ελάχιστων επιπέδων ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Με βάση αυτά τα ευρήματα, η συγχορήγηση αντιόξινων που περιέχουν αργίλιο/μαγνήσιο και ανθρακικό ασβέστιο με ραλτεγκραβίρη
1.200 mg άπαξ ημερησίως δεν συνιστάται.
Παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH
Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση από την ONCEMRK (Πρωτόκολλο 292) έδειξε ότι η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως με αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (PPIs) ή ανταγωνιστές Η2 δεν είχε ως αποτέλεσμα στατιστικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης. Ελήφθησαν συγκρίσιμα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας υπό την απουσία ή παρουσία αυτών των παραγόντων που μεταβάλλουν το γαστρικό pH. Με βάση αυτά τα δεδομένα, οι αναστολείς της αντλίας πρωτονίων και οι ανταγωνιστές Η2 μπορούν να συγχορηγηθούν με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως.
Πρόσθετες πληροφορίες
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για την αξιολόγηση των φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων της ριτοναβίρης, της τιπραναβίρης/ριτοναβίρης, της μποσεπρεβίρης ή της ετραβιρίνης με τη ραλτεγκραβίρη
1.200 mg (2 x 600 mg) άπαξ ημερησίως. Παρ’ όλο που τα μεγέθη μεταβολής της έκθεσης στη ραλτεγκραβίρη από ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως με ριτοναβίρη, μποσεπρεβίρη ή ετραβιρίνη ήταν μικρά, η επίπτωση από τιπραναβίρη/ριτοναβίρη ήταν μεγαλύτερη (GMR Cελάχιστη=0,45, GMR AUC=0,76). Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως και τιπραναβίρης/ριτοναβίρης δεν συνιστάται.
Προηγούμενες μελέτες με ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως έδειξαν ότι η συγχορήγηση φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης (ενός συστατικού της εμτρισιταβίνης/φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης) αύξησε την έκθεση στη ραλτεγκραβίρη. Η εμτρισιταβίνη/φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης ταυτοποιήθηκε ότι αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της ραλτεγκραβίρης
1.200 mg άπαξ ημερησίως κατά 12 %. Ωστόσο, η επίπτωσή της δεν είναι κλινικά σημαντική. Επομένως, η συγχορήγηση εμτρισιταβίνης/φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης και ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως επιτρέπεται.
Όλες οι μελέτες αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν σε ενήλικες.
Περιληπτικές μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν με ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και ένας περιορισμένος αριθμός μελετών φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης διεξήχθησαν για τη ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως.
Ο Πίνακας 1 απεικονίζει όλα τα διαθέσιμα δεδομένα μελετών αλληλεπίδρασης μαζί με συστάσεις για συγχορήγηση.
Πίνακας 1 Φαρμακοκινητικά Δεδομένα Αλληλεπίδρασης| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση(μηχανισμός, εάν είναι γνωστός) | Συστάσεις αναφορικά με τη συγχορήγηση |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΑ | ||
| Αναστολείς Πρωτεασών (PI) | ||
| αταζαναβίρη /ριτοναβίρη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 41 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↑77 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑24 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως). |
| (UGT1A1 αναστολή) | ||
| αταζαναβίρη(ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 67 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↑26 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑16 % | Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης (1.200 mg άπαξ ημερησίως) δεν συνιστάται. |
| (UGT1A1 αναστολή) | ||
| τιπραναβίρη /ριτοναβίρη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 24 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓55 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓18 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως). |
| (UGT1A1 επαγωγή) | ||
| Προεκβολή από τη μελέτη με | Η συγχορήγηση | |
| 400 mg δύο φορές ημερησίως | ραλτεγκραβίρης (1.200 mg | |
| άπαξ ημερησίως) δεν | ||
| συνιστάται. | ||
| Μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης (NNRTIs) | ||
| εφαβιρένζη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Άπαξ Χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 36 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓21 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓36 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της |
| (UGT1A1 επαγωγή) | δόσης της ραλτεγκραβίρης(400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως). | |
| εφαβιρένζη(ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 14 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓6 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓9 % | |
| (UGT1A1 επαγωγή) | ||
| ετραβιρίνη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 10 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓34 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓11 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης |
| (UGT1A1 επαγωγή) | (400 mg δύο φορές ημερησίωςκαι 1.200 mg άπαξ ημερησίως) | |
| ετραβιρίνη AUC ↑ 10 %ετραβιρίνη C12hr ↑17 %ετραβιρίνη Cmax ↑4 % | ή της ετραβιρίνης. | |
| Νουκλεοσιδικοί/τιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης | ||
| φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 49 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↑3 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 64 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως |
| (μηχανισμός αλληλεπίδρασης άγνωστος) | ||
| τενοφοβίρη AUC ↓ 10 %τενοφοβίρη C24hr ↓13 %τενοφοβίρη Cmax ↓ 23 % | ||
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση(μηχανισμός, εάν είναι γνωστός) | Συστάσεις αναφορικά με τη συγχορήγηση |
| εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης (ραλτεγκραβίρη 1.200 mg(2 x 600 mg) Άπαξ Ημερησίως) | Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η επίδραση της εμτρισιταβίνης/φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης ήταν ελάχιστη (12 % αύξηση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας) και δεν ήταν στατιστικά ή κλινικά σημαντική.(Μηχανισμός αλληλεπίδρασης άγνωστος) | και 1.200 mg άπαξ ημερησίως) ή της φουμαρικής δισοπροξίλης της τενοφοβίρης. |
| Αναστολείς CCR5 | ||
| maraviroc(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 37 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓28 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓33 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως) |
| (μηχανισμός αλληλεπίδρασης | ή του maraviroc. | |
| άγνωστος) | ||
| maraviroc AUC ↓ 14 % maraviroc C12hr ↓ 10 % | ||
| maraviroc Cmax ↓ 21 % | ||
| ΑΝΤΙΙΙΚΑ HCV | ||
| NS3/4A αναστολείς πρωτεασών (PI) | ||
| μποσεπρεβίρη (ραλτεγκραβίρη 400 mg Άπαξ Χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 4 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓25 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑11 %(μηχανισμός αλληλεπίδρασης άγνωστος) | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως) ή της μποσεπρεβίρης. |
| ΑΝΤΙΜΙΚΡΟΒΙΑΚΑ | ||
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| ριφαμπικίνη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Άπαξ Χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 40 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓61 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓38 % | Η ριφαμπικίνη μειώνει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η συγχορήγηση με |
| (UGT1A1 επαγωγή) | ριφαμπικίνη, μπορεί ναεξεταστεί το ενδεχόμενο του | |
| διπλασιασμού της δόσης της | ||
| ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο | ||
| φορές ημερησίως). | ||
| Προεκβολή από τη μελέτη με | Η συγχορήγηση | |
| 400 mg δύο φορές ημερησίως | ραλτεγκραβίρης (1.200 mg | |
| άπαξ ημερησίως) δεν | ||
| συνιστάται. | ||
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση(μηχανισμός, εάν είναι γνωστός) | Συστάσεις αναφορικά με τη συγχορήγηση |
| ΥΠΝΩΤΙΚΑ | ||
| μιδαζολάμη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | μιδαζολάμη AUC ↓ 8 %μιδαζολάμη Cmax ↑ 3 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως) ή της μιδαζολάμης.Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η ραλτεγκραβίρη δεν είναι επαγωγέας ή αναστολέας του CYP3A4, και γι’αυτό η ραλτεγκραβίρη δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική των φαρμακευτικών προϊόντων που είναι υποστρώματα τουCYP3A4. |
| ΑΝΤΙΟΞΙΝΑ ΚΑΤΙΟΝΤΩΝ ΜΕΤΑΛΛΩΝ | ||
