EMTRICITABINE / TENOFOVIR ALAFENAMIDE VIATRIS F.C.TAB (200+10)MG/TAB
Πληροφορίες συνταγογράφησης
Λίστα ασφαλίσεων
Πληροφορίες έκδοσης
Περιορισμός συνταγογράφησης
Άλλες πληροφορίες
Όνομα φαρμάκου
Σύνθεση
Φαρμακευτική μορφή
Κάτοχος άδειας κυκλοφορίας (MAH)
Τελευταία ενημέρωση SmPC
Χρησιμοποιήστε την εφαρμογή Mediately
Λήψη στοιχείων φαρμάκων πιο γρήγορα.
Πάνω 36k αξιολογήσεις
SmPC - EMTRICITABINE 00+10
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris ενδείκνυται σε συνδυασμό με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες για τη θεραπεία ενηλίκων και εφήβων (ηλικίας 12 ετών και άνω με σωματικό βάρος τουλάχιστον 35 kg) που έχουν προσβληθεί από τον ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1
Η θεραπεία πρέπει να ξεκινά από ιατρό με εμπειρία στο χειρισμό λοιμώξεων από τον ιό HIV. Δοσολογία
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris πρέπει να χορηγείται όπως παρουσιάζεται στον Πίνακα 1.
Πίνακας 1: Δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σύμφωνα με τον τρίτο παράγοντα στη θεραπευτική αγωγή κατά του HIV
| Δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris | Τρίτος παράγοντας στη θεραπευτική αγωγή κατά του HIV (βλ. παράγραφο 4.5) |
| Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200/10 mg μία φορά την ημέρα | Αταζαναβίρη με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη Δαρουναβίρη με ριτοναβίρη ή κομπισιστάτη 1 Λοπιναβίρη με ριτοναβίρη |
| Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200/25 mg μία φορά την ημέρα | Ντολουτεγκραβίρη, εφαβιρένζη, μαραβιρόκη, νεβιραπίνη, ριλπιβιρίνη, ραλτεγκραβίρη |
1 Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200/10 mg σε συνδυασμό με δαρουναβίρη 800 mg και κομπισιστάτη 150 mg, χορηγούμενο ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, μελετήθηκε σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, βλ. παράγραφο 5.1.
Παραλειφθείσες δόσεις
Εάν ο ασθενής παραλείψει δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris εντός 18 ωρών από την κανονική ώρα λήψης της δόσης, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris όσο το δυνατό γρηγορότερα και να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα. Εάν ένας ασθενής παραλείψει δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris για περισσότερο από 18 ώρες, ο ασθενής δεν πρέπει να πάρει τη δόση που παρέλειψε, αλλά απλά να συνεχίσει το κανονικό δοσολογικό πρόγραμμα.
Εάν ο ασθενής κάνει εμετό εντός 1 ώρας από τη λήψη του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris, πρέπει να πάρει ένα άλλο δισκίο.
Ηλικιωμένοι
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ενήλικες ή εφήβους (ηλικίας τουλάχιστον 12 ετών και σωματικού βάρους τουλάχιστον 35 kg) με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) ≥ 30 ml/min. Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris θα πρέπει να διακόπτεται σε ασθενείς με εκτιμώμενη κάθαρση κρεατινίνης που μειώνεται κάτω από 30 ml/min κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. παράγραφο 5.2).
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ενήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση. Ωστόσο, το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε αυτούς τους ασθενείς εάν θεωρηθεί ότι τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Κατά τις ημέρες της αιμοδιύλισης, το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris θα πρέπει να χορηγείται μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας αιμοδιύλισης.
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min ή < 15 ml/min, οι οποίοι δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση, καθώς η ασφάλεια του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για να γίνει σύσταση για τη δοσολογία σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών με νεφρική νόσο τελικού σταδίου.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών ή βάρους < 35 kg δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Τρόπος χορήγησης
Από στόματος χρήση.
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris πρέπει να λαμβάνεται μία φορά ημερησίως με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Συνιστάται το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο να μην μασάται ή θρυμματίζεται λόγω της πικρής γεύσης.
Για ασθενείς που δε μπορούν να καταπιούν το δισκίο ολόκληρο, το δισκίο μπορεί να χωριστεί στη μέση και τα δύο μισά κομμάτια να ληφθούν το ένα μετά το άλλο, διασφαλίζοντας ότι η πλήρης δόση λαμβάνεται αμέσως.
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό της ηπατίτιδας Β ή C
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C οι οποίοι λαμβάνουν αντιρετροϊική αγωγή έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών.
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) δεν έχουν τεκμηριωθεί.
Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δρα κατά του ιού της ηπατίτιδας B (HBV). Η διακοπή της αγωγής με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και HBV μπορεί να συσχετισθεί με σοβαρές, οξείες εξάρσεις ηπατίτιδας. Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV που διακόπτουν το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris, πρέπει να παρακολουθούνται στενά με κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο για τουλάχιστον αρκετούς μήνες μετά τη διακοπή της αγωγής.
Ηπατική νόσος
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris σε ασθενείς με σημαντικές υποκείμενες ηπατικές διαταραχές δεν έχουν τεκμηριωθεί (βλ. παραγράφους 4.2
και 5.2).
Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης αντιρετροϊικής αγωγής (CART), ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της ηπατικής λειτουργίας και πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την καθιερωμένη πρακτική. Σε περίπτωση επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται η διακοπή ή η οριστική παύση της αγωγής.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι
Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε
ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από έκθεση in utero
Νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό, το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί in utero ή/και μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως τη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν, είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές (υπερλακταιμία, υπερλιπασαιμία). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, ακούσιοι μυϊκοί σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος, εάν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί που εκτέθηκε in utero σε νουκλεοσ(τ)ιδικά ανάλογα, το οποίο παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊικής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες, προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα περιλαμβάνουν αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, γενικευμένες ή/και εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis jirovecii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία, όταν απαιτείται.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχει επίσης αναφερθεί ότι εμφανίστηκαν στα πλαίσια της επανενεργοποίησης του ανοσοποιητικού συστήματος. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο κυμαινόμενος και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Ασθενείς με HIV-1 που περιέχει μεταλλάξεις
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris πρέπει να αποφεύγεται σε προθεραπευμένους με αντιρετροϊική αγωγή ασθενείς, με HIV-1 που περιέχει την K65R μετάλλαξη (βλ. παράγραφο 5.1).
Θεραπεία τριπλών νουκλεοσιδίων
Υπάρχουν αναφορές για υψηλό ποσοστό ιολογικής αποτυχίας και εμφάνιση αντοχής σε πρώιμο στάδιο όταν η τενοφοβίρη δισοπροξίλη συνδυάστηκε με λαμιβουδίνη και αβακαβίρη καθώς και με λαμιβουδίνη και διδανοσίνη ως αγωγή χορηγούμενη μία φορά την ημέρα. Ως εκ τούτου, τα ίδια προβλήματα ενδέχεται να παρατηρηθούν εάν το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris χορηγηθεί μαζί με ένα τρίτο νουκλεοσιδικό ανάλογο.
Ευκαιριακές λοιμώξεις
Ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊική θεραπεία μπορεί να εξακολουθήσουν να αναπτύσσουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες
επιπλοκές της HIV λοίμωξης και, συνεπώς, πρέπει να παραμένουν υπό στενή ιατρική παρακολούθηση από ιατρούς με εμπειρία στη θεραπεία ασθενών με νόσους σχετιζόμενες με τον ιό HIV.
Οστεονέκρωση
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV ή/και μακράς διάρκειας έκθεση σε CART αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία αρθρώσεων ή δυσκολία στην κίνηση.
Νεφροτοξικότητα
Αναφέρθηκαν περιπτώσεις νεφρικής δυσλειτουργίας μετά την κυκλοφορία, συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας και της εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας με τα προϊόντα που περιέχουν τενοφοβίρη αλαφεναμίδη. Δυνητικός κίνδυνος νεφροτοξικότητας που προκύπτει από χρόνια έκθεση σε χαμηλά επίπεδα τενοφοβίρη λόγω της δοσολογίας με τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δε μπορεί να αποκλεισθεί (βλ. παράγραφο 5.3).
Συνιστάται η αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε όλους τους ασθενείς πριν ή κατά την έναρξη της θεραπείας με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris, καθώς και η παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε όλους τους ασθενείς εφόσον κρίνεται κλινικά κατάλληλο. Στους ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντικές μειώσεις στη νεφρική λειτουργία ή στοιχεία εγγύς νεφρικής σωληναριοπάθειας, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.
Ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου υπό χρόνια αιμοδιύλιση
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris θα πρέπει γενικά να αποφεύγεται, αλλά μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ενήλικες με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) υπό χρόνια αιμοδιύλιση, εάν τα πιθανά οφέλη υπερτερούν των πιθανών κινδύνων (βλ. παράγραφο 4.2). Σε μια μελέτη με εμτρισιταβίνη + τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη + κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF) σε ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) υπό χρόνια αιμοδιύλιση, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε έως τις 48 εβδομάδες αλλά η έκθεση στην εμτρισιταβίνη ήταν σημαντικά υψηλότερη σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Παρότι δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας, οι επιπτώσεις της αυξημένης έκθεσης στην εμτρισιταβίνη παραμένουν αβέβαιες (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.2).
Συγχορήγηση άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
Η συγχορήγηση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δε συνιστάται με ορισμένα αντιεπιληπτικά (π.χ. καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινυτοΐνη), αντιμυκοβακτηριακά (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, ριφαπεντίνη), St. John’s wort (Hypericum perforatum) και αναστολείς πρωτεάσης (PIs) του HIV άλλους από αταζαναβίρη, λοπιναβίρη και δαρουναβίρη (βλ. παράγραφο 4.5).
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, τενοφοβίρη δισοπροξίλη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη ή αδεφοβίρη διπιβοξίλη.
Έκδοχα
Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δεν πρέπει να συγχορηγείται με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, τενοφοβίρη δισοπροξίλη, εμτρισιταβίνη, λαμιβουδίνη ή αδεφοβίρη διπιβοξίλη.