| αντιόξινο αργιλίου υδροξείδιο και μαγνησίου υδροξείδιο (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 49 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓63 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓44 %2 ώρες πριν τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 51 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓56 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓51 %2 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 30 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓57 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓24 %6 ώρες πριν τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 13 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓50 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓10 %6 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 11 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓49 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓10 %(χηλίωση των κατιόντων των μετάλλων) | Τα αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και μαγνήσιο μειώνουν τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η συγχορήγηση της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και1.200 mg άπαξ ημερησίως) με αντιόξινα που περιέχουν αργίλιο και/ή μαγνήσιο δεν συνιστάται. |
| αντιόξινο αργιλίου υδροξείδιο/μαγνησίου υδροξείδιο (ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ χορήγηση) | 12 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 14 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓58 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓14 %(χηλίωση των ιόντων των μετάλλων) | |
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση(μηχανισμός, εάν είναι γνωστός) | Συστάσεις αναφορικά με τη συγχορήγηση |
| αντιόξινο ασβεστίου ανθρακικό (ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 55 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓32 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓52 %(χηλίωση των κατιόντων των μετάλλων) | Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως). |
| αντιόξινο ασβεστίου ανθρακικό (ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ χορήγηση) | ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 72 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓48 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓74 %12 ώρες μετά τη ραλτεγκραβίρη ραλτεγκραβίρη AUC ↓ 10 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↓57 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↓2 %(χηλίωση των ιόντων των μετάλλων) | Η συγχορήγηση ραλτεγκραβίρης (1.200 mg άπαξ ημερησίως) δεν συνιστάται. |
| Άλλα ΚΑΤΙΟΝΤΑ ΜΕΤΑΛΛΩΝ | ||
| Άλατα σιδήρου | Αναμένεται:Ραλτεγκραβίρη AUC ↓(χηλίωση των κατιόντων των μετάλλων) | Η ταυτόχρονη λήψη αλάτων σιδήρου αναμένεται να μειώσει τα επίπεδα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα. Η λήψη αλάτων σιδήρου τουλάχιστον δύο ώρες από τη χορήγηση της ραλτεγκραβίρης μπορεί να επιτρέψει τον περιορισμό αυτήςτης επίδρασης. |
| ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ Η2 ΚΑΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΗΣ ΑΝΤΛΙΑΣ ΠΡΩΤΟΝΙΩΝ | ||
| ομεπραζόλη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 37 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↑ 24 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 51 %(αυξημένη διαλυτότητα) | Δεν απαιτείται ρύθμιση της δοσολογίας της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως). |
| φαμοτιδίνη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | ραλτεγκραβίρη AUC ↑ 44 % ραλτεγκραβίρη C12hr ↑ 6 % ραλτεγκραβίρη Cmax ↑ 60 %(αυξημένη διαλυτότητα) | |
| παράγοντες που αυξάνουν το γαστρικό pH:αναστολείς της αντλίας πρωτονίων (π.χ. ομεπραζόλη), αποκλειστές Η2 (π.χ. φαμοτιδίνη, ρανιτιδίνη, σιμετιδίνη)(ραλτεγκραβίρη 1.200 mg) | Η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση έδειξε ότι η επίδραση των παραγόντων που αυξάνουν το γαστρικό pH στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης ήταν ελάχιστη (8,8 % μείωση της σχετικής βιοδιαθεσιμότητας) και δεν ήταν στατιστικά ή κλινικά σημαντική.(Αυξημένη διαλυτότητα φαρμάκου) | |
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά θεραπευτική κατηγορία | Αλληλεπίδραση(μηχανισμός, εάν είναι γνωστός) | Συστάσεις αναφορικά με τη συγχορήγηση |
| ΟΡΜΟΝΙΚΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Αιθινυλοιστραδιόλη Νορελγεστρομίνη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | Αιθινυλοιστραδιόλη AUC↓ 2 %Αιθινυλοιστραδιόλη Cmax ↑ 6 % Νορελγεστρομίνη AUC ↑ 14 % Νορελγεστρομίνη Cmax ↑ 29 % | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίως και 1.200 mg άπαξ ημερησίως) ή των ορμονικών αντισυλληπτικών (με βάση ταοιστρογόνα και/ή την προγεστερόνη). |
| ΟΠΙΟΕΙΔΗ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ | ||
| μεθαδόνη(ραλτεγκραβίρη 400 mg Δύο Φορές Ημερησίως) | μεθαδόνη AUC ↔ μεθαδόνη Cmax ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της ραλτεγκραβίρης (400 mg δύο φορές ημερησίωςκαι 1.200 mg άπαξ ημερησίως) ή της μεθαδόνης. |
Κύηση
Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη χρήση της ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως σε έγκυες γυναίκες. Ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες με έκθεση στη ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου (περισσότερες από 1.000 πιθανές εκβάσεις εγκυμοσύνης) υποδεικνύουν τη μη ύπαρξη δυσμορφικής τοξικότητας. Μελέτες σε πειραματόζωα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).
Ένας περιορισμένος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες με έκθεση στη ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή/και του τρίτου τριμήνου (μεταξύ 300-1.000 πιθανές εκβάσεις εγκυμοσύνης) υποδεικνύουν τη μη ύπαρξη αυξημένου κινδύνου τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό.
Η ραλτεγκραβίρη 1.200 mg δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης.
Μητρώο Κυήσεων υπό Αντιρετροϊική Θεραπεία
Για την παρακολούθηση των τελικών επιδράσεων σε μητέρα και έμβρυο ασθενών στις οποίες χορηγήθηκε ακουσίως ραλτεγκραβίρη κατά τη διάρκεια της κύησης, έχει δημιουργηθεί ένα Μητρώο Κυήσεων υπό Αντιρετροϊική Θεραπεία. Συστήνεται στους ιατρούς να καταγράφουν τις ασθενείς σε αυτό το μητρώο.
Ως γενικός κανόνας στην απόφαση της χρήσης αντιρετροϊικών παραγόντων στη θεραπεία της λοίμωξης από τον ιό HIV σε έγκυες γυναίκες και κατά συνέπεια στη μείωση του κινδύνου της κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογέννητο, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τόσο δεδομένα από τα πειραματόζωα όσο και από την κλινική εμπειρία σε έγκυες γυναίκες, ώστε να χαρακτηριστεί η ασφάλεια για το έμβρυο.
Θηλασμός
Η ραλτεγκραβίρη/οι μεταβολίτες απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε τέτοιο βαθμό ώστε είναι πολύ πιθανό να υπάρξουν επιδράσεις στα θηλάζοντα νεογνά/βρέφη. Τα διαθέσιμα φαρμακοδυναμικά/τοξικολογικά δεδομένα σε πειραματόζωα έχουν καταδείξει απέκκριση της ραλτεγκραβίρης/των μεταβολιτών στο γάλα (για λεπτομέρειες βλ. παράγραφο 5.3).
Ο κίνδυνος στα νεογνά/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.
Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του HIV.
Γονιμότητα
Δεν παρατηρήθηκε καμία επίδραση στη γονιμότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων σε δόσεις έως 600 mg/kg/ημέρα, οι οποίες είχαν ως αποτέλεσμα 3 φορές μεγαλύτερη έκθεση από την έκθεση με τη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο.
Έχει αναφερθεί ζάλη σε ορισμένους ασθενείς κατά τη διάρκεια της θεραπείας με δοσολογικά σχήματα που περιέχουν ραλτεγκραβίρη.
Η ζάλη μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα ορισμένων ασθενών να οδηγούν και να χειρίζονται μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Περίληψη του προφίλ ασφαλείας
Σε τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές, χορηγήθηκε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως, σε συνδυασμό με σταθερά ή βελτιστοποιημένα βασικά θεραπευτικά σχήματα, σε ενήλικες που δεν είχαν λάβει (Ν=547) και που είχαν λάβει (Ν=462) προηγούμενη αγωγή, επί έως 96 εβδομάδες. Επιπλέον
531 ενήλικες που δεν είχαν λάβει αγωγή, έχουν λάβει ραλτεγκραβίρη 1.200 mg μία φορά ημερησίως με εμτρισιταβίνη και φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης επί έως 96 εβδομάδες. Βλ. παράγραφο 5.1.
Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν κεφαλαλγία, ναυτία και κοιλιακό άλγος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν το σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης και το εξάνθημα. Τα ποσοστά διακοπής της ραλτεγκραβίρης, λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών, ήταν 5% ή μικρότερα σε κλινικές δοκιμές.
Η ραβδομυόλυση ήταν μια όχι συχνά αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Συνοπτικός πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών
Ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν από τους ερευνητές ως σχετιζόμενες αιτιολογικά με τη ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη αντιρετροϊική θεραπεία [ΑΡΘ]), καθώς και ανεπιθύμητες ενέργειες που τεκμηριώθηκαν κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, καταγράφονται παρακάτω ανά Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα. Οι συχνότητες καθορίζονται ως συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100) και μη γνωστές (που δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
| Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες Ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σεσυνδυασμό με άλλη AΡΘ) |
| Λοιμώξεις και παρασιτώσεις | Όχι συχνές | έρπης των γεννητικών οργάνων, θυλακίτιδα, γαστρεντερίτιδα, απλός έρπης, λοίμωξη από ερπητοϊό, έρπης ζωστήρας, γρίπη, απόστημα του λεμφαδένα, μολυσματική τέρμινθος,ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος |
| Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις καιπολύποδες) | Όχι συχνές | θήλωμα του δέρματος |
| Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες Ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη AΡΘ) |
| Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος | Όχι συχνές | αναιμία, σιδηροπενική αναιμία, άλγος λεμφαδένα, λεμφαδενοπάθεια, ουδετεροπενία, θρομβοπενία |
| Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος | Όχι συχνές | σύνδρομο ανοσολογικής αποκατάστασης, υπερευαισθησία στο φάρμακο, υπερευαισθησία |
| Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης | Συχνές Όχι συχνές | μειωμένη όρεξηκαχεξία, σακχαρώδης διαβήτης, δυσλιπιδαιμία, υπερχοληστερολαιμία, υπεργλυκαιμία, υπερλιπιδαιμία, υπερφαγία, αυξημένη όρεξη,πολυδιψία, διαταραχή του σωματικού λίπους |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | Συχνές Όχι συχνές | μη φυσιολογικά όνειρα, αϋπνία, εφιάλτης, μη φυσιολογική συμπεριφορά, κατάθλιψηψυχική διαταραχή, απόπειρα αυτοκτονίας, άγχος, συγχυτική κατάσταση, καταθλιπτική διάθεση, μείζων κατάθλιψη, αϋπνία κατά τη μέση του ύπνου, μεταβολή της διάθεσης, κρίση πανικού, διαταραχές ύπνου, αυτοκτονικός ιδεασμός, αυτοκτονική συμπεριφορά (ιδιαίτερα σε ασθενείς με προ-υπάρχον ιστορικό ψυχιατρικής νόσου) |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | Συχνές Όχι συχνές | ζάλη, κεφαλαλγία, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητααμνησία, σύνδρομο καρπιαίου σωλήνα, νοητική διαταραχή, διαταραχή της προσοχής, ζάλη θέσης, δυσγευσία, υπερβολικός ύπνος, υπαισθησία, λήθαργος, διαταραχή της μνήμης, ημικρανία, περιφερική νευροπάθεια, παραισθησία, υπνηλία, κεφαλαλγία από τάση,τρόμος, κακής ποιότητας ύπνος |
| Οφθαλμικές διαταραχές | Όχι συχνές | διαταραχή της όρασης |
| Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου | ΣυχνέςΌχι συχνές | ίλιγγοςεμβοές |
| Καρδιακές διαταραχές | Όχι συχνές | αίσθημα παλμών, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, κοιλιακές έκτακτες συστολές |
| Αγγειακές διαταραχές | Όχι συχνές | έξαψη, υπέρταση |
| Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και τουμεσοθωράκιου | Όχι συχνές | δυσφωνία, επίσταξη, ρινική συμφόρηση |
| Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες Ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη AΡΘ) |
| Διαταραχές του γαστρεντερικού | Συχνές Όχι συχνές | διάταση της κοιλίας, κοιλιακό άλγος, διάρροια, μετεωρισμός, ναυτία, έμετος, δυσπεψίαγαστρίτιδα, κοιλιακή δυσφορία, άλγος της άνω κοιλιακής χώρας, κοιλιακή ευαισθησία, ορθοπρωκτική δυσφορία, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία, επιγαστρική δυσφορία, διαβρωτική δωδεκαδακτυλίτιδα, ερυγή, νόσος γαστροοισοφαγικής παλινδρόμησης, ουλίτιδα,γλωσσίτιδα, οδυνοφαγία, οξεία παγκρεατίτιδα, πεπτικό έλκος, αιμορραγία πρωκτού |
| Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων | Όχι συχνές | ηπατίτιδα, ηπατική στεάτωση, ηπατίτιδα αλκοολική, ηπατική ανεπάρκεια |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | Συχνές Όχι συχνές | εξάνθημαακμή, αλωπεκία, δερματίτιδα τύπου ακμής ξηροδερμία, ερύθημα, απίσχναση προσώπου, υπερεφίδρωση, λιποατροφία, επίκτητη λιποδυστροφία, λιποϋπερτροφία, νυκτερινοί ιδρώτες, κνήφη, κνησμός, γενικευμένος κνησμός, εξάνθημα κηλιδώδες, εξάνθημα κηλιδοβλατιδώδες, εξάνθημα κνησμώδες, βλάβη δέρματος, κνίδωση, ξηροδερμία, σύνδρομο Stevens Johnson, σχετιζόμενο με φάρμακο εξάνθημα με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | Όχι συχνές | αρθραλγία, αρθρίτιδα, οσφυαλγία, λαγόνιο άλγος, μυοσκελετικός πόνος, μυαλγία, αυχεναλγία, οστεοπενία, πόνος των άκρων,τενοντίτιδα, ραβδομυόλυση |
| Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών | Όχι συχνές | νεφρική ανεπάρκεια, νεφρίτιδα, νεφρολιθίαση, νυκτουρία, κύστη νεφρού, νεφρική δυσλειτουργία, διάμεση νεφρίτιδα τωνουροφόρων σωληναρίων |
| Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού | Όχι συχνές | στυτική δυσλειτουργία, γυναικομαστία, συμπτώματα εμμηνόπαυσης |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης | Συχνές Όχι συχνές | εξασθένιση, κόπωση, πυρεξίαθωρακική δυσφορία, ρίγη, οίδημα προσώπου, λιπώδης ιστός αυξημένος, αίσθημα εκνευρισμού,αίσθημα κακουχίας, υπογνάθια μάζα, οίδημα περιφερικό, άλγος |
| Κατηγορία / Οργανικό Σύστημα | Συχνότητα | Ανεπιθύμητες ενέργειες Ραλτεγκραβίρη (μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλη AΡΘ) |
| Παρακλινικές εξετάσεις | ΣυχνέςΌχι συχνές | αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης, άτυπα λεμφοκύτταρα, αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, αυξημένα τριγλυκερίδια του αίματος, αυξημένη λιπάση, αυξημένη παγκρεατική αμυλάση στο αίμαμειωμένος απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων, αυξημένη αλκαλική φωσφατάση, μειωμένη λευκωματίνη του αίματος, αυξημένη αμυλάση του αίματος, αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, αυξημένη χοληστερόλη αίματος, αυξημένη κρεατινίνη αίματος, αυξημένη γλυκόζη αίματος, αυξημένο άζωτο ουρίας αίματος, αυξημένη φωσφοκινάση κρεατίνης, αυξημένη γλυκόζη αίματος νηστείας, παρουσία γλυκόζης στα ούρα, αυξημένη λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας, αυξημένη διεθνής ομαλοποιημένη σχέση, αυξημένη λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας, μειωμένος αριθμός αιμοπεταλίων, παρουσία ερυθροκυττάρων στα ούρα, αυξημένη περίμετρος μέσης, αυξημένο σωματικό βάρος,μειωμένος αριθμός λευκοκυττάρων |
| Κακώσεις, δηλητηριάσεις καιεπιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών | Όχι συχνές | τυχαία υπερδοσολογία |
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σε μελέτες ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως, αναφέρθηκαν καρκίνοι σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία και σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία και οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες. Οι τύποι και τα ποσοστά των συγκεκριμένων καρκίνων ήταν οι αναμενόμενοι σε έναν πληθυσμό με υψηλό βαθμό ανοσοανεπάρκειας. Ο κίνδυνος ανάπτυξης καρκίνου σε αυτές τις μελέτες ήταν παρόμοιος στις ομάδες που λάμβαναν ραλτεγκραβίρη και στις ομάδες που λάμβαναν συγκριτικούς παράγοντες.
Παρατηρήθηκαν μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Βαθμού 2-4 ως προς την κινάση κρεατίνης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη. Έχουν αναφερθεί μυοπάθεια και ραβδομυόλυση. Να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που είχαν μυοπάθεια ή ραβδομυόλυση στο παρελθόν ή που έχουν οποιαδήποτε ζητήματα προδιάθεσης, συμπεριλαμβανομένων άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που σχετίζονται με αυτές τις καταστάσεις (βλ. παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με γενικά αναγνωρισμένους παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη νόσο HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε αντιρετροϊική θεραπεία συνδυασμού (CART). Η συχνότητά της είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Σε ασθενείς με λοίμωξη HIV και με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια κατά την έναρξη της αντιρετροϊικής αγωγής συνδυασμού (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί μια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή υπολειπόμενες ευκαιριακές λοιμώξεις. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την έναρξη είναι περισσότερο μεταβλητός και αυτά τα περιστατικά μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Για κάθε μία από τις ακόλουθες κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες υπήρξε εμφάνιση ενός τουλάχιστον σοβαρού περιστατικού: έρπης των γεννητικών οργάνων, αναιμία, σύνδρομο ανοσολογικής
αποκατάστασης, κατάθλιψη, ψυχική διαταραχή, απόπειρα αυτοκτονίας, γαστρίτιδα, ηπατίτιδα, νεφρική ανεπάρκεια, τυχαία υπερδοσολογία.
Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία, εξάνθημα, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, παρατηρήθηκε πιο συχνά με δοσολογικά σχήματα που περιέχουν ραλτεγκραβίρη και δαρουναβίρη, σε σύγκριση με εκείνα που περιέχουν ραλτεγκραβίρη χωρίς δαρουναβίρη ή δαρουναβίρη χωρίς ραλτεγκραβίρη. Εξάνθημα θεωρούμενο από τον ερευνητή ως σχετιζόμενο με το φάρμακο, εμφανίστηκε σε παρόμοια ποσοστά. Τα ποσοστά του εξανθήματος που αποδίδονται στην έκθεση (κάθε αιτιολογίας) ήταν 10,9, 4,2 και 3,8 ανά 100 ασθενείς-έτη, αντιστοίχως, και για το εξάνθημα που σχετίζεται με το φάρμακο ήταν 2,4, 1,1, και 2,3 ανά 100 ασθενείς-έτη, αντιστοίχως. Τα εξανθήματα που παρατηρήθηκαν σε κλινικές μελέτες ήταν ήπια έως μέτρια στη σοβαρότητα και δεν οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή της ηπατίτιδας C
Σε κλινικές δοκιμές, υπήρχαν 79 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας B, 84 με συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας C και 8 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας B και C, οι οποίοι έλαβαν αγωγή με ραλτεγκραβίρη σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες για τον HIV-1. Γενικά το προφίλ ασφαλείας της ραλτεγκραβίρης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C ήταν παρόμοιο με αυτό των ασθενών χωρίς συνυπάρχουσα λοίμωξη ηπατίτιδας B και/ή ηπατίτιδας C, αν και τα ποσοστά μη φυσιολογικών τιμών των AST και ALT ήταν κάπως υψηλότερα στην υποομάδα με συνυπάρχουσα λοίμωξη με τον ιό της ηπατίτιδας B και/ή της ηπατίτιδας C.