Εμτρισιταβίνη
In vitro και κλινικές φαρμακοκινητικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ φαρμάκων έχουν καταδείξει ότι το δυναμικό για μεσολαβούμενες από το CYP αλληλεπιδράσεις που περιλαμβάνουν εμτρισιταβίνη με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα είναι χαμηλό. Η συγχορήγηση της εμτρισιταβίνης με φαρμακευτικά προϊόντα που αποβάλλονται μέσω ενεργής σωληναριακής απέκκρισης μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της εμτρισιταβίνης ή/και του συγχορηγούμενου φαρμακευτικού προϊόντος. Τα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τη νεφρική λειτουργία μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της εμτρισιταβίνης.
Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη
Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταφέρεται από την P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp) και την πρωτεΐνη αντίστασης του καρκίνου του μαστού (BCRP). Τα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν σε μεγάλο βαθμό τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRP μπορεί να οδηγήσουν σε μεταβολές στην απορρόφηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης. Φαρμακευτικά προϊόντα που επάγουν τη δραστηριότητα της P-gp (π.χ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη) αναμένεται να μειώσουν την απορρόφηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, με αποτέλεσμα μειωμένες συγκεντρώσεις πλάσματος της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε απώλεια της θεραπευτικής δράσης του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και ανάπτυξη αντοχής. Η συγχορήγηση Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που αναστέλλουν τη δραστηριότητα της P-gp και της BCRP (π.χ. κομπισιστάτη, ριτοναβίρη, κυκλοσπορίνη) αναμένεται να αυξήσει την απορρόφηση και τη συγκέντρωση πλάσματος της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης. Σύμφωνα με δεδομένα από μελέτη in vitro, η συγχορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης και αναστολέων της οξειδάσης της ξανθίνης (π.χ. φεβουξοστάτη) δεν αναμένεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στην τενοφοβίρη in vivo.
Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν είναι αναστολέας των CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6 in vitro. Δεν είναι αναστολέας ή επαγωγέας του CYP3A in vivo. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι ένα υπόστρωμα του OATP1B1 και OATP1B3 in vitro. Η κατανομή της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο σώμα μπορεί να επηρεαστεί από τη δραστηριότητα του OATP1B1 και OATP1B3.
Άλλες αλληλεπιδράσεις
Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν είναι αναστολέας της ανθρώπινης διφωσφορικής ουριδίνης γλυκουρονοσυλ τρανσφεράσης (UGT) 1A1 in vitro. Δεν είναι γνωστό εάν η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι αναστολέας άλλων ενζύμων UGT. Η εμτρισιταβίνη δεν ανέστειλε την αντίδραση γλυκουρονιδίωσης ενός μη ειδικού υποστρώματος της UGT in vitro.
Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των συστατικών του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και πιθανών συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων παρατίθενται στον Πίνακα 2 (η αύξηση υποδεικνύεται ως «↑», η μείωση ως «↓», καμία μεταβολή ως «↔»). Οι περιγραφόμενες αλληλεπιδράσεις βασίζονται σε μελέτες που διενεργήθηκαν με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris ή τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris ως μεμονωμένοι παράγοντες ή/και σε συνδυασμό ή αποτελούν ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων που μπορεί να εμφανιστούν με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide.
Πίνακας 2: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ των μεμονωμένων συστατικών του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και άλλων φαρμακευτικών προϊόντων
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,2Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| ΑΝΤΙΛΟΙΜΩΔΗ | ||
| Αντιμυκητιασικά | ||
| Κετοκοναζόλη Ιτρακοναζόλη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η συγχορήγηση κετοκοναζόλης ή ιτρακοναζόλης, τα οποία είναι ισχυροί αναστολείς της P-gp, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα. | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Φλουκοναζόλη Ισαβουκοναζόλη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η συγχορήγηση φλουκοναζόλης ή ισαβουκοναζόλης ενδέχεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα. | Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Αντιμυκοβακτηριακά | ||
| Ριφαμπουτίνη Ριφαμπικίνη Ριφαπεντίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης, ριφαμπουτίνης και ριφαπεντίνης, όλες από τις οποίες είναι επαγωγείς της P-gp, ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής. | Η συγχορήγηση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και της ριφαμπουτίνης, ριφαμπικίνης ή ριφαπεντίνης δε συνιστάται. |
| Φαρμακευτικά προϊόντα κατά του ιού της ηπατίτιδας C | ||
| Λεντιπασβίρη (90 mg μία φορά την ημέρα)/ σοφοσμπουβίρη(400 mg μία φορά την ημέρα), εμτρισιταβίνη (200 mg μία φορά την ημέρα)/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά την ημέρα)3 | Λεντιπασβίρη:AUC: ↑ 79%Cmax: ↑ 65%Cmin: ↑ 93%Σοφοσμπουβίρη:AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 29%Μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης GS-331007: AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%Εμτρισιταβίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λεντιπασβίρης ή της σοφοσμπουβίρης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,Cmax, Cmi 2n | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| Λεντιπασβίρη (90 mg μία φορά την ημέρα)/ σοφοσμπουβίρη(400 mg μία φορά την ημέρα), εμτρισιταβίνη (200 mg μία φορά την ημέρα)/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά την ημέρα)4 | Λεντιπασβίρη:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Σοφοσμπουβίρη:AUC: ↔Cmax: ↔Μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης GS-331007: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της λεντιπασβίρης ή της σοφοσμπουβίρης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Εμτρισιταβίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↑ 32%Cmax: ↔ | ||
| Σοφοσμπουβίρη (400 mg μία φορά ημερησίως)/βελπατασβίρη (100 mg μία φορά ημερησίως), εμτρισιταβίνη (200 mg μία φορά ημερησίως)/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη(10 mg μία φορά ημερησίως)3 | Σοφοσμπουβίρη:AUC: ↑ 37%Cmax: ↔Μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης GS-331007: AUC: ↑ 48%Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58%Βελπατασβίρη: AUC: ↑ 50%Cmax: ↑ 30%Cmin: ↑ 60% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σοφοσμπουβίρης, της βελπατασβίρης ή της βοξιλαπρεβίρης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Εμτρισιταβίνη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↓ 20% |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,Cmax, Cmi 2n | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| Σοφοσμπουβίρη / βελπατασβίρη / βοξιλαπρεβίρη(400 mg/100 mg/100 m g+100 mg μία φορά ημερησίως)7/ εμτρισιταβίνη (200 mg μία φορά ημερησίως)/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά ημερησίως)3 | Σοφοσμπουβίρη:AUC: ↔Cmax: ↑ 27%Μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης GS-331007: AUC: ↑ 43%Cmax: ↔Βελπατασβίρη: AUC: ↔Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ | |
| Βοξιλαπρεβίρη: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92% | ||
| Εμτρισιταβίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↓ 21% | ||
| Σοφοσμπουβίρη / βελπατασβίρη / βοξιλαπρεβίρη(400 mg/100 mg/100 mg+100 mg μία φορά ημερησίως)7/ εμτρισιταβίνη (200 mg μία φορά ημερησίως)/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά ημερησίως)4 | Σοφοσμπουβίρη:AUC: ↔Cmax: ↔Μεταβολίτης της σοφοσμπουβίρης GS-331007: AUC: ↔Cmin: ↔Βελπατασβίρη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σοφοσμπουβίρης, της βελπατασβίρης ή της βοξιλαπρεβίρης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| Βοξιλαπρεβίρη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Εμτρισιταβίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | ||
| Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↑ 52%Cmax: ↑ 32% |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,Cmax, Cmi 2n | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| ΑΝΤΙΡΕΤΡΟΪΙΚΑ | ||
| Αναστολείς πρωτεάσης του HIV | ||
| Αταζαναβίρη/ κομπισιστάτη(300 mg/150 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↑ 75%Cmax: ↑ 80%Αταζαναβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Αταζαναβίρη/ ριτοναβίρη(300/100 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↑ 91%Cmax: ↑ 77%Αταζαναβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Δαρουναβίρη/ κομπισιστάτη (800/150 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά την ημέρα)5 | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔Τενοφοβίρη: AUC: ↑ 224%Cmax: ↑ 216%Cmin: ↑ 221% | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Δαρουναβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Δαρουναβίρη/ ριτοναβίρη(800/100 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά την ημέρα) | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔Τενοφοβίρη: AUC: ↑ 105%Cmax: ↑ 142% | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Δαρουναβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | ||
| Λοπιναβίρη/ριτοναβίρη (800/200 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά την ημέρα) | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↑ 47%Cmax: ↑ 119%Λοπιναβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,Cmax, Cmi 2n | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| Τιπραναβίρη/ ριτοναβίρη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris. | Η συγχορήγηση με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δεσυνιστάται. |
| Η τιπραναβίρη/ριτοναβίρη έχει ως αποτέλεσμα επαγωγή της P-gp. Η έκθεση στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αναμένεται να μειωθεί όταν η τιπραναβίρη/ριτοναβίρη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris. | ||
| Άλλοι αναστολείς | Η επίδραση είναι άγνωστη. | Δεν υπάρχουν διαθέσιμα |
| πρωτεάσης | δεδομένα για να γίνουν | |
| δοσολογικές συστάσεις για τη | ||
| συγχορήγηση με άλλους | ||
| αναστολείς πρωτεάσης. | ||
| Άλλα αντιρετροϊικά κατά του HIV | ||
| Ντολουτεγκραβίρη (50 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά την ημέρα)3 | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔Ντολουτεγκραβίρη: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/25 mg μία φορά την ημέρα. |
| Ριλπιβιρίνη (25 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά την ημέρα) | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔Ριλπιβιρίνη:AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔ | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/25 mg μία φορά την ημέρα. |
| Εφαβιρένζη (600 mg | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: | Η συνιστώμενη δόση του |