Στις 96 εβδομάδες, σε ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία, μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Βαθμού 2 ή υψηλότερου, που αντιπροσωπεύουν έναν Βαθμό επιδείνωσης από την αρχική τιμή των AST, ALT ή της ολικής χολερυθρίνης, εμφανίστηκαν στο 29 %, 34 % και 13 %, αντιστοίχως, των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη που έλαβαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη, σε σύγκριση με το 11 %, 10 % και 9 % όλων των άλλων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη. Στις 240 εβδομάδες, σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία, μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Βαθμού 2 ή υψηλότερου, που αντιπροσωπεύουν έναν Βαθμό επιδείνωσης από την αρχική τιμή των AST, ALT ή της ολικής χολερυθρίνης, εμφανίστηκαν στο 22 %, 44 % και 17 %, αντιστοίχως, των ασθενών με συνυπάρχουσα λοίμωξη που έλαβαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη, σε σύγκριση με το 13 %, 13 % και
5 % όλων των άλλων ασθενών που έλαβαν θεραπεία με ραλτεγκραβίρη. Παιδιατρικός πληθυσμός
Η μορφή 600 mg δισκίο του ISENTRESS δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2).
Παιδιά και έφηβοι ηλικίας 2 έως 18 ετών
Η ραλτεγκραβίρη δύο φορές ημερησίως έχει μελετηθεί σε 126 παιδιά και εφήβους ηλικίας 2 έως 18 ετών με λοίμωξη HIV-1, που είχαν λάβει αντιρετροϊική θεραπεία, σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες στην IMPAACT P1066 (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2). Από τους 126 ασθενείς, οι 96 έλαβαν τη συνιστώμενη δόση ραλτεγκραβίρης δύο φορές ημερησίως.
Σε αυτά τα 96 παιδιά και εφήβους, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με το φάρμακο ανεπιθύμητων ενεργειών έως και την Εβδομάδα 48 ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Ένας ασθενής παρουσίασε σχετιζόμενες με το φάρμακο κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες, δηλ. Βαθμού 3 ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα, μη φυσιολογική συμπεριφορά και αϋπνία. Ένας ασθενής παρουσίασε Βαθμού 2, σοβαρό, σχετιζόμενο με το φάρμακο αλλεργικό εξάνθημα.
Ένας ασθενής παρουσίασε σχετιζόμενες με το φάρμακο μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Βαθμού 4 στην AST και Βαθμού 3 στην ALT, οι οποίες θεωρήθηκαν σοβαρές.
Βρέφη και νήπια ηλικίας 4 εβδομάδων έως κάτω των 2 ετών
Η ραλτεγκραβίρη δύο φορές ημερησίως έχει επίσης μελετηθεί σε 26 βρέφη και νήπια ηλικίας
4 εβδομάδων έως κάτω των 2 ετών με λοίμωξη HIV-1, σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες στην IMPAACT P1066 (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Σε αυτά τα 26 βρέφη και νήπια, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των σχετιζόμενων με το φάρμακο ανεπιθύμητων ενεργειών έως και την Εβδομάδα 48 ήταν συγκρίσιμα με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες.
Ένας ασθενής παρουσίασε Βαθμού 3 σοβαρό σχετιζόμενο με το φάρμακο αλλεργικό εξάνθημα που οδήγησε σε διακοπή της θεραπείας.
Νεογνά Εκτεθειμένα στον HIV-1
Στην IMPAACT P1110 (βλ. παράγραφο 5.2), τα νεογνά προς ένταξη ήταν τουλάχιστον 37 εβδομάδων κύησης και βάρους τουλάχιστον 2 kg. Δεκαέξι (16) νεογνά έλαβαν 2 δόσεις ISENTRESS τις πρώτες
2 εβδομάδες ζωής και 26 νεογνά έλαβαν 6 εβδομάδες ημερήσιας δοσολογίας. Όλα παρακολουθήθηκαν επί 24 εβδομάδες. Δεν υπήρξαν σχετιζόμενες με το φάρμακο κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες, ενώ υπήρξαν τρεις σχετιζόμενες με το φάρμακο εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες (εκ των οποίων μία ήταν παροδική ουδετεροπενία Βαθμού 4 σε ένα άτομο που λάμβανε αγωγή πρόληψης μετάδοσης από τη μητέρα στο παιδί (PMTCT) με ζιδοβουδίνη και δύο ήταν αυξήσεις της χολερυθρίνης (μία Βαθμού 1 και μία Βαθμού 2) που θεωρήθηκαν μη σοβαρές και μη χρήζουσες ειδικής θεραπείας).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμες συγκεκριμένες πληροφορίες για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας με ραλτεγκραβίρη.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, είναι λογικό να εφαρμοστούν τα βασικά υποστηρικτικά μέτρα, π.χ. αφαίρεση του μη απορροφηθέντος υλικού από τον γαστρεντερικό σωλήνα, εφαρμογή κλινικής παρακολούθησης (συμπεριλαμβανομένης της λήψης ηλεκτροκαρδιογραφήματος) και εφαρμογή υποστηρικτικής θεραπείας εάν απαιτείται. Πρέπει να ληφθεί υπ’όψιν ότι η ραλτεγκραβίρη διατίθεται για κλινική χρήση ως καλιούχο άλας. Ο βαθμός κατά τον οποίο η ραλτεγκραβίρη είναι διυλίσιμη είναι άγνωστος.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - ISENTRESS 600MG/TAB
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιιικά για συστηματική χορήγηση, αναστολείς ιντεγκράσης, Κωδικός ATC: J05AJ01.
Mηχανισμός δράσης
Η ραλτεγκραβίρη είναι αναστολέας της ιντεγκράσης η οποία μεταφέρει την αλυσίδα DNA του Ιού Ανοσοανεπάρκειας του ανθρώπου (HIV-1). Η ραλτεγκραβίρη αναστέλλει την καταλυτική δράση της ιντεγκράσης, ενός ενζύμου που κωδικοποιείται από τον HIV και απαιτείται για την ιική αντιγραφή. Η αναστολή της ιντεγκράσης προλαμβάνει την ομοιοπολικού δεσμού εισαγωγή ή ενσωμάτωση του γονιδιώματος HIV στο γονιδίωμα του κυττάρου ξενιστή. Το γονιδίωμα του HIV που αποτυγχάνει να ενσωματωθεί δεν μπορεί να κατευθύνει την παραγωγή νέων λοιμογόνων σωματιδίων του ιού, επομένως αναστέλλοντας την ενσωμάτωση εμποδίζεται η εξάπλωση της λοίμωξης από τον ιό.
Αντιική δράση in vitro
Η ραλτεγκραβίρη σε συγκεντρώσεις 31±20 nMοδήγησε σε 95%αναστολή (IC95) τηςHIV-1 αντιγραφής (σε σχέση με μια χωρίς αγωγή καλλιέργεια που ήταν μολυσμένη από τον ιό) σε ανθρώπινες καλλιέργειες Τ-λεμφοκυττάρων μολυσμένες από την κυτταρική σειρά με ενσωματωμένη την παραλλαγή Η9IIIB του HIV-1. Επιπρόσθετα, η ραλτεγκραβίρη ανέστειλε την αντιγραφή του ιού σε καλλιέργειες ανθρώπινων, ενεργοποιημένων με μιτογόνο, μονοπύρηνων κυττάρων περιφερικού αίματος, μολυσμένων με ποικίλα πρωτογενή κλινικά απομονωμένα στελέχη του HIV-1, συμπεριλαμβανομένων απομονωμένων στελεχών από 5 μη-Β υπότυπους και απομονωμένων στελεχών ανθεκτικών στους αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και στους αναστολείς πρωτεάσης. Σε μια μέτρηση της λοίμωξης ενός κύκλου, η ραλτεγκραβίρη ανέστειλε τη λοίμωξη από 23 HIV απομονωμένα στελέχη, τα οποία αντιπροσώπευαν 5 μη-Β υπότυπους και 5 κυκλοφορούσες ανασυνδυασμένες μορφές με τιμές IC50 κυμαινόμενες από 5 έως 12nM.
Αντοχή
Οι περισσότεροι ιοί που απομονώθηκαν από ασθενείς που παρουσίασαν ιολογική ανεπάρκεια στη ραλτεγκραβίρη, είχαν υψηλού επιπέδου αντοχή στη ραλτεγκραβίρη που προέκυψε από την εμφάνιση δύο ή περισσότερων μεταλλάξεων στην ιντεγκράση. Οι περισσότεροι είχαν χαρακτηριστική μετάλλαξη στο αμινοξύ 155 (Ν155 άλλαξε σε H), στο αμινοξύ 148 (Q148 άλλαξε σε Η, K ή R) ή στο αμινοξύ 143 (Υ143 άλλαξε σε H, C ή R), μαζί με μία ή περισσότερες επιπρόσθετες μεταλλάξεις της ιντεγκράσης (π.χ. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Οι χαρακτηριστικές
μεταλλάξεις μειώνουν την ιική ευαισθησία στη ραλτεγκραβίρη και η προσθήκη άλλων μεταλλάξεων οδηγεί σε περαιτέρω μείωση της ευαισθησίας στη ραλτεγκραβίρη. Στους παράγοντες που μείωσαν την πιθανότητα ανάπτυξης αντοχής περιλαμβάνονταν το χαμηλότερο αρχικό ιικό φορτίο και η χρήση άλλων ενεργών αντιρετροϊικών παραγόντων. Μεταλλάξεις που προσδίδουν αντοχή στη ραλτεγκραβίρη γενικώς προσδίδουν επίσης αντοχή στον αναστολέα της μεταφοράς κλώνων ιντεγκράσης elvitegravir.
Μεταλλάξεις στο αμινοξύ 143 προσδίδουν μεγαλύτερη αντοχή στη ραλτεγκραβίρη από ότι στο elvitegravir και η μετάλλαξη E92Q προσδίδει μεγαλύτερη αντοχή στο elvitegravir από ότι στη ραλτεγκραβίρη. Ιοί που υποκρύπτουν μια μετάλλαξη στο αμινοξύ 148, μαζί με μία ή περισσότερες άλλες μεταλλάξεις με αντοχή στη ραλτεγκραβίρη, μπορεί να έχουν επίσης κλινικά σημαντική αντοχή στο dolutegravir.
Κλινική εμπειρία
Η τεκμηρίωση της αποτελεσματικότητας της ραλτεγκραβίρης βασίστηκε στις αναλύσεις των δεδομένων 96 εβδομάδων από δύο τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές (BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2, Πρωτόκολλα 018 και 019) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία, στην ανάλυση των δεδομένων
240 εβδομάδων από μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα δοκιμή (STARTMRK, Πρωτόκολλο 021) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία και στην ανάλυση των δεδομένων 96 εβδομάδων από μία τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό παράγοντα δοκιμή (ONCEMRK, Πρωτόκολλο 292) σε ενήλικες ασθενείς με λοίμωξη από HIV-1 που δεν είχαν λάβει προηγούμενη αντιρετροϊική θεραπεία.
Αποτελεσματικότητα
Ενήλικες ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία (400 mg δύο φορές ημερησίως)
Οι BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2 (πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές) αξιολόγησαν την ασφάλεια και την αντιρετροϊική δράση της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως έναντι εικονικού φαρμάκου σε συνδυασμό με βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBT), σε ασθενείς με λοίμωξη HIV, ηλικίας 16 ετών ή άνω, με επιβεβαιωμένη αντοχή σε τουλάχιστον 1 φάρμακο από κάθε μία από τις 3 κατηγορίες (NRTIs, NNRTIs, PΙs) αντιρετροϊικής θεραπείας. Πριν την τυχαιοποίηση, η OBT επιλέχθηκε από τον ερευνητή με βάση το ιστορικό προηγούμενης θεραπείας του ασθενούς, καθώς και τον αρχικό γονοτυπικό και φαινοτυπικό έλεγχο για αντοχή στον ιό.
Τα δημογραφικά στοιχεία των ασθενών (φύλο, ηλικία και φυλή) και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ των ομάδων που λάμβαναν ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και εικονικό φάρμακο. Είχε προηγηθεί έκθεση των ασθενών σε διάμεση τιμή 12 αντιρετροϊικών για διάμεσο χρονικό διάστημα 10 ετών. Μια διάμεση τιμή 4 ΑΡΘ χρησιμοποιήθηκε στην OBT.
Αποτελέσματα από αναλύσεις 48 εβδομάδων και 96εβδομάδων
Τα μακροχρόνια αποτελέσματα (Εβδομάδα 48 και Εβδομάδα 96) για τους ασθενείς που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως από τις συγκεντρωτικές μελέτες
BENCHMRK 1 και BENCHMRK 2 εμφανίζονται στον Πίνακα 2.
Πίνακας 2 Έκβαση Αποτελεσματικότητας κατά τις Εβδομάδες 48 και 96| φορέςημερησίως + | OBT(N = 237) | φορέςημερησίως + | OBT(N = 237) | |
| OBT(N = 462) | OBT(N = 462) | |||
| Ποσοστό HIV-RNA < 400 αντίγραφα/ml(95 % CI) | ||||
| Όλοι οι ασθενείς† | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA >100.000 αντίγραφα/ml | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| ≤100.000 αντίγραφα/ml | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| Αριθμός CD4 ≤ 50 κύτταρα/mm3 | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| > 50 και≤ 200 κύτταρα/mm3 | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| > 200 κύτταρα/mm3 | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| Βαθμός ευαισθησίας (GSS) §0 | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| 1 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| 2 και άνω | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| Ποσοστό HIV-RNA < 50 αντίγραφα/ml (95 % CI) | ||||
| Όλοι οι ασθενείς† | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 αντίγραφα/ml | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| Αριθμός CD4 ≤ 50 κύτταρα/mm3 | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| > 50 και | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| ≤ 200 κύτταρα/mm3> 200 κύτταρα/mm3 | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| Βαθμός ευαισθησίας (GSS) §0 | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| 1 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| 2 και άνω | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| Ραλτεγκραβίρη | Εικονικό | Ραλτεγκραβίρη | Εικονικό |
| 400 mg δύο | φάρμακο + | 400 mg δύο | φάρμακο + |
BENCHMRK 1 και 2 Συγκεντρωτικά Παράμετρος
48 Εβδομάδες 96 Εβδομάδες
BENCHMRK 1 και 2 Συγκεντρωτικά 48 Εβδομάδες 96 Εβδομάδες
| ΡαλτεγκραβίρηΠαράμετρος 400 mgδύο | Εικονικόφάρμακο + | Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο | Εικονικόφάρμακο + | |
| φορές ημερησίως + OBT(N = 462) | OBT (N = 237) | φορές ημερησίως + OBT(N = 462) | OBT (N = 237) | |
| Μέση Μεταβολή CD4 Κυττάρων(95 % CI), κύτταρα/mm3 | ||||
| Όλοι οι ασθενείς‡ | 109 (98, 121) | 45 (32, 57) | 123 (110, 137) | 49 (35, 63) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 αντίγραφα/ml | 126 (107, 144) | 36 (17, 55) | 140 (115, 165) | 40 (16, 65) |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | 100 (86, 115) | 49 (33, 65) | 114 (98, 131) | 53 (36, 70) |
| Αριθμός CD4 ≤ 50 κύτταρα/mm3 | 121 (100, 142) | 33 (18, 48) | 130 (104, 156) | 42 (17, 67) |
| > 50 και≤ 200 κύτταρα/mm3 | 104 (88, 119) | 47 (28, 66) | 123 (103, 144) | 56 (34, 79) |
| > 200 κύτταρα/mm3 | 104 (80, 129) | 54 (24, 84) | 117 (90, 143) | 48 (23, 73) |
| Βαθμός ευαισθησίας (GSS) §0 | 81 (55, 106) | 11 (4, 26) | 97 (70, 124) | 15 (-0, 31) |
| 1 | 113 (96, 130) | 44 (24, 63) | 132 (111, 154) | 45 (24, 66) |
| 2 και άνω | 125 (105, 144) | 76 (48, 103) | 134 (108, 159) | 90 (57, 123) |
† Μη-ολοκληρώσαντες είναι η καταλογιζόμενη ως αποτυχία: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται ως αποτυχία μετέπειτα. Αναφέρονται το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση και το σχετιζόμενο 95 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI).
‡ Για την ανάλυση μέσω προγνωστικών παραγόντων, οι ιολογικές αποτυχίες προωθήθηκαν για ποσοστό < 400 και 50 αντίγραφα/ml. Για τη μέση μεταβολή CD4 κυττάρων, η προώθηση από την αρχική τιμή χρησιμοποιήθηκε για τις ιολογικές αποτυχίες.
§ Ο Βαθμός Γονοτυπικής Ευαισθησίας (GSS) ορίστηκε ως το σύνολο των από στόματος χορηγούμενων ΑΡΘ στη βέλτιστη υποκείμενη θεραπεία (OBT) κατά την οποία το ιικό στέλεχος στον ασθενή έδειξε γονοτυπική ευαισθησία σύμφωνα με τη δοκιμασία ελέγχου γονοτυπικής αντοχής. Η χρήση της ενφουβιρτίδης στην OBT σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει ενφουβιρτίδη στο παρελθόν προσμετρήθηκε ως ένα ενεργό φάρμακο στην OBT. Παρομοίως, η χρήση της δαρουναβίρης στην OBT σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει δαρουναβίρη στο παρελθόν προσμετρήθηκε ως ένα ενεργό φάρμακο στην OBT.
Η ραλτεγκραβίρη πέτυχε ιολογικές ανταποκρίσεις (χρησιμοποιώντας την προσέγγιση Μη Ολοκληρώσαντες=Αποτυχία) με HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml σε 61,7 % των ασθενών κατά την Εβδομάδα 16, σε 62,1 % κατά την Εβδομάδα 48 και σε 57,0 % κατά την Εβδομάδα 96. Ορισμένοι ασθενείς παρουσίασαν ιολογική επανεμφάνιση μεταξύ της Εβδομάδας 16 και της Εβδομάδας 96. Παράγοντες που σχετίζονται με την αποτυχία περιλαμβάνουν μεγάλο αρχικό ιικό φορτίο και OBT που δεν περιλάμβανε τουλάχιστον έναν ισχυρό δραστικό παράγοντα.