| μία φορά την ημέρα), | AUC: ↓ 14% | Emtricitabine/Tenofovir |
| τενοφοβίρη | Cmax: ↓ 22% | alafenamide Viatris είναι |
| αλαφεναμίδη (40 mg | 200/25 mg μία φορά την | |
| μία φορά την ημέρα)4 | ημέρα. | |
| Μαραβιρόκη Νεβιραπίνη Ραλτεγκραβίρη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η έκθεση στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν αναμένεται να επηρεαστεί από τη μαραβιρόκη, τη νεβιραπίνη ή τη ραλτεγκραβίρη, ούτε αναμένεται να επηρεάσει τη μεταβολική οδό και την οδό απέκκρισης που σχετίζονται με τη μαραβιρόκη, τη νεβιραπίνη ή τη ραλτεγκραβίρη. | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/25 mg μία φορά την ημέρα. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,2Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| ΑΝΤΙΕΠΙΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Οξκαρβαζεπίνη Φαινοβαρβιτάλη Φαινυτοΐνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά της Εμτρισιταβίνης/Τενοφοβίρης αλαφεναμίδης.Η συγχορήγηση οξκαρβαζεπίνης, φαινοβαρβιτάλης ή φαινυτοΐνης, όλα από τα οποία είναι επαγωγείς της P-gp, ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής. | Η συγχορήγηση Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και οξκαρβαζεπίνης, φαινοβαρβιτάλης ή φαινυτοΐνης δε συνιστάται. |
| Καρβαμαζεπίνη (τιτλοποιημένη από 100 mg έως 300 mg δύο φορές την ημέρα), εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη(200 mg/25 mg μία φορά την ημέρα)5,6 | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη:AUC: ↓ 55%Cmax: ↓ 57%Η συγχορήγηση καρβαμαζεπίνης, ενός επαγωγέα της P-gp, μειώνει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής. | Η συγχορήγηση Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris και καρβαμαζεπίνης δε συνιστάται. |
| ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Σερτραλίνη (50 mg μία φορά την ημέρα), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg μία φορά την ημέρα)3 | Τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: AUC: ↔Cmax: ↔Σερτραλίνη:AUC: ↑ 9%Cmax: ↑ 14% | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της σερτραλίνης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ. παράγραφο 4.2). |
| ΦΥΤΙΚΑ ΠΡΟΪΟΝΤΑ | ||
| St. John’s wort (Hypericum perforatum) | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η συγχορήγηση St. John’s wort, ενός επαγωγέα της P-gp, ενδέχεται να μειώσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της θεραπευτικής δράσης και την ανάπτυξη αντοχής. | Η συγχορήγηση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris μεSt. John’s wort δε συνιστάται. |
| ΑΝΟΣΟΚΑΤΑΣΤΑΛΤΙΚΑ | ||
| Κυκλοσπορίνη | Η αλληλεπίδραση δεν έχει μελετηθεί με οποιοδήποτε από τα συστατικά του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.Η συγχορήγηση της κυκλοσπορίνης, ενός ισχυρού αναστολέα της P-gp, αναμένεται να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα. | Η συνιστώμενη δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris είναι 200/10 mg μία φορά την ημέρα. |
| Φαρμακευτικό προϊόν ανά θεραπευτική περιοχή1 | Επιδράσεις στα επίπεδα του φαρμακευτικού προϊόντος.Μέση ποσοστιαία μεταβολή στις τιμές AUC,2Cmax, Cmin | Σύσταση σχετικά με τη συγχορήγηση με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris |
| ΑΠΟ ΤΟΥ ΣΤΟΜΑΤΟΣ ΧΟΡΗΓΟΥΜΕΝΑ ΑΝΤΙΣΥΛΛΗΠΤΙΚΑ | ||
| Νοργεστιμάτη (0,180/0,215/0,250 mgμία φορά την ημέρα), αιθινυλοιστραδιόλη (0,025 mg μία φορά την ημέρα), εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (200/25 mg μία φορά την ημέρα)5 | Νορελγεστρομίνη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Νοργεστρέλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Αιθινυλοιστραδιόλη: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται αναπροσαρμογή της δόσης της νοργεστιμάτης/αιθινυλοιστραδ ιόλης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ.παράγραφο 4.2). |
| ΗΡΕΜΙΣΤΙΚΑ/ΥΠΝΩΤΙΚΑ | ||
| Χορηγούμενη από στόματος μιδαζολάμη (2,5 mg εφάπαξ δόση), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά την ημέρα) | Μιδαζολάμη: AUC: ↔Cmax: ↔ | Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης της μιδαζολάμης. Η δόση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris να καθορίζεται σύμφωνα με το συγχορηγούμενο αντιρετροϊικό (βλ.παράγραφο 4.2). |
| Χορηγούμενη ενδοφλεβίως μιδαζολάμη (1 mg εφάπαξ δόση), τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (25 mg μία φορά την ημέρα) | Μιδαζολάμη: AUC: ↔Cmax: ↔ | |
1 Όταν παρέχονται δόσεις, είναι οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν σε κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων.
2 Όταν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων.
3 Μελέτη που διενεργήθηκε με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης ελβιτεγκραβίρη /κομπισιστάτη /εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
4 Μελέτη που διενεργήθηκε με το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης εμτρισιταβίνη/ριλπιβιρίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
5 Μελέτη που διενεργήθηκε με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris.
6 Η εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ελήφθη μαζί με τροφή σε αυτήν τη μελέτη.
7 Μελέτη που διενεργήθηκε με επιπρόσθετη δόση βοξιλαπρεβίρη 100 mg ώστε να επιτευχθούν εκθέσεις του βοξιλαπρεβίρη που αναμένονται σε ασθενείς με λοίμωξη από HCV.
Κύηση
Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris ή των συστατικών του σε έγκυες γυναίκες. Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300) από τη χρήση τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε εγκύους. Ωστόσο, ένας μεγάλος αριθμός δεδομένων σε έγκυες γυναίκες (περιπτώσεις έκβασης έκθεσης περισσότερες από 1000) καταδεικνύουν την μη ύπαρξη συγγενών δυσπλασιών ή τοξικότητας στο έμβρυο/νεογνό από την εμτρισιταβίνη.
Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα της εμτρισιταβίνης στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση, την εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή τη μεταγεννητική ανάπτυξη. Μελέτες της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε ζώα δεν έδειξαν στοιχεία τοξικότητας στις παραμέτρους της γονιμότητας, την κύηση ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το ενδεχόμενο όφελος δικαιολογεί τον ενδεχόμενο κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός
Δεν είναι γνωστό εάν η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η εμτρισιταβίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν ότι η τενοφοβίρη απεκκρίνεται στο γάλα.
Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την επίδραση των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη στα νεογέννητα/βρέφη. Συνεπώς, το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια του θηλασμού.
Προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV στο βρέφος, συνιστάται οι γυναίκες που ζουν με τον ιό HIV να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.
Γονιμότητα
Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τη γονιμότητα από τη χρήση του Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris στους ανθρώπους. Σε μελέτες σε ζώα δεν υπήρξαν επιδράσεις της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στις παραμέτρους του ζευγαρώματος ή της γονιμότητας (βλ. παράγραφο 5.3).
ν
Το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris μπορεί να έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Οι ασθενείς πρέπει να πληροφορούνται ότι κατά τη διάρκεια αγωγής με Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris αναφέρθηκε ζάλη.
Περίληψη του προφίλ ασφάλειας
Η αξιολόγηση των ανεπιθύμητων ενεργειών βασίζεται στα δεδομένα ασφάλειας από όλες τις μελέτες Φάσης 2 και 3 στις οποίες οι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη έλαβαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Σε κλινικές μελέτες πρωτοθεραπευόμενων ενηλίκων ασθενών που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης ελβιτεγκραβίρη 150 mg/κομπισιστάτη 150 mg/εμτρισιταβίνη 200 mg/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (ως φουμαρική) 10 mg (E/C/F/TAF) για 144 εβδομάδες, οι πλέον συχνά αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (7%), ναυτία (11%) και κεφαλαλγία (6%).
Συνοπτική περίληψη ανεπιθύμητων ενεργειών
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες στον Πίνακα 3 παρατίθενται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα εμφάνισης. Οι συχνότητες προσδιορίζονται ως εξής: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10) και όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100).
Πίνακας 3: Κατάλογος σε μορφή πίνακα των ανεπιθύμητων ενεργειών1
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος | |
| Όχι συχνές: | αναιμία2 |
| Ψυχιατρικές διαταραχές | |
| Συχνές: | μη φυσιολογικά όνειρα |
| Διαταραχές του νευρικού συστήματος | |
| Συχνές: | κεφαλαλγία, ζάλη |
| Συχνότητα | Ανεπιθύμητη ενέργεια |
| Γαστρεντερικές διαταραχές | |
| Πολύ συχνές: | ναυτία |
| Συχνές: | διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, μετεωρισμός |
| Όχι συχνές: | δυσπεψία |
| Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού | |
| Συχνές: | εξάνθημα |
| Όχι συχνές: | αγγειοοίδημα3,4, κνησμός, κνίδωση4 |
| Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού | |
| Όχι συχνές: | αρθραλγία |
| Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης | |
| Συχνές: | κόπωση |
1 Με την εξαίρεση του αγγειοοιδήματος, της αναιμίας και της κνίδωσης (βλ. υποσημειώσεις 2, 3 και 4), όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναγνωρίστηκαν από κλινικές μελέτες προϊόντων που περιέχουν F/TAF. Οι συχνότητες προέκυψαν από κλινικές μελέτες Φάσης 3 του E/C/F/TAF σε 866 πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες ασθενείς για 144 εβδομάδες θεραπείας (GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111).
2 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια δεν παρατηρήθηκε στις κλινικές μελέτες προϊόντων που περιέχουν F/TAF αλλά αναγνωρίστηκε από κλινικές μελέτες ή την εμπειρία μετά την κυκλοφορία για την εμτρισιταβίνη όταν χρησιμοποιείται μαζί με άλλα αντιρετροϊικά.
3 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης των προϊόντων που περιέχουν εμτρισιταβίνη μετά την κυκλοφορία.
4 Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια αναγνωρίστηκε μέσω της παρακολούθησης των προϊόντων που περιέχουν τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μετά την κυκλοφορία.
Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών
Σύνδρομο Επανενεργοποίησης του Ανοσοποιητικού Συστήματος
Σε HIV οροθετικούς ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της CART, μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος του Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί. Ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος μέχρι την εμφάνιση είναι περισσότερο κυμαινόμενος και αυτά τα συμβάντα μπορεί να συμβούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Οστεονέκρωση
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε CART. Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.4).
Μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων
Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, αυξήσεις κατά την Εβδομάδα 144 παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες θεραπείας που περιείχαν τενοφοβίρη αλαφεναμίδη φουμαρική και τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική για τις παραμέτρους των λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας ολική χοληστερόλη, άμεση λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL-χοληστερόλη) και λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL-χοληστερόλη) και τριγλυκερίδια σε σχέση με την έναρξη θεραπείας. Η διάμεση αύξηση σε σχέση με την έναρξη για αυτές τις παραμέτρους ήταν μεγαλύτερη στην ομάδα E/C/F/TAF σε σύγκριση με την ομάδα ελβιτεγκραβίρη 150 mg/κομπισιστάτη 150 mg/εμτρισιταβίνη 200 mg/τενοφοβίρη δισοπροξίλη (ως φουμαρική) 245 mg (E/C/F/TDF) κατά την Εβδομάδα 144
(p < 0,001 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας για ολική χοληστερόλη, άμεση LDL- και HDL-χοληστερόλη και τριγλυκερίδια σε κατάσταση νηστείας). Η διάμεση (Q1, Q3) μεταβολή στον λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη κατά την Εβδομάδα 144 σε σχέση με την έναρξη ήταν 0,2 (-0,3, 0,7) στην ομάδα E/C/F/TAF και 0,1 (-0,4, 0,6) στην ομάδα E/C/F/TDF (p = 0,006 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων θεραπείας).
Σε μια μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ασθενείς που πραγματοποίησαν αλλαγή από εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, διατηρώντας παράλληλα τον τρίτο αντιρετροϊικό παράγοντα (Μελέτη GS-US-311-1089),
παρατηρήθηκαν αυξήσεις από την έναρξη θεραπείας στις παραμέτρους λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας ολική χοληστερόλη, άμεση λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL-χοληστερόλη) και τριγλυκερίδια στο σκέλος εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε σύγκριση με μια μικρή μεταβολή στο σκέλος εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (p ≤ 0,009 για τη διαφορά μεταξύ των ομάδων ως προς τις μεταβολές από την έναρξη θεραπείας). Παρουσιάστηκε μικρή μεταβολή από την έναρξη θεραπείας στις διάμεσες τιμές νηστείας για τη HDL-χοληστερόλη και τη γλυκόζη ή στο λόγο ολικής χοληστερόλης προς HDL-χοληστερόλη σε κατάσταση νηστείας σε οποιοδήποτε σκέλος θεραπείας την Εβδομάδα 96. Καμία από τις μεταβολές δεν θεωρήθηκε κλινικά σημαντική.
Σε μία μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς που πραγματοποίησαν αλλαγή από αβακαβίρη/λαμιβουδίνη σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, διατηρώντας παράλληλα τον τρίτο αντιρετροϊκό παράγοντα (Μελέτη GS-US-311-1717), υπήρξαν ελάχιστες μεταβολές στις παραμέτρους των λιπιδίων.
Μεταβολικές παράμετροι
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.4).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αξιολογήθηκε μέχρι 48 εβδομάδες σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-0106) στην οποία πρωτοθεραπευόμενοι παιδιατρικοί ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη ηλικίας 12 έως < 18 ετών έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Το προφίλ ασφάλειας των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενων με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη στους 50 εφήβους ασθενείς ήταν παρόμοιο με εκείνο στους ενήλικες (βλ. παράγραφο 5.1).
Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία
Η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αξιολογήθηκε μέχρι 144 εβδομάδες σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-0112) στην οποία 248 ασθενείς με
HIV-1 λοίμωξη οι οποίοι ήταν είτε πρωτοθεραπευόμενοι (n = 6) είτε ιολογικά κατεσταλμένοι
(n = 242) με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης με τη μέθοδο Cockcroft-Gault [eGFRCG]: 30-69 ml/min) έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Το προφίλ ασφάλειας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 5.1).
Η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αξιολογήθηκε έως τις
48 εβδομάδες σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους (GS-US-292-1825), στην οποία 55 ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV
Η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (ελβιτεγκραβίρη /κομπισιστάτη
/εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη [E/C/F/TAF]) αξιολογήθηκε σε 72 ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV οι οποίοι λάμβαναν θεραπεία για HIV σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης (GS-US-292-1249), έως την Εβδομάδα 48, στην οποία οι ασθενείς άλλαξαν από άλλο αντιρετροϊκό σχήμα (το οποίο περιείχε τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική [TDF] σε 69
από τους 72 ασθενείς) σε E/C/F/TAF. Με βάση αυτά τα περιορισμένα δεδομένα, το προφίλ ασφάλειας του εμτρισιταβίνη και του τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HIV/HBV ήταν παρόμοιο με εκείνο σε ασθενείς με λοίμωξη μόνο από τον ιό HIV-1 (βλ.
παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών
Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται στο Παράρτημα V.
Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για ενδείξεις τοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.8). Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με το Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris αποτελείται από γενικά υποστηρικτικά μέτρα συμπεριλαμβανομένης της παρακολούθησης των ζωτικών παραμέτρων καθώς και την παρατήρηση της κλινικής κατάστασης του ασθενούς.
Η εμτρισιταβίνη μπορεί να απομακρυνθεί μέσω αιμοδιύλισης, η οποία απομακρύνει περίπου το 30% της δόσης της εμτρισιταβίνης κατά τη διάρκεια μιας συνεδρίας αιμοδιύλισης διάρκειας 3 ωρών εάν αυτή ξεκινήσει εντός 1,5 ώρας από τη χορήγηση της εμτρισιταβίνης. Η τενοφοβίρη απομακρύνεται αποτελεσματικά μέσω αιμοδιύλισης με συντελεστή εκχύλισης περίπου 54%. Δεν είναι γνωστό εάν η εμτρισιταβίνη ή η τενοφοβίρη μπορούν να απομακρυνθούν με περιτοναϊκή κάθαρση.
Φαρμακολογικές ιδιότητες - EMTRICITABINE 00+10
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιικό για συστηματική χρήση, αντιικά για τη θεραπεία των HIV λοιμώξεων, συνδυασμοί. Κωδικός ATC: J05AR17.
Μηχανισμός δράσης
H εμτρισιταβίνη είναι ένας νουκλεοσιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NRTI) και νουκλεοσιδικό ανάλογο της 2’-δεοξυκυτιδίνης. Η εμτρισιταβίνη φωσφορυλιώνεται από τα κυτταρικά ένζυμα και σχηματίζει την τριφωσφορική εμτρισιταβίνη. Η τριφωσφορική εμτρισιταβίνη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω της ενσωμάτωσης στο ιικό δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ (DNA) από την ανάστροφη μεταγραφάση (RT) του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η εμτρισιταβίνη εμφανίζει δραστικότητα κατά των ιών HIV-1, HIV-2 και HBV.
Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι ένας νουκλεοτιδικός αναστολέας της ανάστροφης μεταγραφάσης (NtRTI) και φωσφοροαμιδικό προφάρμακο της τενοφοβίρης (ανάλογο της μονοφωσφορικής
2’-δεοξυαδενοσίνης). Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη διαπερνά τα κύτταρα και λόγω της αυξημένης σταθερότητας στο πλάσμα και της ενδοκυτταρικής ενεργοποίησης μέσω υδρόλυσης από την καθεψίνη A, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη είναι πιο αποτελεσματική από την τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική όσον αφορά στη συγκέντρωση της τενοφοβίρης στα μονοπύρηνα κύτταρα του περιφερικού αίματος (PBMCs) ή κύτταρα-στόχους του HIV συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και στα μακροφάγα. Η ενδοκυτταρική τενοφοβίρη στη συνέχεια φωσφορυλιώνεται στον φαρμακολογικά ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. Η διφωσφορική τενοφοβίρη αναστέλλει την αντιγραφή του HIV μέσω ενσωμάτωσης στο ιικό DNA από την RT του HIV, οδηγώντας στον τερματισμό της αλύσου του DNA. Η τενοφοβίρη εμφανίζει δραστικότητα κατά του ιού HIV-1, HIV-2 και του HBV.
Αντιιική δράση in vitro
Οι εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξαν συνεργιστική αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια. Δεν παρατηρήθηκε ανταγωνισμός με την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη όταν συνδυάστηκαν με άλλους αντιρετροϊικούς παράγοντες.
Η αντιιική δράση της εμτρισιταβίνης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών του HIV-1 αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, στην MAGI CCR5 κυτταρική σειρά και σε PBMCs. Οι τιμές 50% αποτελεσματικής συγκέντρωσης (EC50) για την εμτρισιταβίνη κυμαίνονταν από 0,0013 έως 0,64 μM. H εμτρισιταβίνη επέδειξε αντιιική δράση σε κυτταρική καλλιέργεια κατά των HIV-1 κλάδων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από
0,007 έως 0,075 μM) και κατέδειξε ειδική για το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνοναν από 0,007 έως 1,5 μM).
Η αντιιική δράση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης έναντι εργαστηριακών και κλινικά απομονωθέντων στελεχών HIV-1 υπότυπου B αξιολογήθηκε σε λεμφοβλαστοειδείς κυτταρικές σειρές, PBMCs, πρωτογενή μονοκύτταρα/μακροφάγα κύτταρα και CD4+-T λεμφοκύτταρα. Οι τιμές EC50 για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη κυμαίνονταν από 2,0 έως 14,7 nM. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη επέδειξε αντιιική δράση στην κυτταρική καλλιέργεια έναντι όλων των HIV-1 ομάδων (M, N και O), συμπεριλαμβανομένων των υποτύπων A, B, C, D, E, F και G (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,10 έως 12,0 nM) και εμφάνισε ειδική για το στέλεχος δραστικότητα έναντι του HIV-2 (οι τιμές EC50 κυμαίνονταν από 0,91 έως 2,63 nM).
Αντοχή
In vitro
Η μειωμένη ευαισθησία στην εμτρισιταβίνη σχετίζεται με τις μεταλλάξεις M184V/I στην RT του HIV-1.
Τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 με μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη εκφράζουν μια K65R μετάλλαξη στην RT του HIV-1· επιπρόσθετα, μια K70E μετάλλαξη στην RT του HIV-1 παρατηρήθηκε παροδικά.
Σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς
Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση πρωτοθεραπευόμενων με αντιρετροϊική αγωγή ασθενών που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης στις μελέτες Φάσης 3 GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, διεξήχθη γονοτυπικός έλεγχος σε απομονωθέντα από το πλάσμα στελέχη HIV-1 από όλους τους ασθενείς με HIV-1 RNA ≥ 400 αντίγραφα/ml κατά την επιβεβαιωμένη ιολογική αποτυχία, κατά την Εβδομάδα 144 ή κατά τη στιγμή της πρόωρης διακοπής του φαρμάκου της μελέτης. Μέχρι την Εβδομάδα 144, η ανάπτυξη μίας ή περισσότερων πρωτογενών μεταλλάξεων σχετιζόμενων με την αντοχή στην εμτρισιταβίνη, στη τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ή στην ελβιτεγκραβίρη παρατηρήθηκε σε απομονωθέντα στελέχη HIV-1, των 12 εκ των 22 ασθενών με αξιολογήσιμα γονοτυπικά δεδομένα από ζευγαρωμένα κατά την έναρξη και κατά την αποτυχία της θεραπείας με το E/C/F/TAF απομονωθέντα στελέχη (12 από 866 ασθενείς [1,4%]) σε σύγκριση με 12 από 20 απομονωθέντα στελέχη κατά την αποτυχία της θεραπείας από ασθενείς με αξιολογήσιμα γενοτυπικά δεδομένα στην ομάδα με E/C/F/TDF (12 από 867 ασθενείς [1,4%]). Στην ομάδα
E/C/F/TAF, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 11) και K65R/Ν (n = 2) στην RT και οι T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) και N155H (n = 2) στην ιντεγκράση. Από τα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 από 12 ασθενείς με ανάπτυξη αντοχής στην ομάδα E/C/F/TDF, οι μεταλλάξεις που εμφανίστηκαν ήταν οι M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) και L210W (n = 1) στην RT και οι E92Q/V (n = 4) και Q148R (n = 2) και N155H/S (n = 3) στην ιντεγκράση. Τα περισσότερα απομονωθέντα στελέχη HIV-1 των ασθενών και των δύο ομάδων θεραπείας οι οποίοι ανέπτυξαν μεταλλάξεις αντοχής στην ελβιτεγκραβίρη στην ιντεγκράση ανέπτυξαν επίσης μεταλλάξεις αντοχής στην εμτρισιταβίνη στην RT.
Σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV και τον ιό HBV
Σε μία κλινική μελέτη ασθενών με ιολογικά κατεσταλμένο HIV και συνυπάρχουσα λοίμωξη με χρόνια ηπατίτιδα Β, οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF), για
48 εβδομάδες (GS-US-292-1249, n = 72), 2 ασθενείς πληρούσαν τις προϋποθέσεις για την ανάλυση αντοχής. Σε αυτούς τους 2 ασθενείς, δεν εντοπίστηκαν αντικαταστάσεις αμινοξέων που να σχετίζονται με αντοχή σε οποιοδήποτε από τα συστατικά του E/C/F/TAF στον HIV-1 ή HBV.
Διασταυρούμενη αντοχή σε ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη, πρωτοθεραπευόμενους ή ιολογικά κατεσταλμένους
Ιοί ανθεκτικοί στην εμτρισιταβίνη που έφεραν την υποκατάσταση M184V/I, εμφάνισαν διασταυρούμενη αντοχή στη λαμιβουδίνη, αλλά διατήρησαν την ευαισθησία τους στη διδανοσίνη, τη σταβουδίνη, την τενοφοβίρη και τη ζιδοβουδίνη.
Οι μεταλλάξεις K65R και K70E έχουν ως αποτέλεσμα τη μειωμένη ευαισθησία στην αβακαβίρη, τη διδανοσίνη, τη λαμιβουδίνη, την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη, αλλά διατηρούν την ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη.
Ανθεκτικός στα νουκλεοσίδια HIV-1 με T69S μετάλλαξη διπλής παρεμβολής ή με σύμπλεγμα Q151M μεταλλάξεων συμπεριλαμβανομένης της K65R έδειξε μειωμένη ευαισθησία στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
Κλινικά δεδομένα
Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες αποτελεσματικότητας και ασφάλειας σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
Η κλινική αποτελεσματικότητα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης τεκμηριώθηκε από μελέτες που πραγματοποιήθηκαν με την εμτρισιταβίνη και την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη όταν χορηγήθηκαν με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως το δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης E/C/F/TAF.
Πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη
Στις μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε εμτρισιταβίνη 200 mg και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη 10 mg (n = 866) μία φορά την ημέρα είτε εμτρισιταβίνη 200 mg + τενοφοβίρη δισοπροξίλη (ως φουμαρική) 245 mg (n = 867) μία φορά την ημέρα και τα δύο χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη 150 mg + κομπισιστάτη 150 mg ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Η μέση ηλικία ήταν 36 έτη (εύρος: 18-76), 85% ήταν άνδρες, 57% ήταν λευκοί, 25% ήταν μαύροι και 10% ήταν Ασιάτες. Δέκα εννέα τοις εκατό των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος HIV-1 RNA στο πλάσμα κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 4,5 log10 αντιγράφων/ml (εύρος; 1,3-7,0) και 23% είχαν ιικά φορτία κατά την έναρξη της μελέτης > 100.000 αντίγραφα/ml. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 427 κύτταρα/mm3 (εύρος: 0-1.360) και 13% είχαν αριθμό κυττάρων
CD4+ < 200 κύτταρα/mm3.
Το E/C/F/TAF επέδειξε στατιστική ανωτερότητα στην επίτευξη HIV-1 RNA < 50 αντιγράφων/ml όταν συγκρίθηκε με το E/C/F/TDF την Εβδομάδα 144. Η διαφορά στο ποσοστό ήταν 4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%). Οι συγκεντρωτικές εκβάσεις της θεραπείας στις 48 και 144 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 4.
Πίνακας 4: Συγκεντρωτικές ιολογικές εκβάσεις στις Μελέτες GS-US-292-0104 και GS-US-292-0111 κατά τις Εβδομάδες 48 και 144α,β
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 144 | |||
| E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDFε (n = 867) | E/C/F/TAF (n = 866) | E/C/F/TDF (n = 867) | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 92% | 90% | 84% | 80% |
| Διαφορά θεραπείας | 2,0% (95% CI: -0,7% έως 4,7%) | 4,2% (95% CI: 0,6% έως 7,8%) | ||
| HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlγ | 4% | 4% | 5% | 4% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144 | 4% | 6% | 11% | 16% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτουδ | 1% | 2% | 1% | 3% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμήHIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/mlε | 2% | 4% | 9% | 11% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης | 1% | < 1% | 1% | 1% |
| Αναλογία (%) ασθενών μεHIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά υποκατηγορία | ||||
| Αναλογία (%) ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά υποκατηγορία | ||||
| Ηλικία< 50 έτη≥ 50 έτη | 716/777 (92%)84/89 (94%) | 680/753 (90%)104/114 (91%) | 647/777 (83%)82/89 (92%) | 602/753 (80%)92/114 (81%) |
| ΦύλοΆνδρας Γυναίκα | 674/733 (92%)126/133 (95%) | 673/740 (91%)111/127 (87%) | 616/733 (84%)113/133 (85%) | 603/740 (81%)91/127 (72%) |
| ΦυλήΜαύρος Μη μαύρος | 197/223 (88%)603/643 (94%) | 177/213 (83%)607/654 (93%) | 168/223 (75%)561/643 (87%) | 152/213 (71%)542/654 (83%) |
| Ιικό φορτίο κατά την έναρξη της μελέτης≤ 100.000 αντίγραφα/ml> 100.000 αντίγραφα/ml | 629/670 (94%)171/196 (87%) | 610/672 (91%)174/195 (89%) | 567/670 (85)162/196 (83%) | 537/672 (80%)157/195 (81%) |
| Αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης< 200 κύτταρα/mm3≥ 200 κύτταρα/mm3 | 96/112 (86%)703/753 (93%) | 104/117 (89%)680/750 (91%) | 93/112 (83%)635/753 (84%) | 94/117 (80%)600/750 (80%) |
| HIV-1 RNA < 20 αντίγραφα/ml | 84,4% | 84,0% | 81,1% | 75,8% |
| Διαφορά θεραπείας | 0,4% (95% CI: -3,0% έως 3,8%) | 5,4% (95% CI: 1,5% έως 9,2%) | ||
E/C/F/TAF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη /εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη E/C/F/TDF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη /εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική
α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης),ꞏτο παράθυρο Εβδομάδας 144 ήταν μεταξύ της Ημέρας 966 και 1049 (συμπεριλαμβανομένης).
β Και στις δύο μελέτες, οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με το HIV-1 RNA κατά την έναρξη
(≤ 100.000 αντίγραφα/ml, > 100.000 αντίγραφα/ml έως ≤ 400.000 αντίγραφα/ml ή > 400.000 αντίγραφα/ml), κατά αριθμό κυττάρων CD4+ (< 50 κύτταρα/μl, 50-199 κύτταρα/μl ή ≥ 200 κύτταρα/μl) και κατά περιοχή (Η.Π.Α. ή εκτός Η.Π.Α.).
γ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 144, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.
δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.
ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.
Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ ήταν 230 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και 211 κύτταρα/mm3 στους ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF (p = 0,024) κατά την Εβδομάδα 48 και 326 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TAF και
305 κύτταρα/mm3 σε ασθενείς που έλαβαν E/C/F/TDF (p = 0,06) κατά την Εβδομάδα 144.
Η κλινική αποτελεσματικότητα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς τεκμηριώθηκε επίσης από μια μελέτη που πραγματοποιήθηκε με εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) όταν χορηγήθηκαν με δαρουναβίρη (800 mg) και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (D/C/F/TAF). Στη Μελέτη GS-US-299-0102, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 2:1 για να λάβουν είτε συνδυασμό σταθερής δόσης D/C/F/TAF μία φορά την ημέρα (n = 103) είτε δαρουναβίρη και κομπισιστάτη και εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική μία φορά την ημέρα (n = 50). Οι αναλογίες των ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml στο πλάσμα και < 20 αντίγραφα/ml παρουσιάζονται στον Πίνακα 5.
Πίνακας 5: Ιολογικές εκβάσεις στη Μελέτη GS-US-299-0102 κατά την Εβδομάδα 24 και 48α
| Εβδομάδα 24 | Εβδομάδα 48 | |||
| D/C/F/TAF (n = 103) | Δαρουναβίρη, κομπισιστάτη και εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (n = 50) | D/C/F/TAF (n = 103) | Δαρουναβίρη, κομπισιστάτη και εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (n = 50) | |
| HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/ml | 75% | 74% | 77% | 84% |
| Διαφορά θεραπείας | 3,3% (95% CI: -11,4% έως 18,1%) | -6,2% (95% CI: -19,9% έως 7,4%) | ||
| HIV-1 RNA≥ 50 αντίγραφα/mlβ | 20% | 24% | 16% | 12% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο Εβδομάδας 48 | 5% | 2% | 8% | 4% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω AE ή θανάτουγ | 1% | 0 | 1% | 2% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlδ | 4% | 2% | 7% | 2% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν στο φάρμακο της μελέτης | 0 | 0 | 0 | 0 |
| HIV-1 RNA< 20 αντίγραφα/ml | 55% | 62% | 63% | 76% |
| Διαφορά θεραπείας | -3,5% (95% CI: -19,8% έως 12,7%) | -10,7% (95% CI: -26,3% έως 4,8%) | ||
D/C/F/TAF = δαρουναβίρη/κομπισιστάτη /εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη
α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης).
β Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.
γ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.
δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.
Ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη
Στη Μελέτη GS-US-311-1089, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλλαγής από εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, διατηρώντας παράλληλα τον τρίτο αντιρετροϊικό παράγοντα, αξιολογήθηκαν σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη ιολογικά κατεσταλμένων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη (n = 663). Οι ασθενείς έπρεπε να είναι σταθερά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) υπό την αγωγή που λάμβαναν κατά την έναρξη για τουλάχιστον 6 μήνες και να έχουν HIV-1 χωρίς μεταλλάξεις αντοχής στην εμτρισιταβίνη ή στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 είτε σε αλλαγή σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη
(n = 333), είτε σε παραμονή στην αγωγή τους που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (n = 330). Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στην προηγούμενη θεραπευτική τους αγωγή. Κατά την έναρξη, 46% των ασθενών λάμβαναν εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε συνδυασμό με έναν ενισχυμένο PI και 54% των ασθενών ελάμβαναν εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική σε συνδυασμό με έναν μη ενισχυμένο τρίτο παράγοντα.
Οι εκβάσεις θεραπείας στη Μελέτη GS-US-311-1089 μέχρι 48 και 96 εβδομάδες παρουσιάζονται στον Πίνακα 6.
Πίνακας 6: Ιολογικές εκβάσεις στη Μελέτη GS-US-311-1089 κατά τις Εβδομάδες 48α και 96β
| Εβδομάδα 48 | Εβδομάδα 96 | |||
| Αγωγή που περιέχει εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (n = 333) | Αγωγή που περιέχει εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική(n = 330) | Αγωγή που περιέχει εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (n = 333) | Αγωγή που περιέχει εμτρισιταβίνη/ τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική(n = 330) | |
| HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml | 94% | 93% | 89% | 89% |
| Διαφορά θεραπείας | 1,3% (95% CI: -2,5% έως 5,1%) | -0,5% (95% CI: -5,3% έως 4,4%) | ||
| HIV-1 RNA ≥ 50 αντίγραφα/mlγ | < 1% | 2% | 2% | 1% |
| Χωρίς ιολογικά δεδομένα στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή 96 | 5% | 5% | 9% | 10% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης λόγω ΑΕ ή θανάτουδ | 2% | 1% | 2% | 2% |
| Διέκοψαν το φάρμακο της μελέτης για άλλους λόγους και τελευταία διαθέσιμη τιμή HIV-1 RNA< 50 αντίγραφα/mlε | 3% | 5% | 7% | 9% |
| Ελλιπή δεδομένα κατά τη διάρκεια του παραθύρου αλλά συνεχίζουν το φάρμακο της μελέτης | < 1% | 0 | 0 | <1% |
| Αναλογία (%) ασθενών με HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml κατά την προηγούμενη θεραπευτική αγωγή | ||||
| Ενισχυμένοι PI | 142/155 (92%) | 140/151 (93%) | 133/155 (86%) | 133/151 (88%) |
| Άλλοι τρίτοι παράγοντες | 172/178 (97%) | 167/179 (93%) | 162/178 (91%) | 161/179 (90%) |
PI = αναστολέας πρωτεάσης
α Το παράθυρο Εβδομάδας 48 ήταν μεταξύ της Ημέρας 294 και 377 (συμπεριλαμβανομένης).
β Το παράθυρο Εβδομάδας 96 ήταν μεταξύ της Ημέρας 630 και 713 (συμπεριλαμβανομένης).
γ Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς οι οποίοι είχαν ≥ 50 αντίγραφα/ml στο παράθυρο Εβδομάδας 48 ή Εβδομάδας 96, ασθενείς που διέκοψαν πρώιμα λόγω έλλειψης ή απώλειας αποτελεσματικότητας, ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από ανεπιθύμητη ενέργεια (AE), θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας και κατά το χρόνο της διακοπής είχαν ιική τιμή ≥ 50 αντίγραφα/ml.
δ Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν λόγω AE ή θανάτου σε οποιοδήποτε χρονικό σημείο από την Ημέρα 1 μέχρι το χρονικό παράθυρο, εάν αυτό οδήγησε σε απουσία ιολογικών δεδομένων σχετικά με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια του καθορισμένου παραθύρου.
ε Περιλαμβάνει ασθενείς που διέκοψαν για λόγους διαφορετικούς από AE, θάνατο ή έλλειψη ή απώλεια αποτελεσματικότητας, π.χ. απόσυρση συναίνεσης, απώλεια παρακολούθησης, κ.ο.κ.
Στη Μελέτη GS-US-311-1717, οι ιολογικά κατεσταλμένοι ασθενείς (HIV-1 RNA <50 αντίγραφα/ml) υπό αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη για τουλάχιστον 6 μήνες τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 ώστε είτε να αλλάξουν σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (N = 280) διατηρώντας ταυτόχρονα τον τρίτο τους παράγοντα κατά την έναρξη είτε να παραμείνουν στην αρχική αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη (N = 276).
Οι ασθενείς στρωματοποιήθηκαν σύμφωνα με την κατηγορία του τρίτου παράγοντα στο προηγούμενο σχήμα θεραπείας τους. Κατά την έναρξη, το 30% των ασθενών λάμβανε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη σε συνδυασμό με ένα ενισχυμένο αναστολέα πρωτεάσης και το 70% των ασθενών λάμβανε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη σε συνδυασμό με μη ενισχυμένο τρίτο παράγοντα. Τα ποσοστά ιολογικής επιτυχίας στην Εβδομάδα 48 ήταν: αγωγή που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη: 89,7% (227 από τα 253 άτομα), αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη: 92,7% (230 από τα
248 άτομα). Στην Εβδομάδα 48, η αλλαγή σε αγωγή που περιείχε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ήταν μη κατώτερη της παραμονής στην αρχική αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη στη διατήρηση HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml.
Ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
Στη Mελέτη GS-US-292-0112, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αξιολογήθηκαν σε μια κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης στην οποία 242 ασθενείς με HIV-1 λοίμωξη με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (eGFRCG: 30-69 ml/min) άλλαξαν σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν την αλλαγή.
Η μέση ηλικία ήταν 58 έτη (εύρος: 24-82), με 63 ασθενείς (26%) οι οποίοι ήταν ηλικίας ≥ 65 ετών. Εβδομήντα εννέα τοις εκατό ήταν άνδρες, 63% ήταν λευκοί, 18% ήταν μαύροι και 14% ήταν Ασιάτες. Δέκα τρία τοις εκατό των ασθενών αναγνωρίστηκαν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Κατά την έναρξη, ο διάμεσος eGFR ήταν 56 ml/min και 33% των ασθενών είχαν eGFR από 30 έως 49 ml/min. Ο μέσος αριθμός κυττάρων CD4+ κατά την έναρξη της μελέτης ήταν 664 κύτταρα/mm3 (εύρος: 126-1.813).
Κατά την Εβδομάδα 144, 83,1% (197/237 ασθενείς) διατήρησαν HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης.
Στη Μελέτη GS-US-292-1825, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης, αξιολογήθηκαν σε κλινική μελέτη ανοικτής επισήμανσης μονού σκέλους σε 55 ενήλικες με HIV-1 λοίμωξη και νεφρική νόσο τελικού σταδίου (eGFRCG < 15 ml/min) οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε χρόνια αιμοδιύλιση για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενα με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς ήταν ιολογικά κατεσταλμένοι (HIV-1
RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες πριν από την αλλαγή.
Η μέση ηλικία ήταν τα 48 έτη (εύρος 23-64). Εβδομήντα έξι τοις εκατό ήταν άνδρες, 82% ήταν μαύροι και 18% ήταν λευκοί. Δεκαπέντε τοις εκατό των ασθενών προσδιορίζονταν ως ισπανόφωνοι/λατινόφωνοι. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 545 κύτταρα/mm3 (εύρος 205-1.473). Κατά την Εβδομάδα 48, το 81,8% (45/55 ασθενείς) διατήρησε HIV-1
RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη,
χορηγούμενα μαζί με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Δεν υπήρξαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στις εργαστηριακές εξετάσεις λιπιδίων σε κατάσταση νηστείας στους ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία.
Ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από HIV και HBV
Στην ανοικτής επισήμανσης Μελέτη GS-US-292-1249, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, χορηγούμενης με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF), αξιολογήθηκαν σε ενήλικες ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV-1 και χρόνια ηπατίτιδα Β. Εξήντα εννέα από τους 72 ασθενείς λάμβαναν προηγούμενη αντιρετροϊκή θεραπεία που περιείχε TDF. Κατά την έναρξη της θεραπείας με E/C/F/TAF, οι 72 ασθενείς είχαν κατεσταλμένο HIV (HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml) για τουλάχιστον 6 μήνες με ή χωρίς καταστολή του HBV DNA και είχαν αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία. Η μέση ηλικία ήταν 50 έτη (εύρος 28-67), το 92% των ασθενών ήταν άνδρες, το 69% ήταν λευκοί, το 18% ήταν μαύροι και το 10% ήταν Ασιάτες. Ο μέσος αρχικός αριθμός CD4+ κυττάρων ήταν 636 κύτταρα/mm3 (εύρος 263-1.498). Ογδόντα έξι τοις εκατό των ασθενών (62/72) ήταν HBV κατεσταλμένοι (HBV DNA < 29 IU/ml) και το 42% (30/72) ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας.
Από τους ασθενείς που ήταν HBeAg-θετικοί κατά την έναρξη της θεραπείας, 1/30 (3,3%) πέτυχε ορομετατροπή σε αντι-HBe στην Εβδομάδα 48. Από τους ασθενείς που ήταν HBsAg-θετικοί στην έναρξη της θεραπείας, 3/70 (4,3%) πέτυχαν ορομετατροπή σε αντι-ΗΒs στην Εβδομάδα 48.