Μετάβαση σε ραλτεγκραβίρη (400 mg δύο φορές ημερησίως)
Οι μελέτες SWITCHMRK 1 & 2 (Πρωτόκολλα 032 & 033) αξιολόγησαν ασθενείς με HIV λοίμωξη που λάμβαναν κατασταλτική (HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml·κατά τη διαλογή, σταθερό σχήμα > 3 μήνες) θεραπεία με λοπιναβίρη 200 mg (+) ριτοναβίρη 50 mg 2 δισκία δύο φορές ημερησίως συν τουλάχιστον 2 νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης και τους τυχαιοποίησαν σε αναλογία 1:1 να συνεχίσουν με λοπιναβίρη (+) ριτοναβίρη 2 δισκία δύο φορές ημερησίως (n=174 και n=178, αντίστοιχα) ή να αντικαταστήσουν τη λοπιναβίρη (+) ριτοναβίρη με ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως (n=174 και n=176, αντίστοιχα). Ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ιολογικής αποτυχίας δεν αποκλείστηκαν και δεν υπήρχε περιορισμός στον αριθμό των προηγούμενων αντιρετροϊικών θεραπειών.
Αυτές οι μελέτες τερματίστηκαν μετά την πρωταρχική ανάλυση αποτελεσματικότητας την Εβδομάδα 24, επειδή απέτυχαν να καταδείξουν τη μη κατωτερότητα της ραλτεγκραβίρης έναντι της λοπιναβίρης (+) ριτοναβίρης. Και στις δύο μελέτες την Εβδομάδα 24, η καταστολή του HIV RNA σε
λιγότερα από 50 αντίγραφα/ml διατηρήθηκε στο 84,4 % της ομάδας ραλτεγκραβίρης έναντι 90,6 % της ομάδας λοπιναβίρης (+) ριτοναβίρης, (Μη ολοκληρώσαντες = Αποτυχία). Βλ. παράγραφο 4.4 σχετικά με την ανάγκη χορήγησης της ραλτεγκραβίρης με δύο άλλους δραστικούς παράγοντες.
Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία (400 mg δύο φορές ημερησίως)
Η STARTMRK (πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο
δοκιμή) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αντιρετροϊική δραστικότητα της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως έναντι της εφαβιρένζης 600 mg κατά την κατάκλιση, σε συνδυασμό με
εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, με HIV RNA > 5.000 αντίγραφα/ml. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τα επίπεδα διαλογής του HIV RNA (≤ 50.000 αντίγραφα/ml και > 50.000 αντίγραφα/ml) και την κατάσταση αναφορικά με την ηπατίτιδα B ή C (θετική ή αρνητική).
Τα δημογραφικά δεδομένα των ασθενών (φύλο, ηλικία και φυλή) και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ της ομάδας που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και της ομάδας που λάμβανε εφαβιρένζη 600 mg κατά την κατάκλιση.
Αποτελέσματα αναλύσεων 48 εβδομάδων και 240 εβδομάδων
Με βάση το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν HIV RNA < 50 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 ήταν 241/280 (86,1 %) στην ομάδα που λάμβανε ραλτεγκραβίρη και 230/281 (81,9 %) στην ομάδα που λάμβανε εφαβιρένζη. Η διαφορά των θεραπειών (ραλτεγκραβίρη – εφαβιρένζη) ήταν 4,2 % με ένα σχετιζόμενο 95 % CI (-1,9, 10,3), τεκμηριώνοντας ότι η ραλτεγκραβίρη είναι μη κατώτερη από την εφαβιρένζη (τιμή p για τη μη κατωτερότητα < 0,001). Την Εβδομάδα 240, η διαφορά των θεραπειών (ραλτεγκραβίρη – εφαβιρένζη) ήταν 9,5 % με ένα σχετιζόμενο 95 % CI (1,7, 17,3). Οι εκβάσεις της Εβδομάδας 48 και της Εβδομάδας 240 για τους ασθενείς που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως, από τη STARTMRK, παρατίθενται στον Πίνακα 3.
Πίνακας 3 Έκβαση Αποτελεσματικότητας κατά τις Εβδομάδες 48 και 240 Μελέτη STARTMRK 48 Εβδομάδες 240 Εβδομάδες| Παράμετρος | Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο φορές | Εφαβιρένζη600 mg κατά την κατάκλιση | Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο φορές | Εφαβιρένζη600 mg κατά την κατάκλιση |
| ημερησίως(N = 281) | (N = 282) | ημερησίως(N = 281) | (N = 282) | |
| Ποσοστό HIV-RNA < 50 αντίγραφα/ml(95 % CI) | ||||
| Όλοι οι ασθενείς† | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, 67) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 αντίγραφα/ml | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | 65 (56, 72) |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 58 (49, 66) |
| Αριθμός CD4 ≤ 50 κύτταρα/mm3 | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 77 (58, 90) |
| > 50 και | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | 60 (50, 69) |
| ≤ 200 κύτταρα/mm3> 200 κύτταρα/mm3 | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 60 (51, 68) |
| Υπότυπος Ιού Κλάδου B | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 59 (52, 65) |
| Κλάδου μη-B | 96 (87, 100) | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | 70 (54, 82) |
| Παράμετρος | Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο φορές | Εφαβιρένζη600 mg κατά την κατάκλιση | Ραλτεγκραβίρη400 mg δύο φορές | Εφαβιρένζη600 mg κατά την κατάκλιση |
| ημερησίως(N = 281) | (N = 282) | ημερησίως(N = 281) | (N = 282) | |
| Μέση Μεταβολή CD4 Κυττάρων(95 % CI), κύτταρα/mm3 | ||||
| Όλοι οι ασθενείς‡ | 189 (174, 204) | 163 (148, 178) | 374 (345, 403) | 312 (284, 339) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA > 100.000 αντίγραφα/ml | 196 (174, 219) | 192 (169, 214) | 392 (350, 435) | 329 (293, 364) |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | 180 (160, 200) | 134 (115, 153) | 350 (312, 388) | 294 (251, 337) |
| Αριθμός CD4 ≤ 50 κύτταρα/mm3 | 170 (122, 218) | 152 (123, 180) | 304 (209, 399) | 314 (242, 386) |
| > 50 και | 193 (169, 217) | 175 (151, 198) | 413 (360, 465) | 306 (264, 348) |
| ≤ 200 κύτταρα/mm3 | ||||
| > 200 κύτταρα/mm3 | 190 (168, 212) | 157 (134, 181) | 358 (321, 395) | 316 (272, 359) |
| Υπότυπος Ιού Κλάδου B | 187 (170, 204) | 164 (147, 181) | 380 (346, 414) | 303 (272, 333) |
| Κλάδου μη-B | 189 (153, 225) | 156 (121, 190) | 332 (275, 388) | 329 (260, 398) |
† Μη-ολοκληρώσαντες είναι η καταλογιζόμενη ως αποτυχία: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται ως αποτυχία μετέπειτα. Αναφέρονται το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση και το σχετιζόμενο 95 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI).
‡ Για την ανάλυση μέσω προγνωστικών παραγόντων, οι ιολογικές αποτυχίες προωθήθηκαν για ποσοστό < 50 και 400 αντίγραφα/ml. Για τη μέση μεταβολή CD4 κυττάρων, η προώθηση από την αρχική τιμή χρησιμοποιήθηκε για τις ιολογικές αποτυχίες.
Σημειώσεις: Η ανάλυση βασίζεται σε όλα τα διαθέσιμα δεδομένα.
Η ραλτεγκραβίρη και η εφαβιρένζη χορηγήθηκαν με εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης.
Ενήλικες ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία (1.200 mg [2 x 600 mg] άπαξ ημερησίως)
Η ONCEMRK (πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο δοκιμή, Πρωτόκολλο 292) αξιολόγησε την ασφάλεια και την αντιρετροϊική δραστικότητα της ραλτεγκραβίρης 1.200 mg άπαξ ημερησίως + εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης έναντι της ραλτεγκραβίρης 400 mg δύο φορές ημερησίως, σε συνδυασμό με εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης, σε ασθενείς με HIV λοίμωξη που δεν είχαν
λάβει θεραπεία στο παρελθόν, με HIV RNA > 1.000 αντίγραφα/ml. Η τυχαιοποίηση στρωματοποιήθηκε με βάση τα επίπεδα διαλογής του HIV RNA (≤ 100.000 αντίγραφα/ml και > 100.000 αντίγραφα/ml) και την κατάσταση αναφορικά με την ηπατίτιδα B ή C (θετική ή αρνητική).
Τα δημογραφικά δεδομένα των ασθενών (φύλο, ηλικία και φυλή) και τα αρχικά χαρακτηριστικά ήταν συγκρίσιμα μεταξύ της ομάδας που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως και της ομάδας που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Αποτελέσματα αναλύσεων της Εβδομάδας 48 και 96
Με βάση το πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν HIV RNA < 40 αντίγραφα/ml την Εβδομάδα 48 ήταν 472/531 (88,9 %) στην ομάδα που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως και 235/266 (88,3 %) στην ομάδα που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως. Η διαφορά των θεραπειών (ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως-ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως) ήταν 0,5 % με ένα σχετιζόμενο 95 % CI (-4,2, 5,2), τεκμηριώνοντας ότι η ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως είναι μη κατώτερη από τη ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως.