Στην Εβδομάδα 48, το 92% των ασθενών (66/72) διατήρησε τα επίπεδα του HIV-1
RNA < 50 αντίγραφα/ml μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη, χορηγούμενα μαζί με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Η μέση μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στον αριθμό των CD4+ κυττάρων στην Εβδομάδα 48 ήταν -2 κύτταρα/mm3. Ενενήντα δύο τοις εκατό (66/72 ασθενείς) είχαν HBV DNA < 29 IU/mL χρησιμοποιώντας ανάλυση απώλειας=αποτυχίας στην Εβδομάδα 48. Από τους 62 ασθενείς με κατεσταλμένο HBV κατά την έναρξη της θεραπείας, οι 59 παρέμειναν κατεσταλμένοι και 3 είχαν ελλιπή δεδομένα. Από τους 10 ασθενείς που δεν ήταν HBV κατεσταλμένοι κατά την έναρξη της θεραπείας (HBV DNA ≥ 29 IU/ml), 7 εμφάνισαν καταστολή, 2 συνέχισαν να εμφανίζουν ανιχνεύσιμα επίπεδα και 1 είχε ελλιπή δεδομένα.
Υπάρχουν περιορισμένα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του E/C/F/TAF σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό HIV/HBV.
Μεταβολές στις μετρήσεις οστικής πυκνότητας
Σε μελέτες που διεξήχθηκαν σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, οι εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν με μικρότερες μειώσεις στην οστική πυκνότητα (ΟΠ) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF για 144 εβδομάδες θεραπείας, όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση απορροφησιομετρίας ακτίνων X διπλής ενέργειας (DXA) ισχίου (μέση μεταβολή: −0,8% σε σύγκριση με −3,4%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή: −0,9% σε σύγκριση με −3,0%, p < 0,001). Σε μια ξεχωριστή μελέτη, οι εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με δαρουναβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν επίσης με μικρότερες μειώσεις στην ΟΠ (όπως αυτή μετρήθηκε με ανάλυση DXA ισχίου και οσφυϊκής μοίρας) για 48 εβδομάδες θεραπείας σε σύγκριση με τα δαρουναβίρη, κομπισιστάτη, εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική.
Σε μια μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, βελτιώσεις στην ΟΠ παρατηρήθηκαν καθ’ όλη τη διάρκεια των 96 εβδομάδων μετά την αλλαγή από μια αγωγή που περιείχε TDF σε αγωγή με εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε σύγκριση με τις ελάχιστες μεταβολές που παρατηρήθηκαν με τη διατήρηση της αγωγής που περιείχε TDF, όπως αυτές μετρήθηκαν με ανάλυση DXA ισχίου (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 1,9% σε σύγκριση με -0,3%, p < 0,001) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 2,2% σε σύγκριση με -0,2%, p < 0,001).
Σε μια μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, η ΟΠ δεν μεταβλήθηκε σημαντικά καθ’ όλη τη διάρκεια των 48 εβδομάδων μετά την αλλαγή σε εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη από μία αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη συγκριτικά με τη διατήρηση της αγωγής που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη όπως μετράται με την ανάλυση DXA του ισχίου (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 0,3% σε σύγκριση με 0,2%, p = 0,55) και οσφυϊκής μοίρας (μέση μεταβολή από την έναρξη θεραπείας 0,1% σε σύγκριση με < 0,1%, p = 0,78).
Μεταβολές στις μετρήσεις της νεφρικής λειτουργίας
Σε μελέτες σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, οι εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης για
144 εβδομάδες συσχετίστηκαν με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας (όπως μετρήθηκαν μετά από 144 εβδομάδες θεραπείας μέσω του eGFRCG και τον λόγο πρωτεΐνης προς κρεατινίνη ούρων και μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας με τον λόγο λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων) σε σύγκριση με το E/C/F/TDF. Για 144 εβδομάδες θεραπείας, κανένας ασθενής δεν διέκοψε το E/C/F/TAF λόγω νεφρικής ανεπιθύμητης ενέργειας εμφανιζόμενης λόγω της θεραπείας σε σύγκριση με τους 12 ασθενείς που διέκοψαν το E/C/F/TDF (p < 0,001).
Σε μια ξεχωριστή μελέτη σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς, οι εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με δαρουναβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης συσχετίστηκαν με μικρότερη επίπτωση στις παραμέτρους νεφρικής ασφάλειας για
48 εβδομάδες θεραπείας σε σύγκριση με δαρουναβίρη και κομπισιστάτη χορηγούμενες με εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη δισοπροξίλη φουμαρική (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).
Σε μία μελέτη σε ιολογικά κατεσταλμένους ενήλικες ασθενείς, οι μετρήσεις της σωληναριακής πρωτεϊνουρίας ήταν παρόμοιες στους ασθενείς που άλλαξαν σε αγωγή που περιέχει εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη συγκριτικά με τους ασθενείς που παρέμειναν σε αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη κατά την έναρξη. Στην Εβδομάδα 48, η διάμεση ποσοστιαία μεταβολή στο λόγο δεσμευμένης πρωτεΐνης της ρετινόλης προς κρεατινίνη ούρων ήταν 4% στην ομάδα της εμτρισιταβίνης/τενοφοβίρη αλαφεναμίδης και 16% στους ασθενείς που παρέμειναν σε αγωγή που περιείχε αβακαβίρη/λαμιβουδίνη και ο λόγος βήτα-2 μικροσφαιρίνης προς κρεατινίνη ούρων ήταν 4% συγκριτικά με το 5%.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Στη Μελέτη GS-US-292-0106, η αποτελεσματικότητα, η ασφάλεια και η φαρμακοκινητική των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αξιολογήθηκαν σε μια μελέτη ανοικτής επισήμανσης στην οποία 50 πρωτοθεραπευόμενοι έφηβοι με HIV-1 λοίμωξη έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (10 mg) χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 15 έτη (εύρος: 12-17) και κατά 56% ήταν θήλεις, 12% ήταν Ασιάτες και 88% ήταν μαύροι. Κατά την έναρξη, η διάμεση τιμή HIV-1 RNA πλάσματος ήταν 4,7 log10 αντιγράφων/ml, ο διάμεσος αριθμός κυττάρων CD4+ ήταν 456 κύτταρα/mm3 (εύρος: 95-1.110) και το διάμεσο CD4+% ήταν 23% (εύρος: 7-45%). Συνολικά, 22% είχαν HIV-1 RNA πλάσματος > 100.000 αντίγραφα/ml κατά την έναρξη. Στις 48 εβδομάδες, 92% (46/50) πέτυχαν
HIV-1 RNA < 50 αντίγραφα/ml, παρόμοιο με τα ποσοστά ανταπόκρισης στις μελέτες των πρωτοθεραπευόμενων ενηλίκων με HIV-1 λοίμωξη. Η μέση αύξηση από την έναρξη στον αριθμό κυττάρων CD4+ κατά την Εβδομάδα 48 ήταν 224 κύτταρα/mm3. Δεν ανιχνεύθηκε εμφανιζόμενη αντοχή στο E/C/F/TAF μέχρι την Εβδομάδα 48.
Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία της HIV-1 λοίμωξης (βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Η εμτρισιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτεταμένα μετά την από στόματος χορήγηση με ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να παρατηρούνται 1 έως 2 ώρες μετά τη δόση. Μετά την από στόματος χορήγηση πολλαπλών δόσεων εμτρισιταβίνης σε 20 άτομα με HIV-1 λοίμωξη, οι ανώτατες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα (μέση ± SD) της εμτρισιταβίνης (Cmax) ήταν 1,8 ± 0,7 μg/ml και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου σε ένα δοσολογικό διάστημα 24 ωρών (AUC) ήταν 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Η μέση κατώτατη συγκέντρωση σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα 24 ώρες μετά τη δόση ήταν ίση με ή μεγαλύτερη από τη μέση in vitro τιμή IC90 για τη δραστηριότητα κατά του HIV-1.
Η συστηματική έκθεση στην εμτρισιταβίνη δεν επηρεάστηκε όταν η εμτρισιταβίνη χορηγήθηκε με τροφή.
Μετά τη χορήγηση τροφής σε υγιή άτομα, ανώτατες συγκεντρώσεις στο πλάσμα παρατηρήθηκαν περίπου 1 ώρα μετά τη δόση για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενη ως F/TAF (25 mg) ή E/C/F/TAF (10 mg). Η μέση Cmax και AUClast, (μέση ± SD) υπό συνθήκες πρόσληψης τροφής μετά από μια εφάπαξ δόση 25 mg της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης χορηγούμενη στην εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη ήταν 0,21 ± 0,13 μg/ml και 0,25 ± 0,11 μg•h/ml, αντίστοιχα. Η μέση Cmax και AUClast μετά από μια εφάπαξ δόση 10 mg της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης χορηγούμενη στο E/C/F/TAF ήταν 0,21 ± 0,10 μg/ml και 0,25 ± 0,08 μg•h/ml, αντίστοιχα.
Σε σχέση με τις συνθήκες νηστείας, η χορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά (~800 kcal, 50% λιπαρά) είχε ως αποτέλεσμα μια μείωση στην Cmax της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης (15-37%) και μια αύξηση στην AUClast (17-77%).
Κατανομή
Η in vitro σύνδεση της εμτρισιταβίνης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος ήταν < 4% και η ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,02-200 μg/ml. Στην ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα, ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο πλάσμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο αίμα ήταν ~1,0 και ο λόγος της μέσης συγκέντρωσης στο σπέρμα προς τη συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα ήταν ~4,0.
Η in vitro σύνδεση της τενοφοβίρης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος είναι < 0,7% και είναι ανεξάρτητη από τη συγκέντρωση στο εύρος 0,01-25 μg/ml. Η ex vivo σύνδεση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης με τις πρωτεΐνες του ανθρώπινου πλάσματος σε δείγματα που συλλέχθηκαν κατά τη διάρκεια των κλινικών μελετών ήταν περίπου 80%.
Βιομετασχηματισμός
In vitro μελέτες υποδεικνύουν ότι η εμτρισιταβίνη δεν είναι αναστολέας των ανθρώπινων ενζύμων CYP. Μετά τη χορήγηση [14C]-εμτρισιταβίνης, πλήρης ανάκτηση της δόσης της
εμτρισιταβίνης επετεύχθη στα ούρα (~86%) και στα κόπρανα (~14%). Το 13% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως τρεις θεωρούμενοι μεταβολίτες. Ο βιομετασχηματισμός της εμτρισιταβίνης περιλαμβάνει την οξείδωση του δακτυλίου των θειολών και τον σχηματισμό των 3’-sulfoxide διαστερεομερών (~9% της δόσης) και τη σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ για να σχηματίσει το 2’-O-γλυκουρονίδιο (~4% της δόσης). Δεν αναγνωρίστηκαν άλλοι μεταβολίτες.