Την Εβδομάδα 96, η αναλογία των ασθενών που πέτυχαν HIV RNA < 40 αντίγραφα/ml ήταν 433/531 (81,5 %) στην ομάδα που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως και 213/266 (80,1 %)
στην ομάδα που λάμβανε ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως. Η διαφορά των θεραπειών
(ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως-ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως) ήταν 1,5 %
με ένα σχετιζόμενο 95 % CI (-4,4, 7,3). Οι εκβάσεις της Εβδομάδας 48 και της Εβδομάδας 96 από την
ONCEMRK παρατίθενται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4 Έκβαση Αποτελεσματικότητας κατά τις Εβδομάδες 48 και 96 Μελέτη ONCEMRK48 Εβδομάδες 96 Εβδομάδες
Ραλτεγκραβίρη Ραλτεγκραβίρη Ραλτεγκραβίρη Ραλτεγκραβίρη| Παράμετρος | 600 mg(1.200 mgάπαξ ημερησίως) | 400 mgδύο φορές ημερησίως | 600 mg(1.200 mgάπαξ ημερησίως) | 400 mgδύο φορές ημερησίως |
| (N = 531) | (N = 266) | (N = 531) | (N = 266) | |
| Ποσοστό HIV-RNA< 40 αντίγραφα/ml (95 % CI) | ||||
| Όλοι οι ασθενείς† | 88,9 (85,9, 91,4) | 88,3 (83,9, 91,9) | 81,5 (78,0, 84,8) | 80,1 (74,8, 84,7) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA | 86,7 (80,0, 91,8) | 83,8 (73,4, 91,3) | 84,7 (77,5, 90,3) | 82,9 (72,0, 90,8) |
| > 100.000 αντίγραφα/ml | ||||
| 97,2 (94,9, 98,7) | 97,7 (94,3, 99,4) | 91,9 (88,5, 94,5) | 93,0 (89,1, 97,1) | |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/ml | ||||
| Αριθμός CD4 ≤ 200 κύτταρα/mm3 | 85,1 (74,3, 92,6) | 87,9 (71,8, 96,6) | 79,0 (66,8, 88,3) | 80 (61,4, 92,3) |
| > 200 κύτταρα/mm3 | 95,6 (93,2, 97,3) | 94,5 (90,6, 97,1) | 91,4 (88,3, 93,9) | 92,2 (87,6, 95,5) |
| Υπότυπος Ιού Κλάδου B | 94,6 (91,4, 96,8) | 93,7 (89,0, 96,8) | 90,0 (86,0, 93,2) | 88,9 (83,0, 93,3) |
| Κλάδου μη-B | 93,6 (89,1, 96,6) | 93,2 (84,9, 97,8) | 89,5 (84,1, 93,6) | 94,4 (86,2, 98,4) |
| Μέση Μεταβολή CD4 Κυττάρων(95 % CI), κύτταρα/mm3 | ||||
| Όλοι οι ασθενείς‡ | 232 (215, 249) | 234 (213, 255) | 262 (243, 280) | 262 (236, 288) |
| Χαρακτηριστικό κατά την Έναρξη‡ | ||||
| HIV-RNA> 100.000 αντίγραφα/ml | 276 (245, 308) | 256 (218, 294) | 297 (263, 332) | 281 (232, 329) |
| ≤ 100.000 αντίγραφα/mlΑριθμός CD4 ≤ 200 κύτταρα/mm3 | 214 (194, 235)209 (176, 243) | 225 (199, 251)209 (172, 245) | 248 (225, 270)239 (196, 281) | 254 (224, 285)242 (188, 296) |
| > 200 κύτταρα/mm3 | 235 (216, 255) | 238 (214, 262) | 265 (245, 286) | 265 (237, 294) |
| Υπότυπος Ιού Κλάδου B | 232 (209, 254) | 240 (213, 266) | 270 (245, 296) | 267 (236, 297) |
| Κλάδου μη-B | 233 (205, 261) | 226 (191, 261) | 246 (219, 274) | 259 (211, 307) |
† Μη-ολοκληρώσαντες είναι η καταλογιζόμενη ως αποτυχία: ασθενείς που διέκοψαν πρόωρα καταλογίζονται ως αποτυχία μετέπειτα. Αναφέρονται το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση και το σχετιζόμενο 95 % διάστημα εμπιστοσύνης (CI).
‡ Για την ανάλυση μέσω προγνωστικών παραγόντων, οι ιολογικές αποτυχίες προωθήθηκαν για ποσοστό < 40 αντίγραφα/ml. Για τη μέση μεταβολή CD4 κυττάρων, η προώθηση από την αρχική τιμή χρησιμοποιήθηκε για τις ιολογικές αποτυχίες.
Η ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως και η ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως χορηγήθηκαν με εμτρισιταβίνη (+) φουμαρική δισοπροξίλη της τενοφοβίρης.
Απορρόφηση
Όπως καταδείχθηκε σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις ραλτεγκραβίρης από στόματος σε κατάσταση νηστείας, η ραλτεγκραβίρη απορροφάται ταχέως με tmax περίπου 3 ώρες μετά τη δόση. Η AUC και η Cmax της ραλτεγκραβίρης αυξάνονται αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 1.600 mg. Η C12 hr της ραλτεγκραβίρης αυξάνεται αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 έως 800 mg και αυξάνεται ελαφρώς λιγότερο από αναλογικά με τη δόση στο εύρος δόσεων από 100 mg έως 1.600 mg.
Σε δοσολογικό σχήμα 2 φορές ημερησίως, η φαρμακοκινητικά σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται ταχέως, περίπου εντός των 2 πρώτων ημερών δοσολογίας. Υπάρχει χαμηλή έως καθόλου συσσώρευση στην AUC και στη Cmax και ένδειξη χαμηλής συσσώρευσης στη C12 hr. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ραλτεγκραβίρης δεν έχει τεκμηριωθεί.
Η ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως απορροφάται επίσης ταχέως με διάμεσο Tmax ~1,5 έως
2 ώρες σε κατάσταση νηστείας και προκαλεί μια πιο οξεία κορυφή απορρόφησης με τάση προς υψηλότερη Cmax σε σύγκριση με τη ραλτεγκραβίρη δύο φορές ημερησίως (1 x 400 mg δισκίο δύο φορές
ημερησίως). Επιπλεόν, σε σχέση με τη μορφή ραλτεγκραβίρη 400 mg, η ραλτεγκραβίρη 600 mg που χρησιμοποιείται στο δοσολογικό σχήμα 1.200 mg (2 x 600 mg) άπαξ ημερησίως έχει υψηλότερη σχετική βιοδιαθεσιμότητα (κατά 21 έως 66 %). Μόλις απορροφηθούν, και οι δύο μορφές της ραλτεγκραβίρης επιδεικνύουν παρόμοια συστηματική φαρμακοκινητική. Σε ασθενείς, έπειτα από δοσολογία ραλτεγκραβίρης 1.200 mgάπαξ ημερησίως, ηAUC0-24 στη σταθερή κατάσταση ήταν
53,7 h·μM, η C24 ήταν 75,6 nM και ο διάμεσος Tmax ήταν 1,50 h.
Η ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Η ραλτεγκραβίρη χορηγήθηκε ασχέτως από τη λήψη τροφής στις πιλοτικές μελέτες ασφάλειας και αποτελεσματικότητας σε προσβεβλημένους από HIV ασθενείς. Η χορήγηση πολλαπλών δόσεων ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα μέτριο σε λιπαρά δεν επηρέασε την AUC της ραλτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό, με μια αύξηση 13 % σε σχέση με τη νηστεία. Η C12 hr της ραλτεγκραβίρης ήταν 66 % υψηλότερη και η Cmax ήταν 5 % υψηλότερη μετά από γεύμα μέτριο σε λιπαρά σε σχέση με τη νηστεία. Η χορήγηση ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα πλούσιο σε λιπαρά αύξησε την AUC και τη Cmax κατά περίπου 2 φορές και αύξησε τη C12 hr κατά 4,1 φορές. Η χορήγηση ραλτεγκραβίρης μετά από γεύμα χαμηλό σε λιπαρά, μείωσε την AUC και τη Cmax κατά 46 % και 52 % αντιστοίχως. Η C12 hr ήταν ουσιαστικά αμετάβλητη. Η τροφή φαίνεται να αυξάνει τη φαρμακοκινητική μεταβλητότητα σε σχέση με τη νηστεία.
Η ραλτεγκραβίρη 600 mg δισκία (2 x 600 mg άπαξ ημερησίως) μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή. Μία μελέτη επίδρασης της τροφής σε εφάπαξ δόση κατέδειξε ότι η δοσολογία 1.200 mg άπαξ ημερησίως είχε παρόμοιες ή μικρότερες επιδράσεις από την τροφή όταν μελετήθηκε υπό συνθήκες γεύματος πλούσιου σε λιπαρά και χαμηλού σε λιπαρά, σε σύγκριση με τη δοσολογία 400 mg δύο φορές ημερησίως. Η χορήγηση ενός γεύματος χαμηλού σε λιπαρά με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως οδήγησε σε 42 % μείωση της AUC0-last, 52 % μείωση της Cmax και 16 % μείωση της C24 hr. Η χορήγηση ενός γεύματος πλούσιου σε λιπαρά οδήγησε σε 1,9 % αύξηση της AUC0-last, 28 % μείωση της
Cmax και 12 % μείωση της C24 hr.
Συνολικά, παρατηρήθηκε σημαντική μεταβλητότητα στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης. Για τη C12 hr που παρατηρήθηκε στις BENCHMRK 1 και 2, ο συντελεστής μεταβλητότητας (CV) για τη μεταβλητότητα μεταξύ ατόμων = 212 % και ο CV για τη μεταβλητότητα στο ίδιο άτομο = 122 %. Οι αιτίες της μεταβλητότητας μπορεί να περιλαμβάνουν διαφορές στη συγχορήγηση με τροφή και ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων.
Κατανομή
Η ραλτεγκραβίρη είναι περίπου κατά 83 % συνδεδεμένη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος στον άνθρωπο, στο εύρος συγκεντρώσεων από 2 έως 10 μΜ.
Η ραλτεγκραβίρη διαπέρασε εύκολα τον πλακούντα στους αρουραίους, αλλά δεν διείσδυσε στον εγκέφαλο σε αξιόλογο βαθμό.
Σε δύο μελέτες σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, οι οποίοι λάμβαναν ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως, η ραλτεγκραβίρη ανιχνεύθηκε εύκολα στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Στην πρώτη μελέτη (n=18), η διάμεση συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 5,8 % (εύρος 1 έως 53,5 %) της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Στη δεύτερη μελέτη (n=16), η διάμεση συγκέντρωση στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό ήταν 3 % (εύρος 1 έως 61 %) της αντίστοιχης συγκέντρωσης στο πλάσμα. Αυτές οι διάμεσες αναλογίες είναι κατά προσέγγιση 3 έως 6 φορές χαμηλότερες από το ελεύθερο κλάσμα της ραλτεγκραβίρης στο πλάσμα.
Βιομετασχηματισμός και απέκκριση
Ο φαινομενικός τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της ραλτεγκραβίρης είναι περίπου 9 ώρες, με μικρότερο χρόνο ημίσειας ζωής της α-φάσης (~1 ώρα) που αντιστοιχεί στο μεγαλύτερο μέρος της AUC. Μετά από χορήγηση μίας από στόματος δόσης ραδιοσημασμένης ραλτεγκραβίρης, περίπου 51 και 32 % της δόσης απεκκρίθηκε στα κόπρανα και στα ούρα, αντίστοιχα. Στα κόπρανα, μόνο η ραλτεγκραβίρη ήταν παρούσα, το μεγαλύτερο ποσό της οποίας πιθανότατα προέρχεται από την υδρόλυση του γλυκουρονιδίου της ραλτεγκραβίρης που εκκρίνεται στη χολή, όπως παρατηρήθηκε σε προκλινικά είδη.
Δύο παράγοντες, συγκεκριμένα η ραλτεγκραβίρη και το γλυκουρονίδιο της ραλτεγκραβίρης, ανιχνεύθηκαν στα ούρα και αντιστοιχούσαν περίπου στο 9 και 23 % της δόσης, αντίστοιχα. Η κύρια κυκλοφορούσα ουσία ήταν η ραλτεγκραβίρη και αποτελούσε περίπου το 70 % της συνολικής ραδιενέργειας. Η υπόλοιπη ραδιενέργεια στο πλάσμα αντιστοιχούσε στο γλυκουρονίδιο της ραλτεγκραβίρης. Μελέτες όπου χρησιμοποιήθηκαν ισομορφικοί-εκλεκτικοί χημικοί αναστολείς και cDNA-εκφρασμένες UDP-γλυκουρονοσυλοτρανσφεράσες (UGT), δείχνουν ότι το UGT1A1 είναι το κύριο ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τον σχηματισμό του γλυκουρονιδίου της ραλτεγκραβίρης.
Συνεπώς, τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι ο κύριος μηχανισμός κάθαρσης της ραλτεγκραβίρης στους ανθρώπους είναι η γλυκουρονιδίωση μέσω του UGT1A1.
UGT1A1 Πολυμορφισμός
Σε μια σύγκριση 30 ατόμων με 28/28 γονότυπο με 27 άτομα με γονότυπο φυσικού τύπου, η γεωμετρική μέση αναλογία (90 % CI) της AUC ήταν 1,41 (0,96, 2,09) και η γεωμετρική μέση αναλογία της C12 hr ήταν 1,91 (1,43, 2,55). Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν θεωρείται αναγκαία σε άτομα με μειωμένη UGT1A1 δραστηριότητα λόγω γενετικού πολυμορφισμού.
Ειδικοί πληθυσμοί
Παιδιατρικός πληθυσμός
Με βάση μια μελέτη σύγκρισης των φαρμακοτεχνικών μορφών σε υγιείς ενήλικες εθελοντές, το μασώμενο δισκίο και τα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα έχουν υψηλότερη από στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με το δισκίο των 400 mg. Σε αυτήν τη μελέτη, η χορήγηση του μασώμενου δισκίου με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά οδήγησε σε μια μέση μείωση 6 % της AUC, μείωση 62 % της Cmax και αύξηση 188 % της C12 hr, σε σύγκριση με τη χορήγηση σε κατάσταση νηστείας. Η χορήγηση του μασώμενου δισκίου με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης σε κλινικά σημαντικό βαθμό και το μασώμενο δισκίο μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από την τροφή. Η επίδραση της τροφής στη μορφή των κοκκίων για πόσιμο εναιώρημα δεν μελετήθηκε.
Ο Πίνακας 5 απεικονίζει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στο δισκίο των 400 mg, στο μασώμενο δισκίο και στα κοκκία για πόσιμο εναιώρημα, ανά σωματικό βάρος.
Πίνακας 5 Φαρμακοκινητικές Παράμετροι Ραλτεγκραβίρης IMPAACT P1066 Μετά τη Χορήγηση των Δόσεων στην Παράγραφο 4.2 (εξαιρουμένων των νεογνών)| Σωματικό βάρος | Φαρμακοτεχνική μορφή | Δόση | N* | Γεωμετρικός μέσος όρος(%CV†)AUC0-12hr (μM●hr) | Γεωμετρικός μέσος όρος(%CV†)C12hr (nM) |
| ≥ 25 kg | Επικαλυμμένο μελεπτό υμένιο δισκίο | 400 mg δύο φορές ημερησίως | 18 | 14,1 (121 %) | 233 (157 %) |
| ≥ 25 kg | Μασώμενο δισκίο | Δοσολογία με βάση το βάρος, βλ. τους πίνακεςδόσεων για το μασώμενο δισκίο | 9 | 22,1 (36 %) | 113 (80 %) |
| 11 έως λιγότεροαπό 25 kg | Μασώμενο δισκίο | Δοσολογία με βάση το βάρος, βλ. τους πίνακεςδόσεων για το μασώμενο δισκίο | 13 | 18,6 (68 %) | 82 (123 %) |
| 3 έως λιγότεροαπό 20 kg | Πόσιμο εναιώρημα | Δοσολογία με βάση το βάρος, βλ. τον πίνακα δόσεων για τα κοκκία γιαπόσιμο εναιώρημα | 19 | 24,5 (43 %) | 113 (69 %) |
| *Αριθμός ασθενών με εντατικά φαρμακοκινητικά (ΦΚ) αποτελέσματα στην τελική συνιστώμενη δόση.†Γεωμετρικός συντελεστής μεταβλητότητας. | |||||
Ηλικιωμένοι
Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης, στο εύρος ηλικιών που μελετήθηκε με ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως. Δεν υπήρχε κλινικά σημαντική επίδραση της ηλικίας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης, στο εύρος ηλικιών που μελετήθηκε στην ONCEMRK με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg (2 x 600 mg) άπαξ ημερησίως.
Φύλο, φυλή, εθνότητα και σωματικό βάρος
Δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω του φύλου, της φυλής, της εθνότητας ή του σωματικού βάρους σε ενήλικες για τη ραλτεγκραβίρη 400 mg δύο φορές ημερησίως και δεν επιβεβαιώθηκε κλινικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης. Για τη ραλτεγκραβίρη 1.200 mg (2 x 600 mg) άπαξ ημερησίως, η πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση κατέδειξε επίσης ότι οι επιπτώσεις του φύλου, της φυλής, της εθνότητας και του σωματικού βάρους δεν είναι κλινικά σημαντικές.
Νεφρική δυσλειτουργία
Η νεφρική κάθαρση του αμετάβλητου φαρμακευτικού προϊόντος αντιστοιχεί σε μια δευτερεύουσα οδό αποβολής. Σε ενήλικες, δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων (βλ. παράγραφο 4.2 της ΠΧΠ των 400 mg δύο φορές ημερησίως). Επειδή ο βαθμός κατά τον οποίο μπορεί να διυληθεί η ραλτεγκραβίρη είναι άγνωστος, η χορήγηση δόσης πριν από μια συνεδρία αιμοδιύλισης θα πρέπει να αποφεύγεται. Δεν διεξάχθηκε μελέτη για τη νεφρική δυσλειτουργία με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως, ωστόσο με βάση τα αποτελέσματα με το δισκίο των 400 mg δύο φορές ημερησίως, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση.
Ηπατική δυσλειτουργία
Η ραλτεγκραβίρη αποβάλλεται πρωταρχικώς μέσω γλυκουρονιδίωσης στο ήπαρ. Σε ενήλικες, δεν υπήρχαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές διαφορές μεταξύ ασθενών με μέτρια ηπατική ανεπάρκεια και υγιών ατόμων. Η επίδραση της σοβαρής ηπατικής ανεπάρκειας στη φαρμακοκινητική της ραλτεγκραβίρης δεν έχει μελετηθεί (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4 της ΠΧΠ των 400 mg δύο φορές ημερησίως). Δεν έχει διεξαχθεί μελέτη για την ηπατική δυσλειτουργία με ραλτεγκραβίρη 1.200 mg άπαξ ημερησίως, ωστόσο με βάση τα αποτελέσματα με το δισκίο των 400 mg δύο φορές ημερησίως, δεν αναμένεται κλινικά σημαντική επίδραση για την ήπια και τη μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.