Ο μεταβολισμός είναι μια κύρια οδός αποβολής για την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στους ανθρώπους, αντιπροσωπεύοντας > 80% της από στόματος χορηγούμενης δόσης. In vitro μελέτες έχουν καταδείξει ότι η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται σε τενοφοβίρη (κύριος μεταβολίτης) από την
καθεψίνη A στα PBMCs (συμπεριλαμβανομένων των λεμφοκυττάρων και άλλων κυττάρων-στόχων του HIV) και στα μακροφάγα και από την καρβοξυλοεστεράση-1 στα ηπατοκύτταρα. In vivo, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη υδρολύεται εντός των κυττάρων σχηματίζοντας τενοφοβίρη (κύριος
μεταβολίτης), το οποίο φωσφορυλιώνεται στον ενεργό μεταβολίτη διφωσφορική τενοφοβίρη. Στις κλινικές μελέτες σε ανθρώπους, μια από στόματος δόση 10 mg τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (χορηγούμενη με εμτρισιταβίνη και ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη) είχε ως αποτέλεσμα να επιτευχθούν συγκεντρώσεις της διφωσφορικής τενοφοβίρης > 4 φορές υψηλότερες στα PBMCs και
> 90% χαμηλότερες συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης στο πλάσμα σε σύγκριση με μια από στόματος δόση 245 mg τενοφοβίρη δισοπροξίλη (ως φουμαρική) (χορηγούμενη με εμτρισιταβίνη και ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη).
In vitro, η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δε μεταβολίζεται από το CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ή CYP2D6. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη μεταβολίζεται ελάχιστα από το CYP3A4. Κατά τη συγχορήγηση με εφαβιρένζη, η οποία είναι ένας μέτριας ισχύος επαγωγέας του CYP3A, η έκθεση στην τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν επηρεάστηκε σημαντικά. Μετά τη χορήγηση της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης, η [14C]-ραδιενέργεια πλάσματος επέδειξε χρονοεξαρτώμενο προφίλ με την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη να είναι το πιο άφθονο είδος στις πρώτες λίγες ώρες και το ουρικό οξύ κατά την υπόλοιπη περίοδο.
Αποβολή
Η εμτρισιταβίνη απεκκρίνεται πρωταρχικά μέσω των νεφρών με πλήρη ανάκτηση της δόσης από τα ούρα (περίπου το 86%) και στα κόπρανα (περίπου το 14%). Το 13% της δόσης της εμτρισιταβίνης ανακτήθηκε στα ούρα με τη μορφή τριών μεταβολιτών. Ο μέσος όρος της συστηματικής κάθαρσης της εμτρισιταβίνης ήταν 307 ml/min. Μετά την από στόματος χορήγηση, ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή της εμτρισιταβίνης ήταν περίπου 10 ώρες.
Η νεφρική απέκκριση της αναλλοίωτης τενοφοβίρης αλαφεναμίδης αποτελεί δευτερεύουσα οδό με
< 1% της δόσης να αποβάλλεται στα ούρα. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη αποβάλλεται κυρίως μετά από μεταβολισμό σε τενοφοβίρη. Η τενοφοβίρη αλαφεναμίδη και η τενοφοβίρη έχουν διάμεση ημίσεια ζωή στο πλάσμα 0,51 και 32,37 ώρες, αντίστοιχα. Η τενοφοβίρη αποβάλλεται από τους νεφρούς μέσω σπειραματικής διήθησης και ενεργής σωληναριακής απέκκρισης.
Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς
Ηλικία, φύλο και εθνικότητα
Δεν έχει εντοπισθεί κλινικά σημαντική διαφοροποίηση στη φαρμακοκινητική όσον αφορά στην ηλικία, στο φύλο ή στην εθνικότητα για την εμτρισιταβίνη ή την τενοφοβίρη αλαφεναμίδη.
Παιδιατρικός πληθυσμός
Οι εκθέσεις στις εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη (χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη) που επετεύχθησαν σε 24 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 12 έως < 18 ετών οι οποίοι έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη χορηγούμενες με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη στη Μελέτη GS-US-292-0106 ήταν παρόμοιες με τις εκθέσεις που επετεύχθησαν σε πρωτοθεραπευόμενους ενήλικες (Πίνακας 7).
Πίνακας 7: Φαρμακοκινητική των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε πρωτοθεραπευόμενους με αντιρετροϊική αγωγή εφήβους και ενήλικες
| Έφηβοι | Ενήλικες | |||||
| FTCα | TAFβ | TFVβ | FTCα | TAFγ | TFVγ | |
| AUCtau (ng•h/ml) | 14.424,4(23,9) | 242,8 (57,8) | 275,8 (18,4) | 11.714,1(16,6) | 206,4 (71,8) | 292,6 (27,4) |
| Cmax (ng/ml) | 2.265,0(22,5) | 121,7 (46,2) | 14,6 (20,0) | 2.056,3(20,2) | 162,2 (51,1) | 15,2 (26,1) |
| Ctau (ng/ml) | 102,4 (38,9)β | Δ/ εφαρμ. | 10,0 (19,6) | 95,2 (46,7) | Δ/ εφαρμ. | 10,6 (28,5) |
E/C/F/TAF = ελβιτεγκραβίρη/κομπισιστάτη /εμτρισιταβίνη/τενοφοβίρη αλαφεναμίδη φουμαρική FTC = εμτρισιταβίνη, TAF = τενοφοβίρη αλαφεναμίδη φουμαρική, TFV = τενοφοβίρη
Δ/εφαρμ. = δεν εφαρμόζεται
Τα δεδομένα παρουσιάζονται ως μέσες τιμές (%CV).
α n = 24 έφηβοι (GS-US-292-0106), n = 19 ενήλικες (GS-US-292-0102)
β n = 23 έφηβοι (GS-US-292-0106, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση)
γ n = 539 (TAF) ή 841 (TFV) ενήλικες (GS-US-292-0111 και GS-US-292-0104, πληθυσμιακή ΦΚ ανάλυση)
Νεφρική δυσλειτουργία
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ή της τενοφοβίρης μεταξύ υγιών ατόμων και ασθενών με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και < 30 ml/min) στη μελέτη Φάσης 1 της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης. Σε άλλη μελέτη Φάσης 1 της μονοθεραπείας με εμτρισιταβίνη, η μέση συστηματική έκθεση στην εμτρισιταβίνη ήταν υψηλότερη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl < 30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) από ό,τι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία (11,8 μg•h/ml). Η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν έχει τεκμηριωθεί σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενη CrCl ≥ 15 ml/min και
< 30 ml/min).
Οι εκθέσεις των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη σε 12 ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl < 15 ml/min) σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (E/C/F/TAF) στη Μελέτη GS-US-292-1825 ήταν σημαντικά υψηλότερες σε σχέση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση συγκριτικά με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Δεν εντοπίστηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου σε χρόνια αιμοδιύλιση που έλαβαν εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη σε συνδυασμό με ελβιτεγκραβίρη και κομπισιστάτη ως δισκίο συνδυασμού σταθερής δόσης (βλ. παράγραφο 4.8).
Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για τις εμτρισιταβίνη ή τενοφοβίρη αλαφεναμίδη στους ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου (εκτιμώμενη CrCl <15 ml/min) που δεν υποβάλλονται σε χρόνια αιμοδιύλιση. Η ασφάλεια των εμτρισιταβίνη και τενοφοβίρη αλαφεναμίδη δεν έχει τεκμηριωθεί σε αυτούς τους ασθενείς.
Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας
Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης δεν έχει μελετηθεί σε άτομα με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Εντούτοις, η εμτρισιταβίνη δε μεταβολίζεται σημαντικά από τα ηπατικά ένζυμα, συνεπώς οι επιπτώσεις της έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να είναι περιορισμένες.
Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης ή του μεταβολίτη της τενοφοβίρης σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας. Σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, οι συνολικές συγκεντρώσεις της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης και της τενοφοβίρης στο πλάσμα είναι χαμηλότερες από εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Μετά από διόρθωση για την πρωτεϊνική δέσμευση, οι συγκεντρώσεις της μη δεσμευμένης (ελεύθερης) τενοφοβίρης αλαφεναμίδης στο πλάσμα
σε σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας και σε φυσιολογική ηπατική λειτουργία είναι παρόμοιες.
Συνυπάρχουσα λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας B ή/και ηπατίτιδας C
Η φαρμακοκινητική της εμτρισιταβίνης και της τενοφοβίρης αλαφεναμίδης δεν έχει αξιολογηθεί πλήρως σε ασθενείς με συνυπάρχουσα HBV ή/και HCV λοίμωξη.
Φαρμακευτικές πληροφορίες - EMTRICITABINE 00+10
200 mg/10 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο
Πολυ(βινυλική αλκοόλη) μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης
Οξείδιο του σιδήρου μέλαν (E172)
200 mg/25 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Πυρήνας δισκίου
Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Στεατικό μαγνήσιο
Επικάλυψη με υμένιο
Πολυ(βινυλική αλκοόλη) μερικώς υδρολυμένη Διοξείδιο του τιτανίου (Ε171) Πολυαιθυλενογλυκόλη
Τάλκης
Λάκα αργιλούχου ινδικοκαρμινίου (Ε132)
Συσκευασίες κυψέλης
Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.
Φιάλη HDPE
Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.
200 mg/10 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE), με λευκό αδιαφανές ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο (PP) με αποξηραντικό, που περιέχει 30 και
90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
200 mg/25 mg επικαλυμένα με λεπτό υμένιο δισκία
Συσκευασία κυψέλης (OPA/alu/PE/αποξηραντικό/HDPE-alu/PE) που περιέχει 30 και 90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Διάτρητη συσκευασία κυψέλης μονάδων δόσης (OPA/alu/PE/αποξηραντικό/HDPE-alu/PE) που περιέχει 30 x 1 και 90 x 1 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Φιάλη από πολυαιθυλένιο υψηλής πυκνότητας (HDPE) με λευκό αδιαφανές ειδικό πώμα ασφαλείας για παιδιά φτιαγμένο από πολυπροπυλένιο (PP) με αποξηραντικό που περιέχει 30 και
90 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.